CN116940567A - 干扰素基因刺激物sting的激动剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了式(I)化合物，其可药用盐，以及它们的药物组合物：

Description

干扰素基因刺激物STING的激动剂
本申请要求于2020年9月2日提交的美国临时专利申请No.62/706,683的优先权权益，并且该申请被并入，如同在本文充分阐述一样。
背景技术
cGAS-STING信号传导途径在哺乳动物宿主细胞所发动以消除多种DNA和RNA病毒的固有免疫应答中发挥关键作用(Q.Chen，L.Sun，Z.J.Chen，Nat.Immunol.17，1142-1149(2016)；M.H.Christensen，S.R.Paludan，Cell.Mol.Immunol.14，4-13(2017))。STING(干扰素基因刺激物)是内质网(endoplasmic reticulum，ER)驻留信号传导蛋白，部分定位于线粒体相关膜，在免疫和非免疫细胞类型二者中广泛表达。STING也作为炎症和多种生理过程之间的直接联系，包括：在DNA损伤(K.J.Mackenzie et al.，Nature 548，461-465(2017)；S.M.Harding et al.，Nature 548，466-470(2017))、年龄相关的炎症(De Cecco et al.，Nature 566，73-78(2019))、线粒体DNA相关的炎症表型(D.A.Sliter et al.，Nature 561，258-262(2018))和微生物组依赖性的肠道稳态(M.C.C.Canesso et al.，MucosalImmunol.11，820-834(2018))的情况下的微核监测。STING是内质网信号传导蛋白，部分定位于线粒体相关膜，在免疫和非免疫细胞类型二者中广泛表达。STING结合环状二核苷酸(CDN)——包括cGAS响应于细胞溶质DNA产生的2′，3′-环状GMP-AMP(2′，3′-cGAMP)(L.Sun，J.Wu，F.Du，X.Chen，Z.J.Chen，Science 339，786-791(2013))——以及支架功能以TBK1-IRF3依赖性的方式迅速诱导I型干扰素(IFN)和促炎性细胞因子(H.Ishikawa，Z.Ma，G.N.Barber，Nature 461，788-792(2009)；H.Ishikawa，G.N.Barber，Nature 455，674-678(2008))。
STING被证明在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。例如，高效的肿瘤引发的T细胞活化需要STING途径依赖性的IFN-β表达，以及STING在树突状细胞(dendritic cell，DC)中的表达(M.B.Fuertes et al.，J.Exp.Med.208，2005-2016(2011)；S.R.Woo et al.，Immunity41，830-842(2014))。
最初的STING激动剂小分子被合成为CDN天然配体的衍生物。然而，由于稳定性差的特性，基于CDN的激动剂施用仅限于瘤内递送。虽然CDN激动剂的瘤内递送一直显示出在同源模型中已建立的肿瘤的消退(Corrales et al.，Cell Rep.11，1018-1030(2015)；K.E.Sivick et al.，Cell Rep.29，785-789(2019))，但在人中的瘤内CDN施用的成功率不一。
STING途径的激活也被证明对辐射和化学治疗的抗肿瘤作用有明显的贡献(Harding et al.(2017)，C.Vanpouille-Box et al.，Nat.Commun.8，15618(2017)；C.Pantelidou et al.，Cancer Discov.9，722-737(2019))。
发明内容
在多个实施方案中，本公开内容提供了干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，其可用于***。根据多个实施方案，激动剂是式(I)化合物或其可药用盐：
环B和环C独立地选自Het、式(a)和式(b)：
每个环A任选地被1至4个RA取代，并且独立地选自：包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基，以及包含1至6个选自O、S和N的杂原子的8元至10元双环杂芳基。
Het是包含1至6个选自O、S和N的杂原子且任选地被1至4个RA取代的8元至10元双环杂芳基。
X是N、S、-N＝C(R1)-、或-C(R3)＝C(R3)-。
W是-N＝或-C(R3)＝。
Y1选自-O-、-CR4R5-、-(CH2)L1-O-、-(CH2)L1-S(O)0-2-(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和-(CH2)L1-N(RL)-(其中RL选自任选地被1或2个甲氧基取代的苄基、C1-C6-烷基、H)。
Y2选自-O-、-CR4R5-、-O-(CH2)L1-、-S(O)0-2-(CH2)L1_(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和-N(RL)-(CH2)L1-(其中RL是H或C12-C6-烷基)。
下标m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
下标n是选自0、1和2的整数。
下标x和y是独立地选自0和1的整数，其中当m为0且x和y中的每一个为1时，Y1和Y2不同时为-O-。
每个R1和R3独立地选自：H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、氰基、C1-C6-卤代烷基和3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、烯基、炔基、烷氧基或杂环基任选地被1至4个RA取代。
R2选自-C(O)OR、-(C1-C6-烷基)C(O)OR、C1-C6-卤代烷基、-P(O)(OR)2、-C(O)NHR、卤素、-CN、C3-C6-环烯基、3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选地被1至4个RA取代。
R选自：H；C1-C6-烷基，其任选地被以下取代：-((C1-C6-烷基)OC(O)OC1-C6-烷基)、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6-烷基)-O-P(O)(OH)2、-NH2、-CH(NH2)COOH或3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)；和-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)。
每个R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基和C3-C7-环烷基。在一些实施方案中，与同一碳原子结合的任何两个R4和R5，连同它们所结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C5-环烷基，或者它们表示C2-C6-烯基。在另一些实施方案中，不与同一碳原子结合的R4和R5中的任何两个，连同它们所分别结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C7-环烷基。
每个RA的实例独立地选自H、卤素、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH、-C(O)(C1-C6-烷基)C(O)(C1-C6-烷氧基)、-C(O)N(H或C1-C6-烷基)2、-C(O)(C3-C14-环烷基)、-C3-C14-环烷基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-环烷基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、以及5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其任选地被C1-C6-烷基取代。
更具体地，在举例说明性的实施方案中，根据本公开内容的化合物或其可药用盐包括下文表1或表2中所示的任何特定化合物。
本公开内容还在多个实施方案中提供了药物组合物，其包含本文公开的化合物或其可药用盐以及可药用载体。
在一个实施方案中，本公开内容还提供了：刺激干扰素基因之表达的方法，其包括向患者施用有效量的干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，所述激动剂包含如本文所述的化合物；以及在患者中***的方法，其包括向患者施用有效量的干扰素基因刺激物(STING)的激动剂，所述激动剂包含式(I)化合物。
在多个实施方案中，***的方法还包括通过经口施用或瘤内施用或这两者来施用有效剂量的如本文所公开的化合物。
在多个实施方案中，***的方法还包括施用有效量的如本文所公开的化合物，其中施用包括向所述患者施用作为抗体-药物缀合物或在脂质体制剂中的所述化合物。
在多个实施方案中，***的方法还包括施用有效量的如本文公开的化合物，其还包括施用有效剂量的免疫检查点靶向药物。例如，免疫检查点靶向药物可以是抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体或抗4-1BB抗体。
在多个实施方案中，***的方法还包括施用有效量的如本文公开的化合物，其还包括施用电离辐射或抗癌药物。
具体实施方式
人们对开发STING途径激动剂用于不同的免疫肿瘤学应用有很大兴趣。最值得注意的是，STING途径激动剂作为涉及免疫检查点靶向药物的组合治疗的一部分，在未能响应于单独的检查点阻断的患者中具有重要的潜在应用。因此，全身性STING激活剂不仅作为癌症和感染性疾病的治疗时非常有用，而且作为药理学探针对使能在STING依赖性抗肿瘤免疫和多种STING依赖性生物过程的背景下进行机理研究也非常有用。本公开内容提供了STING激动剂化合物和可药用盐、其药物组合物及其使用方法来解决这些需求和其他需求。
本公开内容部分地涉及非核苷酸小分子STING激动剂，其活性是通过涉及人THP-1细胞系的初步测定来建立的，该细胞系携带具有IFN信号传导应答元件的5个拷贝的IRF诱导型报道物。使用计数器筛选来消除萤光素酶伪影(luciferase artifact)以确保人-啮齿动物的跨物种反应性并确保途径选择性，该计数器筛选涉及可替代的报道物构建体、基于啮齿动物细胞的测定以及cGAS和STING敲除细胞系。使用生化测定来鉴定所识别的命中(hit)的特定靶标，该生化测定涉及cGAS酶促活性和STING蛋白结合测定。
定义
使用例如本领域中公知的化学基团的标准缩写；例如，Me＝甲基、Et＝乙基、i-Pr＝异丙基、Bu＝丁基、t-Bu＝叔丁基、Ph＝苯基、Bn＝苄基、Ac＝乙酰基、Bz＝苯甲酰基，等等。
“烷基”是指包含1至约20个碳原子的直链或支链烃基。例如，烷基可以具有1至10个碳原子或1至6个碳原子。示例性的烷基包括直链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等，并且还包括直链烷基的支链异构体，例如但不限于
-CH(CH3)2，-CH(CH3)(CH2CH3)，-CH(CH2CH3)2，-C(CH3)3，-C(CH2CH3)3，-CH2CH(CH3)2，-CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH(CH2CH3)2，-CH2C(CH3)3，-CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH3)2，-CH2CH2CH(CH3)(CH2CH3)，-CH2CH2CH(CH2CH3)2，-CH2CH2C(CH3)3，-CH2CH2C(CH2CH3)3，-CH(CH3)CH2CH(CH3)2，-CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)2，等。因此，烷基包含伯烷基、仲烷基和叔烷基。烷基可以是未经取代的，或被本文所述的一个或更多个取代基任选地取代。
短语″经取代的烷基″是指在一个或更多个位置(例如1、2、3、4、5、或甚至6个位置)处经取代的烷基，取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。″任选地经取代的烷基″是指烷基或经取代的烷基。
术语″烯基″是指这样的直链或支链烃基，所述直链或支链烃基包含2至约20个碳原子(例如2至6个碳原子)，并具有1至3、1至2或至少一个碳碳双键。烯基可以是未经取代的，或任选地被本文所述的一个或更多个取代基所取代。
″经取代的烯基″是指在1个或更多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)处经取代的烯基，这些取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。″任选地经取代的烯基″是指烯基或经取代的烯基。
″炔烃或″炔基″是指具有所示碳原子数和至少一个三键的直链或支链不饱和碳氢化合物。(C2-C8)炔基的实例包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔和4-辛炔。炔基可以是未经取代的，或被本文所述的一个或更多个取代基所取代。
″经取代的炔基″是指在1个或更多个位置(例如1、2、3、4、5或甚至6个位置)处经取代的炔基，这些取代基在任何可用的原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代如本文所述。″任选地经取代的炔基″是指炔基或经取代的炔基。
术语″烷氧基(alkoxy)″或″烷氧基(alkoxyl)″是指具有指定碳原子数的-O-烷基。例如，(C1-C6)-烷氧基包含-O-甲基、-O-乙基、-O-丙基、-O-异丙基、-O-丁基、-O-仲丁基、-O-叔丁基、-O-戊基、-O-异戊基、-O-新戊基、-O-己基、-O-异己基以及-O-新己基。
除非另有说明，否则术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”本身或者作为另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯或溴。
“卤代烷基”包括：单卤代烷基；多卤代烷基，其中所有卤代原子可以是相同的或不同的；以及全卤代烷基，其中所有氢原子被相同或不同的卤素原子，例如氟和/或氯原子取代。卤代烷基的一些实例包括三氟甲基、1，1-二氯乙基、1，2-二氯乙基、1，3-二溴-3，3-二氟丙基、全氟丁基等。
芳基是在环中不包含杂原子的环状芳族烃。如本领域中公知的，芳族化合物是包含4n+2π个电子(其中n是整数)的多不饱和环状体系。因此，芳基包括但不限于：苯基、薁基、庚塔烯基、联苯基、引达省基(indacenyl)、芴基、菲基、三苯蒽基(triphenylenyl)、芘基、并四苯基、基、亚联苯基、蒽基和萘基(参见例如Lang’s Handbook of Chemistry(Dean，J.A.，ed)13th ed.Table 7-2[1985])。在一些实施方案中，芳基包含指定的碳原子数，或者如果没有指定碳原子数，包含最多14个碳原子，例如C6-C14-芳基。如上所限定，芳基可以是未经取代的或经取代的。代表性的经取代芳基可以是经单取代的或经取代多于一次的，例如但不限于经2-、3-、4-、5-或6-取代苯基或经2至8取代萘基，其可被碳或非碳基团例如上面列出的那些取代。
术语″杂原子″是指N、O和S原子。含有N或S原子的本公开内容的化合物可以选择性地被氧化为相应的N-氧化物、亚砜或砜化合物。
杂环基或术语″杂环基″包括含有3个或更多个环成员的芳族和非芳族环化合物，其中一个或更多个环原子是杂原子，例如但不限于N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基，或杂芳基，或者如果是多环，则是其任何组合。在一些实施方案中，杂环基包括3至约20个环成员，而另一些这样的基团具有3至约14个环成员。表示为C2-杂环基的杂环基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环等。同样地，C4-杂环基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加上杂原子数的和等于环原子总数。环的大小也可由对碳和非碳环原子二者均进行计数的环中原子总数表示，例如3元至10元杂环基。杂环基环还可以包含一个或更多个双键。杂芳基环是杂环基基团的一个实施方案。术语“杂环基”包括稠环物质，其包括包含稠合的芳族和非芳族基团的那些。例如，二氧戊环基环和苯并二氧戊环基环体系(亚甲基二氧苯基环体系)二者均为本文中含义内的杂环基。该术语还包括含有一个或更多个杂原子的多环例如双环和三环体系，例如但不限于奎宁环基。
″任选地经取代的杂环烷基″表示被1至3个取代基(例如1、2或3个取代基)取代的杂环烷基，取代基在任何可用原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。
杂芳基是含有5个或更多个环成员的杂环芳族环化合物，环成员中的一个或更多个是杂原子，例如但不限于N、O和S；例如，杂芳基环可以具有5至约8至12个环成员，如5元至10元的杂芳基。一些双环杂芳基环可具有8至10个环成员。杂芳基是具有芳族电子结构的多种杂环基，其是包含4n+2π个电子的多不饱和环状体系，其中n是整数。表示为C2-杂芳基的杂芳基可以是具有两个碳原子和三个杂原子的5-环(即5元环)、具有两个碳原子和四个杂原子的6-环(即6元环)等。同样地，C4-杂芳基可以是具有一个杂原子的5-环、具有两个杂原子的6-环等。碳原子数加上杂原子数的和等于环原子总数。杂芳基还旨在包括氧化的S或N，例如亚磺酰基、磺酰基、和叔环氮的N氧化物。碳或杂原子是杂芳基环结构的连接点，从而产生稳定的化合物。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、吲哚嗪基、苯并[b]噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、异/>唑基、/>唑噻二唑基(oxathiadiazolyl)、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基、苯并呋喃基、和吲哚基。
″经取代的杂芳基″是除非另外指出否则独立地被一个或更多个取代基(例如1、2、3、4或5个取代基，还例如1、2或3个取代基，还例如1个取代基)取代的杂芳基，取代基在任何可用原子处连接以产生稳定的化合物，其中取代基如本文所述。″任选地经取代的杂芳基″是指杂芳基或经取代的杂芳基。
环烷基是包含一个或更多个碳环的基团，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3至约8至12个环成员，而在另一些实施方案中，环碳原子数为3至4、5、6或7。环烷基还包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基，以及稠环，例如但不限于萘烷基(decalinyl)等。环烷基还包括经如上限定的直链或支链烷基取代的环。
环烯基包括在两个碳之间具有至少一个双键的环烷基。因此例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。环烯基可具有3至约8至12个环成员，而在另一些实施方案中，环碳原子数为3至5、6或7。环烷基还包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰烯基、异莰烯基和蒈烯基，以及稠环，例如但不限于萘烷基(decalinyl)等，前提是它们在环中包含至少一个双键。环烯基还包括经如上限定的直链或支链烷基取代的环。
术语″氧代″是指与作为饱和或不饱和部分的一部分的原子结合的＝O原子。因此，例如，＝O原子可以与作为环状或非环状部分的一部分的碳、硫或氮原子结合。
本文所述任何基团上的一个或更多个任选的取代基独立地选自RA、ORA、卤素、-N＝N-RA、NRARB、-(C1-C6-烷基)NRARB、-C(O)ORA、-C(O)NRARB、-OC(O)RA和-CN。RA和RB独立地选自H、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C3-C14-碳环基)、-C3-C14-碳环基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-碳环基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、以及5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)。RA和RB的每个烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、碳环基、杂环烷基和杂芳基部分任选地被选自以下的一个或更多个取代基取代：羟基、卤素、-NR’2(其中每个R′独立地选自C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个环成员独立地选自N、O和S)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)、-NHC(O)(OC1-C6-烷基)、-NO2、-CN、氧代、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6-烷基)、-C1-C6-烷基(C1-C6-烷氧基)、-C(O)NH2、C1-C6-烷基、-C(O)C1-C6-烷基、-OC1-C6-烷基、-Si(C1-C6-烷基)3、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、C6-C10-芳基、-(C1-C6-烷基)(Cs-C10-芳基)、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环)(其中1至4个杂环成员独立地选自N、O和S)、和-O(C6-C14-芳基)。上述每个烷基、烯基、芳基和杂环烷基任选地被选自羟基、-OC1-C6-烷基、卤素、-NH2、-(C1-C6-烷基)NH2、C(O)OH、CN和氧代的一个或更多个取代基取代。
本文所述的化合物可以以多种异构形式存在，包括构型异构体、几何异构体和构象异构体，包括例如顺式或反式构象。化合物也可以以一种或更多种互变异构形式存在，包括单一互变异构体以及互变异构体的混合物。术语“异构体”旨在涵盖本公开内容的化合物的所有异构形式(包括化合物的互变异构形式)。本公开内容的化合物也可以以开链或环化形式存在。在一些情况下，环化形式中的一种或更多种可以由失水产生。开链和环化形式的具体组成可以取决于如何分离、储存或施用化合物。例如，化合物在酸性条件下可能主要以开链形式存在，而在中性条件下可能环化。所有形式都包括在本公开内容中。
取代基-CO2H可以用如以下的生物电子等排体取代物取代：
等，其中R具有与本文限定的RA相同的限定。参见例如THE PRACTICE OFMEDICINAL CHEMISTRY(Academic Press：New York，1996)，第203页。
本文中所述的一些化合物可以具有不对称中心，并因此以不同的对映体和非对映体形式存在。如本文中所述的化合物可以呈光学异构体或非对映异构体的形式。因此，本公开内容涵盖了如本文中所述的呈其光学异构体、非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)形式的化合物及其用途。本公开内容的化合物的光学异构体可以通过已知技术例如不对称合成、手性色谱、模拟移动床技术获得，或者经由通过采用光学活性拆分剂对立体异构体进行的化学分离获得。
除非另有说明，否则术语“立体异构体”意指化合物的一种立体异构体，其基本上不含该化合物的其他立体异构体。因此，具有一个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的相反对映体。具有两个手性中心的立体异构纯化合物将基本上不含所述化合物的其他非对映体。典型的立体异构纯的化合物包含大于约80重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约20重量％的所述化合物的其他立体异构体，例如大于约90重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约10重量％的所述化合物的其他立体异构体，或大于约95重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约5重量％的所述化合物的其他立体异构体，或大于约97重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约3重量％的所述化合物的其他立体异构体，或大于约99重量％的所述化合物的一种立体异构体和小于约1重量％的所述化合物的其他立体异构体。如上所述的立体异构体可以被视为包含以本文中所述的其各自的重量百分比存在的两种立体异构体的组合物。
如果所示结构与该结构的给定名称之间存在差异，则以所示结构为准。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学未用例如粗体或虚线表示，则结构或结构的一部分应解释为涵盖其所有立体异构体。然而，在一些情况下，在存在多于一个手性中心的情况下，结构和名称可以表示为单一对映体，以帮助描述相对立体化学。有机合成领域的技术人员将知道化合物是否由用于制备其的方法制备为单一对映体。
如本文所使用，并且除非另有相反说明，否则术语“化合物”是包含性的，因为其涵盖化合物或其可药用盐、立体异构体和/或互变异构体。因此，例如，本公开内容的化合物包括该化合物的互变异构体的可药用盐。
术语“可药用盐”是指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见例如Lit，et al.，Salt Selection for Basic Drugs(1986)，Int J.Pharm.，33，201-217，其通过引用并入本文。代表性的可药用盐包括例如，碱金属盐、碱土盐、铵盐、水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(amsonate)(4，4-二氨基二苯乙烯-2，2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐(estolate)、乙磺酸盐(esylate)、延胡索酸盐(fiunarate)、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐(gluconate)、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘酸盐、碘化物、异硫氰酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、黏液酸盐(mucate)、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1，1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，恩贝酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次醋酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐(sulfosaliculate)、苏拉酸盐(suramate)、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸盐。还包含氨基酸盐，例如半胱氨酸盐。可药用盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。在这种情况下，可药用盐可以具有多个反离子。因此，可药用盐可以具有一个或更多个带电原子和/或一个或更多个反离子。
在本文中含义内的“治疗”是指缓解与障碍或疾病相关的症状，或者抑制这些症状的进一步进展或恶化，或者防止或预防疾病或障碍，或者治愈疾病或障碍。类似地，如本文中所用，本公开内容化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指化合物的这样的量：完全或部分地缓解与障碍或病症相关的症状，或者停止或减缓这些症状的进一步进展或恶化，或者防止障碍或病症或提供对障碍或病症的预防。例如，“治疗有效量”是指在必要的剂量下和必要的时间段内有效以实现期望的治疗结果的量。治疗有效量也是其中本公开内容化合物的治疗有益作用超过任何毒性或有害作用的量。
当用于描述对患有病症的个体的治疗时，表述“有效量”是指有效地激活或者以其他方式作用于个体组织中的STING(其中STING参与该病症)的本公开内容化合物的量或浓度，其中这样的激活或其他作用发生的程度足以产生有益的治疗效果。此外，关于本文所述化合物的治疗有效量意指治疗剂的在单独或与其他治疗组合时在疾病的治疗或预防中提供治疗性益处的量。与本文所述的化合物结合使用时，该术语可涵盖改善疾病的整体治疗、减轻或避免疾病的症状或原因、或者增强另外的治疗剂的治疗效力或与另外的治疗剂协同作用的量。
通常来说，所施用的本文所述化合物或其可药用盐的初始治疗有效量在每天约0.01至约200mg/kg患者体重或约0.1至约20mg/kg患者体重的范围内，而典型的初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。经口单位剂型(例如片剂和胶囊剂)可含有约0.1mg至约1000mg的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，这样的剂型含有约50mg至约500mg的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，这样的剂型含有约25mg至约200mg的化合物或其可药用盐。在另一个实施方案中，这样的剂型含有约10mg至约100mg的化合物或其可药用盐。在另一个的实施方案中，这样的剂型含有约5mg至约50mg的化合物或其可药用盐。在任何上述实施方案中，剂型可以一天一次或一天两次施用。
“患者”或“对象”包括动物，例如人、牛、马、绵羊、羔羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。根据一些实施方案，动物是哺乳动物，例如非灵长类和灵长类(例如，猴和人)。在一个实施方案中，患者是人，例如人婴儿、儿童、青少年或成人。在本公开内容中，术语“患者”和“对象”可互换使用。
化合物
本公开内容在多个实施方案中提供式(I)化合物或其可药用盐：
环B和环C独立地选自Het、式(a)和式(b)：
每个环A任选地被1至4个RA取代，并且独立地选自：包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基，以及包含1至6个选自O、S和N的杂原子的8元至10元双环杂芳基。
Het是包含1至6个选自O、S和N的杂原子且任选地被1至4个RA取代的8元至10元双环杂芳基。
X是N、S、-N＝C(R1)-、或-C(R3)＝C(R3)-。
W是-N＝或-C(R3)＝。
Y1选自-O-、-CR4R5-、-(CH2)L1-O-、-(CH2)L1-S(O)0-2-(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和-(CH2)L1-N(RL)-(其中RL选自任选地被1或2个甲氧基取代的苄基、C1-C6-烷基、H)。
Y2选自-O-、-CR4R5-、-O-(CH2)L1-、-S(O)0-2-(CH2)L1-(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和-N(RL)-(CH2)L1-(其中RL是H或C12-C6-烷基)。
下标m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数。
下标n是选自0、1和2的整数。
下标x和y是独立地选自0和1的整数，其中当m为0且x和y中的每一个为1时，Y1和Y2不同时为-O-。
每个R1和R3独立地选自：H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、氰基、C1-C6-卤代烷基和3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、烯基、炔基、烷氧基或杂环基任选地被1至4个RA取代。
R2选自-C(O)OR、-(C1-C6-烷基)C(O)OR、C1-C6-卤代烷基、-P(O)(OR)2、-C(O)NHR、卤素、-CN、C3-C6-环烯基、3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选地被1至4个RA取代。
R选自：H；C1-C6-烷基，其任选地被以下取代：-((C1-C6-烷基)OC(O)OC1-C6-烷基)、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6-烷基)-O-P(O)(OH)2、-NH2、-CH(NH2)COOH或3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)；和-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)。
每个R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基和C3-C7-环烷基。在一些实施方案中，与同一碳原子结合的任何两个R4和R5，连同它们所结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C5-环烷基，或者它们表示C2-C6-烯基。以下子结构举例说明了单元-(CR4R5)m-的这些实施方案：
在另一些实施方案中，不与同一碳原子结合的R4和R5中的任何两个，连同它们所分别结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C7-环烷基。以下子结构举例说明了单元-(CR4R5)m-的这些实施方案：
每个RA的实例独立地选自H、卤素、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH、-C(O)(C1-C6-烷基)C(O)(C1-C6-烷氧基)、-C(O)N(H或C1-C6-烷基)2、-C(O)(C3-C14-环烷基)、-C3-C14-环烷基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-环烷基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、以及5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其任选地被C1-C6-烷基取代。
在多个实施方案中：
Y1和Y2独立地选自-O-和-CR4R5-；
每个R1和R3独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、氰基和C1-C6-卤代烷基，其中任何烷基、烯基、炔基或烷氧基任选地被1至4个RA取代；
R2选自-C(O)OR、-C(O)NHR、C3-C6-环烯基和3元至10元杂环基，其中任何烷基、环烯基或杂环基任选地被1至4个RA取代；
R选自：H；C1-C6-烷基，其任选地被以下取代：-((C1-C6-烷基)OC(O)OC1-C6-烷基)或3元至10元杂环基；和-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)；
每个R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基和C3-C7-环烷基，其中任选地，与同一碳原子结合的任何两个R4和R5，连同它们所结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C5-环烷基；以及
任选地，不与同一碳原子结合的R4和R5中的任何两个，连同它们所分别结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C7-环烷基；以及每个RA独立地选自H、卤素、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH、-C(O)(C3-C14-环烷基)、-C3-C14-环烷基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-环烷基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)。
在一些实施方案中，任选地与本文所述的任何其他实施方案结合，环B与环C相同。在另一些实施方案中，任选地与本文所述的任何其他实施方案结合，环B与环C不同。
在环B不同于环C的举例说明性实施方案中，环B符合式(a)，其中环A是5元或6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子。环A单环杂芳基的实例选自吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、异/>唑基、/>噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基。在一些实施方案中，环A单环杂芳基是吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基。在环B内，在这些实施方案中，环A任选地被1至4个RA取代。例如，环A被1个RA取代，RA是5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，例如四唑基、咪唑基或***基。
进一步与这些实施方案结合，环C也是式(a)，其中环A是包含1至6个选自O、S和N的杂原子的8元至10元双环杂芳基，其任选地被1至4个RA取代。双环杂芳基环的非限制性实例包括吲哚嗪基、苯并噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，3]***并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]嘧啶基、和咪唑并[1，2-a]嘧啶基。
本公开内容的另一些实施方案提供了式(I)化合物，其中环B和环C是相同的，并且各自是式(a)。在这些实施方案中，环A是包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基，并且环A任选地被1至4个RA取代。单环杂芳基环的实例包括但不限于吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、嗯唑基、噻唑基、噻吩基、异唑基、/>噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、和呋喃基。
在另一些实施方案中，环B和环C是相同的并且是式(a)。在这些实施方案中，环A是8元至10元双环杂芳基。
本公开内容还在另一些实施方案中提供了式(I)化合物，其中B是任选地被1至4个RA取代的Het，并且环C是式(a)。Het的举例说明性实例包括吲哚嗪基、苯并噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，3]***并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]嘧啶基和咪唑并[1，2-a]嘧啶基。在一些实施方案中，Het是被1至4个选自卤素、C1-C6-烷氧基、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH的RA任选地取代的苯并噻吩基。例如，在一些实施方案中，Het是以下基团：
根据一些实施方案，任选地与本文描述的任何其他实施方案结合，X是-C(R3)＝C(R3)-并且W是-C(R3)＝。
在多个实施方案中，R3的每个实例独立地选自H、卤素和C1-C6-烷氧基。
在又一些实施方案中，R2是-C(O)OR。例如，R是H或C1-C6-烷基，例如甲基或乙基。
在多个实施方案中，x和y分别是0和0、0和1、1和0、或1和1。例如，在一些实施方案中，x和y中的每一个是1，并且Y1和Y2中的每一个是-O-或者Y1和Y2中的每一个是-CR4R5-。在一个实施方案中，x和y中的每一个是1，Y1和Y2中的每一个是-O-，并且m是4。在另一个实施方案中，Y1和Y2中的每一个是-CR4R5-，x和y中的每一个是1，m是1。考虑所有这些组合。
在多个实施方案中，任选地与本文所述的任何其他实施方案结合，每个R1独立地选自H和卤素。例如，在环B或环C是式(a)的一些实施方案中，R1是H或卤素。在环B或环C是式(b)的一些实施方案中，n可以是0、1或2，并且在每个实例中R1是H或卤素。
本公开内容的又一些实施方案是式(I)化合物，其中：
环B是式(a)，其中环A是6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子，并且被5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)取代；
环C是式(a)，其中环A是8元至10元双环杂芳基；
X是-C(R3)＝C(R3)-，并且W是-C(R3)＝，其中每个R3独立地选自H、卤素和C1-C6-烷氧基；
R1是H；
R2是-C(O)OR并且R是H或C1-C6-烷基；
每个R4和R5是H；
x和y中的每一个是1；以及
Y1和Y2中的每一个是-O-并且m是4，或者Y1和Y2中的每一个是-CH2-并且m是1。
在另一些实施方案中，本公开内容提供了式(I)化合物，其中：
环B和环C中的每一个是式(a)，其中每个环A是6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子，并且被一个为5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)的RA取代；
X是-C(R3)＝C(R3)-，并且W是-C(R3)＝，其中每个R3独立地选自H和卤素；
R1是H；
R2是-C(O)OR并且R是H；
x和y中的每一个是1；
m是0或1；
Y1是-CR4R5-或-(CH2)L1-N(RL)-；以及
Y2是-O-或-CR4R5-。
例如，在举例说明性实施方案中，任选地与本文所述的任何其他实施方案结合，每个环A是被一个为咪唑基的RA取代的哒嗪基。
在另一些实施方案中，本公开内容提供了如下表1所列的式(I)化合物及其可药用盐的具体实例。这些化合物以物理化学表征数据呈现。
表1：式(I)化合物的实例和选择的分析数据。
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药物组合物
本公开内容在另一个实施方案中提供了药物组合物，其包含如本文所述的化合物或其可药用盐以及可药用载体或赋形剂。
本公开内容的组合物可以以剂量单位制剂经口、经表面、肠胃外、通过吸入或喷雾或经直肠施用。本文所使用的术语肠胃外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
如本文所述的合适的经口组合物包括但不限于片剂、糖锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。
适合用于经口使用的本公开内容的组合物可以根据本领域已知的用于制造药物组合物的任何方法来制备。例如，本公开内容的化合物的液体制剂包含选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或更多种试剂以提供化合物或其可药用盐的药学上适口的(palatable)制剂。
对于片剂组合物，与无毒的可药用赋形剂混合的化合物或其可药用盐用于制造片剂。这样的赋形剂的实例包括但不限于惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；黏合剂，例如淀粉、明胶或***胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的，或者可以通过已知的包衣技术对其进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而在期望的时间段内提供持续的治疗作用。例如，可以使用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的时间延迟物质。
用于经口使用的制剂也可以制成硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者制成软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
对于水性混悬剂，将化合物或其可药用盐与适合维持稳定混悬剂的赋形剂混合。这样的赋形剂的实例包括但不限于羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和***胶。
经口混悬剂还可包含分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如，十七碳乙烯氧基十六烷醇，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯，或环氧乙烷与来源于脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。水性混悬剂还可以包含一种或更多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或更多种着色剂，一种或更多种矫味剂，以及一种或更多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油性混悬剂可通过将化合物或其可药用盐悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。所述油性混悬剂可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可以添加甜味剂例如如上所示的那些和矫味剂以提供适口的经口制剂。这些组合物可通过添加抗氧化剂例如抗坏血酸来保存。
适于通过添加水来制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或更多种防腐剂混合的化合物或其可药用盐。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂通过上面已经提及的那些来例示。还可以存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本公开内容的药物组合物还可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或者矿物油，例如液体石蜡，或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如***胶或黄芪胶；天然存在的磷脂，例如大豆，卵磷脂；以及来源于脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。乳剂还可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。这样的制剂还可以包含缓和剂(demulcent)、防腐剂以及矫味剂和着色剂。药物组合物可以是无菌可注射剂、水性混悬剂或油性混悬剂的形式。可以根据已知技术使用上面已经提及的那些合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制该混悬剂。无菌可注射制剂也可以是无毒的、亲代可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液剂。在可用的载剂和溶剂中，可使用水、林格溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油通常用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可用于制备可注射剂。
化合物化合物或其可药用盐也可以以栓剂的形式施用用于经直肠施用。这些组合物可通过使化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂在常温下是固体，但在直肠温度下是液体并将因此在直肠中融化以释放化合物。示例性赋形剂包括可可脂和聚乙二醇。
用于肠胃外施用的组合物在无菌介质中施用。根据所使用的载剂和化合物或其可药用盐在制剂中的浓度浓度，肠胃外制剂可以是混悬剂或含有经溶解化合物的溶液。还可以将辅料例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂添加到肠胃外组合物中。
使用方法
本公开内容还在一个实施方案中提供了在人患者中刺激干扰素基因的表达的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其可药用盐。根据本文所述的示例性数据，本公开内容的化合物作为STING的激动剂在该方法中是有用的。在一个实施方案中，在体内或按另一个实施方案，在体外进行施用。
在另一个实施方案中，本公开内容提供了在患者中***的方法。该方法包括向患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或其可药用盐。在这样的情况下，STING的作用，特别是其激活，已经在抗肿瘤免疫中得到承认，例如在以下出版物1至4中：
[1a] Corrales L，Glickmao LH，McWhirter SM，Kanne DB，Sivick KE、KatibahGE，Woo SR，LemmensE，Banda T，Leong JJ，Metchette K，Dubensky TW Jr，Gajewski TF(2015)Direct Activation of STING In the Tumor Microenvironment Leads toPotent and Systemic Tumor Regression and Immunity.Cell Rep.11：1018-30.
[1b]Chin，E.et al.(2020)Antitumor activity of a systemic STING-activating non-nucleotide eGAMP mimctic，Science.369：6506.
[1c]Pan，B.et al.(2020)An orally available non-nucleotide STINGagonist with antitumor activity，Science.369：6506.
[1d]Ramanjulu，J.et al.(2018)Design of amidobcnzimidazole STINGreceptor agonists with systemic activity，Nature.564：7736.
[2]Deng，L.et al.(2014)STING-Dependent Cytosolic DNA Sensing PromotesRadiation-Induced Type I Intcrferon-Dependent Antitumor Immunity inImmunogenic Tumors，Immunity，411：843.
[3]Corrales L，Mason V，Flood B，Sprangcr S，Gajewski TF、(2017)Innateimmune signaling and regulation in cancer immunotherapy.Cell Res.27：96-108.
[4]Corrales L，McWhirter SM，Dubensky TW Jr，Gajewski TF.(2016)The hostSTING pathway at the interface of cancer and immunity.J Clin Invest.126：2404-11.
在多个实施方案中，本文所述的方法需要组合治疗。例如，在任选地与本文描述的任何其他实施方案相结合的实施方案中，方法还包括施用免疫检查点靶向药物。在另一些实施方案中，本文所述的化合物与需要电离辐射的抗肿瘤治疗和/或和现有的化学治疗方法(如基于DNA损伤的化学治疗方法)协同施用。本公开内容的STING激动剂可以补充、提高这些已知治疗方法的效力和/或增强这些已知治疗方法的有害作用。举例说明了以下的证据例如在下面的出版物5至8中：使用这些方法，STING依赖性的微核介导的肿瘤清除的关键作用：
[5]Mackenzie，K.F.，et all，(2017)，cGAS surveillance of micronucleilinks genome instability to innate immunity，Nature，548，461.
[6]Wang，W.et al-(2016)，Efffector T Cells Abrogate Stroma-MediatedChemoresistance in Ovarian Cancer，Cell，165，1092-1105.
[7]CharlotteE.Ariyan，et al.，January 16，2018；DOI：10.1158/2326-6066，Robust antitumor responses result from local chemotherapy and CTLA-1blockade，cancerinumunolres aacrjournals.org cn January 31，2018.
[8]Chung Kil Song，et al.，www.moleculartherapy.org vol.15 no.8aug.2007，Chemotherapy Enhances CD8+T Cell-mediated Antitumor Immunity Inducedby Vaccinat：ion With Vaccinia Virus.
本公开内容的化合物在本文所述的方法中也是有用的，方法还包括施用有效剂量的免疫检查点靶向药物。例如，在多个实施方案中，免疫检查点靶向药物是抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体或抗4-1BB抗体，如下文出版物9至11中所示：
[9]Ager，CR，et al.，(2017)Cancer Immunol Res；5(8)，676.
[10]Fu，J.et al.(2015)Sci Transl Med.2015 April 15；7(283)：283ra52.doi：10.1126/scitranslmed.aaa4306.
[11]Wang，H.，et al.(2017)PNAS.February 14，2017，vol 114，no.7，1637-1642.
实施例
以下非限制性实施例是用于举例说明本公开内容的另外的实施方案。
本公开内容的化合物是根据以下程序、结合有机合成的普通知识和技能、替换合适的试剂(如对从业者而言明显的)来制备的。
实验程序
缩写。使用以下缩写：四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)、三氟乙酸(TFA)、三乙胺(TEA)、二异丙基乙胺(DIPEA)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-碳六氟磷酸盐(COMU)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-***并[4，5-b]吡啶/>3-氧化物六氟磷酸盐、N-[(二甲基氨基)-1H-1，2，3-***并-[4，5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲酰胺/>六氟磷酸盐N-氧化物(HATU)、(2-联苯基)二环己基膦(CyJohnPhos)、1-丙烷膦酸酐(T3P)。
用于制备本公开内容的化合物的一般实施例。本公开内容化合物的起始物质和中间体可通过以下描述的方法的应用或改变形式、其明显的化学等同方案来制备，或例如如在文献例如The Science of Synthesis，Volumes 1-8.Editors E.M.Carreira etal.Thieme publishers(2001-2008)中所述来制备。还可使用商业计算机搜索引擎，例如Scifinder(www.cas.org)或Reaxys(www.reaxys.com)，通过对结构和反应的搜索来获得试剂和反应方案的详情。
第一部分：中间体的制备
方案1：中间体-A的合成：
步骤1：四唑并[1，5-b]哒嗪-6-羧酸甲酯的合成：向6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(2.00g，11.6mmol，1.00当量)在DMF(10mL)中的溶液添加NaN3(2.26g，34.8mmol，3.00当量)。将混合物在80℃下搅拌4小时。将剩余物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机层用水(25mL×3)和盐水(25mL×2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到剩余物。将剩余物通过柱色谱纯化，以得到作为白色固体的化合物四唑并[1，5-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(900mg，5.02mmol，43％产率，99％纯度)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝9.6Hz，1H)，8.25(d，J＝9.2Hz，1H)，4.03(s，3H).
步骤2：四唑并[1，5-b]哒嗪-6-羧酸(A)的合成：向四唑并[1，5-b]哒嗪-6-羧酸甲酯(900mg，5.02mmol，1.00当量)在THF(4mL)中的溶液添加LiOH·H2O(632mg，15.1mmol，3.00当量)在H2O(4mL)中的溶液。在25℃下搅拌1小时之后，将混合物用6M HCl中和。将沉淀过滤，并将滤饼减压干燥，以得到作为白色固体的中间体A(700mg，4.24mmol，84％产率，99％纯度)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.69(s，1H)，8.91(d，J＝9.6Hz，1H)，8.222(d，J＝9.2Hz，1H).
方案2：中间体-B的合成：
6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-羧酸(B)的合成：向咪唑(0.4g，5.8mmol)和6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯(1g，5.8mmol)在无水DMF(10mL)中的混悬液添加K2CO3(940mg，6.8mmol)，并将反应混合物在120℃下搅拌3小时。通过LCMS监测反应。在反应完成之后，向反应混合物添加2.5M的LiOH水溶液(2.8mL，6.96mmol)并在60℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。在反应完成之后，将反应混合物用1M HCl水溶液酸化，并将所得沉淀过滤并用水洗涤，以得到作为灰白色固体的中间体B(720mg)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(ES(+)：m/z 191.0[M+H]+.
方案3：中间体-C的合成：
步骤1：6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯的合成：将氩气吹扫通过6-氯哒嗪-3-羧酸乙酯(5g，26.88mmol)和吡唑-4-硼酸(4.51g，40.31mmol)、Na2CO3(7.1g，67.2mmol)在1，4-二氧六环(175mL)和水(25mL)中的溶液，持续10分钟，然后添加Pd(PPh3)4(1.55g，1.34mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将其冷却到室温，并用EtOAc(250mL)稀释。然后将其用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制物质通过硅胶柱色谱用硅胶纯化，以得到3.2g的作为灰白色固体的6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯。
LC-MS(ESI+)：m/z；219.0[M+H]+.
步骤2：6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯的合成：在0℃下将NaH(60％w/w)(0.422g，17.6mmol)逐份添加至6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯(3.2g，14.67mmol)在THF(64mL)和DMF(30mL)中的搅拌溶液中，并搅拌10分钟。向其中添加SEM-Cl(2.93g，17.61mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将其用10％的柠檬酸溶液淬灭，并过滤由此得到的固体，用水(5mL×2)洗涤并干燥。将剩余物通过硅胶柱色谱使用在二氯甲烷中的0至5％甲醇作为洗脱剂纯化，以得到2.65g的作为灰白色固体的6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯。
LC-MS(ESI+)：m/z；349.1[M+H]+.
步骤3：6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸(C)的合成：在0℃下，向6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-羧酸乙酯(2.65g，7.61mmol)在THF(9mL)中的溶液添加一水合氢氧化锂(0.382g，9.13mmol，在3mL水中)的水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水(10ml)稀释，并用EtOAc(30mL×2)洗涤。将水层使用2N HCl溶液(pH＝4)酸化，并将固体过滤，用水(2mL×2)洗涤并干燥，以得到1.1g作为灰白色固体的中间体C。
1H NMR(400MHz.，DMSO-d6)δ13.62(s，1H)，8.78(s，1H)，8.33(s，1H)，8.18-8.13(m，2H)，5.51(s，2H)，3.61(t，J＝8.0Hz，2H)，0.87(d，J＝8.0Hz，2H)，0.04(s，9H).LC-MS(ESI+)：m/z 321.0[M+H]+.
方案4：中间体D和E的合成：
步骤1：4-烯丙基-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(D)的合成：在rt(室温)下向4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(20g，71.92mmol，1当量)在甲苯(200mL)中的搅拌溶液添加烯丙基三丁基锡(30.96g，93.50mmol，1.3当量)。将反应混合物用氩气吹扫20分钟。在室温下向其中添加Pd(PPh3)4(1.67g，1.44mmol，0.02当量)并在110℃下搅拌过夜。在反应完成之后，将反应混合物在室温下冷却，并用冷水(200mL)稀释。将所得水溶液与1M氟化钾(KF)的水溶液搅拌30分钟，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的2至3％的乙酸乙酯纯化，以得到作为褐色液体的纯的中间体D(15.1g，87.76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.87(d，J＝6Hz，1H)，7.41(d，J＝8.4Hz，1H)，6.05-5.95(m，1H)，5.27-5.18(m，2H)，3.99(s，3H)，3.53(d，J＝6.4，2H).
步骤2：4-(2，3-二羟丙基)-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向中间体D(5g，20.92mmol，1当量)在THF(100mL)和水(20mL)中的溶液添加在叔丁醇(21mL，0.42mmol，0.02当量)中的0.02M四氧化锇(OsO4)溶液和N-甲基吗啉N-氧化物(NMO)(2.45g，20.92mmol，1当量)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，并通过TLC监测。在反应完成之后，将反应混合物用冷水(300mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在DCM中的4％MeOH作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的4-(2，3-二羟丙基)-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(3.1g，54.28％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J＝6.5Hz，1H)，7.72(d，J＝9.6Hz，1H)，4.85(d，1H)，4.75(t，1H)，3.91(s，3H)，3.68(m，1H)，3.48(m，1H)；3.33(m，1H)；2.96(m，1H)；2.66(m，1H).
步骤3：5-氟-4-(2-羟乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(E)的合成：向中间体C(3.1g，11.35mmol，1当量)在MeOH(90mL)和水(90mL)中的溶液添加高碘酸钠(2.91g，13.62mmol，1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并通过TLC监测。然后，添加硼氢化钠(0.52g，13.62mmol，1.2当量)并在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应物用冷水(300mL)稀释。将水溶液用在DCM中的10％MeOH萃取(2×150mL)，并将合并的有机层用Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱以在DCM中的2至3％MeOH作为梯度纯化，以得到作为固体的纯中间体E(2.7g，97.85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝6.4Hz，1H)，7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，5.75(m，1H)，4.66(d，J＝6.4Hz，2H)，3.86(t，J＝11.2Hz，2H)，3.38(s，3H).
方案5：中间体F和G的合成：
步骤1：2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的合成：向CH3I(16.4g，116mmol，7.23mL，2当量)和2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸(15g，58.0mmol，97％纯度，1当量)在DMF(200mL)中的溶液添加K2CO3(16.0g，116mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物过滤并缓慢倒入水中以滤出固体，然后用乙酸乙酯(100mL)和盐水(50mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到作为黄色固体的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(22.2g，粗制)。将粗制产物用于下一步，无需进一步纯化。MS-ESI：m/z 265.9观察到的[M+H]+.
步骤2∶2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯的合成：向Boc2O(66.9g，306mmol，70.4mL，4当量)和2-氨基-5-溴-4-氯-苯甲酸甲酯(22.2g，76.6mmol，1当量)在CH2Cl2(200mL)中的溶液添加DMAP(9.36g，76.6mmol，1当量)。将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应溶液用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至25％的乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为白色固体的2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(4.08g，8.81mmol，15％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.84(s，1H)，3.80(s，3H)，1.33(s，18H).
步骤3：5-烯丙基-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯苯甲酸甲酯(F)的合成：将Pd(dppf)Cl2(629mg，0.860mmol，0.1当量)、K2CO3(3.57g，25.8mmol，3当量)、烯丙基三氟硼酸钾(2.55g，17.2mmol，2当量)、2-氨基-5-溴-4-氯苯甲酸甲酯(4g，8.61mmol，1当量)在二氧六环(60mL)和水(6mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在N2气氛中于80℃下搅拌12小时。将反应混合物在水(100mL)和乙酸乙酯(80mL)之间进行分配。将有机相分离，用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到粗制产物。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至5％乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为黄色油状物的中间体F(1.28g，3.01mmol，34％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(s，1H)，7.23(s，1H)，6.01-5.92(m，1H)，5.17-5.13(m，1H)，5.08-5.03(m，1H)，3.87(s，3H)，3.54(d，J＝6.4Hz，2H)，1.40(s，18H).
步骤4：2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯(G)的合成：在-50℃下将5-烯丙基-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(1.28g，3.01mmol，1当量)在CH2Cl2(20mL)和EtOH(2mL)中的混合物用臭氧(15psi)进行臭氧分解，并随后将混合物升温至20℃，并随后将NaBH4(227mg，6.01mmol，2当量)添加至混合物，并将混合物在20℃下搅拌2小时。将混合物用10％HCl水溶液(30mL)仔细酸化，减压浓缩，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至40％的乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为白色固体的中间体G(500mg，1.11mmol，37％产率，95％纯度)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.90(s，1H)，7.49(s，1H)，4.79(t，J＝5.2Hz，1H)；3.66-3.61(m，2H)，2.91(t，J＝6.4Hz，2H)，1.34(s，18H).
第二部分：示例化合物的制备
本公开内容的所有化合物均使用以下例示的程序制备。
实施例1
方案6：化合物1的合成：
步骤1：4-(4-溴丁氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：向1，4-二溴丁烷(1.64g，7.61mmol，917μL，5当量)和4-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯(300mg，1.52mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(630mg，4.57mmol，3当量)。然后将混合物在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释，并用水(10mL×3)洗涤，然后将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩滤液。将粗制物质通过硅胶柱色谱纯化，以得到作为白色固体的4-(4-溴丁氧基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(400mg，1.2mmol，79％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.13-2.06(m，2H)，2.04-1.96(m，2H).
步骤2：5-氟-4-(4-(4-(甲氧基羰基)-3-硝基苯氧基)丁氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：向5-氟-4-羟基-2-硝基-苯甲酸甲酯(259mg，1.2mmol，1当量)和4-(4-溴丁氧基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(400mg，1.2mmol，1当量)在DMF(6mL)中的溶液添加K2CO3(499mg，3.61mmol，3当量)，并将混合物在50℃下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入乙酸乙酯(10mL)中，并随后将混合物用水(10mL×3)洗涤。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩滤液。将粗制物质通过硅胶柱色谱纯化，以得到作为黄色固体的5-氟_4-[4-(4-甲氧基羰基-3-硝基-苯氧基)丁氧基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(380mg，0.814mmol，67％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.2Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(d，J＝10.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，4.30(t，J＝5.6Hz，2H)，4.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.80(s，3H)，1.93-1.91(m，4H).
步骤3：2-氨基-4-(4-(3-氨基-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丁氧基)-5-氟苯甲酸甲酯的合成：向5-氟_4-[4-(4-甲氧基羰基-3-硝基-苯氧基)丁氧基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(380mg，0.814mmol，1当量)在MeOH(8mL)中的溶液添加NH4Cl(436mg，8.15mmol，10当量)和Fe(227mg，4.07mmol，5当量)，然后将混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用DCM(20mL)稀释，过滤，并在真空下浓缩滤液。将剩余物通过硅胶柱色谱纯化，以得到作为黄色固体的2-氨基-4-[4-(3-氨基-4-甲氧基羰基-苯氧基)丁氧基]-5-氟-苯甲酸甲酯(220mg，0.541mmol，66％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(br d，J＝8.8Hz，1H)，7.55(d，J＝12.4Hz，1H)，6.30-6.09(m，3H)，4.12-4.02(m，4H)，3.85(s，6H)，2.01-1.99(m，4H).MS-ESI；m/z 407.0观察到的[M+H]+.
步骤4：5-氟-4-(4-(4-(甲氧基羰基)-3-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)丁氧基)-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：在0℃下向中间体A(102mg，0.615mmol，2.5当量)和2-氨基-4-[4-(3-氨基-4-甲氧基羰基-苯氧基)丁氧基]-5-氟-苯甲酸甲酯(100mg，0.246mmol，1当量)在吡啶(1mL)中的溶液添加POCl3(226mg，1.17mmol，137μL，6当量)，然后将混合物在25℃下搅拌2小时。将反应混合物倒入水(20mL)中，然后过滤混合物，并收集滤饼。在25℃下将粗制产物用水(2mL)研磨5分钟，以得到作为黄色固体的5-氟-4-[4-[4-甲氧基羰基-3-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基]丁氧基]-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(80mg，0.114mmol，46％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95-12.84(m，1H)，12.77(br s，1H)，9.07-8.88(m，2H)，8.77-8.56(m，1H)，8.45-8.26(m，3H)，8.04(br d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(br d，J＝11.2Hz，1H)，6.96-6.83(m，1H)，4.35-4.17(m，4H)，4.00-3.90(m，6H)，2.05-1.96(m，4H).MS-ESI：m/z 701.1观察到的[M+H]+.
步骤5：4-(4-(4-羧基-3-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)丁氧基)-5-氟-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯甲酸(1)的合成：向5-氟_4-[4-[4-甲氧基羰基-3-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-羰基氨基)苯氧基]丁氧基]-2-(四唑并[1，5-b]哒嗪96-羰基氨基)苯甲酸甲酯(60mg，0.086mmol，1当量)在DMSO(1mL)中的溶液添加LiCl·H2O(130mg，2.06mmol，24当量)，然后将混合物在150℃下搅拌4小时。向反应混合物添加水(0.3mL)，然后将混合物过滤，并收集滤饼。将粗制产物在25℃下用水(2mL)研磨5分钟，以得到作为黄色固体的化合物1(43mg，0.064mmol，74％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.71(s，2H)，8.97(d，J＝9.4Hz，2H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.49-8.27(m，3H)，8.04(d，J＝8.7Hz，1H)，7.77(d，J＝12.0Hz，1H)，6.87(d，J＝8.9Hz，1H)，4.37-4.15(m，4H)，2.14-1.90(m，4H)，MS-ESI：m/z 673.2观察到的[M+H]+
将类似于用于合成化合物1的程序的程序用于合成化合物19、25、28、30、32、49、58、69、81和203。
实施例2
方案7：化合物2-Li的合成：
步骤1：2-氨基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向5-氟-4-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(2g，9.30mmol，1当量)在乙酸(20mL)中的搅拌溶液添加Fe粉(2.05g，37.19mmol，4当量)，并在80℃下加热2小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入冷水(300mL)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱以在己烷中的15至20％乙酸乙酯作为梯度纯化，以得到作为固体的纯的2-氨基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(700mg，41％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.54(s，1H)，7.36(d，J＝12.4Hz，1H)，6.53(s，2H)，6.30(d，J＝7.6Hz，1H)，3.73(s，3H).
步骤2：2-氨基-5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯乙氧基)苯甲酸甲酯的合成：向中间体E(0.7g，2.88mmol，1当量)和2-氨基-5-氟-4-羟基苯甲酸甲酯(0.53g，2.88mmol，1当量)在甲苯(7mL)中的溶液添加Ph3P(1.51g，5.76mmol，2当量)。在55℃下向其中添加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)(1g，5.76mmol，2当量)，并在同一温度下搅拌5小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入冷水(500mL)中。将所得水溶液用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的2-氨基-5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯乙氧基)苯甲酸甲酯(650mg，55％产率)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.37(d，J＝12.4Hz，1H)，6.63(s，2H)、6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.75(s，3H)，3.34-3.22(m，2H)，MS-ESI：m/z 410.87观察到的[M+H]+.
步骤3：5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：在0℃下向中间体A(0.6g，3.66mmol，2.5当量)和2-氨基-5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯乙氧基)苯甲酸甲酯(0.6g，1.46mmol，1当量)在吡啶(6mL)中的溶液逐滴添加POCl3(0.9g，0.55mL，5.85mmol，4当量)并在室温下搅拌1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入冷水(50mL)中并搅拌10分钟。过滤固体并用1N HCl溶液洗涤，以除去固体中过量的吡啶。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在DCM中的2％甲醇作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.325g，40％产率)。MS-ESI：m/z 558.3观察到的[M+H]+.
步骤4：2-氨基-5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下向5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.325g，0.58mmol，1当量)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的搅拌溶液添加乙酸(5mL)，然后添加Fe粉(0.19g，3.50mmol，6当量)并在85℃下加热1小时。在反应完成之后，将反应混合物倒入冷水(50mL)中，以得到固体物质。将所得固体过滤并充分干燥，以得到作为固体的纯的2-氨基-5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯(250mg，81.30％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.12(d，J＝7.6Hz，2H)，379(s，3H)，3.97(s，3H)，4.43(t，J＝6，5Hz，2H)，6.57(s，2H)，6.82(d，J＝6.4Hz，1H)，7.41(d，J＝10.8Hz，1H)，7.88(d，J＝11.5Hz，1H)，8.41(d，J＝9.2Hz，1H)，8.64(d，J＝：8.1Hz，1H)，9.06(d，J＝9.1Hz，1H)，12.83(s，1H)；MS-ESI：m/z 5279观察到的[M+H]+.
步骤5：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6甲酰胺基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下向中间体B(0.11g，0.57mmol，1.2当量)在DCE(5mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.43g，0.58mL，3.32mmol，7当量)和T3P(在乙酸乙酯中)的50％溶液(1.5mL，2.37mmol，5当量)。向其中添加2-氨基-5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯(0.25g，0.47mmol，1当量)。将反应混合物在80至90℃下加热过夜。在反应完成之后，将反应混合物在真空下直接浓缩。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在DCM中的2至3％MeOH作为洗脱剂纯化，以得到纯的所期望产物(0.185g，56％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.19(s，2H)，3.96(s，6H)，4.54(s，2H)，7.29(s，1H)，7.85(t，J＝11.2Hz，2H)，8.24(s，IH)，8.39(d，J＝9.6Hz，1H)，8.51(d，J＝18.3Hz，2H)，8.64(d，J＝7.9Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.95(s，1H)，9，04(d，J＝9.6JHz，1H)，12.81(s，1H)，12.9((s，1H)；MS-ESI：m/z 700.2观察到的[M+H]+.
步骤6：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(2-(4-羧基-2-氟-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)-5-氟苯甲酸(2)的合成：在室温下向2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟-4-(2-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6甲酰胺基)苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯(0.185g，0.26mmol，1当量)在ACN(5mL)和水(5mL)中的溶液添加TEA(0.27g，0.37mL，2.64mmol，10当量)。将反应混合物在微波炉中于120℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物在真空下浓缩。将粗制物质通过制备型HPLC纯化，以得到化合物2(110mg，62％产率)。MS-ESI：m/z672.2观察到的[M+H]+
步骤7：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(2-(4-羧基-2-氟-5-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯氧基)乙基)-5-氟苯甲酸锂(2-Li)的合成：向化合物2(110mg，0.16mmol，1当量)在水(6mL)中的混悬液添加LiOH.H2O(13.8mg，0.33mmol，2当量)。然后过滤所得澄清溶液以去除任何不溶性颗粒，并进行冻干，以获得2-Li(100mg，91％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ16.69(s，1H)，15.77(s，1H)，8.95(d，J＝9.6Hz、1H)，8.85(d，J＝7.2Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.47(d，J＝8.8Hz，1H)，841(d，J＝9.2Hz，1H)，8.36(d，J＝9.6Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.77(d，J＝11.6Hz，1H)，7.27(s，1H)，4.35(t，J＝6.8Hz，2H)，3.2l(t，J＝6.0Hz，2H).MS-ES1：m/z672.14观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物2的程序的程序用于合成化合物例如：20、22、67、97至100、24、63、44、60、196、62、211至214、64、72至77、82、85至89、126、83、91、92、95、57、102、104至107、109至118、135至137、158、159184、192、205、207、和218。
实施例3
方案8：化合物3-Mg和173的合成：
步骤1：二甲基4，4′-(丙-1-烯-1,3-二基)(E)-双(2-氨基-5-氟-苯甲酸酯)的合成：在室温下向2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(9.48g，38.23mmol，1当量)和中间体D(8g，38.23mmol，1当量)在1，4二氧六环(80mL)中的溶液添加TEA(13.43mL，95.50mmol，2.5当量)。将反应混合物用氩气吹扫30分钟。在室温下向其中添加Pd(OAc)2(0.43g，1.91mmol，0.05当量)和CyJohnPhos(1.34g，3.82mmol，0.1当量)，并将所得混合物在110℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物在室温下冷却，并用冷水(750mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3×500mL)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的二甲基4，4′-(丙-1-烯-1，3-二基)(E)-双(2-氨基-5-氟-苯甲酸酯)(3.8g，26.41％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.38(m，2H)，6.96(d，J＝6.7Hz，1H)，6.72(d，J＝6.6Hz，1H)，6.57-6.45(m，6H)，3.79(s，6H)，3.54(d，J＝5.8Hz，2H).MS-ESI：m/z377.0观察到的[M+H]+.
步骤2：二甲基4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)的合成：在室温下向二甲基4，4′-(丙-1-烯-1，3-二基)(E)-双(2-氨基-5-氟-苯甲酸酯)(3.8g，10.09mmol，1当量)在MeOH(60mL)和THF(60mL)中的溶液添加10％Pd/C催化剂(50％湿度)(1.9g)。将反应混合物用氢气吹扫5小时。在反应完成之后，将反应混合物在硅藻土床上过滤，并用在DCM中的10％MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，以得到粗制的二甲基4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(3.6g，94.23％)，其无需进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.36(d，J＝11.0Hz，2H)，6.69(d，J＝6.7Hz，2H)，6.51(s，4H)，3.79(s，6H)，2.58(t，J＝7.7Hz，4H)，1.83-1.79(m，2H).MS-ESI：m/z 379.0观察到的[M+H]+.
步骤3：二甲基4，4′-(丙烷-1,3-二基)双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)的合成：在室温下向中间体B(0.55g，2.91mmol，2.2当量)在DCE(7mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(1.84mL，10.57mmol，8当量)和T3P(在乙酸乙酯中)的50％溶液(5.04mL，7.93mmol，6当量)。在室温下向其中添加二甲基4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(0.5g，1.32mmol，1当量)。在80至90℃下加热反应混合物过夜。在反应完成之后，将反应混合物直接减压浓缩，以得到粗制物质。向其中添加冷的NaHCO3饱和溶液并在室温下搅拌15分钟。通过过滤收集所得沉淀，将沉淀用水洗涤并干燥，得到褐色固体，其通过使用甲醇(2×10ml)和乙酸乙酯(10m1)进行研磨进一步纯化以得到作为固体的纯的二甲基4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(0.75g，79％产率)。MS-ESI：m/z 723.2观察到的[M+H]+.
步骤4：4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸)(3)的合成：在室温下向二甲基4，4′-(丙烷-1，3-二基)双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(1.5g，2.07mmol，1当量)在ACN(7.5mL)和水(7.5mL)中的溶液添加TEA(2.91mL，20.76mmol，10当量)。将反应混合物在115至120℃下搅拌3小时(在密封管的情况下)。在反应完成之后，将反应混合物减压蒸发。向所得固体添加水(20mL)，并使用1N HCl溶液将其酸化到2.0pH。通过过滤收集所得沉淀，将沉淀用水洗涤并干燥，以得到褐色的固体，其通过使用甲醇(3×10mL)研磨进一步纯化，以得到化合物3(650mg，45％产率)。
1H NMR(400MHz，m DMSO-d6)δ9.66(s，2H)，8.79(d，J＝9.0Hz，2H)，8.60(d，，J＝6.3Hz，2H)，8.37(d，J＝9.1H2，2H)，8.29(t，J＝1.9Hz，2H)，7.90(d，J＝9.6Hz，2H)，7.75-7.69(m，2H)，2.91(t，J＝7.8Hz，4H)，2.14(d，J＝9.5Hz，2H).MS-ESI：m/z 695.1观察到的[M+H]+.
步骤5：镁4，4′-(丙烷-1,3-二基)双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(3-Mg)的合成：将100mg的化合物3和18.57mg的Mg(OH)2(2.1当量)悬浮在10mL的1∶ 1MeOH-水中。然后将该悬浮液在Thermomixer中进行加热-冷却循环(60℃至5℃)24小时。
Thermomixer条件：
步骤1：60℃，6小时，850rpm，加热速率：1℃/分钟
步骤2：5℃，6小时，850rpm，冷却速率：0.1℃/分钟
步骤3：60℃，6小时，850rpm
步骤4：5℃，6小时，850rpm
在反应之后，通过离心收集白色固体，并在室温下干燥24小时，以得到3-Mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(d，J＝7.2Hz，4H)，8.44(d，J＝9.2Hz，2H)，8.38(d，J＝9.1Hz，2H)，8.16(t，J＝1.5Hz，2H)，7.75(d，J＝10.9Hz，2H)，7.28-7.19(m，2H)，2.75(t，J＝7.7Hz，4H)，1.96(t，J＝7.7Hz，2H)，MS-ESI：m/z 695.44观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物3的程序的程序用于合成化合物例如：13至15、29、48、51至56、61、65、66、68、70、71、119、134、148、172、174、161、164、165、170、180、187、194、199、201、202、219、78、80、59、182和127。
步骤-6：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)_4-(乙氧基羰基)-2-氟苯基)丙基)-5-氟苯甲酸(173)的合成：在室温下向K2CO3(0.045g，0.324mmol，1当量)和化合物3(0.15g，0.216mmol，1当量)在无水DMF(1.5mL)中的溶液添加碘乙烷(0.034g，0.216mmol，1当量)。然后将反应混合物在80℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用冷水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥并进行蒸发以得到粗制产物。将粗制物质通过制备型HPLC纯化以获得纯的173(1.5mg)MS-ESI：m/z 723.2观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物173的程序的程序用于合成例如47和62的化合物。类似的方法也用于制备化合物224至234。
实施例4
方案9：化合物4-Li的合成：
步骤1：5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下向C(0.32g，0.99mmol，2.5当量)在DCE(7mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.46g，0.62mL，3.55mmol，9当量)和T3P(在乙酸乙酯中)的50％溶液(1.5g，2.37mmol，6当量)。在室温下向其中添加2-氨基-4-(5-氨基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-氟-苯甲酸甲酯(0.15g，0.39mmol，1当量)。将反应混合物在80至90℃下加热过夜。在反应完成之后，将反应混合物在真空下直接浓缩。将粗制物质倒入冷水中，以使残余物脱离(fall out)。将粗制物质过滤并通过硅胶柱色谱使用在己烷中的60％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到纯的5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.23g，59.20％产率)。MS-ESI：m/z986.0观察到的[M+H]+.
步骤2：5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯的合成：在室温下向5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.150g，0.20mmol，1当量)在ACN(7.5mL)和水(7.5mL)中的溶液添加TEA(0.2g，2.03mmol，10当量)。将反应混合物在120℃下在微波辐照下搅拌4小时。在反应完成之后，对反应混合物进行蒸馏，并将剩余物用乙酸乙酯进行研磨，以得到纯的5-氟-4-(2-氟_4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(105mg，72.05％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.17(s，2H)，10.1(s，2H)，8.88-8.74(m，4H)，8.36(s，2H)，8.35-8，18(m，4H)，7.76-7.73(t，J＝12.8Hz，2H)，5.53(s，4H)，4.37(s，2H)，3.62(t，J＝8.0Hz，4H)，3.09(s，2H)，0.88(t，J＝8.0Hz，4H)，0.0(s，18H)；MS-ESI：m/z 958.4观察到的[M+H]+.
步骤3：2-(6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(5-(6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-羧基-2-氟苯乙氧基)-5-氟苯甲酸(4)的合成：在室温下向5-氟-4-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯乙氧基)-2-(6-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)苯甲酸甲酯(0.105g，0.11mmol，1当量)在DCM(4mL)中的搅拌溶液添加TFA(50mg，0.44mmol，4当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在反应完成之后，将反应混合物在真空下直接浓缩。将粗制物质用水(5mL)进行研磨。将剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到化合物4(26mg，34.02％产率)。MS-ESI：m/z697.2观察到的[M+H]+.
步骤4：2-(6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(5-(6-(1H-吡唑-4-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-羧基-2-氟苯乙氧基)-5-氟-苯甲酸锂(4)的合成：向4(26mg，0.04mmol，1当量)在水(6mL)中的混悬液添加LiOH.H2O(3.3mg，0.08mmol，2.1当量)，并将所得的澄清溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。将溶液冻干以获得化合物4-Li(26mg)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.15(t，J＝6.5Hz，1H)，8.82(d，J＝7.0Hz，1H)，8.70(dd，J＝8.2，4.2Hz，1H)，8.57(d，J＝3.4Hz，1H)，8.36-8.05(m，6H)，7.73(d，J＝11.6Hz，2H)，5.50-5.38(m，2H)，4.31(t，J＝7.0Hz，2H).MS-ESI：m/z 697.16观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物4的程序的程序用于合成化合物123、125、129、131、133、141至144、150、152至154、157、159、162、163、166、167、175、178、179、181、183、186、195、197、198、200、208、209、216、217和238。
实施例5
方案10：化合物5-Li的合成：
步骤1：二甲基4，4′-(丁烷-1,3-二基双(氧基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)的合成：在室温下向5-氟-4-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(1g，4.65mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(1.28g，9.30mmol，2当量)和1，3-二溴丁烷(0.5g，2.33mmol，0.5当量)。将所得溶液在50℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物在室温下冷却，并用水(30mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的二甲基4,4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)(0.6g，27％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，J＝6.0Hz，3H)，2.76(s，1H)，2.92(s，1H)，3.84(s，6H)，4.38(d，J＝4.3Hz，2H)，4.97(d，J＝6.1Hz，1H)，7.81(d，J＝10.8Hz，2H)，7.93(dd，J＝9.4，7.2Hz，2H)，MS-ESI：m/z502观察到的[M+18]+.
步骤2：二甲基4，4′-(丁烷-1,3-二基双(氧基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)的合成：在室温下向二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)(0.6g，1.23mmol，1当量)在MeOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液添加10％Pd/C催化剂(50％湿度)(0.2g)。将反应混合物用氢气吹扫1小时。在反应完成之后，将反应混合物在硅藻土床上过滤，并用在DCM溶液中的10％MeOH洗涤。将滤液在真空下浓缩，以得到粗制的二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(0.45g，86％)，其无需进一步纯化即用于下一步骤。MS-ESI：m/z 425观察到的[M+H]+.
步骤3：二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)的合成：在室温下向中间体B(0.45g，2.35mmol，2.5当量)在DCE(8mL)中的搅拌溶液添加DIPEA(1.46g，2.03mL，11.31mmol，12当量)和T3P(在乙酸乙酯中)的50％溶液(12.02mL，18.86mmol，8当量)。在室温下向其中添加二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(0.4g，0.94mmol，1当量)。将反应混合物在80至90℃下加热过夜。在反应完成之后，将反应混合物随后在真空下直接浓缩。将粗制物质通过硅胶柱色谱以在DCM中的1.5％至2％的MeOH作为梯度纯化，以得到作为固体的纯的二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(0.15g，20.7％产率)。MS-ESI：m/z 769观察到的[M+H]+.
步骤4：4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸)(5)的合成：在室温下向二甲基4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(150mg，0.2mmol，1当量)在ACN：水(15mL)的50％混合物中的溶液添加TEA(0.27mL，1.95mmol，10当量)。将反应混合物在120℃下在微波中加热4小时。在反应完成之后，将反应混合物通过制备型HPLC直接纯化，以得到纯的化合物5(30mg，20.76％产率)。MS-ESI：m/z 741.2观察到的[M+H]+.
步骤5：锂4，4′-(丁烷-1，3-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(5-Li)的合成：向化合物5(30mg，0.04mmol，1当量)在水(6mL)中的混悬液添加LiOH.H2O(3.5mg，0.09mmol，2.1当量)，并随后将所得澄清溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。将所得溶液冻干，以获得5-Li(27mg，90％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ16.08(s，1H)，16.05(s，1H)，8.78(s，2H)，8.73-8.68(m，2H)，8.48-8.45(m，2H)，8.40(d，J＝8.8Hz，2H)，8.19(s，2H)，7.75(dd，J＝12.4，4.4Hz，2H)，7.25(s，2H)，4.80-4.61(m，1H)，4.28-4.26(m，2H)，2.34-2.28(m，2H)，1.45-1.43(m，4H).MS-ESI：m/z 741.2观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物5的程序的程序用于合成化合物11、12、16、17、21、23、34、36、37、38、42、43、45、50、138、139、168、185、206和220。
实施例6
方案11：化合物6-Li的合成：
步骤1：2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-氯-5-(2-(2-甲氧基-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯氧基)乙基)苯甲酸甲酯的合成：向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-5-(2-羟乙基)苯甲酸甲酯(500mg，1.16mmol，1当量)和4-羟基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(264mg，1.16mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液添加DIAD(352mg，1.74mmol，0.339mL，1.5当量)和PPh3(457mg，1.74mmol，1.5当量)。将反应混合物在20℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)之间进行分配。分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以得到粗制产物。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至60％乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为白色固体的2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-5-[2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-5-硝基-苯氧基)乙基]苯甲酸甲酯(700mg，1.05mmol，90％产率)。MS-ESI：m/z 439.1观察到的[M+H]+.
步骤2∶2-氨基-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：向2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-5-[2-(2-甲氧基-4-甲氧基羰基-5-硝基-苯氧基)乙基]苯甲酸甲酯(700mg，1.10mmol，1当量)在MeOH(10mL)中的溶液添加Fe(305mg，5.48mmol，5当量)和NH4Cl(585mg，10.95mmol，10当量)。将反应混合物在60℃下搅拌12小时。过滤反应混合物，并将滤液在真空下浓缩。将剩余物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并用水(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，以得到作为褐色油状物的2-氨基-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(540mg，粗制物)。该粗制产物无需进一步纯化即用于下一步。
步骤3：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯的合成：向5-[2-(5-氨基-2-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)乙基]-2-[双(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氯-苯甲酸甲酯(500mg，0.820mmol，1当量)和中间体B(234mg，1.23mmol，1.5当量)在DMF(10mL)中的溶液添加T3P(4.18g，6.57mmol，3.91mL，8当量)和DIPEA(1.59g，12.31mmol，2.14mL，15当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。添加水(15mL)，并将所得混合物在25℃下再搅拌30分钟。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至100％乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为褐色固体的2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(480mg，74％产率)。
步骤4：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-氨基-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：向2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氯-5-(甲氧基羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(480mg，0.614mmol，1当量)在CH2Cl2(5mL)中的溶液添加TFA(7.70g，67.5mmol，5.00mL，109当量)。将混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，用CH2Cl2(5mL×3)洗涤，以得到剩余物。将粗制产物用乙酸乙酯研磨，以得到作为灰色固体的2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(4-氨基-2-氯-5-(甲氧基-羰基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(210mg，53％产率)。MS-ESI：m/z 581.2观察到的[M+H]+.
步骤5：2-(6-(IH-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-4-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的合成：向2-氨基-4-氯-5-[2-[5-[(6-咪唑-1-基哒嗪-3-羰基)氨基]-2-甲氧基-4-甲氧基-羰基-苯氧基]乙基]苯甲酸甲酯(210mg，0.361mmol，1.0当量)和中间体A(89.5mg，0.542mmol，1.5当量)在DMF(4mL)中的溶液添加T3P(1.84g，2.89mmol，1.72mL，8当量)和DIPEA(700mg，5.42mmol，0.944mL，15当量)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。向反应混合物添加乙酸乙酯(20mL)并在25℃下搅拌30分钟。将混合物过滤，并将滤饼用水(15mL)、乙腈(5mL×3)、乙酸乙酯(5mL×3)、石油醚(5mL×3)洗涤，并减压干燥，以得到作为浅黄色固体的2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-4-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(180mg，66％产率)。MS-ESI：m/z728.1观察到的[M+H]+.
步骤6：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(5-羧基-2-氯-4-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸(6)的合成：向2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(2-氯-5-(甲氧基羰基)-4-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯乙氧基)-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(170mg，0.233mmol，1当量)在乙腈(5mL)和水(5mL)中的溶液添加Et3N(3.64g，35.9mmol，5mL，153当量)。将混合物在120℃下搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩。将粗制物质通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的化合物6(20mg，10％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.95(d，J＝9.6Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.78(s，1H)，8.63(s，1H)，8.50(d，J＝9.2Hz，1H)，8.42(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.16(s，1H)，7.62(s，1H)，7.26(s，1H)，4.26(t，J＝7.6Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.25(t，J＝7.2Hz，2H).MS-ESI：m/z.700.2观察到的[M+H]+
步骤7：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-(5-羧基-2-氯-4-(四唑并[1，5-b]哒嗪-6-甲酰胺基)苯乙氧基)-5-甲氧基苯甲酸锂(6-Li)的合成：向化合物6(20mg，0.028mmol，1当量)在水(3mL)和乙腈(3mL)中的溶液添加LiOH(0.02M，2.86mL，2当量)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。将反应混合物冻干，以得到化合物6-Li。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ15.59(s，1H），8.94(d，J＝9.6Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(s，1H)，8.45(d，J＝9.2Hz，1H)，8.38(d，J＝8.8Hz，1H)，8.35(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(s，2H)，767(s，1H)，7.25(s，1H)， 4.21(t，J＝7.2Hz，2H)，3.76(s,3H)，3.23(t，J＝7.2Hz，2H).MS-ESI：m/z700.2观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物6的程序的程序用于合成化合物84、90、93、94、96、101、103、108、128、130、145、147、156、169、176、177、188至190、193、204、222和237。
实施例7
方案12：化合物7-Li的合成：
步骤1：4-(溴甲基)-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：在0℃下向5-氟-4-(羟基甲基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(6g，26.1mmol，1当量)在DCM(100mL)中的溶液添加PPh3(13.7g，52.3mmol，2当量)，然后添加CBr4(17.3g，52.3mmol，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。在反应完成之后，向反应混合物添加水(60mL)，并用DCM(40mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，以得到粗制产物。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至20％乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为褐色固体的4-(溴甲基)-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.6g，73％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝6.4Hz，1H)，7.85(d，J＝10.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，3.88(s，3H).
步骤2：4-((乙酰硫基)甲基)-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：向4-(溴甲基)-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(3g，10.2mmol，1当量)在THF(30mL)中的溶液缓慢添加K2CO3(2.84g，20.5mmol，2当量)和硫代乙酸(ethanethioic S-acid)(938mg，12.3mmol，0.876mL，1.2当量)，然后将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。在反应完成之后，将反应混合物添加至水(20mL)并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，然后将合并相干燥并减压浓缩。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至20％的乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为黄色油状物的化合物4-(乙酰基硫烷基甲基).5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.2g，71％产率)。
1H NMR.(400MHz，CDCl3)δ8.05(d，J＝6.0Hz，1H)，7.4(d，J＝8.8Hz，1H)，4.18(d，J＝0.8Hz，2H)，3.94(s，3H)，2.40(s，3H).
步骤3：二甲基4，4′-(硫代双(亚甲基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)的合成：向4-(溴甲基)-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.7g，5.82mmol，1当量)和4-(乙酰基硫烷基甲基)-5-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(2.17g，7.57mmol，1.3当量)在DMF(8mL)和MeOH(8mL)中的溶液添加K2CO3(402mg，2.91mmol，0.5当量)。将反应混合物在25℃下搅拌20分钟。在反应完成之后，向反应混合物添加水(20mL)，并随后将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将粗制物质通过快速硅胶色谱以0至20％乙酸乙酯/石油醚作为梯度纯化，以得到作为黄色固体的二甲基4，4′-(硫代双(亚甲基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)(910mg，33％产率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝6.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.8Hz，2H)，3.96(s，6H)，3.79(s，4H).MS-ESI：m/z 474.0观察到的[M+H]+.
步骤4：二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)的合成：在0℃下向二甲基4，4′-(硫代双(亚甲基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)(150mg，0.329mmol，1当量)在DCM(10mL)中的混合物添加m-CPBA(66.7mg，0.329mmol，1当量)，并随后将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层干燥、过滤并减压浓缩，以得到作为白色固体的二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(5-氟-2-硝基苯甲酸酯)(210mg，粗制物)。该粗制产物无需进一步纯化即直接用于下一步。MS-ESI：m/z 473.0观察到的[M+H]+.
步骤5：二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)的合成：向5-氟-4-[(2-氟-4-甲氧基羰基-5-硝基-苯基)甲基亚磺酰基甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯(210mg，0.276mmol，62％纯度，1当量)在MeOH(10mL)中的混合物添加Fe(77.0mg，1.38mmol，5当量)和NH4Cl(147mg，2.76mmol，10当量)，将混合物在50℃下搅拌5小时。将反应混合物过滤并减压浓缩。将粗制物质通过制备型TLC(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化以获得作为白色固体的二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(30.0mg，26％产率)。MS-ESI：m/z 413.3观察到的[M+H]+.
步骤6：二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)的合成：向中间体B(36.9mg，0.194mmol，4当量)和二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(20.0mg，0.048mmol，1当量)在DMF(1mL)中的混合物添加T3P(123mg，0.194mmol，0.115mL，50％纯度，4当量)和DIPEA(37.6mg，0.291mmol，0.051mL，6当量)。将混合物在80℃下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物用乙酸乙酯(4mL)稀释并过滤。然后将滤饼添加至饱和Na2CO3(5mL)并在20℃下搅拌10分钟。过滤混合物，并将滤饼用乙酸乙酯(1mL)、乙腈(1mL)、PE(1mL)洗涤，以得到作为白色固体的二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(18.0mg，粗制物)。该粗制产物无需进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s,2H)，10.28(s，2H)，8.94(d，J＝6.8Hz，2H)，8.78-8.60(m，6H)，7.97(s，2H)，7.81(d，J＝10.0Hz，2H)，4.55(d，J＝12.8Hz，2H)，4.32(d，J＝12.8Hz，2H)，3.90(s，6H).MS-ESI：m/z
757.2观察到的[M+H]+.
步骤7：4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸)(7)的合成：向二甲基4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(10.0mg，0.013mmol，1当量)在ACN(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的混合物添加Et3N(13.4mg，0.132mmol，0.018mL，10当量)，并将反应混合物在120℃下搅拌1小时。然后将反应混合物在减压下浓缩，以获得粗制产物。将粗制物质通过制备型HPLC纯化，以得到作为白色固体的化合物7(8.00mg，83％产率)。MS-ESI：m/z 729.2观察到的[M+H]+.
步骤8：锂4，4′-(亚磺酰基双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(7-Li)的合成：向化合物7(8.00mg，0.011mmol，1当量)在H2O(1mL)中的混悬液添加LiOH·H2O(0.02M，1.10mL，2当量)，并将反应混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后将反应混合物冻干，以获得作为白色固体的化合物7-Li(8.00mg，0.011mmol)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.72(s，2H)，8.87-8.82(m，2H)，8.77(s，2H)，8，48-8.36(m，4H)，8，19(s，2H)，7.78(d，J＝12.8Hz，2H)，725(s，2H)，4.38(d，J＝13.2Hz，2H)，4.18(s，2H).LCMS[ESI，M+1]：729.2
将类似于用于合成化合物7的程序的程序用于合成化合物124、132、143、149、151和155。
实施例8
方案13：化合物8的合成：
步骤1：2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯的合成：在0℃下向2-氨基-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.0g，4.03mmol，1当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液添加二碳酸二叔丁酯(1.11mL，4.84mmol，1.2当量)和DMAP(12mg，0.40mmol，0.1当量)，将反应混合物在70℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将溶剂减压除去，然后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，以得到粗制产物。然后将粗制物质通过快速色谱以在石油醚中的2至3％乙酸乙酯作为梯度纯化，以得到作为灰白色固体的2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(1.4g，74％产率)。MS-ESI：m/z 470.54观察到的[M+Na]+.
步骤2：2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-乙烯基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(8.5g，18.96mmol，1当量)在甲苯(85mL)中的搅拌溶液添加乙烯基三丁基锡烷(6.61g，20.86mmol，1.1当量)，将所得混合物通过吹扫氩气脱氧15分钟，然后将添加Pd(PPh3)4(0.44g，0.38mmol，0.02当量)，并将混合物在110℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物减压下浓缩，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，以得到粗制产物。然后，将粗制剩余物通过快速色谱以石油醚中的2至3％的EtOAc作为梯度纯化，以得到作为淡黄色固体的2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-乙烯基苯甲酸甲酯(5.6g，75％产率)。MS-ESI：m/z 418.21观察到的[M+Na]+.
步骤3：2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-乙烯基苯甲酸甲酯(5.6g，14.16mmol，1当量)在MeOH(14mL)和DCM(42mL)中的搅拌溶液吹扫臭氧气体45分钟。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩，以得到作为灰白色固体的2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(4.7g，89％产率)。MS-ESI：m/z 420.18观察到的[M+Na]+.
步骤4：4-(((4-((l1-氧代烷基)羰基)-5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-苯甲酸甲酯的合成：在0℃下向2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(2.0g，5.03mmol，2当量)在DCM(20mL)中的搅拌溶液添加盐酸甲胺(0.17g，2.52mmol，1当量)，然后添加STAB(2.13g，10.07mmol，4.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释并用DCM(3×70mL)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并减压蒸发，以得到粗制产物。然后，将粗制剩余物通过快速色谱以在石油醚中的25至30％的EtOAc作为梯度纯化，以得到作为无色胶状物的4-(((4-((l1-氧代烷基)羰基)-5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-苯甲酸甲酯(0.65g，33％产率)。MS-ESI：m/z 794.65观察到的[M+H]+.
步骤5：二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)的合成：在0℃下向4-(((4-((l1-氧代烷基)羰基)-5-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-2-氟苄基)(甲基)氨基)甲基)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟苯甲酸甲酯(0.65g，0.82mmol，1当量)在DCM(3mL)中的搅拌溶液添加TFA(3mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩以得到粗制产物。然后，将粗制剩余物通过快速色谱以在石油醚中的25至30％的EtOAc作为梯度纯化，以得到作为淡褐色胶状物的二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(0.3g，96％产率)。MS-ESI：m/z380.08观察到的[M+H]+.
步骤6：二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)的合成：在室温下向DIPEA(1.06mL，6.10mmol，8.0当量)和二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-氨基-5-氟苯甲酸酯)(0.3g，0.76mmol，1.0当量)在ACN(3mL)中的搅拌溶液添加6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-碳酰氯(0.48g，2.29mmol，3.0当量)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释，并过滤沉淀，在真空下干燥。然后将粗制物通过快速色谱以在DCM中的2至5％的MeOH作为梯度纯化，以得到作为灰白色固体的二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(115mg，12％产率)。MS-ESI：m/z 738.70观察到的[M+H]+.
步骤7：4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸)(8)的合成：向二甲基4，4′-((甲基氮烷二基)双(亚甲基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-氟苯甲酸酯)(100mg，0.14mmol，1.0当量)在ACN(1mL)和H2O(1mL)中的搅拌溶液添加Et3N(0.38mL，2.71mmol，20当量)，并将混合物使用微波反应器在120℃下加热1小时。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩，然后将粗制剩余物通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物8(40mg，40％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ15.70(s，2H)，8.85(d，J＝7.0Hz，2H)，8.77(s，2H)，8.45-8.30(m，4H)，8.18(s，2H)，7.71(d，J＝10.8Hz，2H)，7.25(s，2H)，366(s，4H)，2.20(s，3H).MS-ESI：m/z 710.47观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物8的程序的程序用于合成化合物235和236。
实施例9
方案14：化合物9的合成：
步骤1：2-氨基-4-[4-(3-氨基-2，6-二氟-4-甲氧基羰基-苯氧基)丁氧基]-3，5-二氟-苯甲酸甲酯的合成：向1，4-二溴丁烷(425mg，1.97mmol，238吐，1.00当量)和2-氨基-3，5-二氟-4-羟基-苯甲酸甲酯(800mg，3.94mmol，2.00当量)在DMF(12.0mL)中的溶液添加K2CO3(1.63g，11.8mmol，6.00当量)。在50℃下搅拌3小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(80.0mL)稀释，用水(80mL×3)洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱纯化，以得到作为白色固体的2-氨基-4-[4-(3-氨基-2,6-二氟-4-甲氧基羰基-苯氧基)丁氧基]-3，5-二氟-苯甲酸甲酯(756mg，83％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(dd，J＝2.0，12.4Hz，2H)，6.47(s，4H)，4.38-4.17(m，4H)，3.80(s，6H)，1.88-1.81(m，4H).LCMS(ESI)：m/z 461.1[M+H]+.
步骤2：2-氨基-4-[4-(3-氨基-4-羧基-2，6-二氟-苯氧基)丁氧基]+3，5-二氟-苯甲酸的合成：向2-氨基-4-[4-(3-氨基-2，6-二氟-4-甲氧基羰基-苯氧基)丁氧基]-3，5-二氟-苯甲酸甲酯(300mg，0.652mmol，1.00当量)在THF(1.50mL)、H2O(1.50mL)和MeOH(1.50mL)中的溶液添加LiOH·H2O(274mg，6.52mmol，10.0当量)。将混合物在25℃下搅拌1小时。在0℃下将反应混合物用HCl(0.1N)的溶液淬灭至pH＝7。将沉淀过滤以得到白色固体。将粗制产物在25℃下用ACN研磨，以得到作为白色固体的2-氨基-4-[4-(3-氨基-4-羧基-2，6-二氟-苯氧基)丁氧基]-3，5-二氟-苯甲酸(275mg，粗制物)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.37(dd，J＝2.0，12.4Hz，2H)，6.56(br s，4H)，4.12(br s，4H)，1.83(br s，4H)，LCMS(ESI)：m/z 433.1[M+H]+.
步骤3：7，7′-(丁烷-1，4-二基双(氧基))双(2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-基)-6，8-二氟-4H-苯并[d][1，3]嗪-4-酮)(3)的合成：向化合物B(308mg，1，62mmol，5.00当量)和2-氨基-4-[4-(3-氨基-4-羧基-2，6-二氟-苯氧基)丁氧基]-3，5-二氟-苯甲酸(140mg，0.324mmol，1.00当量)在DCE(8.00mL)中的溶液添加DIPEA(419mg，3.24mmol，0.564mL，10.0当量)和T3P(1.24g，1.94mmol，1.16mL，乙酸乙酯中50％纯度，6.00当量)。将混合物在80℃下搅拌8小时。将反应混合物减压浓缩，以得到剩余物。将剩余物用饱和NaHCO3(5mL)和水(4mL)洗涤，以得到灰色固体。将粗制产物在25℃下用ACN研磨5分钟，然后过滤，并将滤饼在真空下干燥，以得到作为黄色固体的化合物9(73.6mg，两步31％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，2H)，8.64(d，J＝9.2Hz，2H)，8.42(d，J＝9.2Hz，2H)，8.19(s，2H)，7.98(dd，J＝1.2，10.4Hz，2H)，7.26(s，2H)，4.52(br s，4H)，1.99(br s，4H).MS-ESI.mz 741.3观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物9的程序的程序用于合成化合物40、41和46。
实施例10
方案15：化合物10-Li的合成：
步骤1：4-氟-5-(3-羟基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向4-氟-5-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(2g，9.30mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液添加K2CP3(2.56g，1.86mmol，2当量)和3-溴丙烷-1-醇(1.55g，1.12mmol，1.2当量)。将所得溶液在80℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物在室温下冷却，并用水(50mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的4-氟-5-(3-羟基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.8g，71％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝10.8Hz，H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，4，65(t，J＝5.2Hz，1H)，4.32(t，J＝6.3Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.59(d，J＝5.9Hz，2H)，1.93(p，J＝6.3Hz，2H).MS-ESI：m/z273.0观察到的[M+H]+
步骤2：5-(3-溴丙氧基)_4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯：在室温下向4-氟-5-(3-羟基丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.80g，6.59mmol，1当量)在DCM(18mL)中的溶液添加CBr4(1.10g，9.89mmol，1.5当量)和PPh3(2.59g，9.89mmol，1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水(50mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的5-(3-溴丙氧基)_4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1g，45％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(dd，J＝10.8，3.5Hz，1H)，7.67(d，J＝8.0Hz，1H)，4.37(t，J＝5.9Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.67(t，J＝6.5Hz，2H)，2.33(s，J＝5.9Hz，2H).MS-ESI：m/z 336.0观察到的[M+H]+.
步骤3：4-氟-5-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯氧基)丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成：在室温下向5-氟-4-羟基-2-硝基苯甲酸甲酯(0.384g，1.78mmol，1.2当量)在ACN(5mL)中的溶液添加K2CO3(1.28g，2.97mmol，2当量)和5-(3-溴丙氧基)-4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(0.5g，1.48mmol，1当量)。将所得溶液在80℃下搅拌16小时。在反应完成之后，使反应混合物在室温下冷却，并用水(25mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，并将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并进行蒸发，以得到粗制产物。将粗制物质通过硅胶柱色谱使用在己烷中的15％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，以得到作为固体的纯的4-氟-5-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯氧基)丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.35g，50.0％产率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(dd，J＝10.8，1.3Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.90-7.97(m，1H)，7.82(dd，J＝10.9,1.3Hz，1H)，4.40(q，J＝6.2Hz，4H)，3.84(dd，J＝12.6，1.4Hz，6H)，2.32(s，2H).MS-ESI：m/z 470.0观察到的[M+H]+.
步骤4：2-氨基-5-(3-(5-氨基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯的合成：在室温下向4-氟-5-(3-(2-氟-4-(甲氧基羰基)-5-硝基苯氧基)丙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(0.35g，0.74mmol，1当量)在MeOH(7mL)和THF(7mL)中的溶液添加10％Pd/C催化剂(50％湿度)(0.2g)。将反应混合物用氢气吹扫1小时。在反应完成之后，将反应混合物在硅藻土床上过滤，并用DCM溶液中的10％MeOH洗涤。将滤液在真空浓缩，以得到粗制的2-氨基-5-(3-(5-氨基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.30g，98.2％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。MS-ESI：m/z 410.0观察到的[M+H]+.
步骤5：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯的合成：在室温下向中间体B(0.203g，1.073mmol，2.2当量)在DCE(3ml)中的搅拌溶液添加DIPEA(0.755g，5.85mmol，12当量)和T3P(在乙酸乙酯中)的50％溶液(1.2g，3.902mmol，8当量)。在室温下向其中添加2-氨基-5-(3-(5-氨基-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.487mmol，1当量)。将反应混合物在80至90℃下加热过夜。在反应完成之后，将反应混合物在真空下直接浓缩。将粗制物质通过硅胶柱色谱以在DCM中的1.5％至2％的MeOH作为梯度纯化，以得到作为固体的纯的2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.15g，41％产率)。MS-ESI：m/z 754.0观察到的[M+H]+.
步骤6：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-羧基-2-氟苯氧基)丙氧基)-4-氟-苯甲酸(10)的合成：在室温下向2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸甲酯(0.15g，0.19mmol，1当量)在CAN(7.5mL)和水(7.5mL)中的溶液添加Et3N(0.25g，1.98mmol，10当量)。将反应混合物在120℃下在微波中加热5小时。在反应完成之后，将反应混合物不经浓缩直接通过制备型HPLC纯化，以得到作为灰白色固体的化合物10(0.050g，35％产率)。MS-ESI：m/z 726.17观察到的[M+H]+.
步骤7：2-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-5-(3-(5-(6-(1H-咪唑-1-基)哒嗪-3-甲酰胺基)-4-羧基-2-氟苯氧基)丙氧基)-4-氟苯甲酸锂(10-Li)的合成：向化合物10(0.050g，0.07mmol，1当量)在水(4mL)中的混悬液添加LiOH.H2P(6mg，0.14mmol，2.1当量)，并将所得的澄清溶液过滤以除去任何不溶性颗粒。将溶液冻干，以获得化合物10-Li(0.045g)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，2H)，8、71(d，J＝8.2Hz，1H)，8.62(d，J＝14.1Hz，1H)，8.51-8.37(m，4H)，8.19(s，2H)，7.81(dd，J＝50.9，11.2Hz，2H)，7.25(s，2H)，4.28(d，J＝21.7Hz，4H)，2.36(s，2H).MS-ESI：m/z 727.2观察到的[M+H]+.
将类似于用于合成化合物10的程序的程序用于合成化合物26、27、31、33和191。
实施例11：化合物的生物活性
ISRE-萤光素酶测定。将THP-1Lucia ISG细胞以5×105个细胞/ml的密度重悬于低血清生长培养基(2％FBS)中，并用受试制品或载剂(DMSO)处理。将50μL细胞接种到384孔白色葛莱娜板(greiner plate)的每个孔中并孵育24小时。为了评价萤光素酶报道基因的表达，将30μL的Quanti-luc(Invivogen)检测试剂添加至每个孔，并使用积分时间设置为0.1秒的Envision读板仪(Perkin Elmer)来读取发光。对于每种细胞类型，将受试制品样品的发光信号相对于经载剂处理的样品进行归一化，并以相对光单位(relative light unit，RLU)报道。
WT STING结合测定(Cisbio，目录号64BDSTGPEH)。优化了测定形式，以证明天然配体即经d2(接受体)标记的2′3′cGAMP与经Terbium Cryptate标记的重组经6×His标记的人STING蛋白的结合。当两种染料接近时，PHERAstar FSX读板仪上的闪光灯激发供体触发朝向接受体的荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET)，而接受体又在665nm处发出荧光。为了评估合成的小分子STING配体与人STING结合的能力，采用了竞争性测定形式。将5吐的每种合成配体的10点滴定转移到384孔板中，然后将含有经6×His标记的人STING蛋白和经标记的2′3′cGAMP配体的20吐测定缓冲液转移到384孔板中，并在室温下孵育3小时。将从PHERAstar获得的原始值用于通过Genedata中的曲线拟合计算报告的IC50值(信号与合成配体的结合成反比)。百分比抑制是基于合成化合物的最大结合量相对于未经标记的2′3′cGAMP的最大结合计算的，后者在每个测定中用作对照。
表2中列出了本公开内容的选定的代表性化合物的测定结果。结果的评分如下：
表2.ISRE-Luc和STING结合HTRF测定的结果。
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Claims (40)

1.式(I)化合物，或其可药用盐：
其中
环B和环C独立地选自Het、式(a)和式(b)：
每个环A任选地被1至4个RA取代，并独立地选自：
5元或6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子，和
8元至10元双环杂芳基，其包含1至6个选自O、S和N的杂原子；
Het是8元至10元双环杂芳基，其包含1至6个选自O、S和N的杂原子，并且任选地被1至4个RA取代；
X是N、S、-N＝C(R1)-、或-C(R3)＝C(R3)-；
W是-N＝或-C(R3)＝，
Y1选自-O-、-CR4R5-、-(CH2)L1-O-、-(CH2)L1-S(O)0-2-(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和-(CH2)L1-N(RL)-(其中RL选自任选地被1或2个甲氧基取代的苄基、C1-C6-烷基、H)；
Y2选自-O-、-CR4R5-、-O-(CH2)L1-、-S(O)0-2-(CH2)L1-(其中L1是选自1、2、3、4和5的整数)；和N(RL)-(CH2)L1-(其中RL是H或C12-C6-烷基)；
m是选自0、1、2、3、4、5和6的整数；
n是选自0、1和2的整数；
x和y是独立地选自0和1的整数，其中当m为0且x和y各为1时，Y1和Y2不同时为-O-；
每个R1和R3独立地选自：H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、氰基、C1-C6-卤代烷基和3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、烯基、炔基、烷氧基或杂环基任选地被1至4个RA取代；
R2选自-C(O)OR、-(C1-C6-烷基)C(O)OR、C1-C6-卤代烷基、-P(O)(OR)2、-C(O)NHR、卤素、-CN、C3-C6-环烯基、3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其中任何烷基、环烯基、杂环基或杂芳基任选地被1至4个RA取代；
R选自：H；C1-C6-烷基，其任选地被以下取代：-((C1-C6-烷基)OC(O)OC1-C6-烷基)、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6-烷基)-O-P(O)(OH)2、-NH2、-CH(NH2)COOH或3元至10元杂环基(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)；和-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)；
每个R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基和C3-C7-环烷基，其中
任选地，与同一碳原子结合的任何两个R4和R5，连同它们所结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C5-环烷基，或者它们表示C2-C6-烯基；以及
任选地，不与同一碳原子结合的R4和R5中的任何两个，连同它们所分别结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C7-环烷基；
每个RA独立地选自H、卤素、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH、-C(O)(C1-C6-烷基)C(O)(C1-C6-烷氧基)、-C(O)N(H或C1-C6-烷基)2、-C(O)(C3-C14-环烷基)、-C3-C14-环烷基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-环烷基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、以及5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)，其任选地被C1-C6-烷基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
Y1和Y2独立地选自-O-和-CR4R5-；
每个R1和R3独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、氰基和C1-C6-卤代烷基，其中任何烷基、烯基、炔基或烷氧基任选地被1至4个RA取代；
R2选自-C(O)OR、-C(O)NHR、C3-C6-环烯基和3元至10元杂环基，其中任何烷基、环烯基或杂环基任选地被1至4个RA取代；
R选自：H；C1-C6-烷基，其任选地被以下取代：-((C1-C6-烷基)OC(O)OC1-C6-烷基)或3元至10元杂环基；和-(C1-C6-烷基)(C6-C10-芳基)；
每个R4和R5独立地选自H、卤素、C1-C6-烷基和C3-C7-环烷基，其中
任选地，与同一碳原子结合的任何两个R4和R5，连同它们所结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C5-环烷基；以及
任选地，不与同一碳原子结合的R4和R5中的任何两个，连同它们所分别结合的碳原子一起，表示任选地被1至3个RA取代的C3-C7-环烷基；以及
每个RA独立地选自H、卤素、-CN、-羟基、氧代、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、NH2、-S(O)0-2-(C1-C6-烷基)、-S(O)0-2-(C6-C10-芳基)、-C(O)(C1-C6-烷基)、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH、-C(O)(C3-C14-环烷基)、-C3-C14-环烷基、-(C1-C6-烷基)(C3-C14-环烷基)、C6-C10-芳基、3元至14元杂环烷基和-(C1-C6-烷基)-(3元至14元杂环烷基)(其中1至4个杂环烷基成员独立地选自N、O和S)、和5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)。
3.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环B与环C相同。
4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环B与环C不同。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中环B和环C中的每一个都是式(a)。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中
环B是式(a)，其中环A是包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其任选地被1至4个RA取代；以及
环C是式(a)，其中环A是包含1至6个选自O、S和N的杂原子的8元至10元双环杂芳基，其任选地被1至4个RA取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中所述单环杂芳基是选自以下中的一者：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、异/>唑基、/>噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、呋喃基。
8.根据权利要求6或7所述的化合物或其可药用盐，其中单环杂芳基是选自以下中的一者：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基和嘧啶基。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中所述单环杂芳基被为5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)的RA取代。
10.根据权利要求9所述的化合物或其可药用盐，其中所述5元至10元杂芳基选自四唑基、咪唑基和***基。
11.根据权利要求6所述的化合物或其可药用盐，其中所述8元至10元双环杂芳基是选自以下中的一者：吲哚嗪基、苯并噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，3]***并[1，5-b]哒嗪基、双环[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]嘧啶基和咪唑并[1，2-a]嘧啶基。
12.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中环B和环C是相同的并且是式(a)，其中环A是包含1至3个选自O、S和N的杂原子的5元或6元单环杂芳基，其任选地被1至4个RA取代。
13.根据权利要求12所述的化合物或其可药用盐，其中所述单环杂芳基是选自以下中的一者：吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、唑基、噻唑基、噻吩基、异/>唑基、/>噻二唑基、异噻唑基、四唑基、咪唑基、***基、和呋喃基。
14.根据权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中环B和环C相同且是式(a)，其中环A是8元至10元双环杂芳基。
15.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中环B是任选地被1至4个RA取代的Het，并且环C是式(a)。
16.根据权利要求15所述的化合物或其可药用盐，其中Het选自吲哚嗪基、苯并噻吩基、喹唑啉基、嘌呤基、吲哚基、喹啉基、四唑并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，3]***并[1，5-b]哒嗪基、[1，2，4]***并[1，5-a]嘧啶基、[1，2，4]***并[4，3-a]嘧啶基和咪唑并[1，2-a]嘧啶基。
17.根据权利要求15或16所述的化合物或其可药用盐，其中Het是任选地被1至4个选自卤素、C1-C6-烷氧基、-C(O)(C1-C6-烷基)COOH的RA取代的苯并噻吩基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的化合物或可药用盐，其中X是-C(R3)＝C(R3)-并且W是-C(R3)＝。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中每个R3独立地选自H、卤素和C1-C6-烷氧基。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R2是-C(O)OR并且R是H或C1-C6-烷基。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或可药用盐，其中Y1和Y2中的每一个是-O-，并且x和y中的每一个是1。
22.根据权利要求21所述的化合物或其可药用盐，其中m是4。
23.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中Y1和Y2中的每一个是-CR4R5-，并且x和y中的每一个是1。
24.根据权利要求23所述的化合物或其可药用盐，其中m是1。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中每个R1独立地选自H和卤素。
26.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
环B是式(a)，其中环A是6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子，并且被5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)取代；
环C是式(a)，其中环A是8元至10元双环杂芳基；
X是-C(R3)＝C(R3)-，并且W是-C(R3)＝，其中每个R3独立地选自H、卤素和C1-C6-烷氧基；
R1是H；
R2是-C(O)OR并且R是H或C1-C6-烷基；
每个R4和R5是H；
x和v中的每一个是1；以及
Y1和Y2中的每一个是-O-并且m是4，或者Y1和Y2中的每一个是-CH2-并且m是1。
27.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中：
环B和环C中的每一个是式(a)，其中每个环A是6元单环杂芳基，其包含1至3个选自O、S和N的杂原子，并且被一个为5元至10元杂芳基(其中1至4个杂芳基成员独立地选自N、O和S)的RA取代；
X是-C(R3)＝C(R3)-，并且W是-C(R3)＝，其中每个R3独立地选自H和卤素；
R1是H；
R2是-C(O)OR并且R是H；
x和y中的每一个是1；
m是0或1；
Y1是-CR4R5-或-(CH2)L1-N(RL)-；并且
Y2是-O-或-CR4R5-。
28.根据权利要求27所述的化合物或其可药用盐，其中每个环A是哒嗪基并且每个RA是咪唑基。
29.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是选自下表中的一者：
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30.药物组合物，其包含根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其可药用盐，以及可药用载体。
31.在人患者中刺激干扰素基因的表达的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其可药用盐。
32.在患者中***的方法，所述方法包括向所述患者施用有效剂量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其可药用盐。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中所述施用包括经口或瘤内施用，或包括这两者。
34.根据权利要求31或32所述的方法，其中施用包括向所述患者施用作为抗体-药物缀合物或在脂质体制剂中的所述化合物。
35.根据权利要求31或32所述的方法，其还包括施用有效量的免疫检查点靶向药物。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述免疫检查点靶向药物包括抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体、抗CTLA-4抗体或抗4-1BB抗体。
37.根据权利要求31或32所述的方法，其还包括施用电离辐射或抗癌药物。
38.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于在人患者中刺激干扰素基因的表达的方法中。
39.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于在患者中***的方法中。
40.根据权利要求38或39所述应用的化合物，其中所述化合物通过经口或瘤内施用或这两者向所述患者施用。
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