CN114989062A - 一种btk激酶抑制剂中间体的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种BTK激酶抑制剂中间体的晶型及其制备方法，属于医药技术领域。所述晶型为(R)‑1‑(1‑(叔丁氧酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑氰基‑4‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑甲酸乙酯晶型Ⅳ。本发明所得到(R)‑1‑(1‑(叔丁氧酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑氰基‑4‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1H‑吡咯‑2‑甲酸乙酯晶型Ⅳ具备良好的化学稳定性和晶型稳定性，有利于储存和运输，能够将中间体高度提纯，得到纯度达99.82％以上的样品，对于BTK激酶抑制剂(R)‑4‑氨基‑1‑(1‑(丁‑2‑炔酰基)吡咯烷‑3‑基)‑3‑(4‑(2,6‑二氟苯氧基)苯基)‑1,6‑二氢‑7H‑吡咯并[2,3‑d]哒嗪‑7‑酮的质量控制具有重要的意义，同时在乙醇中的溶解度优于其他晶型，有利于下一步的生产，并且制备工艺简单，适宜工业化的规模生产。

Description

一种BTK激酶抑制剂中间体的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种BTK激酶抑制剂中间体的晶型及其制备方法，具体地涉及(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ及制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
免疫细胞通常可以分为T细胞与B细胞两类，其中B细胞的主要职能是分泌各种抗体帮助人体抵御各种外来的侵入。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是酪氨酸蛋白激酶亚家族的成员之一，属于Tec家族激酶，主要在造血细胞中表达，分布于淋巴***、造血及血液***。Bruton酪氨酸蛋白激酶(BTK)是BCR信号通路中的一个关键的蛋白激酶。能够调节正常B细胞的成熟、分化，也与多种B细胞淋巴组织失调疾病密切相关。因此，靶向小分子抑制剂BTK可对B细胞恶性肿瘤和自身免疫疾病的治疗提供效益。
依鲁替尼(Ibrutinib)是由Pharmacyclics和Janssen共同开发的第一代小分子BTK抑制剂，2013年11月被FDA首次批准用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)，随后2014年2月又被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)。Ibrutinib可以通过其迈克尔受体与BTK激酶ATP结合区域的481号半胱氨酸不可逆地结合，进而抑制BTK对下游信号的传递，有效地控制肿瘤细胞的生长。依鲁替尼在BCR信号通路、细胞因子受体信号通路中传递信号，介导B细胞的迁移、趋化、粘附。临床前研究证明，依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖、生存。
PCT/US2014/061393涉及一种式II化合物，具体结构为
Figure BDA0003554055060000011
即(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，该化合物为新型BTK激酶抑制剂，在激酶选择性、临床疗效或适应症以及安全性等方面均有所改善。
文献报道(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的纯化是通过硅胶柱层析然后结晶纯化方式实现，下一步与水合肼反应因为高温才能溶解并反应，加热过程中有大量水合肼挥发到空气中，对环境造成污染，致使该BTK激酶抑制剂纯化方式放大困难，不利于规模化生产，作为人体用药，杂质往往会对人体产生不良影响，因此高纯度药物是药物开发的一个重要目标，然而高纯度中间体对获得高纯度的药品至关重要。
CN201910614068.1提供了一种式Ι，具体结构为
Figure BDA0003554055060000021
(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯晶型II，具有良好稳定性。
作为上述BTK激酶抑制剂(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮关键中间体(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯采用柱层析手段纯化中间体成本高、效率低，不利于工业化生产，因此迫切需要开发出一种可通过结晶法纯化的、化学性质稳定而且常温下易溶于乙醇的中间体，从而使得新型BTK激酶抑制剂(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮纯化变得更加容易，下一步反应更易于进行。同时，深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定性，常温下乙醇中溶解度高的新晶型也是非常必要的。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种式Ι：(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ及制备方法，该晶型具备良好的稳定性，在常温下在乙醇中溶解度很高。
研究发现：式I化合物在不同结晶条件下得到的结晶产物，对所得结晶产物进行了X-衍射及DSC检测，发现在本发明的结晶条件下，得到均为同一种稳定性良好的晶型，称其为晶型Ⅳ。本申请中的晶型IV结晶DSC图谱显示在93.57℃附近有熔融吸热峰，使用Cu-Ka辐射，得到以2θ角度和晶面间距表示的X-射线粉末衍射图谱，其中2θ处特征峰包括：5.66,10.28,13.02,14.42,20.39,21.79和26.73。
进一步地，在具体实施方案中，(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ，其XRD图谱以2θ表示的特征峰包括：5.66,9.30,10.01,10.28,13.02,13.32,14.42,18.38,20.39,20.76,21.79,22.71,22.84,26.73和27.62。
在实施例4-6制备过程中，得到的(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ典型谱图为图7。
进一步地，在上述技术方案中，所述晶型Ⅳ的差示扫描量热曲线在54.52-93.62℃处具有吸热峰。具体而言，采用研磨处理和压片处理，得到的晶型均确定为晶型Ⅳ，DSC吸收峰位置分别为93.53℃和93.62℃。
进一步地，在上述技术方案中，所述晶型Ⅳ纯度99.0％以上。
术语定义:“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其它方面的内容。
“晶型”用来描述固体化合物的存在状态，描述晶体内部的离子、原子或分子组成、对称性质与周期排列规律的多种参量集合体。
“相对强度”是指将归属于某一晶型的一组衍射峰中的第一强峰的强度定义为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ(又称2theta或衍射峰)值均以度(°)为单位。
当提及图谱和/或图中数据，“衍射峰”是指本领域的技术人员不会归属于背景噪音的一个特征峰。
所述晶型的X-射线粉末衍射峰，其X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度有实验误差，在一台仪器和另一台仪器之间以及一个样品和另一个样品之间。
X-射线粉末衍射图谱的2θ或衍射峰的量度可能会略有差别，所述实验误差或差别的数值可能是+/-0.20个单位或+/-0.1个单位或+/-0.05个单位，因此所述2θ或衍射峰的数值不能视为绝对的。
所述晶型的差示扫描量热曲线(DSC)有实验误差，在一台仪器和另一台仪器之间以及一个样品和另一个样品之间，吸热峰的位置和峰值可能会略有差别，实验误差或差别的数值可能小于等于5℃，或小于等于4℃，或小于等于3℃，或小于等于2℃或小于等于1℃，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。
在本发明上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％，2％或5％等差异。
室温是指温度在大约15℃-32℃或大约20℃-30℃或大约23℃-28℃或大约25℃。
本发明还提供了式I化合物晶型Ⅳ的制备方法，包括以下步骤：
1、将任意晶型或无定型(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯固体加入溶剂中，加热溶解，然后冷却析晶；
2、过滤、干燥后得到(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯晶型Ⅳ。
步骤1)中，所述溶剂选自乙腈或它与水的混合溶剂。优选为乙腈。
重结晶的方法没有特别限定，可以用通常的重结晶操作方法进行。例如，可以用原料式(I)化合物在有机溶剂加热溶解后慢慢冷却搅拌析晶，结晶完成后，经过滤干燥，即可得到所需要的结晶。需特别说明的是，所滤取的结晶通常在减压下，在30～40℃左右的加热条件下进行真空干燥，就能达到去除重结晶溶剂的效果。
通过差示扫描热分析(DSC)、X衍射(XRD)图谱测定，对得到的晶体进行了晶型研究，同时对所得结晶的溶剂残留进行了检测。
研究表明，本发明制备的式(I)化合物晶型Ⅳ结晶在光照、高温的条件下稳定性显著好于II型晶体，且在研磨和压力等条件下，晶型稳定性良好，能够满足生产运输储存的要求，常温下在乙醇中溶解度明显优于其他晶型，生产工艺稳定可重复可控，能够适应于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1式(1)化合物晶型I的XRD图；
图2为实施例1式(1)化合物晶型I的DSC图；
图3为实施例2式(1)化合物晶型II的XRD图；
图4为实施例2式(1)化合物晶型II的DSC图；
图5为实施例3式(1)化合物晶型III的XRD图；
图6为实施例3式(1)化合物晶型III的DSC图；
图7为实施例4式(1)化合物晶型Ⅳ的XRD图；
图8为实施例4式(1)化合物晶型Ⅳ的DSC图；
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质和范围。
实验所用的测试仪器
1、DSC谱
仪器型号：Mettler Toledo DSC 1Staree System
吹扫气：氮气
升温速率：10.0℃/min
温度范围：20-150℃
2、X-射线衍射谱
仪器型号：Bruker D8Focus X-射线粉末衍射仪
射线：单色Cu-Kα射线(λ＝1.5406)
扫描方式：θ/2θ，扫描范围：2-40°
电压：40KV，电流：40mA
实施例1
(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的制备
将(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-溴-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(1.98g,4.8mmol)、I2(1.60g,4.8mmol)和K3PO4·3H2O(1.88g,7.2mmol)在1,4-二氧六环/水(60mL/6mL)中，采用氮气对溶液进行脱气处理后，接着氮气保护下加入Pd2(dba)3(220mg,0.24mmol)和P(Cy)3(140mg,0.48mmol)，随后升温回流反应16h。反应结束后，冷却至室温，滤出固体，浓缩滤液。残留物经硅胶色谱法(淋洗剂：二氯甲烷)纯化，减压旋蒸得到类白色固体0.57g(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯。HPLC：99.31％，最大单杂：0.21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.69(d,1H),7.61-7.66(d,2H),7.39-7.29(m,3H),7.02-7.04(d,2H),5.57-5.60(s,1H),4.35-4.30(dd,2H),3.77-3.74(m,1H),3.50-3.44(m,2H),3.40-3.44(m,1H),2.31-2.36(m,2H),1.37-1.36(s,9H),1.33-1.30(t,3H).MS(ESI)：m/z＝538[M+H]+。该固体样品X-射线衍射谱图显示无晶型特征吸收峰，谱图为图1；DSC谱图为图2，有尖锐熔融吸热峰58.7℃，据此确定产物为无定型固体I。
实施例2
取1.0g式(I)化合物(按实施例1制备的粗品)加入到25mL单口瓶中，加入2mL无水乙醇，加热回流溶清，停止加热，冷却析晶，次日抽滤，减压烘干得白色固体715mg，收率为71.5％。HPLC：99.73％，最大单杂：0.04％。该结晶样品X-射线衍射谱图见图3。X射线粉末衍射图谱在2θ值为约5.52,8.62,9.34,11.85,14.36,14.52,15.25,17.16,18.79,19.02,20.02,20.18,20.49,20.79,22.44,23.79,24.02,24.29和28.18处具有特征峰，其特征峰位置如下表1所示，谱图为图3。DSC谱图见图4，有尖锐熔融吸热峰97.92℃，将此晶型定义为晶型II。所述晶型II至少含有97％以上晶型II。
表1、晶型II特征峰
Figure BDA0003554055060000061
Figure BDA0003554055060000071
实施例3：
取1.0g式(I)化合物(按本申请实施例1制备的粗品)加入到25mL单口瓶中，加入3mL甲醇/水＝1/1(体积比)混合溶剂，加热回流溶清，停止加热，冷却析晶，次日抽滤，减压烘干得白色固体304mg，收率为30.4％。HPLC：99.64％，最大单杂：0.17％。该结晶样品X-射线衍射谱图见图5。X射线粉末衍射图谱在2θ值为约8.66,9.39,11.89,14.42,14.60,15.34,15.59,17.22,18.88,19.08,20.20,20.56,20.87,21.40,21.83,22.48,23.15,23.15,23.31,23.64,23.89,24.11,24.35,27.04,28.27和33.47处具有特征峰，其特征峰位置如下表2所示。DSC谱图见图6，有尖锐熔融吸热峰104.71℃，将此晶型定义为晶型III。所述晶型II至少含有97％以上晶型III。
表2、晶型III特征峰
Figure BDA0003554055060000072
Figure BDA0003554055060000081
实施例4
取1.0g式(I)化合物(按实施例1制备的粗品)加入到25mL单口瓶中，加入3mL乙腈，加热回流溶清，停止加热，冷却析晶，次日，抽滤，干燥得白色固体928mg，收率为92.8％。该结晶样品X-射线衍射图谱和DSC图谱经研究对比，确定产物为晶型Ⅳ。HPLC：99.82％，最大单杂：0.09％。该结晶样品X-射线衍射谱图见图7。X射线粉末衍射图谱在2θ值为5.66,9.30,10.01,10.28,13.02,13.32,14.42,18.38,20.39,20.76,21.79,22.71,22.84,26.73和27.62处具有特征峰，其特征峰位置如下表3所示。DSC谱图见图8，有尖锐熔融吸热峰93.57℃，将此晶型定义为晶型Ⅳ。所述晶型Ⅳ至少含有97％以上晶型Ⅳ。
表3、晶型Ⅳ特征峰
Figure BDA0003554055060000082
实施例5
取1.0g式(I)化合物(按实施例1制备的粗品)加入到25mL单口瓶中，加入5mL乙腈，加热回流溶清，停止加热，冷却析晶，次日抽滤，干燥得白色固体911mg，收率为91.1％。该结晶样品X-射线衍射图谱和DSC图谱经研究对比，确定产物为晶型Ⅳ。
实施例6
取1.0g式(I)化合物(按实施例1制备的粗品)加入到25mL单口瓶中，加入3mL乙腈和0.4mL水，加热回流溶清，停止加热，冷却析晶，次日抽滤，干燥得白色固体934mg，收率为93.4％。该结晶样品的X-射线衍射图谱和DSC图谱经研究对比，确定产物为晶型Ⅳ。
实施例7
将上述实施例1和2-4得到分别得到晶型进行稳定性比较，数据如表4所示。
表4、式(I)化合物I型-IV型结晶稳定性比较：
Figure BDA0003554055060000091
稳定性考察结果表明：无定型I、晶型II、晶型III、和晶型Ⅳ样品在敞口放置的条件下，经光照和高温条件下稳定性比较发现，在光照、高温和高湿条件下，晶型Ⅳ稳定性显著好于无定型样品。
实施例8
将按实施例4方法制得式(I)化合物的Ⅳ型结晶进行研磨、加热及压片处理，研究结果表明晶型稳定，详细的实验数据参见下表5。
表5、式(I)化合物Ⅳ型晶型特殊稳定性研究
Figure BDA0003554055060000101
实施例9
在10mL试管中加入5mL乙醇溶剂，分别加入100mg式(I)化合物，连续摇匀后，用膜密封好，放入某温度下超级恒温水槽中(温度控制范围为0.1℃)，静置1小时，取出上面清液，稀释后，用HPLC分析，可得出其中式(I)化合物含量，从而计算出该温度下溶解度。
取不同晶型式(I)化合物晶型II、晶型III和晶型Ⅳ，分别在22℃、25℃、28℃、31℃、34℃和37℃下测定其在265nm含量，计算出溶解度数据参见表6。
表6、不同温度下式(I)化合物3种晶型在乙醇中溶解度测定
晶型 22℃ 25℃ 28℃ 31℃ 34℃ 37℃
晶型II 2.83 3.20 3.48 3.82 4.16 4.47
晶型III 1.41 1.72 1.90 2.15 2.21 2.15
晶型Ⅳ 3.71 4.13 4.39 4.80 5.22 5.64
实施例10
用上述实施例1和2-4得到分别得到晶型做加速的稳定性实验，目的是考察产品在温度、湿度、光线影响下随时间变化规律，为产品生产、包装、运输条件提供科学依据。
影响因素试验：采用三个条件放置，样品高温为40±2℃条件下进行，高湿试验于25℃，RH 90％条件下进行，光照在5000Lx放置，分别于1和2个月取样，测定各项指标。实验结果见表7。
表7、样品影响因素实验结果
Figure BDA0003554055060000111
由表4影响因素实验结果表明：式(I)化合物的晶型II、晶型III和晶型Ⅳ在光照、温度30℃和40℃、高湿75％RH和90％RH条件下放置10天，化合物纯度变化不明显，化学稳定性好；影响因素实验后的晶型Ⅳ样品复测晶型，晶型未转变，物理性质稳定；由表6溶解度实验结果表明：晶型Ⅳ在乙醇中溶解度优于晶型晶型II和晶型III；由表7数据结果表明：由影响因素试验结果可知，晶型II、晶型Ⅳ在高湿、高温、光照条件下，总杂及单杂的含量变化不大，但因晶型II在实验前单杂含量较高，试验结束后单杂的含量有超限风险，无定型I在高温、高湿、光照条件下总杂、单杂的含量增长较快。本发明晶型Ⅳ样品在高温、高湿、光照条件下总杂和单杂含量相对稳定，应用风险较低。

Claims (7)

1.(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，为晶型Ⅳ，其特征在于：其粉末X-衍射图谱以2θ±0.20表示的特征峰包括：5.66,10.28,13.02,14.42,20.39,21.79和26.73。
2.根据权利要求1所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型，其特征在于，其粉末X-衍射图谱以2θ±0.20表示的特征峰包括：5.66,9.30,10.01,10.28,13.02,13.32,14.42,18.38,20.39,20.76,21.79,22.71,22.84,26.73和27.62。
3.根据权利要求1所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型，其特征在于：其粉末X-衍射图如谱图7。
4.根据权利要求1所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型，其特征在于：所述晶型Ⅳ的差示扫描量热曲线在54.52-93.62℃处具有吸热峰。
5.根据权利要求1所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型，其特征在于：所述晶型Ⅳ纯度99.0％以上。
6.根据权利要求1-5任意一项所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A、将任意晶型或无定型(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯固体加入溶剂中，加热溶解，然后冷却析晶；
B、过滤、干燥后得到(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯晶型Ⅳ。
7.根据权利要求6所述(R)-1-(1-(叔丁氧酰基)吡咯烷-3-基)-3-氰基-4-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯的晶型Ⅳ的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述溶剂为乙腈或乙腈/水。
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