KR20230050363A - 질환의 치료에 있어서 btk 저해제의 용도 - Google Patents

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KR20230050363A
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민 왕
이한 우
링 저우
자이리안 루
바오핑 리
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지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
레이스톤 바이오파마 컴퍼니 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 질환의 치료에 있어서 BTK 저해제의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애(neuromyelitis optica spectrum disorder)의 예방 또는 치료용 약물의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도에 관한 것이다.

Description

질환의 치료에 있어서 BTK 저해제의 용도
본 개시내용은 의학 분야에 속하고, 질환을 치료하기 위한 BTK 저해제의 용도에 관한 것이다.
시신경척수염(NMO: neuromyelitis optica, 데빅 증후군(Devic syndrome)으로도 알려져 있음)은 시신경 및 척수에 영향을 미치는 희귀한, 만성, 자가면역, 염증성 중추신경계(CNS) 탈수초화(demyelinating) 질환이다. 이는 동시에 또는 독립적으로 발생할 수 있는 시신경염(optic neuritis) 및 종축성 광범위 횡단성 척수염(LETM: longitudinally extensive transverse myelitis)의 반복되는 에피소드를 특징으로 한다.
NMO의 임상적 특징은 실명을 유발하는 시력 손상을 갖는 시신경염, 뿐만 아니라 안통(eye pain), 시신경 위축(optic atrophy), 및 중심암점(central scotoma)을 포함한다. 척수 관여는 대부전 마비(paraparesis) 또는 사지 마비(quadriparesis), 신경근 통증(radicular pain), 발작성 긴장성 경련(paroxysmal tonic spasms), 메스꺼움(nausea), 난치성 딸꾹질(intractable hiccups), 구토(vomiting), 현기증(vertigo), 방광 기능장애(bladder dysfunction), 및 레미?? 현상(Lhermitte's phenomenon)을 포함한다. 시신경 및 척수 병변 이외의 병변과 관련된 임상적 특징은 시상하부-뇌하수체 축 부전(hypothalamic-pituitary axis insufficiency), 저나트륨혈증(hyponatremia) 및 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia)과 관련된 과다 졸림증(excessive sleepiness), 및 가역성 후두부 뇌병증 증후군(reversible posterior encephalopathy syndrome)을 포함한다. 최대 90%의 NMO 환자는 단상성(monophasic) 과정보다는 재발성 시신경염(ON) 및 척수염을 갖는다. 60%의 환자는 발병 후 1년 내에 재발하고, 90%의 환자는 발병 후 3년 내에 재발한다.
이전에, NMO는 다발성 경화증(MS: multiple sclerosis)의 하위유형인 것으로 여겨졌으며, 이는 NMO와 중첩되는 증상을 갖는다. 그러나, NMO는 현재 MS와 상이한 고유의 탈수초화 질환인 것으로 입증되었다. MS와 달리, NMO의 에피소드 사이의 회복은 불완전하고, 각각의 이어지는 에피소드는 증가된 불능을 유발한다. 항원성 표적(antigenic target)인 아쿠아포린 4(AQP4)는 2004년까지 식별되지 않았다. 2개의 질환은 AQP4에 대한 항체의 검출에 의해 신뢰할 만하게 구별될 수 있었다. 이후에, 진단 가이드라인의 업데이트는 항체-음성 NMO 및 항체-양성 NMO를 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD: neuromyelitis optica spectrum disorder)로 분류하였다. 사례 시리즈 연구 및 관찰 연구는 환자가 면역요법으로부터 이익을 얻음을 보여주긴 하였지만, 단지 2개의 요법(에쿨리주맙(Eculizumab) 및 사트랄리주맙(Satralizumab))만 현재까지 NMOSD를 치료하는 것으로 승인되었다.
AQP4는 뇌, 척수 및 시신경에서 가장 광범위하게 발현되는 아쿠아포린이다. 실험 데이터는, AQP4에 대한 항체가 AQP4-발현 성상세포에서 인터류킨 6(IL-6)의 생성을 유도하였고, 내피 세포로의 IL-6 신호전달이 혈액-뇌 장벽 기능을 감소시켰음을 보여주었다. 일단 AQP4에 대한 항체가 AQP4 수용체의 엑토도메인에 결합하면, 이는 글루타메이트 수송체 EAAT-2의 내재화를 야기할 뿐만 아니라, 보체 및 세포-매개 성상세포 손상을 야기한다. 성상세포는 결국 희소돌기아교세포 및 뉴런과 같은 주변 세포를 더 이상 지지하지 못한다. 그 후에, 희소돌기아교세포 손상 및 탈수초화와 함께 과립구성 침윤이 발생한다.
면역 세포는 통상 T 세포 및 B 세포로 나뉘어질 수 있다. B 세포의 주요 기능은 다양한 항체를 분비하여 신체가 다양한 외래 침범에 저항하는 것을 돕는 것이다. 브루톤 티로신 키나제(BTK: Bruton's tyrosine kinase)는 티로신 키나제 하위계열의 구성원 중 하나이고, 키나제의 Tec 계열에 속한다. 이는 주로 B 세포에서 발현되고, 림프계, 조혈 및 혈액계에 분포된다. B 세포 수용체(BCR)는 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia) 및 하위유형의 비-호지킨 림프종(NHL: non-Hodgkin's lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL: mantle cell lymphoma), 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma)을 포함한 다양한 림프종의 증식 및 생존을 조절하는 데 있어서 중요한 역할을 한다. 이에 더하여, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증, 및 다른 면역 질환의 발병에서 B 세포의 역할은 임상적으로 확인되어 왔다. 브루톤 티로신 키나제(BTK)는 BCR 신호전달 경로에서 핵심적인 단백질 키나제이다. 이는 정상 B 세포의 성숙 및 분화를 조절할 수 있고, 또한 여러 가지 B 세포 림프 조직 장애와 밀접한 관련이 있다. 따라서, BTK를 표적화하는 저분자 저해제는 B-세포 악성종양 및 자가면역 질환의 치료에서 이익을 제공할 수 있다.
WO2016007185호는 화학식 (I)의 화합물, 즉, (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-디플루오로페녹시)페닐)-1,6-디하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온에 관한 것이다. 화합물은 신규 BTK 키나제 저해제이며, 이는 향상된 키나제 선택성, 임상적 효능 또는 적응증, 및 안전성을 갖는다. 이의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00001
본 개시내용은 질환을 치료하거나 예방하기 위한 BTK 저해제의 용도에 관한 것이고, 양호한 치료 효과를 보여준다.
일 양태에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기(stable phase)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도를 제공한다.
시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기는 구제 요법이 급성 공격기(acute attack phase)에서 시행된 후 시신경척수염 스펙트럼 장애의 병태가 경감될 때의 시기(phase)를 지칭한다. 예를 들어, BTK 저해제로 치료할 때, 유지 약물, 예컨대 면역억제제(예컨대 타크롤리무스(tacrolimus), 아자티오프린(azathioprine), 미코페놀레이트(mycophenolate)), 및/또는 경구 코르티코스테로이드의 용량은 안정해야 하거나 감소 과정에 있어야 하고, 구제 요법(에컨대 IV 글루코코르티코이드, 혈장 교환, 및/또는 정맥내 면역글로불린)은 1개월 초과 동안 완료되어야 한다.
일부 구현예에서, BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 아칼라브루티닙(acalabrutinib), GS-4059, 스페브루티닙(spebrutinib), BGB-3111, FIM71224, 자누브루티닙(zanubrutinib), ARQ531, BI-BTK1, 베카브루티닙(vecabrutinib) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00002
.
일부 구현예에서, BTK 저해제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다:
Figure pct00003
.
본 개시내용의 화합물은 또한, 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위 내에 있다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환할 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체(양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-엔올 및 이민-엔아민 이성질화를 포함한다. 락탐-락팀 평형의 일례는 아래 제시된 바와 같이 A와 B 사이의 평형이다.
Figure pct00004
일부 구현예에서, 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물은 A형 또는 B형으로 도시될 수 있다. 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체를 배제하지 않는다. 본 개시내용에 기재된 시신경척수염 스펙트럼 장애의 임상 증상(clinical manifestation)은 시신경염, 척수염, 맨아래 구역 증후군(area postrema syndrome), 뇌간 증후군(brainstem syndrome), 간뇌 증후군(diencephalic syndrome), 대뇌 증후군(cerebral syndrome) 등을 포함한다.
일부 구현예에서, 시신경척수염 스펙트럼 장애는 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 스펙트럼 장애이다.
일부 구현예에서, BTK 저해제의 용량은 1 내지 1000 mg이며, 예를 들어, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg일 수 있다. 투여 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 및 1주 1회 등일 수 있다.
일부 구현예에서, BTK 저해제의 투여 빈도는 1일 1회이고, 용량은 매회 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg이다.
일부 구현예에서, BTK 저해제의 투여 빈도는 1일 2회이고, 용량은 매회 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg이다.
본 개시내용의 약물의 약학적으로 허용 가능한 염은 하이드로클로라이드, 포스페이트, 하이드로포스페이트, 설페이트, 비설페이트(bisulfate), 설파이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 발레레이트, 글루타메이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, p-톨루엔설포네이트, 메실레이트, 이세티오네이트, 말레에이트, 말레이트, 타르트레이트, 벤조에이트, 파모에이트, 살리실레이트, 바닐레이트, 만델레이트, 숙시네이트, 글루코네이트, 락토비오네이트, 라우릴 설포네이트 등일 수 있다.
본 개시내용의 BTK 저해제는 또한, 다른 약물과 병용하여 투여될 수 있다. 병용 투여 방식은 동시 투여, 별개의 제형화 후 공동-투여, 및 별개의 제형화 후 순차적인 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 개시내용의 약물의 투여 경로는 경구 투여, 비경구 투여 및 경피 투여로 이루어진 군으로부터 선택된다. 비경구 투여는 정맥내 주사, 피하 주사, 및 근육내 주사를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
나아가, 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 BTK 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 BTK 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 BTK 저해제에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
나아가, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 BTK 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기를 치료하는 방법에 관한 것이며, 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
나아가, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기를 치료하는 데 사용하기 위한 BTK 저해제에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 약학적 조성물은 임의의 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물은 정제, 캡슐, 알약, 과립, 용액, 현탁액, 시럽, 주사액(주사 용액, 주사용 멸균 분말 및 주사용 농축 용액 포함), 좌제, 흡입제 또는 스프레이로 제형화될 수 있다.
본 개시내용은 또한, 약학적 포장 상자를 제공하며, 이 안에 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 조성물이 포장된다.
"치료적 유효량"은 치료제가 투여되어 원하는 효과를 발휘하는 치료제의 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 이 용어는 질환, 장애 및/또는 병태를 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 집단에게 요법에 따라 투여될 때 질환, 장애 및/또는 병태를 치료하기에 충분한 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량은 질환, 장애 및/또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생률 및/또는 중증도를 감소시키고/시키거나 이의 발병을 지연시키는 양이다. 당업자는 용어 "치료적 유효량"이 실제로 특정 개체에서 성공적인 치료를 달성할 필요가 없음을 이해할 것이다. 대조적으로, 치료적 유효량은 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 때, 실질적인 수의 대상체에서 특정한 원하는 약리학적 반응을 제공하는 양일 수 있다. 일부 구현예에서, 치료적 유효량에 대한 지칭은 하나 이상의 특정 조직(예컨대 질환, 장애 또는 병태에 의해 영향을 받는 조직) 또는 유체(예컨대 혈액, 타액, 혈청, 땀, 눈물, 소변 등)에서 측정되는 바와 같은 양을 지칭할 수 있다. 당업자는 일부 구현예에서, 특정 제제 또는 요법의 치료적 유효량이 단일 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있음을 이해할 것이다. 일부 구현예에서, 치료적 유효제는 예를 들어 계획의 부분으로서 다수의 용량으로 제형화되고/되거나 투여될 수 있다.
평균 연간 재발률(ARR: annualized relapse rate) = 대상체의 에피소드의 총 수 / (대상체의 수 * 관찰 시간).
시신경척수염 스펙트럼 장애를 치료하는 데 있어서 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 달성 가능한 효과는 기준선 약물 치료(medication) 후 대상체의 ARR이 2.1 미만인 것이다.
시신경척수염 스펙트럼 장애를 치료하는 데 있어서 본 개시내용의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염의 달성 가능한 효과는 기준선 약물 치료 후 대상체의 ARR이 0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 및 2.0으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다는 것이다.
실시예 1: 시신경척수염 스펙트럼 장애(NMOSD)를 치료하는 데 있어서 화학식 (I)의 화합물의 임상 연구
1. 실험 약물
화학식 (I)의 화합물의 정제, 사양: 100 mg/정제.
2. 등록 기준
1) 18세 내지 75세(18세 및 75세 포함)의 남성 또는 여성;
2) 2015 IPND 진단 기준에 따라 AQP4-IgG 양성 NMOSD로 진단된 환자;
3) 재발 이력에 대한 요건: 기준선 전 1년 내에 구제 요법을 필요로 하는 NMOSD의 2회 이상의 재발로서, 구제 요법은 IV 글루코코르티코이드, 혈장 교환, 및/또는 정맥내 면역글로불린(IVIG)를 포함할 수 있음;
4) 대상체는 하기와 같이 정의된, 시험약 치료를 시작하기 전 1개월 초과 동안 안정한 치료(있다면)를 받고 있어야 한다:
면역억제제(예컨대 타크롤리무스, 아자티오프린, 미코페놀레이트) 및/또는 경구 코르티코스테로이드의 양은 안정하거나 감소 과정에 있어야 하고, 급성기 구제 요법(예컨대 IV 글루코코르티코이드, 혈장 교환, 및/또는 정맥내 면역글로불린)은 1개월 초과 동안 완료되어야 한다.
2. 투여 계획
시험약은 정성화된 대상체에게 아침에 빈 속에, 1일 1회, 한번에 1개의 정제, 및 정제당 100 mg으로 투여되었다.
3. 실험 결과
현재, 연구는 모든 10명의 대상체의 등록을 완료하였고, 등록 전 모든 대상체의 평균 연간 재발률(ARR = 대상체의 에피소드의 총 수 / (대상체의 수 * 관찰 시간))은 2.1이었다. 현재까지, 기준선 약물 치료 후 기존의 대상체에 대한 0.7의 연간 재발률이 관찰되어 왔다. 7년의 NMOSD 이력을 갖는 42세 여성 환자는 시험에 참여하기 전에 중증 증상(서 있을 수 없음)을 가졌다. 화학식 (I)의 화합물을 4주 동안 투여한 후, 환자는 유의하게 향상된 이동성을 수득하였고, 보조를 받아 서 있고 몇 걸음 걸을 수 있었다. 제7주의 약물 치료 시, 환자는 보조를 받아 20 미터 초과를 걸을 수 있었고, 실질적으로 스스로 돌볼 수 있었다.

Claims (10)

  1. 시신경척수염 스펙트럼 장애(neuromyelitis optica spectrum disorder)를 예방하거나 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도.
  2. 시신경척수염 스펙트럼 장애의 재발을 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도.
  3. 시신경척수염 스펙트럼 장애의 안정기(stable phase)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 BTK 저해제의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 시신경척수염 스펙트럼 장애는 AQP4-IgG 양성 시신경척수염 스펙트럼 장애인, 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제의 용량은 1 내지 1000 mg인, 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제의 투여 빈도는 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회, 2일마다 1회, 3일마다 1회, 및 1주 1회로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제의 투여 빈도는 1일 1회이고, 용량은 매회 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg, 255 mg, 260 mg, 265 mg, 270 mg, 275 mg, 280 mg, 285 mg, 290 mg, 295 mg, 300 mg, 310 mg, 320 mg, 330 mg, 340 mg, 350 mg, 360 mg, 370 mg, 380 mg, 390 mg, 400 mg, 410 mg, 420 mg, 430 mg, 440 mg, 450 mg, 460 mg, 470 mg, 480 mg, 490 mg, 500 mg인, 용도.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제의 투여 빈도는 1일 2회이고, 용량은 매회 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, 130 mg, 135 mg, 140 mg, 145 mg, 150 mg, 155 mg, 160 mg, 165 mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg, 195 mg, 200 mg, 205 mg, 210 mg, 215 mg, 220 mg, 225 mg, 230 mg, 235 mg, 240 mg, 245 mg, 250 mg인, 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제는 이브루티닙(ibrutinib), 아칼라브루티닙(acalabrutinib), GS-4059, 스페브루티닙(spebrutinib), BGB-3111, FIM71224, 자누브루티닙(zanubrutinib), ARQ531, BI-BTK1, 베카브루티닙(vecabrutinib) 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도:
    Figure pct00005
    .
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, BTK 저해제는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 용도:
    Figure pct00006
    .
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