CN114409654A - 一种btk抑制剂的中间体合成方法 - Google Patents

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范敏华
聂良邓
周学来
张震
陈林渺
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Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种BTK抑制剂的中间体合成方法，包括以下步骤：将含有化合物
Figure DDA0003447133750000011
的有机溶液与格式试剂异丙基氯化镁氯化锂的有机溶液进行反应得到反应液A；将反应液A与化合物
Figure DDA0003447133750000012
的有机溶液反应后，加入到氯化铵溶液中进行淬灭，再进行萃取，分层，将有机层进行减压浓缩得到目标化合物BTK抑制剂的中间体。本发明提供的合成方法，反应条件温和、原料转化充分，得到的化合物收率高，杂质少。

Description

一种BTK抑制剂的中间体合成方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种BTK抑制剂的中间体合成方法。
背景技术
随着工艺的发展，BTK抑制剂的中间体需求量的增加，预制不相匹配的是：在目前生产BTK抑制剂的中间体的合成方法下，其主要使用危险物料丁基锂作为原料物，并且需要在超低温等苛刻的反应条件下进行，这也就限制了BTK抑制剂的中间体的制取。
由于在现有技术中BTK抑制剂的中间体化合物制备过程中安全性差、反应条件苛刻，且生产效率低，具有很多缺陷，就需要在此基础上提出一种安全性好、反应条件温和、生产效率高、易于操作的化合物制备方法。针对上述情况，本申请提出了一种BTK抑制剂的中间体合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种BTK抑制剂的中间体合成方法，该方法安全性好、反应条件温和、生产效率高、易于操作。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题的：
一种BTK抑制剂的中间体合成方法，包括以下步骤：
(1)将含有化合物
Figure BDA0003447133730000011
的有机溶液与格式试剂异丙基氯化镁氯化锂的有机溶液进行反应得到反应液A；
(2)将反应液A与化合物
Figure BDA0003447133730000021
的有机溶液反应后，加入到氯化铵溶液中进行淬灭，再进行萃取，分层，将有机层进行减压浓缩得到目标化合物BTK抑制剂的中间体。
具体的反应方程式如下：
Figure BDA0003447133730000022
进一步地，所述有机溶液中使用的溶剂包括四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(1)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为1～4h。
进一步地，所述步骤(2)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为2～6h。
进一步地，所述氯化铵的浓度为10-30％。
进一步地，所述萃取液为乙酸乙酯。
进一步地，所述减压浓缩过程中内温≤45℃，真空度≤0.08Mpa。
本发明的优点在于：
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中化合物制备过程中安全性差、反应条件苛刻、生产效率低等缺陷，而提供一种安全性好、反应条件温和、生产效率高、易于操作的化合物制备方法。该方法避免使用危险物料丁基锂的使用，无需在超低温条件下反应，即可获得高于原反应条件的收率。该工艺能够反应条件温和、原料转化充分，得到的化合物收率高，杂质少。
附图说明
图1是利用现有合成途径制备得到BTK抑制剂的中间体的液相色谱图；
图2是本发明实施例1中BTK抑制剂的中间体的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，以下实施例旨在说明本发明而不是对本发明的进一步限定。
在现有技术中，含化合物I的有机溶液与含丁基锂的有机溶液在-65～-80℃下反应，得到所述反应液，再与化合物II的有机溶液在-65～-80℃下反应，加入到氯化铵溶液中进行淬灭，再用溶剂乙酸乙酯进行萃取，分层，将有机层进行浓缩，用乙酸乙酯进行打浆，过滤，得到目标化合物BTK抑制剂的中间体；具体的反应方程式如下：
Figure BDA0003447133730000031
在本发明中提供了另一种BTK抑制剂的中间体合成方法，避免使用危险物料丁基锂的使用，无需在超低温条件下反应，即可获得高于原反应条件的收率。
而本发明中对上述现有技术进行改进，提供了一种BTK抑制剂的中间体合成方法，包括以下步骤：
(1)将含有化合物
Figure BDA0003447133730000032
的有机溶液与格式试剂异丙基氯化镁氯化锂的有机溶液进行反应得到反应液A；
(2)将反应液A与化合物
Figure BDA0003447133730000041
的有机溶液反应后，加入到氯化铵溶液中进行淬灭，再进行萃取，分层，将有机层进行减压浓缩得到目标化合物BTK抑制剂的中间体。
其中，所述有机溶液中使用的溶剂包括四氢呋喃；所述步骤(1)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为1～4h；所述步骤(2)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为2～6h；所述氯化铵的浓度为10-30％；所述萃取液为乙酸乙酯；所述减压浓缩过程中内温≤45℃，真空度≤0.08Mpa。
下面用具体的实施例仅提供了最优实施例对本发明作进一步说明，但并不代表限定了本发明所提供合成方法的反应条件：
实施例1
实施例1中提供一种BTK抑制剂的中间体合成方法，包括以下步骤：含化合物I
Figure BDA0003447133730000042
的四氢呋喃有机溶液与格式试剂异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃有机溶液在0℃下，反应1小时后，得到所述反应液后，再与化合物II
Figure BDA0003447133730000043
的四氢呋喃有机溶液在0℃下，反应2小时后，加入到浓度为20％的氯化铵溶液中进行淬灭，再用溶剂乙酸乙酯进行萃取，分层，将有机层在内温为45℃，真空度为0.08Mpa下，进行减压浓缩，用乙酸乙酯进行打浆，过滤，得到目标化合物BTK抑制剂的中间体。
具体的反应方程式如下：
Figure BDA0003447133730000051
对现有技术中制备得到的产物进行液相色谱分析测试，液相色谱测试条件如下表1：
表1：纯度色谱分析方法-液相
Figure BDA0003447133730000052
根据上述测试条件得到的液相色谱图如图1和图2所示，图1中液相色谱图的数据对应下表2，图2中液相色谱图的数据对应下表3。
表2：
Figure BDA0003447133730000053
Figure BDA0003447133730000061
根据图1和表2可知：产物在21.6min出峰，其液相纯度为96.39％，其杂质较多，且21.8min和25.8min杂质超过0.5％；产物的质量较差。
表3：
液相出峰时间 峰面积 峰面积比例 峰高
1 9.729 9237 0.073 693
2 17.626 6005 0.047 1740
3 18.680 1121 0.009 166
4 19.383 2141 0.017 658
5 19.569 1123 0.009 417
6 20.339 1771 0.014 629
7 20.705 4334 0.034 1512
8 21.529 12380697 97.675 3584282
9 21.695 47110 0.372 12588
10 21.794 52927 0.418 16047
11 22.498 4788 0.038 1644
12 22.921 2419 0.019 872
13 22.988 1994 0.009 393
根据图2和表3可知：产物在21.6min出峰，其液相纯度为97.67％，其它所有杂质都＜0.5％；符合产品的质量标准。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明而并非限制本发明所描述的技术方案；本领域的普通技术人员应当理解，仍然可以对本发明进行修改或等同替换；而一切不脱离本发明的精神和范围的技术方案及其改进，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (7)

1.一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含有化合物
Figure FDA0003447133720000011
的有机溶液与格式试剂异丙基氯化镁氯化锂的有机溶液进行反应得到反应液A；
(2)将反应液A与化合物
Figure FDA0003447133720000012
的有机溶液反应后，加入到氯化铵溶液中进行淬灭，再进行萃取，分层，将有机层进行减压浓缩得到目标化合物BTK抑制剂的中间体。
2.根据权利要求1所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述有机溶液中使用的溶剂包括四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述步骤(1)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为1～4h。
4.根据权利要求1所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中的反应温度为-10～5℃，反应时间为2～6h。
5.根据权利要求1所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述氯化铵的浓度为10-30％。
6.根据权利要求1所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述萃取液为乙酸乙酯。
7.根据权利要求1所述的一种BTK抑制剂的中间体合成方法，其特征在于，所述减压浓缩过程中内温≤45℃，真空度≤0.08Mpa。
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