BR112018012106B1 - Forma cristalina i de (r)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (2,6- difluorofenoxi)fenil)-1h-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6h)-ona, método de preparar a forma cristalina i, composição farmacêutica e uso da forma cristalina i - Google Patents
Forma cristalina i de (r)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (2,6- difluorofenoxi)fenil)-1h-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6h)-ona, método de preparar a forma cristalina i, composição farmacêutica e uso da forma cristalina i Download PDFInfo
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Abstract
FORMA CRISTALINA I DE (R)-4-AMINO-1-(1-(BUT-2-INOIL)PIRROLIDIN-3-IL)-3-(4- (2,6-DIFLUOROFENOXI)FENIL)-1H-PIRROLO[2,3-D]PIRIDAZIN-7(6H)-ONA, MÉTODO DE PREPARAR A FORMA CRISTALINA I, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA FORMA CRISTALINA I. A presente invenção refere-se a uma forma cristalina de um inibidor da BTK quinase e ao método de preparação da mesma. Em particular, a presente invenção refere-se a um cristal tipo I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il) -3- (4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H) -ona (o composto na fórmula (I)) e ao método de preparação do mesmo. O cristal tipo I do composto da fórmula (I) obtido pela presente invenção tem uma boa estabilidade cristalina e estabilidade química e o solvente de cristal usado tem uma toxicidade e resíduo baixos tornando desta maneira o mesmo mais adequado para o uso em tratamento clínico.
Description
[0001] A presente invenção refere-se à forma cristalina de um inibidor de BTK quinase e a um método de preparação da mesma. Especificamente, a presente invenção refere-se à forma cristalina de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3- (4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona e um método de preparação da mesma. O composto da fórmula (I) preparado de acordo com o método da presente invenção pode ser usado no tratamento da malignidade de célula B e doenças autoimunes.
[0002] As células imunológicas podem ser usualmente divididas em células T e células B, em que a função principal das células B é secretar vários anticorpos para proteger o corpo contra todos os tipos de invasão externa. Tirosina quinase de Bruton (BTK) de proteína é um membro da subfamília da tirosina quinase de proteína e pertence à quinase da família Tec. Esta é principalmente expressa em células e distribuída no sistema linfático, sistemas hematopoiéticos e hematológicos. O receptor de célula B (BCR) desempenha um papel crítico na regulagem da proliferação e sobrevivência de vários linfomas selecionados de subtipos de leucemia linfocítica crônica (CLL) e linfoma não Hodgkin (NHL), linfoma de célula do manto (MCL) e linfoma de célula B grande difusa (DLBCL). Além disso, o efeito das células B na patogênese de artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla e outras doenças imunes foi mostrado na clínica. A tirosina quinase de Bruton (BTK) de proteína é uma quinase de proteína chave no caminho da sinalização de BCR. É capaz de regular a maturação e a diferenciação de células B normais e também está intimamente relacionada com várias doenças de distúrbios de tecido linfoide de célula B. Portanto, o inibidor de molécula pequena que alveja BTK pode ser benéfico para o tratamento de malignidades de célula B e doenças autoimunes.
[0003] Ibrutinib é o inibidor de molécula pequena de primeira geração de BTK desenvolvido em conjunto com a Pharmacyclics e Janssen. Este foi primeiro aprovado pela FDA para o tratamento de linfoma de célula do manto (MCL) em novembro de 2013 e foi subsequentemente aprovado para o tratamento de leucemia linfocítica crônica (CLL) em fevereiro de 2014. Ibrutinib liga-se irreversivelmente à cisteína 481 do domínio de ligação de ATP na quinase BTK através do seu receptor de Michael inibindo desse modo a transmissão de sinal a jusante de BTK e que controla eficazmente o desenvolvimento de células tumorais.
[0004] A PCT/US14/61393 refere-se a um composto da fórmula (I), isto é, (R)-4- amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- d]piridazin-7(6H)-ona. Este composto é um novo inibidor de BTK quinase e foi melhorado em termos de seletividade de quinase, eficácia clínica ou indicações e segurança. Entretanto, nenhum estudo foi realizado na forma cristalina do composto neste pedido de patente.
[0005] A estrutura cristalina de um ingrediente farmaceuticamente aceitável afeta frequentemente a estabilidade química do fármaco. As condições de cristalização e as condições de armazenamento diferentes podem levar às mudanças na estrutura cristalina do composto e algumas vezes acompanham a produção de outras formas cristalinas. Em geral, um produto de fármaco amorfo não tem uma estrutura cristalina regular e, frequentemente, tem outros defeitos, tais como estabilidade de produto deficiente, cristalização mais fina, filtração difícil, aglomeração fácil e liquidez deficiente. Portanto, é necessário melhorar as várias propriedades do produto acima. Existe uma necessidade de encontrar uma nova forma cristalina com pureza alta e boa estabilidade química.
[0006] O objetivo da presente invenção é fornecer a forma cristalina I de (R)-4- amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3- d]piridazin-7(6H)-ona e um método de preparação da mesma.
[0007] O requerente investigou uma série de produtos cristalinos do composto da fórmula (I) obtidos sob várias condições de cristalização e medições de difração de raio X e calorimetria de varredura diferencial (DSC) foram conduzidas nos produtos cristalinos obtidos. Foi observado que uma forma cristalina estável, que é aludida como a forma cristalina I, pode ser obtida sob a condição de cristalização da presente invenção. O espectro de DSC da forma cristalina I do presente pedido mostra um pico endotérmico de fusão em torno de 236,23°C. O espectro de difração de raio X no pó representado pelo ângulo 2θ e a distância interplanar são obtidos usando-se radiação Cu-Ka, em que existem picos característicos em 2θ±0,2: 9,91, 12,20, 17.24, 17,64 e 21,48.
[0008] Além disso, a forma cristalina I tem picos característicos em 2θ±0,2: 7,86, 9,91, 12,20, 13,73, 17,24, 17,64, 19,02, 19,93, 20,72, 21,48, 22,64, 24,81, 27,44 e 27,87.
[0009] Além disso, o espectro de difração de raio X no pó da forma cristalina I é mostrado na Figura 3, em que existem picos característicos em 2θ±0,2: 5,11 (17,30), 7,86 (11,24), 9,91 (8,92), 12,20 (7,25), 13,73 (6,45), 15,44 (5,73), 17,24 (5,14), 17,64 (5,02), 19,02 (4,66), 19,93 (4,45), 20,72 (4,28), 21,48 (4,13), 22,64 (3,92), 23,12 (3,84), 24,81 (3,59), 25,43 (3,50), 26,24 (3,39), 27,44 (3,25), 27,87 (3,20) e 29,03 (3,07).
[0010] A presente invenção também fornece um método para preparar a forma cristalina I do composto da fórmula (I). Especificamente, o método compreende as seguintes etapas de: 1. dissolver uma (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona sólida em qualquer forma cristalina ou forma amorfa em uma quantidade apropriada de solvente orgânico sob aquecimento e depois esfriar a solução para precipitar um cristal e 2. filtrar o cristal, depois lavá-lo e secá-lo.
[0011] Na etapa 1), o solvente é selecionado de qualquer um ou mais de álcoois, cetonas, nitrilas, éteres e ésteres, cada um dos quais tendo 4 ou menos átomos de carbono ou um solvente misto de um ou mais solventes mencionados acima e água. O solvente é preferivelmente metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, acetonitrila, tetraidrofurano ou etanol/água, N,N-dimetilformamida/água ou 1,4- dioxano/água. Um solvente único ou um solvente misto dos solventes orgânicos mencionados acima podem ser usados para a cristalização.
[0012] Além disso, o solvente único é, mais preferivelmente, etanol.
[0013] O método de recristalização não é particularmente limitado e pode ser realizado por um processo de recristalização convencional. For exemplo, o material, isto é, o composto da fórmula (I), pode ser dissolvido em um solvente orgânico sob aquecimento, depois a solução é esfriada lentamente para precipitar um cristal sob agitação. Após a finalização da cristalização, o cristal desejado pode ser obtido por intermédio de filtração e secagem. Em particular, o cristal obtido por filtração é usualmente secado em um vácuo sob pressão reduzida em uma condição de aquecimento de cerca de 30 a 100°C, preferivelmente de 40 a 60°C, para remover o solvente de recristalização.
[0014] A forma cristalina resultante é determinada por calorimetria de varredura diferencial (DSC) e espectro de difração de raio X. Entretanto, o solvente residual no cristal obtido também é determinado.
[0015] O cristal do composto da fórmula (I) preparado de acordo com o método da presente invenção não contém ou contém apenas um teor relativamente baixo de solvente residual, que satisfaz as exigências da National Pharmacopoeia com respeito à limitação do solvente residual dos produtos de fármaco. Portanto, o cristal da presente invenção também pode ser usado como um ingrediente ativo farmacêutico.
[0016] Os resultados experimentais mostram que sob as condições de iluminação, temperatura alta e umidade alta, a estabilidade da forma cristalina I do composto da fórmula (I) que é preparada de acordo com a presente invenção é significantemente menor do que a da amostra amorfa. A forma cristalina I também é estável sob condições de trituração, pressão e aquecimento, o que satisfaz as necessidades médicas da produção, transporte e armazenamento. O processo de preparação da mesma é estável, repetível e controlável, o que é adequado para a produção industrial.
[0017] A Figura 1 mostra o espectro de difração de raio X no pó do sólido amorfo do composto da fórmula (I).
[0018] A Figura 2 mostra o espectro de DSC do sólido amorfo do composto da fórmula (I).
[0019] A Figura 3 mostra o espectro de difração de raio X no pó da forma cristalina I do composto da fórmula (I).
[0020] A Figura 4 mostra o espectro de DSC da forma cristalina I do composto da fórmula (I).
[0021] A presente invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos em detalhes. Os exemplos da presente invenção são meramente pretendidos para descrever a solução técnica da presente invenção e não devem ser considerados como limitantes do escopo da presente invenção. Instrumentos de teste usados nos experimentos 1. Espectro DSC
[0022] Tipo de instrumento: Sistema Mettler Toledo DSC 1 Staree
[0023] Gás de purga: Nitrogênio
[0024] Taxa de aquecimento: 10,0°C/minuto
[0025] Faixa de temperatura: 40 a 350°C 2. Espectro de difração de raio X
[0026] Instrumento tipo: difratômetro de raios X no pó Bruker D8 Focus
[0027] Raio: raio Cu-Kα monocromático (À = 1,5406)
[0028] Modo de varredura: θ/2θ, Faixa de varredura: 2-40°
[0029] Voltagem: 40 KV, Corrente Elétrica: 40 mA
[0030] Exemplo 1. Método de preparação de (R)-4-amino-1-(1-(but-2- inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, que compreende as seguintes três etapas:
[0031] Parte um: Preparação do composto 1b
[0032] Uma solução de acetato de sódio em etanol (160 ml, a fração de massa é 21%, 0,49 mmol) foi adicionada a 110 ml de etanol e oxalato de dietila (64 ml, 0,47 mol) foi adicionado em um banho de gelo. A mistura foi agitada por 30 minutos. Depois, uma solução de (E)-hex-3-enonitrila 1a (16 g, 0,15 mmol) em etanol (30 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Após esfriada em um banho de gelo, a suspensão foi filtrada. O sólido foi lavado com uma quantidade pequena de etanol e depois dissolvida em 380 ml de água. A solução foi acidificada por ácido clorídrico ao pH 4 e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. O sólido foi filtrado, lavado com água e secado para se obter 11,9 g de 1b como um sólido amarelo.
[0033] Parte dois: Preparação do composto 2
[0034] 2,6-Difluorofenol (3,0 g, 21,3 mmol), 1-fluoro-4-nitrobenzeno (3,04 g, 23,4 mmol) e carbonato de potássio (4,4 g, 32 mmol) foram adicionados a 50 ml de acetonitrila e a mistura foi submetida a refluxo por 16 horas. Após esfriados até a temperatura ambiente, os solventes foram removidos. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para se obter 4,9 g de 2a como um óleo.
[0035] 1,3-Difluoro-2-(4-nitrofenóxi)benzeno 2a (4,9 g, 19,5 mmol), 5 ml de solução saturada de cloreto de amônio e pó de ferro (5,5 g, 97,5 mmol) foram adicionados a 40 ml de metanol e a mistura foi submetida a refluxo por 3 horas. A mistura foi filtrada, água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para se obter 4,1 g de 2b como um óleo amarelo claro. MS (ESI): m/z = 222,1 [M+H]+.
[0036] 4-(2,6-Difluorofenóxi)anilina 2b (4,1 g, 18,5 mmol) foi adicionada à solução 2M de ácido sulfúrico (50 ml) a 0°C, depois uma solução aquosa (20 ml) de nitrito de sódio (6,4 g, 92,7 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada por 40 minutos, depois brometo de cobre (5,3 g, 37 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi submetida a refluxo por 16 horas. Após esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para se obter 1,6 g de 2c como um óleo incolor.
[0037] 2-(4-Bromofenóxi)-1,3-difluorobenzeno 2c (1,6 g, 3,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,71 g, 6,7 mmol), KOAc (830 mg, 8,4 mmol) e Pd(PPh3)2Cl2 (126 mg, 0,18 mmol) foram adicionados a 40 ml de 1,4-dioxano e a mistura foi agitada sob atmosfera de nitrogênio a 80°C por 16 horas. Após esfriados até a temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 1,6 g de 2 como um óleo incolor.
[0038] Parte 3: Preparação de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona
[0039] 1,5 g de 1b foi adicionado a 84 ml de acetato de etila e a solução foi aquecida a 60°C. Depois uma solução (21 ml) de (R)-1-terc-butoxicarbonil-3- aminopirrolidina (1,41 g) em acetato de etila foi adicionada às gotas. A mistura foi submetida a refluxo por 4 horas. Após esfriados até a temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 0,686 g de 3a.
[0040] 0,686 g de 3a foi adicionado a 120 ml de diclorometano a 0°C e uma solução (5 ml) de Br2 (3,7 g) em diclorometano foi adicionada lentamente às gotas. A mistura foi agitada por 1,5 hora e depois extinta com solução de tiossulfato de sódio a 10% e solução saturada de bicarbonato de sódio. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram tratados com Boc2O em excesso, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 0,342 g de 3b.
[0041] 3b (198 mg, 0,48 mmol), 2 (160 mg, 0,48 mmol) e K3PO4-3H2O (188 mg, 0,72 mmol) foram adicionados a 1,4-dioxano/água (10 ml/1 ml) sob atmosfera de nitrogênio. Depois, Pd2(dba)3 (22 mg, 0,024 mmol) e P(Cy)3 (14 mg, 0,048 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi submetida a refluxo sob atmosfera de nitrogênio durante 16 horas. Após esfriada até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 59 mg de 3c como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 538 [M+H]+.
[0042] 3c (72 mg, 0,13 mmol) e 1 ml de N2H4^H2O foram adicionados a 5 ml de etanol e a mistura foi submetida a refluxo por 16 horas. Após esfriados até a temperatura ambiente, os solventes foram removidos. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 24 mg de 3d como um sólido branco. MS (ESI): m/z = 524 [M+H]+.
[0043] 3d (40 mg, 0,08 mmol) foi adicionado a 5 ml de diclorometano e depois 1 ml de ácido trifluoroacético foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrada para se obter 49 mg de 3e como um óleo. Ácido but-2-inóico (13 mg, 0,16 mmol), carbodiimida (31 mg, 0,16 mmol) e anidrido trifluoroacético (17 mg, 0,16 mmol) foram adicionados a uma solução (5 ml) de 3e (49 mg) em diclorometano. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente por 18 horas e concentrada. O resíduo foi purificado pela cromatografia em gel de sílica para se obter 20 mg o composto 3 do título como um sólido branco. O espectro de difração de raios X da amostra de sólido é mostrado na Figura 1, em que não existem picos de absorção característicos de um cristal. O espectro de DSC da amostra de sólido é mostrado na Figura 2, em que não existe um pico endotérmico de fusão abaixo de 350°C. O produto foi identificado, desta maneira, como um sólido amorfo. MS (ESI): m/z = 490 [M+H] +.
[0044] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 15 ml de etanol anidro. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (805 mg, rendimento: 80,5%). O espectro de difração de raio X no pó da amostra de cristal é mostrado na Figura 3, em que existem picos característicos em cerca de 5,11 (17,30), 7,86 (11,24), 9,91 (8,92), 12,20 (7,25), 13,73 (6,45), 15,44 (5,73), 17,24 (5,14), 17,64 (5,02), 19,02 (4,66), 19,93 (4,45), 20,72 (4,28), 21,48 (4,13), 22,64 (3,92), 23,12 (3,84), 24,81 (3,59), 25,43 (3,50), 26,24 (3,39), 27,44 (3,25), 27,87 (3,20) e 29,03 (3,07). O espectro de DSC é mostrado na Figura 4, tendo um pico endotérmico acentuado de fusão a 236,23°C. A forma cristalina foi definida como forma cristalina I.
[0045] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 15 ml de metanol anidro. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (765 mg, rendimento: 76,5%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0046] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 15 ml de isopropanol. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (745 mg, rendimento: 74,5%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0047] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 10 ml de acetato de etila. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (690 mg, rendimento: 69,0%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar os espectros de difração de raios X e DSC.
[0048] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 10 ml de acetona. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (660 mg, rendimento: 66,0%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0049] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 50 ml, seguido pela adição de 10 ml de acetonitrila. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (810 mg, rendimento: 81,0%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0050] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 25 ml, seguido pela adição de 3 ml de tetraidrofurano. A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (587 mg, rendimento: 58,7%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0051] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 25 ml, seguido pela adição de 7 ml de etanol/água (V:V = 1:1). A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (657 mg, rendimento: 65,7%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0052] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com o Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 25 ml, seguido pela adição de 7 ml de N,N-dimetilformamida/água (V:V = 1:1). A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (600 mg, rendimento: 60,0%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0053] O composto da fórmula (I) (1,0 g, 2,04 mmol) (preparado de acordo com Exemplo 1) foi adicionado a um frasco de uma boca de 25 ml, seguido pela adição de 10 ml de 1,4-dioxano/água (V:V = 1:2). A mistura foi aquecida até o refluxo até a solução estar clara. A solução foi esfriada e uma quantidade grande de sólido foi precipitada. A mistura foi filtrada e secada para se obter um sólido (793 mg, rendimento: 79,3%). O produto foi identificado como forma cristalina I após estudar e comparar a difração de raios X e espectros DSC.
[0054] A amostra da forma amorfa preparada no Exemplo 1 e a amostra da forma cristalina I preparada no Exemplo 2 foram espalhadas ao ar para testar sua estabilidade sob condições de iluminação (4500 Lux), aquecimento (40°C, 60°C) e umidade alta (RH 75%, RH 90%), respectivamente. As amostragens foram realizadas no Dia 5 e Dia 10. A pureza como detectada pela HPLC é mostrada na Tabela 1. Tabela 1. Comparação da estabilidade da forma cristalina I e uma amostra amorfa do composto da fórmula (I)
[0055] Após a forma cristalina I e a amostra amorfa serem espalhadas ao ar para testar e comparar sua estabilidade sob as condições de iluminação, temperatura alta e umidade alta, os resultados do estudo de estabilidade mostraram que a estabilidade da forma cristalina I é significantemente menor do que aquela da amostra amorfa sob condições de iluminação, temperatura alta e umidade alta.
[0056] A forma cristalina I do composto da fórmula (I) preparada de acordo com o método do Exemplo 2 foi triturada, aquecida e tabletada. Os resultados mostraram que a forma cristalina é estável. Os dados experimentais detalhados são mostrados na Tabela 2 abaixo. Tabela 2. Estudos de estabilidade especial da forma cristalina I do composto da fórmula (I)
Claims (8)
1. Forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4- (2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, caracterizada pelo fato de que o cristal tem um espectro de difração de raio X no pó, que é obtido usando-se radiação Cu-Ka e representado por ângulo 2θ e distância interplanar, em que existem picos característicos em 2θ±0,2: 9,91, 12,20, 17,24, 17,64 e 21,48.
2. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem picos característicos em 2θ±0,2: 7,86, 9,91, 12,20, 13,73, 17,24, 17,64, 19,02, 19,93, 20,72, 21,48, 22,64, 24,81, 27,44 e 27,87.
3. Forma cristalina I, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a forma cristalina I tem um espectro de difração de raio X no pó como mostrado na Figura 3, em que existem picos característicos em 2θ±0,2: cerca de 5,11, 7,86, 9,91, 12,20, 13,73, 15,44, 17,24, 17,64, 19,02, 19,93, 20,72, 21,48, 22,64, 23,12, 24,81, 25,43, 26,24, 27,44, 27,87 e 29,03.
4. Método de preparar a forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2- inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas de: 1) dissolver uma (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona sólida em qualquer forma cristalina ou forma amorfa em um solvente orgânico sob 30 a 100°C e depois esfriar a solução para precipitar um cristal, em que o solvente é metanol, etanol, isopropanol, acetona, acetato de etila, acetonitrila, ou tetraidrofurano, ou etanol/água, N,N- dimetilformamida/água, ou 1,4-dioxano/água; e 2) filtrar o cristal, depois lavá-lo e secá-lo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o solvente é etanol.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a forma cristalina I de (R)-4-amino-1-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-3-(4-(2,6- difluorofenoxi)fenil)-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-7(6H)-ona, tal como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3 e um carregador farmaceuticamente aceitável.
7. Uso da forma cristalina I, tal como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou da composição farmacêutica, tal como definida na reivindicação 6, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um fármaco para o tratamento de uma doença relacionada com a BTK quinase.
8. Uso da forma cristalina I, tal como definida em qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, ou da composição farmacêutica tal como definida na reivindicação 6, caracterizada pelo fato de ser na preparação de um fármaco para o tratamento de malignidades de célula B e doenças autoimunes.
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