TW202315615A - Pi3k抑制劑與btk抑制劑在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 - Google Patents

Pi3k抑制劑與btk抑制劑在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途 Download PDF

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TW202315615A
TW202315615A TW111133246A TW111133246A TW202315615A TW 202315615 A TW202315615 A TW 202315615A TW 111133246 A TW111133246 A TW 111133246A TW 111133246 A TW111133246 A TW 111133246A TW 202315615 A TW202315615 A TW 202315615A
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張曉靜
施薇
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大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本公開提供一種PI3K抑制劑與BTK抑制劑聯合在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途。具體而言，本公開所述PI3K抑制劑為式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述BTK抑制劑為式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽；

Description

PI3K抑制劑與BTK抑制劑在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途
本公開屬於藥學領域，提供了一種PI3K抑制劑與BTK抑制劑在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途。
磷酯醯肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-kinases, PI3K）是一種胞內磷脂醯肌醇，可催化磷脂醯醇的3位羥基磷酸化，通過激酶級聯反應將信號逐級傳遞並放大，最終調節細胞的增殖、分化、代謝、凋亡等一系列活動。PI3Kδ是PI3K的一個亞類，是一種細胞內信號轉導組分，主要表達在血細胞譜系中。BCR信號通路異常激活是B細胞非霍奇金淋巴瘤的重要發病機制，持續性通過PI3K途徑激活BCR信號傳導對於B細胞非霍奇金淋巴瘤一些亞型的腫瘤細胞生存至關重要。通過PI3K抑制劑阻斷BCR信號傳導已被證明能有效抑制一些腫瘤的生長。CN104557872B涉及一種式( I )化合物，即 N-[5-[6-氟-8-[[4-(2-羥基丙烷-2-基) 哌啶-1基]甲基]-2-嗎福林-4-基-喹唑啉-4基]-2-甲氧基吡啶-3基]甲磺醯胺，結構如下所示：
Figure 02_image001
。
BTK是B淋巴細胞特異性受體BCR活化後激活的關鍵信號，通過活化BCL等抗凋亡信號來促進B淋巴細胞存活，並活化NF-kb等轉錄信號來促進多種免疫因子的產生。在B細胞淋巴瘤中，由於BCR信號通路上的CD79b、SYK等基因發生過表達及突變，導致BTK信號發生持續活化，從而維持B淋巴瘤細胞的增殖。目前多種BTK抑制劑如Ibrutinib已獲批用於治療B細胞淋巴瘤。彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常見的非霍奇金淋巴瘤，佔所有淋巴瘤的25%至30%。
WO2016007185涉及一種式（II）化合物，即( R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔醯基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氫-7 H-吡咯並[2,3- d] 嗒𠯤-7-酮，該化合物為新型BTK激酶抑制劑，在激酶選擇性，臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：
Figure 02_image003
。
本申請要求申請日為2021年9月1日的中國專利申請2021110187387的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本公開提供一種PI3K抑制劑與BTK抑制劑聯合在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途，所述PI3K抑制劑為式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述BTK抑制劑為式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
Figure 02_image001
，
Figure 02_image003
。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發或難治性淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為B細胞非霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發或難治性ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為復發性ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為難治性ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為既往接受過抗CD20靶向藥物治療的復發或難治性淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為經過至少2線治療後復發或難治性淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為既往接受過抗CD20靶向藥物治療的復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為既往接受過抗CD20靶向藥物治療的難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為經過至少2線治療後的復發性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中所述的淋巴瘤為經過至少2線治療後的難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤。
在一些實施方案中，其中抗CD20靶向藥物選自Rituximab、Ibritumomab、Tositumomab、ofatumumab、Ocrelizumab、Veltuzumab、Obinutuzumab、TG-101和AME-133v。
在一些實施方案中，本公開中所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自1-1000mg，給藥頻次選自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次。
在一些實施方案中，本公開中所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自1-500mg，給藥頻次選自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自60mg，給藥頻次為一日一次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自80mg，給藥頻次為一日一次。
本公開中所述BTK抑制劑的給藥劑量選自1-1000mg，給藥頻次選自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的給藥劑量選自10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的給藥劑量為150 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的給藥劑量為200 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的單位劑量為150 mg。
可選的實施方案中，所述BTK抑制劑的單位劑量為200 mg。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為50mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為60mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為70mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為80mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為90mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為50mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為50mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為150 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為200 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為60mg，給藥頻次為一日一次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為200mg，給藥頻次為一日一次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為80mg，給藥頻次為一日一次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為150mg，給藥頻次為一日一次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為60mg，給藥頻次為一日一次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為150mg，給藥頻次為一日一次。
可選的實施方案中，所述PI3K抑制劑的給藥劑量為80mg，給藥頻次為一日一次；所述BTK抑制劑的給藥劑量為200mg，給藥頻次為一日一次。
“藥學上可接受的鹽”是指本公開化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。可以在化合物的最終分離和純化過程中，或通過使合適的基團與合適的鹼或酸反應來單獨製備鹽。通常用於形成藥學上可接受的鹽的鹼包括無機鹼，例如氫氧化鈉和氫氧化鉀，以及有機鹼，例如氨。通常用於形成藥學上可接受的鹽的酸包括無機酸以及有機酸。
本公開提供一種包含上述PI3K抑制劑和BTK抑制劑的藥物組合物，所述藥物組合物除含有PI3K抑制劑和BTK抑制劑外，另含有一種或多種可藥用的賦型劑。
本公開中所述的藥物組合物可以製備為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑等。
本公開所述聯合的給藥方式選自同時給藥、獨立地配製並共給藥或獨立地配製並相繼給藥。
本公開所述聯合的給藥途徑選自經口給藥、胃腸外給藥、經皮給藥，所述胃腸外給藥包括但不限於靜脈注射、皮下注射、肌肉注射。
本公開提供一種治療淋巴瘤的方法，包括給與患者治療有效量的上述PI3K抑制劑和治療有效量的上述BTK抑制劑。
可選的實施方案中，本公開提供一種用於淋巴瘤的PI3K抑制劑，所述PI3K抑制劑與BTK抑制劑聯合使用。
可選的實施方案中，本公開提供一種用於淋巴瘤的BTK抑制劑，所述BTK抑制劑與PI3K抑制劑聯合使用。
可選的實施方案中，所述的給藥為空腹口服給藥。
可選的實施方案中，所述的給藥為餐前1小時或餐後2小時口服給藥
本公開中所述的“復發”是末次治療獲得緩解，治療結束後6個月以上復發。
本公開中所述的“難治”是末線治療結束後未獲得緩解，或治療結束6個月以內復發。
本公開的化合物還可以以不同的互變異構體形式存在，所有的互變異構形式均在本公開的範圍內。術語“互變異構體”或“互變異構體形式”是指可經由低能壘互變的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移的互變，如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 02_image008
在某些實施方式中，本公開的式（II）所示化合物可以被畫成A型或B型。化合物的命名不排除任何互變異構體。
“治療有效量”指產生它為了其施用的所需效應的治療劑的量。在一些實施方案中，該術語指當根據方案施用於患有或易患疾病、病症和/或狀況的群體時，足以治療所述疾病、病症和/或狀況的量。在一些實施方案中，治療有效量是降低疾病、病症和/或狀況的一種或多種症狀的發生率和/或嚴重性，和/或延遲其發作的量。本領域所屬技術領域具通常知識者將瞭解，術語“治療有效量”實際上不需要實現在特定個體中的成功治療。相反，治療有效量可以是當施用於需要此類治療的患者時，在大量受試者中提供特定的所需藥理學應答的量。在一些實施方案中，提及治療有效量可以指如在一種或多種特定組織(例如，受疾病、病症或狀況影響的組織)或流體(例如，血液、唾液、血清、汗液、淚、尿等)中測量的量。本領域所屬技術領域具通常知識者將瞭解，在一些實施方案中，治療有效量的特定試劑或療法可以以單一劑量配製和/或施用。在一些實施方案中，治療有效試劑可以以多個劑量配製和/或施用。
本公開中所述的 “聯合” 是一種給藥方式，是指在一定時間期限內給予至少一種劑量的PI3K抑制劑或其藥學上可接受的鹽和BTK抑制劑，其中兩種藥物都顯示藥理學作用。所述的時間期限可以是一個給藥週期內，優選4周內，3周內，2周內，1周內，或24小時以內。可以同時或依次給予PI3K抑制劑或其藥學上可接受的鹽和BTK抑制劑。這種期限包括這樣的治療，其中通過相同給藥途徑或不同給藥途徑給予PI3K抑制劑或其藥學上可接受的鹽和BTK抑制劑。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂，下文特舉實施例，並配合所附圖式，作詳細說明如下。
以下結合實施例用於進一步描述本公開，但這些實施例並非限制本公開的範圍。
實施例1 化合物1和化合物2單用或聯用在PDX模型DLCM164小鼠模型中的抗腫瘤作用
一、實驗設計 本實驗在一例ABC型DLBCL的PDX模型DLCM164上進行（該模型為通過合作方式從北京腫瘤醫院淋巴腫瘤內科獲得，經過病理及診斷確認）。該PDX模型接種於NOD-SCID鼠生長後，進行化合物2聯合化合物1的藥效學實驗。 本次在DLCM164模型上的實驗採用化合物2-10mpk QD po給藥以及化合物1-30mpk QD po給藥，腫瘤在生長至145±7mm 3大小時進行分組，每組7只小鼠，隨後連續給藥21天，每週兩次測量腫瘤體積以及小鼠體重。
二、實驗藥物 化合物1，
Figure 02_image001
參照CN104557872B中方法製備。 化合物2，
Figure 02_image003
參照WO2016007185中方法製備。
三、實驗結果 在本次實驗中，化合物2-10mpk QD單藥連續治療21天的腫瘤體積抑制率為21%，化合物1-30mpk QD單藥連續治療21天的腫瘤體積抑制率為44%，兩者單藥藥效較弱，相比於對照組均無統計學差異。 而當兩藥劑量不變進行聯合治療時，連續治療21天的腫瘤體積抑制率為109.4%，相比於對照組有顯著統計學差異(p＜0.001)，同時相比于化合物2單藥組（p＜0.001）以及化合物1單藥組（p＜0.001）均有統計學差異，兩藥物的聯用體現出相比各自單藥或疊加更為有效的腫瘤抑制作用，表明兩藥聯用具有顯著協同治療效應(見表1和圖1)。 本次實驗中，在21天處理後對照組組小鼠體重變化平均值為8%±2%，化合物2單藥組以及化合物1單藥組小鼠體重變化平均值均為4%±2%，而兩藥聯用組小鼠體重變化平均值為-2%±1%，各組小鼠體征活動未見死亡等明顯異常，表明兩藥在該劑量下聯用的小鼠耐受性良好(見表1和圖2)。 表1  化合物2、化合物1在PDX模型DLCM164小鼠模型中的抗腫瘤作用
藥物 劑量 (mg/kg) 給藥方式 給藥後第21天
腫瘤體積(mm 3) Mean±SEM T/C (%) TGI (%) p值 (vs Vehicle) p值 (vs 聯用) 體重改變 (%)
空白 對照組 -- -- 1611±302 100 0 -- ＜0.001 8±2
化合物2 10 QD*21, po 1302±77 80.9 21.0 0.342 ＜0.001 4±2
化合物1 30 QD*21, po 965±78 59.9 44.0 0.061 ＜0.001 4±2
化合物2 +化合物1 10+ 30 QD*21+ QD*21, po 7±2 0.4 109.4 ＜0.001 -- -2±1
。
實施例2一項化合物1聯合化合物2在復發/難治B細胞非霍奇金淋巴瘤中的I/II期臨床研究
1. 研究目的 評估化合物1聯合化合物2在復發/難治B細胞非霍奇金淋巴瘤受試者中的有效性、安全性及耐受性。
2. 研究設計
2.1研究方案 本臨床試驗為開放、兩藥聯用、劑量探索和臨床拓展的I/II期臨床試驗。 1) 劑量探索階段：受試者將接受式(I)化合物與式(II)聯合給藥。每28天為一個治療週期，直至疾病進展、毒性不可耐受、受試者撤回知情或研究者判斷必須終止用藥。 方案1：化合物2 (200mg QD) + 化合物1 (80mg QD)； 方案2：化合物2 (200mg QD) + 化合物1 (60mg QD)； 方案3：化合物2 (150mg QD) + 化合物1 (80mg QD)； 方案4：化合物2 (200mg QD) + 化合物1 (40mg QD)； 方案5：化合物2 (150mg QD) + 化合物1 (60mg QD)； 方案6：化合物2 (150mg QD) + 化合物1 (40mg QD)； 方案7：化合物2 (100mg QD) + 化合物1 (60mg QD); 方案8：化合物2 (100mg QD) + 化合物1 (40mg QD)。 2) 臨床拓展階段：採用1:1隨機、開放、對照研究，根據患者對末次治療的反應情況以及病理類型進行隨機分層，試驗組接受化合物1和化合物2雙藥治療，對照組接受GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)方案化療。試驗組和對照組各入組27例受試者。 試驗組：根據劑量探索階段選出的推薦劑量給藥化合物1及化合物2，空腹口服，每日1次，在餐前1小時或餐後2小時口服給藥，允許同時服用，28天為一週期。 對照組：GemOx(吉西他濱+奧沙利鉑)化療方案，14天為一個給藥週期。
2.2 入組標準 1. 經過至少2線系統治療後復發或難治的患者，經過1個週期化療後因不耐受換方案者，不視為一個治療線數，a) 復發：末次治療獲得緩解，治療結束後6個月以上復發；b) 難治：末線治療結束後未獲得緩解，或治療結束6個月以內復發。 2. 既往接受過抗CD20靶向藥物充分治療，按病理類型和疾病分期要求完成CD20單抗聯合化療足週期治療，或CD20單抗單藥治療按375mg/m 2每週一次注射至少4 次；若誘導治療期間進展則利妥昔單抗聯合化療治療或單藥治療至少完成了一個週期；若維持治療期間進展則至少完成了一劑注射。
2.3有效性評估： 評價指標為ORR (CR+PR)、DoR、DCR (CR+PR+SD)、PFS和OS。 計算ORR和DCR的點估計，及其95%置信區間（Clopper-Pearson法）。 對PFS、DoR和OS，採用Kaplan-Meier法繪製生存曲線，並估計中位生存時間及相應的95%置信區間（基於log-log變換的Brookmeyer-Crowley方法，標準誤採用Greenwood公式進行計算）。
3 研究結果 目前，化合物2 (150mg QD) + 化合物1 (60mg QD)劑量組共入組11例患者，其中9例彌漫大B細胞淋巴瘤。在這9例患者中，2例CR，3例PR，2例SD，2例PD，ORR為55%。 雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域所屬技術領域具通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
圖 1：小鼠在DLCM164模型中的腫瘤體積生長曲線。 圖 2：小鼠在DLCM164模型中的體重變化曲線。

Claims (12)

  1. 一種PI3K抑制劑與BTK抑制劑聯合在製備治療淋巴瘤的藥物中的用途，所述PI3K抑制劑為式（I）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，所述BTK抑制劑為式（II）所示的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 03_image001
    ，
    Figure 03_image003
    。
  2. 根據請求項1所述的用途，其中所述的淋巴瘤為復發或難治性淋巴瘤。
  3. 根據請求項1或2所述的用途，其中所述的淋巴瘤為非霍奇金淋巴瘤，優選為B細胞非霍奇金淋巴瘤。
  4. 根據請求項1至3中任一項所述的用途，其中所述的淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤，優選為ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  5. 根據請求項1至4中任一項所述的用途，其中所述的淋巴瘤為復發或難治彌漫性大B細胞淋巴瘤，優選為復發或難治性ABC型彌漫性大B細胞淋巴瘤。
  6. 根據請求項1至5中任一項所述的用途，其中所述的淋巴瘤為既往接受過抗CD20靶向藥物治療的復發或難治性淋巴瘤。
  7. 根據請求項1至6中任一項所述的用途，其中所述的淋巴瘤為經過至少2線治療後復發或難治性淋巴瘤。
  8. 根據請求項1至7中任一項所述的用途，其中PI3K抑制劑的給藥劑量選自1-1000mg，給藥頻次選自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次。
  9. 根據請求項1至8中任一項所述的用途，其中PI3K抑制劑的給藥劑量選自50mg、60mg、70mg、80mg、90mg或100mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
  10. 根據請求項1至9中任一項所述的用途，其中BTK抑制劑的給藥劑量選自1-1000mg，給藥頻次選自一日一次、一日二次、一日三次、二日一次、三日一次或一週一次。
  11. 根據請求項1至10中任一項所述的用途，其中BTK抑制劑的給藥劑量選自50mg、100mg、150 mg、200 mg或250 mg，給藥頻次為一日一次或一日二次。
  12. 一種包含請求項1-11任一項所述的PI3K抑制劑和BTK抑制劑的藥物組合物，進一步含有一種或多種可藥用的賦型劑。
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