JP6409116B2 - プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノピリダジノン化合物 - Google Patents

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Description

本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼに対して有効な阻害を示す一連の新規化合物を記載しており、したがって、B細胞リンパ腫及び自己免疫疾患、例えば、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス及び多発性硬化症を含む、ヒトの癌を治療する可能性のある治療的アプローチを提供することができる。
ブルトン型チロシンキナーゼ(Btk)は、Tecファミリーのキナーゼに属する非受容体細胞質チロシンキナーゼであり、そのメンバーには、Tec、Itk、Txk、及びBmxも含まれる。これらの大部分のキナーゼは造血細胞において主として発現され、細胞表面受容体からの直接的な細胞発生、分化及び他の機能へのシグナル伝達を中継する際に重要な役割を果たす(Berg JJ et al. Annual Review of Immunology, 2005; 23:549-600)。Btkは、B細胞の発達、分化、成熟及びシグナル伝達にとって重要である(Mohamed AJ et al. Immunological Reviews, 2009; 228:58-73)。Btkの機能欠損変異は、ヒトにおけるX連鎖無ガンマグロブリン血症(XLA)及びマウスにおけるX連鎖免疫不全症を引き起こす(Thomas JD et al. Science 1993; 261:355-358)。XLA患者は、骨髄において正常なプレB細胞群を有するが、これらの細胞は成熟し循環に入ることができない。したがって、これらの患者は本質的に循環B細胞を有しておらず、抗体を産生することができない。
BTKは、B細胞受容体(BCR)によって介在される、B細胞の増殖及び活性化において極めて重要な役割を果たす。BCR活性化により、Btkは原形質膜に移行し、ここでリン酸化され、続いてホスホリパーゼCγ2(PLCγ2)の活性化を含むシグナル伝達事象のカスケードを開始し、最終的には、核内因子カッパB(NFκB)に関わるカルシウム動員及び転写調節をもたらす(Mohamed AJ et al. Immunological Reviews 2009; 228:58-73)。BCRシグナル伝達経路において不可欠な役割を果たすことから、Btkのキナーゼ活性は、慢性リンパ性白血病(CLL)及び多数の非ホジキンリンパ腫(NHL)サブタイプ、マントル細胞リンパ腫(MCL)、及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を含む広範囲のB細胞悪性腫瘍の発生及び維持に重要であると考えられる(Ponader S. et al. Blood 2012, 119:1182-1189; Honigberg LA et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107:13075-13080)。さらに、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び他の免疫障害の病因におけるB細胞の役割も臨床的に実証されている(Edwards JC et al. The New England Journal of Medicine, 2004, 350:2572-2581; Favas C et al. Nature Review Rheumatology, 2009, 5:711-716; Hauset SL et al. The New England Journal of Medicine, 2008, 358:676-688)。したがって、小分子阻害剤を用いてBtkを標的化することは、B細胞悪性腫瘍及び自己免疫疾患の治療における治療上の有用性を提供し得る。
Berg JJ et al. Annual Review of Immunology, 2005; 23:549-600 Mohamed AJ et al. Immunological Reviews, 2009; 228:58-73 Thomas JD et al. Science 1993; 261:355-358 Ponader S. et al. Blood 2012, 119:1182-1189 Honigberg LA et al. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010, 107:13075-13080 Edwards JC et al. The New England Journal of Medicine, 2004, 350:2572-2581 Favas C et al. Nature Review Rheumatology, 2009, 5:711-716 Hauset SL et al. The New England Journal of Medicine, 2008, 358:676-688
一態様において、化合物は、式(I):
Figure 0006409116
 [式中、
Aは、CR1及びNからなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から独立して選択され、
Bは、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、無置換若しくは置換アルキルであるか、又は存在せず、
Yは、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される]又はそれらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物若しくはプロドラッグである。
TMD-8異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対するBtk阻害剤の効果を示す図である。 TMD-8異種移植片モデルにおける腫瘍増殖に対するBtk阻害剤の効果(最終腫瘍重量)を示す図である。
本開示は、概して、タンパク質チロシンキナーゼ活性をモジュレートする化合物、合成方法、及び治療方法におけるそのような化合物の使用に関する。
定義
本出願におけるあらゆる用語は、特に定義されていない限り、当業者によって理解されるような通常の意味を有する。
本明細書で使用される場合、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の言及を含む。
別段の記載がない限り、本開示のすべてのアリール基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基及びヘテロシクリル基は、それらのそれぞれの定義において記載されているように置換されていてもよい。例えば、ベンジルのようなアリールアルキル基のアリール部分は、用語「アリール」の定義において説明されているように置換されていてもよい。
用語「アルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合されているC1〜C10、好ましくはC1〜C6のアルキル基を意味する。アルコキシ基の代表的な例としては、限定するものではないが、メトキシ(CH3O-)、エトキシ(CH3CH2O-)及びt-ブトキシ((CH3)3CO-)が挙げられる。
用語「アルキル」とは、本明細書で使用される場合、飽和炭素の1つから水素を除去することによって直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から得られる基を意味する。アルキル基は、好ましくは1から10個の炭素原子を含有し、より好ましくは、1から6個の炭素原子を含有する。アルキル基の代表的な例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル及びtert-ブチルが挙げられる。
用語「アリール」とは、本明細書で使用される場合、芳香族環から水素原子を除去することによって、C6〜C12、好ましくはC6〜C10の芳香族炭素環から得られる基を意味する。アリール基は、単環式、二環式、又は多環式であり得る。アリール基の好ましい例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
用語「シアノ」は、本明細書で使用される場合、-CNを意味する。
用語「シクロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、飽和炭素環から水素原子を除去することによって、好ましくは3から8個、より好ましくは3から6個の炭素原子を有する単環式飽和炭素環から得られる基を意味する。シクロアルキル基の代表的な例としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が環内に1個又は複数の二重結合を含有し、芳香族でない場合、「シクロアルケニル」基を形成する。
用語「ハロ」及び「ハロゲン」とは、本明細書で使用される場合、F、Cl、Br又はIを意味する。
用語「ハロアルコキシ」とは、本明細書で使用される場合、酸素原子を介して親分子部分に結合されているC1〜C6、好ましくはC1〜C4のハロアルキル基を意味する。
用語「ハロアルキル」とは、本明細書で使用される場合、少なくとも1個のハロゲン原子によって置換されているC1〜C10、好ましくはC1〜C6、より好ましくはC1〜C4のアルキル基を意味する。ハロアルキル基は、すべての水素原子がハロゲンによって置換されているアルキル基であり得る。ハロアルキルの代表的な例としては、限定するものではないが、トリフルオロメチル(CF3-)、1-クロロエチル(ClCH2CH2-)、及び2,2,2-トリフルオロエチル(CF3CH2-)が挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、本明細書で使用される場合、芳香族環(複数可)の窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上の、好ましくは1から3個のヘテロ原子を含む5員から10員の単環式又は二環式芳香族基を意味する。当業者には周知のとおり、ヘテロアリール環は、それらのすべての炭素である対応化合物よりも芳香族特性が低い。したがって、本発明の目的において、ヘテロアリール基はある程度の芳香族特性を有していることだけが必要とされる。ヘテロアリール基の具体的な例としては、限定するものではないが、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、及びベンゾチエニルが挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」とは、本明細書で使用される場合、非芳香族環(複数可)の窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される1個以上の、好ましくは1から3個のヘテロ原子を含む3員から10員の単環式又は二環式の非芳香族基を意味する。本開示のヘテロシクリル基は、その基の中の炭素原子又は窒素原子を介して親分子部分に結合され得る。ヘテロシクリル基は、飽和であっても不飽和であっても、例えば、環に1つ以上の二重結合を含有していてもよい。ヘテロシクリル基の例としては、限定するものではないが、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオモルホリニル、及びインドリニルなどが挙げられる。
用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、本明細書で使用される場合、-OHを意味する。
用語「ニトロ」とは、本明細書で使用される場合、-NO2を意味する。
用語「オキソ」とは、本明細書で使用される場合、「=O」を意味する。
例えば、アルキル、アルケニル、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロアリール」などのいずれかの基が「任意選択により置換されている」と言われている場合、特に定義しない限り、それは、基がハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、アシル、シアノ、ニトロ及びアミノ基などから独立して選択される、1から5個、好ましくは1から3個の置換基で置換されているか、置換されていないことを意味し、このような置換は、当業者に公知の従来の結合原理に違反しないものとする。「任意選択により置換されている」という句が基の列挙に対して使用されている場合、それは、列挙されている基がそれぞれ任意選択により置換され得ることを意味する。
本開示の化合物は、医薬として許容可能な塩又は溶媒和物として存在していてよい。用語「医薬として許容可能な塩」とは、本明細書で使用される場合、服用者に投与した場合に、本発明の化合物又は本発明の化合物のプロドラッグを提供することができる任意の非毒性塩を意味する。それらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができるか、又は適切な窒素原子を適切な酸と反応させることによって別途調製することができる。医薬として許容可能な塩の形成に一般に使用される酸としては、無機酸類、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、二硫化水素、並びに有機酸類、例えば、パラ-トルエンスルホン酸、サリチル酸、酒石酸、二酒石酸(bitartaric acid)、アスコルビン酸、マレイン酸、ベシル酸(besylic acid)、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、ギ酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、並びに関連の無機酸及び有機酸類が挙げられる。
塩基性付加塩は、カルボキシ基を、適切な塩基、例えば、金属カチオンのヒドロキシド、カーボネート、若しくはビカーボネートと反応させることによって、或いはアンモニア又は有機第一級、第二級若しくは第三級アミンと反応させることによって、本化合物の最終的な単離及び精製中に調製することができる。医薬として許容可能な塩のカチオンとしては、限定するものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム、並びに非毒性の第四級アミンカチオン類、例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、及びN-メチルモルホリンが挙げられる。
用語「溶媒和物」とは、本明細書で使用される場合、有機又は無機のいずれかの1種以上の、好ましくは1から3種の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合（physical association）を意味する。この物理的結合としては、水素結合が挙げられる。場合によっては、溶媒和物は、例えば、1種以上の、好ましくは1から3種の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合、単離することが可能である。例示的な溶媒和物としては、限定するものではないが、水和物、エタノレート、メタノレート及びイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は、一般に、当技術分野で公知である。
用語「治療有効量」とは、本明細書で使用される場合、著しい患者利益、例えば、ウイルス負荷の持続的減少を示すのに十分である各々の有効成分の総量を意味する。単独で投与される個々の有効成分に適用する場合、その用語は成分単独の量を意味する。組合せに適用される場合、その用語は、組み合わせて、連続して、又は同時に投与されるか否かにかかわらず、治療効果をもたらす有効成分を全部合わせた量を意味する。
用語「医薬として許容可能な」とは、本明細書で使用される場合、健全な医学的判断の範囲内において、妥当な利益/リスク比と見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴うことなく患者の組織に接触させて使用するのに適切であり、それらの使用目的に対して有効である、それらの化合物、物質、組成物及び/又は剤形を意味する。
用語「患者」には、ヒト及び他の哺乳動物の両方が含まれる。
用語「治療」とは:(i)疾患、障害及び/又は症状に罹患しやすいが、まだ罹患していると診断されていない患者において疾患、障害又は症状を発生から予防すること;(ii)疾患、障害又は症状を抑制すること、すなわち、その進行を阻止すること;並びに、(iii)疾患、障害又は症状を軽減すること、すなわち、疾患、障害及び/又は症状の回復をもたらすことを意味する。
一実施形態において、化合物は、式(I):
Figure 0006409116
 [式中、
Aは、CR1及びNからなる群から選択され、R1は、水素、ハロゲン、及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、
Ra、Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から独立して選択され、
Bは、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、無置換若しくは置換アルキルであるか、又は存在せず、
Yは、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される]又はそれらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物若しくはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、Aは、CH、CF、CCl及びNからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つは、水素、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Ra、Rb、Rc及びRdは、水素である。いくつかの実施形態において、Raは、F、Cl又はメトキシルである。いくつかの実施形態において、Rdは、F、Cl又はメトキシルである。
いくつかの実施形態において、Bは、無置換又は置換C1〜C6アルキルである。いくつかの実施形態において、Bは、無置換又は置換アリールである。いくつかの実施形態において、Bは、無置換又は置換フェニルである。いくつかの実施形態において、Bはフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルである。R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、ここで、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Bは、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは2個のFで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Bは2個のClで置換されているフェニルである。いくつかの実施形態において、Bが1個のCl及び1個のメトキシルで置換されているフェニルである。
いくつかの実施形態において、Lは存在しない。いくつかの実施形態において、Lはメチレンである。
いくつかの実施形態において、Yは、無置換又は置換ピペリジニル、無置換又は置換フェニル、無置換又は置換ビシクロ[3.2.1]オクタニル、無置換又は置換アゼチジニル、及び無置換又は置換ピロリジニルからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、Yは、ハロゲン、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13及び-NHS(O)2R14からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されており、ここで、R11、R12、R13及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Yは、F、CN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
Figure 0006409116
 -C(O)CH2CN、
Figure 0006409116
Figure 0006409116
からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている。
いくつかの実施形態において、本化合物にはS型及びR型の両方がある。いくつかの実施形態において、本化合物はS型よりも多くのR型を有する。いくつかの実施形態において、本化合物はR型よりも多くのS型を有する。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式(II)の構造:
Figure 0006409116
 [式中、
Ra、A及びLは、式(I)において定義されたとおりであり、
X1、X2、X3、X4及びX5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、
R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換のC3〜12シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
m=0、1、2、又は3であり、
p=1、2、又は3であり、
q=0、1、又は2であり、
s=0、1、2、又は3であり、
Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択され、R12及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]を有する。
いくつかの実施形態において、Aは、N、CH、CF又はCClである。いくつかの実施形態において、Lは、存在しない、又は-CH2-である。いくつかの実施形態において、p及びqは、独立して1又は2である。いくつかの実施形態において、sは、1又は2である。
いくつかの実施形態において、Zは、-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、及び
Figure 0006409116
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式(III)の構造:
Figure 0006409116
 [式中、
Ra、A、L、X1、X2、X3、X4、X5、W、p、q、s及びmは、上記のとおり定義され、
Zは、-CN、-C(O)R11及び-S(O)2R13から選択され、R11及びR13は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]を有する。
いくつかの実施形態において、ZはCN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
Figure 0006409116
 -C(O)CH2CN、
Figure 0006409116
 からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式(IV):
Figure 0006409116
 [式中、Ra、X1、X2、X3、X4、X5、W、Z及びmは、上記のとおり定義される]を有する。
いくつかの実施形態において、Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式(V):
Figure 0006409116
 [式中、Ra、A、X1、X2、X3、X4、X5、W、s及びmは、上記のとおり定義され、
Z1は、水素、ハロゲン、シアノ及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、
Z2及びZ3は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、-CH2OR15、及び-CH2NR16R17からなる群から独立して選択され、
R15及びR16は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、及び無置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、R17は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリール、-C(O)R18、-C(O)OR19、及び-S(O)2R20からなる群から選択され、R18、R19及びR20は、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R16及びR17は、それらが結合されているNと組み合わされて、無置換若しくは置換3員〜12員のヘテロ環、又は無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成し、
Z1及びZ2は互いに連結して結合を形成するか、又はそれらが結合されている原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C5〜12シクロアルケニル、無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、若しくは無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成することができる]を有する。
いくつかの実施形態において、Aは、CH、CF及びCClからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Z1、Z2及びZ3は、Hである。いくつかの実施形態において、Z1及びZ2は互いに連結して結合を形成する。いくつかの実施形態において、Z1及びZ3は水素であり、Z2は-CH2NR16R17である。
いくつかの実施形態において、X1、X2、X3、X4及びX5の3つ又は3つ未満はハロゲンである。いくつかの実施形態において、X1はFである。いくつかの実施形態において、X2、X3及びX4は水素である。いくつかの実施形態において、X5はH、F及びClからなる群から選択される。
上記のすべての構造式は便宜上、特定の異性体として表示したが、本発明は、すべての異性体、例えば、互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びエナンチオマーを含み得る。
互変異性体は、互変異性化と呼ばれる化学反応によって容易に相互交換する有機化合物の構造異性体である。この反応は、一般に、単結合及び隣接する二重結合のスイッチを伴う、水素原子又はプロトンの形式上の移動をもたらす。一般的な互変異性体対のカップルは、ケトン-エノール、ラクタム-ラクチムである。ラクタム-ラクチム平衡の例は、以下に示すようにAとBの間である。
Figure 0006409116
本開示中のすべての化合物は、A型又はB型のいずれかのように示すことができる。すべての互変異性型は、本発明の範囲内に含まれる。本化合物の名称は、いかなる互変異性体も除外しない。
本発明の医薬組成物又は製剤としては、経口投与、経鼻投与、局所投与(口腔内投与及び舌下投与を含む)、直腸内適用、膣内投与及び/又は非経口投与に適したものが挙げられる。選択される投与経路にかかわらず、有効成分(複数可)は、当業者に公知の方法によって、医薬として許容可能な剤形へと製剤化される。
単回投与量剤形を製造するために担体材料と組み合わせられる有効成分(複数可)の量は、治療しようとする宿主、特定の投与様式、及び上記の他の要因の全てに応じて変動する。単回投与量剤形を製造するために担体材料と組み合わせられる有効成分(複数可)の量は、一般に、治療効果を得るのに有効な最低用量である有効成分(複数可)の量である。
医薬製剤又は組成物を調製する方法は、有効成分(複数可)を担体及び任意選択で1種以上の補助成分と会合させるステップを含む。一般に、本製剤は、液体担体、微粉固体担体又はその両方に有効成分(複数可)を均一に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本開示の製剤の例示的で非限定的な例は、それぞれ有効成分(複数可)の所定量を含有する、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤(風味をつけた基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤の剤形であってよく、又は水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液として、又は水中油滴型若しくは油中水滴型液状エマルジョンとして、又はエリキシル若しくはシロップとして、又は香錠(ゼラチン及びグリセリン、若しくはスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤を使用)として、及び/又は口内洗剤などとしてであってよい。
経口投与用の本発明の固体剤形(カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、プロドラッグ(複数可)、有効成分(複数可)(それらの微粉末化された形態のもの)は、当業者に公知の1種以上の医薬として許容可能な担体と混合される。本発明の医薬組成物において使用され得る適切な水性担体及び非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及びそれらの適切な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、必要な粒径を維持することによって、及び界面活性剤を使用することによって、維持することができる。
これらの組成物はまた、浸潤剤、乳化剤及び分散剤などのようなアジュバントを含有していてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を組成物に含めることも望ましい可能性がある。さらに、注射用医薬品剤形の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を含めることによりもたらされ得る。
いくつかの場合において、有効成分(複数可)の効果を持続させるために、皮下注射又は筋肉注射からの医薬品の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶質又は非晶質物質の液体懸濁液を使用することによって行うことができる。次いで、有効成分(複数可)の吸収速度は、その/それらの溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。
本製剤は、単位用量又は多回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルで提供することができ、また、使用直前に、滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけが必要な、凍結乾燥状態で保存され得る。即時調合注射溶液及び懸濁液は、上記のタイプの滅菌散剤、顆粒剤及び錠剤から調製することができる。
本開示は、細胞を有効量の式(I)〜(V)の任意の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩と接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性をモジュレートする方法を含む。
本開示は、対象に治療有効量の式(I)〜(V)の任意の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩を投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼが介在している症状又は疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、その症状又は疾患は、癌又は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、癌はB細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態において、癌は、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫(MM)、濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は慢性関節リウマチである。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は全身性エリテマトーデスである。
合成方法
略語
スキームの記載、及び後続の実施例において使用されている略語は次のとおりである。
Cy シクロヘキサン
DAST ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
DCM ジクロロメタン
DIEA又はDIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP N,N-ジメチルアミノピリジン
DME エチレングリコールジメチルエーテル
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェノキシホスホリルアジド
EDCI又はEDC 1-(3-ジエチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
ESI エレクトロスプレーイオン化
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
h 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ-ホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロ-ホスフェート
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
mCPBA 3-クロロ過安息香酸
Me メチル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
min 分
MS 質量分析法
NBS N-ブロモスクシンイミド
NCS N-クロロスクシンイミド
NMR 核磁気共鳴
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
PG 保護基
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
rt 室温
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tBOC又はBoc tert-ブチルオキシカルボニル。
本発明の化合物及び方法は、本発明の化合物を調製することができる方法を図示する以下の合成スキームと関連させることにより一層理解されるであろう。他の反応スキームは、当業者によって容易に考えられ得る。
Figure 0006409116
トリエン1-1及びアミン1-2を有機溶媒(例えば、EtOAc)中、高温で撹拌し、ピロール1-3を得た。Br2又は他の適切な試薬による臭素化で臭化物1-4が得られ、これを、容易に入手可能なボロン酸又はボロン酸エステル1-5と鈴木反応条件下で反応させ、1-6を得た。エステル1-6及びヒドラジンのEtOH中での還流によって、重要な中間体1-7が得られた。脱保護及びZ導入により1-8が得られた。
Figure 0006409116
或いは、N置換されていないピロール2-1を調製し、続いて臭素化を行い、臭化物2-2を得た。銅触媒によるC-Nクロスカップリング反応によって芳香族環が導入された。得られた中間体2-3は、スキーム1で図示した同様の順序によって、最終化合物2-4に変換された。
Figure 0006409116
ピラゾール3-1を塩基条件下でBr2と反応させ臭化物3-2を得た。Y基は、光延反応によって導入された。3-3は、スキーム1で図示した同様の順序に従って、3-4に変換された。
本発明の化合物及び方法は、以下の実施例と関連させることにより一層理解されよう。これらの実施例は、単なる例示として意図されており、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更及び改変は当業者には明らかであり、限定するものでないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤及び/又は方法に関することを含むこうした変更及び改変は、本発明の趣旨及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施することができる。
[実施例1]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ1A
氷浴中のEtONa(160ml、EtOH中21%の溶液、0.49mmol)をEtOH(110ml)中に含む溶液に、ジエチルオキサレート(64ml、0.47mol)を添加した。この混合物を30分間撹拌した。1a(16g、0.15mmol)のEtOH(30ml)中溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。氷浴で冷却した後、懸濁液を濾過した。固形物を小量のEtOHで洗浄し、次いで、水(380ml)に溶解させた。溶液を、〜pH4までHClによって酸性化した。多量の固形物が出現し、これを濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、黄色固形物として1b(11.9g)を得た。
ステップ1B
60℃で1b(2.3g、7.5mmol)のEtOAc(120ml)中溶液に、1c(2.3g、11.4mmol)のEtOAc(32ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を4時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物1d(1.09g)を得た。
ステップ1C
1d(1.09g)のDCM(200ml)中溶液に、Br2(6.15g)のDCM(7ml)中溶液を30分かけてゆっくりと添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いで10%のNa2S2O3溶液及びNaHCO3の飽和溶液を用いてクエンチさせた。二相に分離された。水相をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を過剰のBoc2Oで処理し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1e(0.8g)及び1d(0.3g)を得た。
ステップ1D
1e(0.8g)、1f(1.2g)、Na2CO3(2M、5ml)及びPd(dppf)Cl2(0.3g)の1.4-ジオキサン(50ml)中混合物を、20時間、80℃でN2下において撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物1g(0.8g)を得た。MS (ESI): m/z=516 [M+H]+。
ステップ1E
1g(0.8g)及びN2H4(8ml)のEtOH(80ml)中混合物を28時間還流した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物1h(0.327g)を得た。MS (ESI): m/z=502 [M+H]+。
ステップ1F
1h(0.327g)のDCM(15ml)中溶液に、TFA(1.5ml)を加えた。この混合物を30分間室温で撹拌し、濃縮し、1iを得た。これは次のステップにおいて直接使用した。
ステップ1G
1i(10.6mg、0.026mmol)のDCM(2ml)中溶液に、Et3N(0.1ml)、アクリル酸(5mg、0.067mmol)及びHBTU(19mg、0.05mmol)を加えた。得られた混合物を0.5時間室温で撹拌し、逆相分取HPLCによって精製し、白色固形物として表題化合物1(3.5mg)を得た。MS (ESI): m/z = 456 [M+H]+。
実施例2から実施例12(表1)は、実施例1のステップ1B〜1Gに記載した同様の条件によって、1b及び対応するアミン(市販品)から調製した。
表1.下記式の化合物:
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
[実施例13]
1-(1-アクリロイル-4-フルオロピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ13A
13a(2.2g)及びNH4OH(14mL)のEtOH(33mL)中混合物を18時間、80℃で密閉チューブにて撹拌した。溶媒が除去された。残留物をTHF(30mL)及びEtOH(30mL)中に溶解させ、Boc2O(2.46g)を加えた。この混合物を20時間、室温で撹拌した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物13b(1.02g)及び好ましくない領域異性体(1.7g)を得た。
ステップ13B
DAST(0.28mL、2.14mmol)を-78℃で13b(0.68g、1.94mmol)のDCM(20mL)中溶液に滴下添加した。この混合物を一晩室温まで温めた。これを飽和NaHCO3溶液でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物13c(0.31g)を得た。
ステップ13C
13c(0.31g)及びHCl(ジオキサン中4M)の混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc中に懸濁し、2MのK2CO3溶液を加えてpHが9を超えるように調整した。水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色油状物13d(0.18g)を得た。
ステップ13D
60℃で13d(140mg)のEtOAc(12ml)中溶液に、1b(140mg)のEtOAc(3ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物13e(40mg)を得た。
ステップ13E
0℃で13e(40mg)及びAcOH(40μl)のDCM(3ml)中溶液に、Br2(40mg)をゆっくりと添加した。この混合物を室温まで温め、5時間撹拌し、次いで、10%のNa2S2O3溶液及びNaHCO3の飽和溶液を用いてクエンチした。二相が分離された。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、13f(18mg)を得た。
ステップ13F
13f(22mg)、1f(25mg)、K2CO3(2M、0.1ml)及びPd(dppf)Cl2(13mg)の1.4-ジオキサン(1ml)中混合物を、20時間、80℃でN2下において撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物13g(28mg)を得た。MS (ESI): m/z=568 [M+H]+。
ステップ13G
13g(28mg)及びN2H4(0.2ml)のEtOH(2ml)中混合物を2日間、還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、13h(15mg)を得た。MS (ESI): m/z=554 [M+H]+。
ステップ13H
13h(15mg)及びPd/C(10wt%、9mg)のMeOH(1ml)中混合物を、3時間、H2バルーン下で撹拌した。この反応混合物をセライトの充填材を通して濾過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、濃縮し、白色固形物13i(10mg)を得た。
ステップ13I
0℃で13i(5.3mg)及びK2CO3(2M、30μl)のTHF(0.8ml)中混合物に、アクリロイルクロリド(1.4mg)のTHF中溶液を加えた。得られた混合物を0.5時間、0℃で撹拌し、逆相分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物13(3mg)を得た。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例14]
(R)-1-(1-アクリロイル-5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ14A
60℃で1b(271mg)のEtOAc(12ml)中溶液に、14a(223mg、この化合物は、Organic Letters, 2011, vol. 13, p.4442-4445 Anne Cochi et al.に記載されている手順に従って調製した)のEtOAc(2ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を18時間、還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の油状物14b(76mg)を得た。
ステップ14B
14b(65mg)及びPd(OH)2/C(10wt%、50mg)のMeOH/THF(3/1ml)中混合物を20時間、H2バルーン下で撹拌した。この反応混合物はセライト充填材を通して濾過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物14c(38mg)を得た。
ステップ14C
0℃で14c(38mg)のDCM(3ml)中溶液に、Br2(15μl)をゆっくりと加えた。この混合物を18時間、室温で撹拌した。過剰のTEA及びBoc2Oを添加した。得られた混合物を24時間、室温で撹拌した。水を添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、14d(20mg)を得た。
ステップ14D
14d(20mg)、1f(19mg)、K2CO3(2M、0.1ml)及びPd(dppf)Cl2(7mg)の1.4-ジオキサン(1.5ml)中混合物を、3時間、80℃でN2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物14e(30mg)を得た。MS (ESI): m/z=552 [M+H]+。
ステップ14E
14e(30mg)及びN2H4(0.25ml)のEtOH(2.5ml)中混合物を20時間、還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物14f(15mg)を得た。MS (ESI): m/z=538 [M+H]+。
ステップ14F
14f(15mg)及びHCl溶液(1ml、ジオキサン中4M)の混合物を2時間室温で撹拌し、濃縮し、14g(22mg)を得た。これはそれ以上精製を行うことなく次のステップで直接使用した。0℃で14g(13mg)及びK2CO3(2M、40μl)のTHF(1ml)中混合物に、アクリロイルクロリド(4mg)のTHF中溶液を加えた。得られた混合物を20分間0℃で撹拌し、逆相分取HPLCにより精製し、白色固形物として表題化合物14(3.3mg)を得た。MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+。
中間体1. tert-ブチル(3-アミノビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)カルバメート
Figure 0006409116
ステップI1A
メチル3-ブロモ-2-(ブロモメチル)プロパノエートI1b(2.61g)を、1-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピロリジンI1a(1.44g)、Et3N(1.46ml)のCH3CN(10ml)中溶液に滴下添加した。この混合物を20時間、還流した。水(1ml)中5%AcOHの溶液を添加した。混合物を1.5時間、還流した。室温まで冷却した後、EtOAc(15ml)を添加した。懸濁液を濾過した。得られた濾液を水で処理し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、I1c(1.0g)を得た。
ステップI1B
I1c(1.0g)、2M NaOH(10ml)及びMeOH(5ml)の混合物を1.5時間、室温で撹拌した。この混合物を酸性化し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物をトルエン(14ml)に溶解させ、続いてDPPA(1.7g)及びEt3N(0.84ml)を添加した。この混合物を1.5時間室温で撹拌し、2時間110℃に加熱した。BnOH(5.7ml)を添加した後、その混合物を2日間、110℃で撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物はシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、I1d(3.0g)を得た。
ステップI1C
I1d(0.5g)、NH4OAc(0.7g)のCH3OH(5ml)中溶液に、NaCNBH3(0.23g)を加えた。この混合物を2時間、室温で撹拌した。これを飽和NaHCO3溶液でクエンチさせ、DCMで抽出した。有機抽出物をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、I1e(45mg)を得た。
ステップI1D
I1e(0.24g)及びBoc2O(1.2g)のDCM(10ml)中混合物を20時間、室温で撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.14gの無色の油状物を得た。この油状物をMeOH(15ml)中に溶解させ、Pd/Cを加えた。この混合物を20時間、H2バルーン下で撹拌し、セライト充填材を通して濾過し、濃縮してI1(66mg)を得た。MS (ESI): m/z = 241 [M+H]+。
[実施例15]
N-(3-(4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物15(淡黄色固形物、4.8mg)は、実施例1のステップ1B〜1Gにおいて説明した同様の条件によって、1b及びI1から調製した。MS (ESI): m/z = 496 [M+H]+。
[実施例16]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-[イソプロピル(メチル)アミノ]ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-(4-フェノキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
ステップ16A
16a(225mg)及びN-メチルプロパン-2-アミン(190mg)のTHF(3ml)中混合物を2日間、室温で撹拌した。飽和NaCl溶液を添加し、この混合物をEtOAcで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過及び濃縮し、16b(200mg)を得た。
ステップ16B
16b(195mg)のTHF(5ml)中溶液に、LiOH(1M溶液、2.5ml)を添加した。この混合物を2時間、室温で撹拌した。2MのHCl溶液をpH<5まで添加し、濃縮し、16c(500mg)を得た。
ステップ16C
1i(11mg)のDMF(1ml)中溶液に、DIEA(0.05ml)、酸16c(15mg)及びHATU(20mg)を添加した。得られた混合物を1.5時間、室温で撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物16(4mg)を得た。MS (ESI): m/z = 541 [M+H]+。
[実施例17]
tert-ブチルN-[(E)-4-[(3R)-3-[4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル]-1-ピペリジル]-4-オキソ-ブタ-2-エニル]-N-メチル-カルバメート
Figure 0006409116
ステップ17A
-60℃で16a(0.43g)のTHF中混合物に、2MメチルアミンのTHF(3ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を2時間、-60℃で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、17a(0.146g)を得た。
ステップ17B
17a(145mg)のTHF(5ml)中溶液に、NaOH(2M溶液、2ml)及びMeOH(0.5ml)を加えた。この混合物を35分間、室温で撹拌した。1MのHCl溶液をpH<5まで加え、濃縮した。粗生成物をDCM/MeOH中に溶解させ、Boc2O(0.5g)で処理した。混合物を2時間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、17b(0.11g)を得た。
ステップ17C
1i(10mg)のDCM(2ml)中溶液に、Et3N(0.1ml)、酸17b(7mg)及びHBTU(18mg)を加えた。得られた混合物を0.5時間、室温で撹拌し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物17(10mg)を得た。MS (ESI): m/z = 599 [M+H]+。
[実施例18]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(メチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-(4-フェノキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
化合物17(6mg)のDCM(1.6ml)中溶液に、TFA(0.2ml)を加えた。この混合物を30分間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、白色固形物として表題化合物18(2.4mg)を得た。MS (ESI): m/z = 499 [M+H]+。
[実施例19]
4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1-(1-プロピオニルピペリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
化合物2(5mg)及びPd/C(10wt%、5mg)のMeOH(5ml)中混合物を3時間、H2バルーン下で撹拌した。この反応混合物を、セライト充填材を通して濾過し、EtOAc/MeOHで洗浄し、濃縮し、白色固形物として表題化合物19(2.7mg)を得た。MS (ESI): m/z = 458 [M+H]+。
[実施例20]
(R)-3-(4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
1i(3.5mg)及びK2CO3(2M、15μl)のアセトン(3ml)中混合物に、BrCN(1mg)を加えた。この混合物を2時間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物を逆相分取HPLCによって精製し、白色固形物として表題化合物20(1.6mg)を得た。MS (ESI): m/z = 427 [M+H]+。
[実施例21]
4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-3-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1i及びブタ-2-イン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 468 [M+H]+。
実施例22から実施例37(表2)は、実施例16、17、18において記載した同様の条件によって、1i及び対応する酸(市販品又は容易に調製されるもの)から調製した。
表2. 下記式の化合物:
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
実施例38から実施例49(表3)は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(前記実施例の前駆体)から調製した。
表3. 下記式の化合物:
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
[実施例50]
(E)-2-[(3R)-3-[4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル]ピペリジン-1-カルボニル]-3-シクロプロピル-プロパ-2-エンニトリル
Figure 0006409116
化合物24(9mg)及びピペリジン(2mg)のMeOH(1ml)中混合物に、シクロプロパンカルバルデヒド(2.1mg)を加えた。この混合物を20時間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物は逆相分取HPLCによって精製し、白色固形物として表題化合物50(2.7mg)を得た。MS (ESI): m/z = 521 [M+H]+。
[実施例51]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び(4-メトキシフェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 394 [M+H]+。
[実施例52]
4-アミノ-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-(4-メトキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例51の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 451 [M+H]+。
[実施例53]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 428 [M+H]+。
[実施例54]
4-アミノ-3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例53の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 485 [M+H]+。
[実施例55]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び((4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例56]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、1e及び((4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例57]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例56の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
中間体2.
Figure 0006409116
ステップI2A
2,6-ジフルオロフェノール(3.0g、21.3mmol)、1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(3.04g、23.4mmol)及びK2CO3(4.4g、32mmol)のCH3CN(50ml)中混合物を16時間、還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物I2a(4.9g)を得た。
ステップI2B
1,3-ジフルオロ-2-(4-ニトロフェノキシ)ベンゼンI2a(4.9g、19.5mmol)、飽和NH4Cl溶液(5ml)及び鉄粉末(5.5g、97.5mmol)のMeOH(40mL)中混合物を3時間、還流した。この混合物を濾過した。水を濾液に添加し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物I2b(4.1g)を得た。MS (ESI): m/z=222.1 [M+H]+。
ステップI2C
0℃で4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)アニリンI2b(4.1g、18.5mmol)の2M H2SO4溶液(50ml)中混合物に、NaNO2(6.4g、92.7mmol)の水(20ml)中溶液を加えた。この混合物を40分間、0℃で撹拌し、CuBr(5.3g、37mmol)を加えた。得られた混合物を16時間還流し、室温まで冷却し、EtOAcで3回抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して無色の油状物I2c(1.6g)を得た。
ステップI2D
2-(4-ブロモフェノキシ)-1,3-ジフルオロベンゼンI2c(1.6g、3.6mmol)、ビス(ピナコラト)-ジボロン(1.71g、6.7mmol)、KOAc(830mg、8.4mmol)及びPd(PPh3)2Cl2(126mg、0.18mmol)の1,4-ジオキサン(40ml)中混合物を16時間、80℃でN2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物I2(1.6g)を得た。
中間体3. 2-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
1-クロロ-4-(4-ヨードフェノキシ)ベンゼン(330mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(508mg)、KOAc(300mg)及びPd(PPh3)2Cl2(82mg)の1,4-ジオキサン(10ml)中混合物を16時間、100℃でN2下において密閉チューブ内で撹拌した。室温まで冷却した後、固形物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油状物I3(150mg)を得た。
中間体4. 2-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体3において記載した同様の条件によって、1-フルオロ-4-(4-ヨードフェノキシ)ベンゼンから調製した。
中間体5. 2-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
(3-フルオロフェニル)ボロン酸(0.71g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール(1.02g)、Cu(OAc)2(1.0g)、TEA(1.3ml)、及びモレキュラーシーブ4A(3g)のDCM(20ml)中混合物を24時間、室温で撹拌した。この反応混合物を、セライト充填材を通して濾過し、DCMで洗浄し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物I5(60mg)を得た。
中間体6. 2-(4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体5において記載した同様の条件によって、(3-クロロフェニル)ボロン酸から調製した。
中間体7. 2-(4-(3-クロロフェノキシ)-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体2において記載した同様の条件によって、3-クロロフェノール及び1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンから調製した。
中間体8. 2-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体2において記載した同様の条件によって、3,4-ジクロロフェノール及び1-フルオロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼンから調製した。
中間体9. 2-(4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体2において記載した同様の条件によって、2-クロロ-6-フルオロフェノール及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから調製した。
中間体10. 2-(4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体2において記載した同様の条件によって、2-クロロフェノール及び1-フルオロ-4-ニトロベンゼンから調製した。
中間体11. 2-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン
Figure 0006409116
表題化合物は、中間体2において記載した同様の条件によって、フェノール及び2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼンから調製した。
中間体12. (3-フルオロ-4-フェノキシフェニル)ボロン酸
Figure 0006409116
-78℃で4-ブロモ-2-フルオロ-1-フェノキシベンゼン(0.5g、3.6mmol)のTHF(20ml)中溶液に、n-BuLiの溶液(ヘキサン中2.5M、2.16ml、5.4mmol)を滴下添加した。30分後、ホウ酸トリイソプロピル(1.15ml、5.4mmol)を滴下添加した。この混合物を1時間、-78℃で撹拌した。この反応は水を用いてクエンチし、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して淡黄色の油状物I12(0.18g)を得た。
[実施例58]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ58A
1e(2.8g、6.6mol)、I2(2.2g、6.6mol)及びK3PO4・3H2O(2.6g、9.9mol)の1.4-ジオキサン/水(10ml/1ml)中混合物を、N2を用いて脱気した。次に、Pd2(dba)3(300mg、0.33mmol)及びP(Cy)3(185mg、0.66mmol)を添加した。得られた混合物を16時間、N2下で還流した。室温まで冷却した後、固形物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物58a(1.2g)を得た。MS (ESI): m/z=552 [M+H]+。
ステップ58B
58a(1.2g)及びN2H4・H2O(1mL)のEtOH(5ml)中混合物を16時間、還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物58b(0.66g)を得た。MS (ESI): m/z=538 [M+H]+。
ステップ58C
58b(880mg、1.63mol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(1ml)を添加した。この混合物を3時間、室温で撹拌し、濃縮して油状物58c(940mg)を得た。58c(940mg)のDCM(5ml)中溶液に、アクリル酸(210mg、2.5mol)、EDCI(627mg、3.3mmol)及びTEA(340mg、3.3mmol)を加えた。得られた混合物を18時間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物58(450mg)を得た。MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+。
[実施例59]
4-アミノ-3-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及びアミン58cから調製した。MS (ESI): m/z = 549 [M+H]+。
[実施例60]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び中間体4から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例61]
4-アミノ-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-[4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例60の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
[実施例62]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び中間体5から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例63]
4-アミノ-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-[4-(3-フルオロフェノキシ)フェニル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例62の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
[実施例64]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び中間体3から調製した。MS (ESI): m/z =490 [M+H]+。
[実施例65]
4-アミノ-3-[4-(4-クロロフェノキシ)フェニル]-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例64の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+。
[実施例66]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び中間体6から調製した。MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+。
[実施例67]
4-アミノ-3-[4-(3-クロロフェノキシ)フェニル]-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例66の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+。
[実施例68]
1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(3-クロロフェノキシ)-3-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1のステップ1D〜1Gにおいて記載した同様の条件によって、ラセミ型1e及び中間体7から調製した。MS (ESI): m/z = 520 [M+H]+。
[実施例69]
4-アミノ-3-[4-(3-クロロフェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-1-[1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例68の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 577 [M+H]+。
[実施例70]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって、1e及び中間体10から調製した。MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+。
[実施例71]
4-アミノ-3-[4-(2-クロロフェノキシ)フェニル]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例70の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 547 [M+H]+。
[実施例72]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって、1e及び中間体8から調製した。MS (ESI): m/z = 554 [M+H]+。
[実施例73]
4-アミノ-3-[4-(3,4-ジクロロフェノキシ)-3-メトキシ-フェニル]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例72の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 611 [M+H]+。
[実施例74]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって、1e及び中間体12から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例75]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-(3-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例74の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
[実施例76]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(2-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって、1e及び中間体11から調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例77]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-3-(2-フルオロ-4-フェノキシ-フェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例76の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
[実施例78]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって、1e及び中間体9から調製した。MS (ESI): m/z = 508 [M+H]+。
[実施例79]
4-アミノ-3-[4-(2-クロロ-6-フルオロ-フェノキシ)フェニル]-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例78の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 565 [M+H]+。
[実施例80]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-2-クロロ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ80A
1h(23mg)及びNCS(15mg)のDCM(1.5ml)中混合物を20時間、室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、ベージュ色の固形物80a(13mg)を得た。MS (ESI): m/z = 536 [M+H]+。
ステップ80B
80a(13mg)及びHCl溶液(0.2ml、ジオキサン中4M)のDCM(1ml)中混合物を0.5時間、室温で撹拌し、濃縮した。粗生成物をTHFに溶解させ、氷浴で冷却した。この混合物に、K2CO3(2M、30μl)及びアクリロイルクロリド(5mg)のTHF中溶液を加えた。得られた混合物を30分間0℃で撹拌し、逆相分取HPLCによって精製し、オフホワイト固形物として表題化合物80(2.1mg)を得た。MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+。
[実施例81]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-2-フルオロ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
1g(120mg、0.23mmol)及びselectflour(98.9mg、0.28mmol)のCH3CN(10ml)中混合物を10時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。水を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して油状物81a(71mg)を得た。MS (ESI): m/z = 534 [M+H]+。
表題化合物は、実施例1のステップ1E〜1Gにおいて記載した同様の条件で、81aから調製した。MS (ESI): m/z = 474 [M+H]+。
[実施例82]
4-アミノ-1-[(3R)-1-[(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-2-フルオロ-3-(4-フェノキシフェニル)-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例16のステップ16Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エン酸及び対応するアミン(実施例81の前駆体)から調製した。MS (ESI): m/z = 531 [M+H]+。
[実施例83]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-2-クロロ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例80において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=508 [M+H]+。
[実施例84]
(R)-3-(4-アミノ-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=463 [M+H]+。
[実施例85]
(R)-3-(4-アミノ-3-(3-フルオロ-4-フェノキシフェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=445 [M+H]+。
[実施例86]
(R)-3-(4-アミノ-2-クロロ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20、80において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=479 [M+H]+。
[実施例87]
(R)-3-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=445 [M+H]+。
[実施例88]
N-(3-(4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006409116
ステップ88A
60℃で1b(1.62g)のEtOAc(30ml)中溶液に、0.5M NH3のジオキサン(22ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を18時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、淡黄色の固形物88a(0.37g)を得た。
ステップ88B
-20℃で88a(320mg)のCHCl3(17ml)中溶液に、Br2(350mg)のCHCl3(3ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を5時間10℃未満で撹拌し、次いで、10% Na2S2O3溶液及びNaHCO3の飽和溶液を用いてクエンチさせた。二相が分離された。水相をDCMで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、88b(400mg)を得た。
ステップ88C
0℃の88b(200mg、0.82mmol)、88c(390mg、1.64mmol)のDCM(10ml)中混合物に、Cu(OAc)2(224mg、1.23mmol)及びピリジン(185μl)を加えた。この混合物を20時間、室温で撹拌した。水を添加し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、88d(360mg)を得た。
ステップ88D
88d(133mg、0.306mmol)、1f(131mg、0.612mmol)、K2CO3(2M、0.5ml)、及びPd(dppf)Cl2(49mg、0.06mmol)の1.4-ジオキサン(8ml)中混合物を、80℃で18時間、N2下にて撹拌した。水を添加し、EtOAcで2回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の油状物88e(135mg)を得た。MS (ESI): m/z=524 [M+H]+。
ステップ88E
88e(130mg)及びN2H4(1.2ml)のEtOH(10ml)中混合物を24時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物88f(38mg)を得た。MS (ESI): m/z=510 [M+H]+。
ステップ88F
88f(18mg)及びHCl溶液(1ml、ジオキサン中4M)の混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をTHF中に溶解させ、氷浴で冷却した。この混合物にK2CO3(2M、40μl)及びアクリロイルクロリド(4mg)のTHF中溶液を加えた。得られた混合物を20分間0℃で撹拌し、逆相分取HPLCにより精製し、白色固形物として表題化合物88(7.2mg)を得た。MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+。
[実施例89]
N-(3-(4-アミノ-3-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例88のステップ88D〜88Fにおいて記載した同様の条件によって、88d及び(3-クロロ-4-メトキシフェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 436 [M+H]+。
[実施例90]
N-(4-(4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例88のステップ88C〜88Fにおいて記載した同様の条件によって、88b及び(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)フェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 464 [M+H]+。
[実施例91]
N-(3-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)フェニル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例88のステップ88D〜88Fにおいて記載した同様の条件によって、88d及び(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 482 [M+H]+。
[実施例92]
(E)-N-[3-[4-アミノ-3-[4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル]-7-オキソ-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル]フェニル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エンアミド
Figure 0006409116
0℃で92a(10mg)のDCM中溶液に、新しく調製した(E)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイルクロリドを加えた。得られた混合物を0.5時間、0℃で撹拌し、逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物92(1mg)を得た。MS (ESI): m/z = 539 [M+H]+。
[実施例93]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ93A
60℃で1b(1.5g)のEtOAc(84ml)中溶液に、(R)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.41g)のEtOAc(21ml)中溶液を滴下添加した。この混合物を4時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、93a(0.686g)を得た。
ステップ93B
0℃で93a(0.686g)のDCM(120ml)中溶液に、Br2(3.7g)のDCM(5ml)中溶液をゆっくりと添加した。この混合物を1.5時間撹拌し、次いで、10%のNa2S2O3溶液及びNaHCO3飽和溶液を用いてクエンチさせた。二相が分離された。水相をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を過剰のBoc2Oで処理し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、93b(0.342g)を得た。
ステップ93C
93b(198mg、0.48mmol)、I2(160mg、0.48mmol)及びK3PO4・3H2O(188mg、0.72mmol)の1.4-ジオキサン/水(10ml/1ml)中混合物をN2で脱気した。次に、Pd2(dba)3(22mg、0.024mmol)及びP(Cy)3(14mg、0.048mmol)を加えた。得られた混合物を16時間、N2下で還流した。室温まで冷却した後、固形物を濾別し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物93c(59mg)を得た。MS (ESI): m/z=538 [M+H]+。
ステップ93D
93c(72mg、0.13mmol)及びN2H4・H2O(1mL)のEtOH(5ml)中混合物を16時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物93d(24mg)を得た。MS (ESI): m/z=524 [M+H]+。
ステップ93E
93d(40mg、0.08mmol)のDCM(5ml)中溶液に、TFA(1ml)を加えた。この混合物を3時間室温で撹拌し、濃縮し、油状物93e(49mg)を得た。93e(49mg)のDCM(5ml)中溶液に、ブタ-2-イン酸(13mg、0.16mmol)、EDCI(31mg、0.16mmol)及びTEA(17mg、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を18時間室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物として表題化合物93(20mg)を得た。MS (ESI): m/z = 490 [M+H]+。
[実施例94]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-クロロ-6-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93のステップ93C〜93Eにおいて記載した同様の条件によって、93b及び中間体9から調製した。MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+。
[実施例95]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93のステップ93C〜93Eに記載した同様の条件によって、93b及び((4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 472 [M+H]+。
[実施例96]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93のステップ93C〜93Eにおいて記載した同様の条件によって、93b及び中間体10から調製した。MS (ESI): m/z = 488 [M+H]+。
[実施例97]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93のステップ93C〜93Eにおいて記載した同様の条件によって、93b及び(4-フェノキシフェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 454 [M+H]+。
[実施例98]
4-アミノ-1-((3S,4S)-1-(ブタ-2-イノイル)-4-メトキシピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン及びエナンチオマー
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の条件によって、トランス-tert-ブチル3-アミノ-4-メトキシピロリジン-1-カルボキシレートから調製した。MS (ESI): m/z=502 [M+H]+。
[実施例99]
(R)-4-アミノ-1-(1-(4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=515 [M+H]+。
[実施例100]
N-(3-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)シクロペンチル)ブタ-2-インアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=486 [M+H]+。
[実施例101]
(S)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例93において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=472 [M+H]+。
[実施例102]
N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)シクロヘキシル)ブタ-2-インアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=500 [M+H]+。
[実施例103]
N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)シクロヘキシル)ブタ-2-インアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=500 [M+H]+。
[実施例104]
N-((1s,4s)-4-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=488 [M+H]+。
[実施例105]
N-((1r,4r)-4-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)シクロヘキシル)アクリルアミド
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=488 [M+H]+。
[実施例106]
(R)-1-(1-アクリロイルピロリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例1において記載した同様の手順によって調製した。MS (ESI): m/z=460 [M+H]+。
[実施例107]
(R)-3-(4-アミノ-7-オキソ-3-(4-フェノキシフェニル)-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=413 [M+H]+。
[実施例108]
3-(4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボニトリル
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例20において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z=445 [M+H]+。
[実施例109]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
ステップ109A
0℃で109a(200mg)及びNaOH(2M、1.2ml)のジオキサン(4ml)中混合物に、Br2(380mg)のジオキサン(2ml)中溶液を加えた。この混合物を1時間室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、109b(340mg)を得た。
ステップ109B
0℃で109b(50mg)、(S)-tert-ブチル3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート(80mg)及びPPh3(100mg)のTHF(5ml)中溶液に、DIAD(80mg)を加えた。この混合物を18時間室温で撹拌し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、109c(76mg)を得た。
ステップ109C
109c(70mg)、109d(114mg)、K2CO3(113mg)及びPd(dppf)Cl2(66mg)のジオキサン/水(5ml/0.5ml)中混合物を3時間、85℃でN2下にて撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、109e(100mg)を得た。MS (ESI): m/z=535 [M+H]+。
ステップ109D
109e(100mg)及びN2H4(2.5ml)のMeOH(5ml)中混合物を3時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、109f(70mg)を得た。MS (ESI): m/z=521 [M+H]+。
ステップ109E
109f(70mg)及びHCl溶液(4ml、ジオキサン中4M)の混合物を0.5時間、室温で撹拌し、濃縮し、109g(100mg)を得た。これを次のステップで直接使用した。
109g(9mg)のDMF(1ml)中溶液に、DIEA(13mg)、酸(6mg)及びHATU(18mg)を加えた。得られた混合物を0.5時間、室温で撹拌し、逆相分取HPLCによって精製し、表題化合物109(3.1mg)を得た。MS (ESI): m/z = 475 [M+H]。
[実施例110]
(R)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例109のステップ109C〜109Eにおいて記載した同様の条件によって、109c及び(4-フェノキシフェニル)ボロン酸から調製した。MS (ESI): m/z = 457 [M+H]+。
[実施例111]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例109のステップ109B〜109Eにおいて記載した同様の条件によって、109b及び適切な試薬から調製した。MS (ESI): m/z = 455 [M+H]+。
[実施例112]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2-フルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例109のステップ109B〜109Eにおいて記載した同様の条件によって、109b及び適切な試薬から調製した。MS (ESI): m/z = 473 [M+H]+。
[実施例113]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例109のステップ109B〜109Eにおいて記載した同様の条件によって、109b及び適切な試薬から調製した。MS (ESI): m/z = 491 [M+H]+。
[実施例114]
(S)-1-(1-アクリロイルピペリジン-3-イル)-4-アミノ-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58において記載した同様の条件によって調製した。MS (ESI): m/z = 492 [M+H]+。
[実施例115]
(R)-4-アミノ-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1-(1-プロピオニルピペリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例19において記載した同様の条件によって、化合物58から調製した。MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+。
[実施例116]
4-アミノ-3-[4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル]-1-[(3R)-1-[(E)-ブタ-2-エノイル]-3-ピペリジル]-6H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58のステップ58Cにおいて記載した同様の条件によって、(E)-ブタ-2-エン酸及びアミン58cから調製した。MS (ESI): m/z = 506 [M+H]+。
[実施例117]
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-イノイル)ピペリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例58のステップ58Cにおいて記載した同様の条件によって、ブタ-2-イン酸及びアミン58cから調製した。MS (ESI): m/z = 504 [M+H]+。
[実施例118]
(R)-4-アミノ-1-(1-ブチリルピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7(6H)-オン
Figure 0006409116
表題化合物は、実施例19において記載した同様の条件によって化合物93を調製した。MS (ESI): m/z = 494 [M+H]+。
[実施例119]
BTK活性の評価
生化学アッセイ及び細胞ベースアッセイに関する方法
Btkキナーゼアッセイ - Btkキナーゼアッセイは、Promega (Madison, WI)から購入したADP-Glo Btkキナーゼアッセイキットを使用して実施した。このアッセイは、アッセイキットで提供されているプロトコルに従って実施した。要約すると、酵素反応は、60分間、室温(22±1℃)において、384ウェルプレートに入れた様々な濃度の試験物品の存在下又は非存在下で、Btk(2ng/μl)、ATP(1.2μM)、ポリGTペプチド(0.3μM)、DTT(40nM)、MnCl2(1.4mM)、及び1×キナーゼバッファー(キット内に梱包されているもの)を含有するキナーゼ反応バッファー中で実施した。各々の反応の最終反応容量は10μlであった。次いで、4μlのADP-Glo試薬(キットに梱包されているもの)を反応物に加えプレートをさらに40分間インキュベートして、反応を止め、残りのATPを枯渇させた。最後に、10μlのキナーゼ検出試薬を各々の反応物に加え、ADPをATPに同時変換させ、新しく合成されたATPがプレート読み取りルミノメーター(Victor X5 2030マルチラベルリーダー、PerkinElmer)で測定されるようにした。IC50値は、ビヒクル(DMSO)対照と比較し、濃度に対する阻害パーセントの対数をプロットすることによって、GraphPad Prismの適切なプログラムを使用して計算した。実施例化合物に関するIC50値は、表4に示す。
細胞増殖アッセイ:TMD-8細胞及びSU-DHL-1細胞は、推奨培地及び血清中濃度において、5%CO2の加湿雰囲気中、37℃で維持した。細胞増殖アッセイについては、細胞を1ウェル当たり5,000〜10,000個の細胞密度で96ウェルプレートに播種し、37℃で一晩、5〜10%FBSを補充した推奨培地中で培養した。翌日、様々な濃度の被験物質又はビヒクル対照(0.5%のDMSO)を細胞培養物に添加した。5日間処理した後、細胞の増殖をCellTiter-Glo(登録商標) Luminestceaent Cell Viability Assay (Promega)によってアッセイした。IC50値は、ビヒクル対照と比較した、濃度に対する細胞増殖の阻害パーセントの対数をプロットすることによって、GraphPad Prismを使用して計算した。実施例化合物に関するIC50値は、表4に示す。
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
薬物動態試験:試験物品をスピローグドーリーラット又はビーグル犬に対し静脈内投与及び経口投与により投与した。様々な時点で収集された血液試料から血漿試料を調製した。試験物品の血漿濃度は、特定のLC-MS/MS分析法によって決定した。薬物動態パラメーターは、WinNonlin(登録商標)により計算した。実施例化合物に関する薬物動態試験結果は、下記の表5(ラット)及び表6(イヌ)に示す。
Figure 0006409116
Figure 0006409116
インビボにおける効果試験:インビボにおける抗腫瘍活性は、TMD-8異種移植モデルを用いて評価した。要約すると、TMD-8細胞をNOD-SCIDヌードマウスに移植し、処置前に、指定サイズ(約100〜200mm3)まで増殖させた。被験物質は、様々な用量レベルで、1日1回(QD)又は1日2回(BID)、14日間連続して経口投与した。腫瘍及び体重を実験中に測定し、腫瘍体積を式[長さ/2]×[幅2]を用いて見積もった。各動物における定着腫瘍は、実験の開始時のそれらのサイズに対してそれぞれ正規化し、データは、相対腫瘍体積(RTV)の式、RTV=TVx/TV0(式中、TVxは任意の日の腫瘍体積であり、TV0は投与開始時の腫瘍体積である)を使用することによって、0日目の体積に対する腫瘍体積の変化として計算した。腫瘍増殖の有意な抑制は、実施例58(腫瘍増殖阻害率98%)及び実施例93(腫瘍増殖阻害率80%)で観察された。
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
すべての異性体、例えば、互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びエナンチオマーを含む、式(I)の化合物
Figure 0006409116
 [式中、
Aは、CR 1 及びNからなる群から選択され、R 1 は、水素、ハロゲン、及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、
R a 、R b 、R c 及びR d は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から独立して選択され、
Bは、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
Lは、無置換若しくは置換アルキルであるか、又は存在せず、
Yは、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択される]、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２］
Aが、CH、CF、CCl及びNからなる群から選択される、実施形態1に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３］
R a 、R b 、R c 及びR d のうちの少なくとも1つが、水素、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態４］
R a 、R b 、R c 及びR d が水素である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態５］
Bが無置換又は置換C 1 〜C 6 アルキルである、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態６］
Bが無置換又は置換アリールである、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態７］
Bが無置換又は置換フェニルである、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態８］
Bが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR 1 R 2 、-C(O)R 3 、-C(O)OR 4 、-C(O)NHR 5 及び-S(O) 2 R 6 からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルであり;
ここで、R 1 及びR 2 は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 8 、-C(O)NHR 9 、-S(O) 2 R 10 からなる群から独立して選択され、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態９］
Bが、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルである、実施形態8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１０］
Bが、2個のFで置換されているフェニルである、実施形態8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１１］
Bが、2個のClで置換されているフェニルである、実施形態8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１２］
Bが、1個のCl及び1個のFで置換されているフェニルである、実施形態8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１３］
Lが存在しない、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１４］
Lがメチレンである、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１５］
Yが、無置換又は置換ピペリジニル、無置換又は置換フェニル、無置換又は置換ビシクロ[3.2.1]オクタニル、無置換又は置換アゼチジニル、及び無置換又は置換ピロリジニルからなる群から選択される、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１６］
Yが、ハロゲン、-CN、-C(O)R 11 、-NHC(O)R 12 、-S(O) 2 R 13 及び-NHS(O) 2 R 14 からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されており、ここで、R 11 、R 12 、R 13 及びR 14 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される、実施形態15に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１７］
Yが、F、CN、-C(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 、-NHC(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )(COOC(CH 3 ) 3 、-C(O)CH=CHCH 2 NH(CH 3 )、-C(O)CH 2 CH 3 、-C(O)CH 2 CH 2 CH 3 、
Figure 0006409116
 -C(O)CH 2 CH 2 Cl、
Figure 0006409116
 -C(O)CH 2 CN、
Figure 0006409116
 からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、実施形態15に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１８］
化合物がS型よりも多くのR型を有する、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態１９］
化合物がR型よりも多くのS型を有する、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２０］
化合物が式(II):
Figure 0006409116
 [式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR 1 R 2 、-C(O)R 3 、-C(O)OR 4 、-C(O)NHR 5 及び-S(O) 2 R 6 からなる群から独立して選択され、
R 1 及びR 2 は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 8 、-C(O)NHR 9 、-S(O) 2 R 10 からなる群から独立して選択され、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R a は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC 6〜12 アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
m=0、1、2、又は3であり、
p=1、2、又は3であり、
q=0、1、又は2であり、
s=0、1、2、又は3であり、
Zは、-NHC(O)R 12 及び-NHS(O) 2 R 14 からなる群から選択され、R 12 及びR 14 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２１］
化合物が式(III):
Figure 0006409116
 [式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR 1 R 2 、-C(O)R 3 、-C(O)OR 4 、-C(O)NHR 5 及び-S(O) 2 R 6 からなる群から独立して選択され、
R 1 及びR 2 は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 8 、-C(O)NHR 9 、-S(O) 2 R 10 からなる群から独立して選択され、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R a は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C 3〜12 シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC 6〜12 アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
m=0、1、2、又は3であり、
p=1、2、又は3であり、
q=0、1、又は2であり、
s=0、1、2、又は3であり、
Zは、CN、-C(O)R 11 及び-S(O) 2 R 13 からなる群から選択され、R 11 及びR 13 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２２］
ZがCN、-C(O)CH=CH 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 ) 2 、-C(O)CH=CHCH 2 N(CH 3 )(COOC(CH 3 ) 3 、-C(O)CH=CHCH 2 NH(CH 3 )、-C(O)CH 2 CH 3 、-C(O)CH 2 CH 2 CH 3 、
Figure 0006409116
 -C(O)CH 2 CH 2 Cl、
Figure 0006409116
 -C(O)CH 2 CN、
Figure 0006409116
 からなる群から選択される、実施形態21に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２３］
化合物が式(IV):
Figure 0006409116
 [式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR 1 R 2 、-C(O)R 3 、-C(O)OR 4 、-C(O)NHR 5 及び-S(O) 2 R 6 からなる群から独立して選択され、
R 1 及びR 2 は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 8 、-C(O)NHR 9 、-S(O) 2 R 10 からなる群から独立して選択され、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
m=0、1、2、又は3であり、
Zは、-NHC(O)R 12 及び-NHS(O) 2 R 14 からなる群から選択され、R 12 及びR 14 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２４］
化合物が式(V):
Figure 0006409116
 [式中、
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 及びX 5 は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR 1 R 2 、-C(O)R 3 、-C(O)OR 4 、-C(O)NHR 5 及び-S(O) 2 R 6 からなる群から独立して選択され、
R 1 及びR 2 は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R 7 、-C(O)OR 8 、-C(O)NHR 9 、-S(O) 2 R 10 からなる群から独立して選択され、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 及びR 10 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
R a は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
m=0、1、2、又は3であり、
p=1又は2であり、
Z 1 は、水素、ハロゲン、シアノ及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、 Z 2 及びZ 3 は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、-CH 2 OR 15 、-CH 2 NR 16 R 17 からなる群から独立して選択され、
R 15 及びR 16 は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、及び無置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、R 17 は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリール、-C(O)R 18 、-C(O)OR 19 、及び-S(O) 2 R 20 からなる群から選択され、R 18 、R 19 及びR 20 は、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R 16 及びR 17 は、それらが結合されているNと組み合わされて、無置換若しくは置換3員〜12員のヘテロ環、又は無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成し、
Z 1 及びZ 2 は互いに連結して結合を形成するか、又はそれらが結合されている原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C 5〜12 シクロアルケニル、無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換C 6〜12 アリール、若しくは無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成することができる]である、実施形態1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２５］
AがNである、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２６］
Aが、CH、CF及びCClからなる群から選択される、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２７］
Z 1 、Z 2 及びZ 3 がHである、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２８］
Z 1 及びZ 3 がHであり、Z 2 が-CH 2 NR 16 R 17 である、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態２９］
Z 1 及びZ 2 が互いに連結して結合を形成している、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３０］
X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、及びX 5 の3つ又は3つ未満がハロゲンである、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３１］
X 1 がFである、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３２］
X 2 、X 3 及びX 4 が水素である、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３３］
X 5 が、H、F及びClからなる群から選択される、実施形態24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。
［実施形態３４］
実施形態1又は2に記載の化合物、及び医薬として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
［実施形態３５］
細胞を有効量の実施形態1若しくは2に記載の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩と接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性をモジュレートする方法。
［実施形態３６］
対象に治療有効量の実施形態1若しくは2に記載の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩を投与することを含む、タンパク質チロシンキナーゼが介在している症状又は疾患を治療する方法。
［実施形態３７］
症状又は疾患が癌又は自己免疫疾患である、実施形態36に記載の方法。
［実施形態３８］
癌が、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫(MM)、濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)からなる群から選択されるB細胞悪性腫瘍である、実施形態37に記載の方法。
［実施形態３９］
化合物が、
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
Figure 0006409116
からなる群から選択される、化合物、それらの互変異性体、医薬として許容可能な塩、溶媒和物、水和物、代謝産物又はプロドラッグ。

Claims (41)

  1. 互変異性体、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びエナンチオマーを含む、式(I)の化合物
    Figure 0006409116
     [式中、
    Aは、CR0及びNからなる群から選択され、R0は、水素、ハロゲン、及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、
    Ra、Rb、Rc及びRdは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から独立して選択され、
    Bは、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から選択され、
    Lは、メチレンであるか、又は存在せず、
    Yは、以下：
    (i)
    Figure 0006409116
     （式中、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C3〜12シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
    p=1、2、又は3であり、
    q=0、1、又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択され、R12及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される）；
    (ii)
    Figure 0006409116
     （式中、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C3〜12シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
    p=1、2、又は3であり、
    q=0、1、又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Zは、CN、-C(O)R11及び-S(O)2R13からなる群から選択され、R11及びR13は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される）；
    (iii)
    Figure 0006409116
     （式中、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択され、R12及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される）；
    (iv)
    Figure 0006409116
     （式中、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    p=1又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Z1は、水素、ハロゲン、シアノ及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、 Z2及びZ3は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、-CH2OR15、-CH2NR16R17からなる群から独立して選択され、
    R15及びR16は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、及び無置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、R17は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリール、-C(O)R18、-C(O)OR19、及び-S(O)2R20からなる群から選択され、R18、R19及びR20は、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    R16及びR17は、それらが結合されているNと組み合わされて、無置換若しくは置換3員〜12員のヘテロ環、又は無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成し、
    Z1及びZ2は互いに連結して結合を形成するか、又はそれらが結合されている原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C5〜12シクロアルケニル、無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換C6〜12アリール、若しくは無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成することができる）；及び
    (v)無置換又は置換ビシクロ[3.2.1]オクタニル
    からなる群から選択される]、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  2. Aが、CH、CF、CCl及びNからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  3. Ra、Rb、Rc及びRdのうちの少なくとも1つが、水素、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  4. Ra、Rb、Rc及びRdが水素である、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  5. Bが無置換又は置換C1〜C6アルキルである、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  6. Bが無置換又は置換アリールである、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  7. Bが無置換又は置換フェニルである、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  8. Bが、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルであり;
    ここで、R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  9. Bが、F、Cl及びメトキシルからなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されているフェニルである、請求項8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  10. Bが、2個のFで置換されているフェニルである、請求項8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  11. Bが、2個のClで置換されているフェニルである、請求項8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  12. Bが、1個のCl及び1個のFで置換されているフェニルである、請求項8に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  13. Lが存在しない、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  14. Lがメチレンである、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  15. Yが、無置換又は置換ピペリジニル、無置換又は置換フェニル、無置換又は置換ビシクロ[3.2.1]オクタニル、無置換又は置換アゼチジニル、及び無置換又は置換ピロリジニルからなる群から選択される、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  16. Yが、ハロゲン、-CN、-C(O)R11、-NHC(O)R12、-S(O)2R13及び-NHS(O)2R14からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されており、ここで、R11、R12、R13及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される、請求項15に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  17. Yが、F、CN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
    Figure 0006409116
     -C(O)CH2CH2Cl、
    Figure 0006409116
     -C(O)CH2CN、
    Figure 0006409116
     からなる群から選択される少なくとも1つのメンバーで置換されている、請求項15に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  18. 化合物がその絶対立体配置においてS型よりも多くのR型を有する、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  19. 化合物がその絶対立体配置においてR型よりも多くのS型を有する、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  20. 化合物が式(II):
    Figure 0006409116
     [式中、
    X1、X2、X3、X4及びX5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、
    R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C3〜12シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
    m=0、1、2、又は3であり、
    p=1、2、又は3であり、
    q=0、1、又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択され、R12及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  21. 化合物が式(III):
    Figure 0006409116
     [式中、
    X1、X2、X3、X4及びX5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、
    R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、ここで、2個のWは、それらが結合されている1個の原子又は複数の原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C3〜12シクロアルキル、無置換若しくは置換の3員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換のC6〜12アリール、又は無置換若しくは置換の5員〜12員のヘテロアリールを形成することができ、
    m=0、1、2、又は3であり、
    p=1、2、又は3であり、
    q=0、1、又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Zは、CN、-C(O)R11及び-S(O)2R13からなる群から選択され、R11及びR13は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  22. ZがCN、-C(O)CH=CH2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)2、-C(O)CH=CHCH2N(CH3)(COOC(CH3)3、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)、-C(O)CH2CH3、-C(O)CH2CH2CH3、
    Figure 0006409116
     -C(O)CH2CH2Cl、
    Figure 0006409116
     -C(O)CH2CN、
    Figure 0006409116
     からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  23. 化合物が式(IV):
    Figure 0006409116
     [式中、
    X1、X2、X3、X4及びX5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、
    R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    m=0、1、2、又は3であり、
    Zは、-NHC(O)R12及び-NHS(O)2R14からなる群から選択され、R12及びR14は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アルケニル、無置換又は置換シクロアルケニル、及び無置換又は置換アルキニルからなる群から独立して選択される]である、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  24. 化合物が式(V):
    Figure 0006409116
     [式中、
    X1、X2、X3、X4及びX5は、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換アルコキシ、-NR1R2、-C(O)R3、-C(O)OR4、-C(O)NHR5及び-S(O)2R6からなる群から独立して選択され、
    R1及びR2は、水素、無置換又は置換アルキル、-C(O)R7、-C(O)OR8、-C(O)NHR9、-S(O)2R10からなる群から独立して選択され、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9及びR10は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリールからなる群から独立して選択され、
    Raは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    Wは、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換アルコキシルからなる群から選択され、
    m=0、1、2、又は3であり、
    p=1又は2であり、
    s=0、1、2、又は3であり、
    Z1は、水素、ハロゲン、シアノ及び無置換又は置換アルキルからなる群から選択され、 Z2及びZ3は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換ヘテロシクロアルキル、-CH2OR15、-CH2NR16R17からなる群から独立して選択され、
    R15及びR16は、水素、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、及び無置換又は置換ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、R17は、無置換又は置換アルキル、無置換又は置換シクロアルキル、無置換又は置換アリール、及び無置換又は置換ヘテロアリール、-C(O)R18、-C(O)OR19、及び-S(O)2R20からなる群から選択され、R18、R19及びR20は、無置換又は置換アルキル、及び無置換又は置換シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
    R16及びR17は、それらが結合されているNと組み合わされて、無置換若しくは置換3員〜12員のヘテロ環、又は無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成し、
    Z1及びZ2は互いに連結して結合を形成するか、又はそれらが結合されている原子と組み合わされて、無置換若しくは置換C5〜12シクロアルケニル、無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロ環、無置換若しくは置換C6〜12アリール、若しくは無置換若しくは置換5員〜12員のヘテロアリールを形成することができる]である、請求項1若しくは2に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  25. AがNである、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  26. Aが、CH、CF及びCClからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  27. Z1、Z2及びZ3がHである、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  28. Z1及びZ3がHであり、Z2が-CH2NR16R17である、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  29. Z1及びZ2が互いに連結して結合を形成している、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  30. X1、X2、X3、X4、及びX5の3つ又は3つ未満がハロゲンである、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  31. X1がFである、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  32. X2、X3及びX4が水素である、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  33. X5が、H、F及びClからなる群から選択される、請求項24に記載の化合物、それらの医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  34. 請求項1又は2に記載の化合物、及び医薬として許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  35. 細胞（ヒト生体内の細胞を除く）を有効量の請求項1若しくは2に記載の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩と接触させることを含む、タンパク質チロシンキナーゼ活性をモジュレートする方法。
  36. 請求項1若しくは2に記載の化合物又はそれらの医薬として許容可能な塩を含む、タンパク質チロシンキナーゼが介在している症状又は疾患を治療するための医薬組成物。
  37. 症状又は疾患が癌又は自己免疫疾患である、請求項36に記載の医薬組成物。
  38. 癌が、慢性リンパ性白血病(CLL)、マントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫(MM)、濾胞性リンパ腫(FL)、辺縁帯リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症(WM)からなる群から選択されるB細胞悪性腫瘍である、請求項37に記載の医薬組成物。
  39. 化合物が、
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
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    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    Figure 0006409116
    からなる群から選択される、化合物、それらの互変異性体、医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  40. 化合物が、
    Figure 0006409116
     である、請求項３９に記載の化合物、それらの互変異性体、医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
  41. 化合物が、
    Figure 0006409116
     である、請求項３９に記載の化合物、それらの互変異性体、医薬として許容可能な塩、溶媒和物又は水和物。
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