JP6317775B2 - c−Metモジュレーターの使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を、テモゾロミド(TMZ)と組み合わせて投与することを含み、式中:
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである、方法。
(項目2)
癌を処置する方法であって、処置の必要な患者に式Iの化合物:
またはその薬学的に許容される塩を、放射線治療(RT)と組み合わせて投与することを含み、式中:
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである、方法。
(項目3)
式Iの化合物が以下の構造:
またはその薬学的に許容される塩によって表される、項目1〜2のいずれかに記載の方法。
(項目4)
式Iの化合物が以下の構造:
によって表される、項目1〜2のいずれかに記載の方法。
(項目5)
式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、項目1〜3のいずれか一項に記載の方法。
(項目6)
1種以上のさらなる処置が、(1)手術、(2)1種以上のさらなる化学治療剤、(3)1種以上のホルモン治療、(4)1種以上の抗体、(5)1種以上の免疫治療、(6)放射性ヨウ素治療、および(7)放射線から選択される、項目1および3〜5のいずれか一項に記載の方法。
(項目7)
1種以上のさらなる処置が放射線である、項目1および3〜6のいずれか一項に記載の方法。
(項目8)
治療有効用量の化合物(I)またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、項目1〜7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
治療有効用量のTMZを投与することを含む、項目1および3〜8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
治療有効用量の放射線を投与することを含む、項目2〜9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
癌が脳の癌である、項目1〜10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
癌が、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される、項目1〜11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
(1)同時期、(2)休止期および(3)維持期を含み、ここで:
同時期が放射線および式Iの化合物を患者に投与することを含み;
休止期が式Iの化合物も放射線も患者に投与しないことを含み;
維持期が式Iの化合物を患者に投与することを含む、項目1〜12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
同時期の持続期間が7〜8週間であり、休止期の持続期間が約4週間であり、維持期の持続期間が、癌成長を遅らせるのに十分な持続期間を有する、項目1〜13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
式Iの化合物が、同時期の間、毎日25〜125mgの投与量で患者に投与され;TMZが、同時期の間、患者に毎日5〜180mgの投与量で患者に投与され;RTが、同時期の間、最大60Gyの全用量で、5日/週の間毎日、1.8〜2Gy/分割を用いて患者に投与され;式Iの化合物は、維持期の間、毎日25〜125mgの投与量で患者に投与され;TMZは、5連続日の間、5〜180mgの投与量で患者に投与され、癌成長が遅らされるまで28日毎に繰り返される、項目1〜14のいずれか一項に記載の方法。
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである;方法に関する。
R1は、ハロであり;
R2は、ハロであり;
Qは、CHまたはNである;方法に関する。
である。
以下の略記および用語は、全体において、示された意味を有する:
本開示の態様(I)または態様(II)の別の実施形態において、処置される疾患は、星細胞腫、膠芽細胞腫、巨細胞膠芽腫、神経膠肉腫、および乏突起膠細胞要素を有する膠芽細胞腫から選択される。
同時期の間、式Iの化合物は、一実施形態において、RTおよびTMZと同時に3〜12週間、または4〜10週間、または6〜7週間、患者に投与され得る。別の実施形態において、突然変異MGMTプロモーターが非メチル化プロモーターであるMGMTプロモーターにおいて突然変異体を有する患者に、式Iの化合物は、RTと共に6〜7週間、同時期において患者に同時に投与される。同時期の持続期間は約3週間〜約12週間の範囲であり得る。別の実施形態において、同時期の持続期間は約4週間〜約10週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約6週間〜約8週間の範囲である。別の実施形態において、同時期の持続期間は約6週間〜約7週間の範囲である。同時期の間に、活性医薬成分は、(RT)と共に付与される。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、TMZおよび式Iの化合物である。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、TMZである、但し、式Iの化合物が、維持期における活性医薬成分の少なくとも1種であることを条件とする。別の実施形態において、同時期における活性医薬成分は、式Iの化合物である。
休止期の間には、RTも、式Iの化合物も、TMZも患者に投与されない。休止期は、約2週間〜約12週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の持続期間は約3週間〜約6週間の範囲であり得る。別の実施形態において、休止期の範囲は、持続期間が約4週間である。
維持期の一実施形態において、式Iの化合物が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物の両方が患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約4ヶ月〜約10ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約4ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約5ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約6ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約7ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約8ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約9ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、テモゾロミドおよび式Iの化合物が、それぞれ、約10ヶ月間患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約4ヶ月〜約10ヶ月の範囲の期間にわたって患者に投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約4ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が約5ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約6ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約7ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約8ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、約9ヶ月間投与される。維持期の別の実施形態において、式Iの化合物が、10ヶ月間投与される。
一態様において、本発明は、先に記載されている式Iの化合物および薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。一定の他の実施形態において、投与は、経口経路によるものである。式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の効用を果たすのに許容されたいずれの投与形式または剤形を介して実施されてもよい。したがって、投与は、例えば、経口的に、経鼻的に、非経口的に(静脈内、筋肉内、または皮下)、局所的に、経皮的に、膣内に、膀胱内に、大槽内に、または直腸内に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形態、または液体投薬形態、例えば、錠剤、坐剤、丸剤、軟弾性および硬質ゼラチン投薬形態(カプセルまたは錠剤であってよい)、散剤、液剤、懸濁液、またはエアロゾルなどで、具体的には、正確な投与量の簡単な投与に好適な単位投薬形態であってよい。
本発明の化合物は、以下に記載されている合成手順によって作製され得る。これらの手順は、式Iの化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる説明であり、これらの手順には種々の変更がなされ得る。反応の出発物質および中間体は、所望により、限定されないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィなどを含めた常套の技術を用いて単離および精製されてよい。かかる物質は、物理定数およびスペクトルデータを含めた常套の手段を用いて特性決定されてよい。
実施例1A
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製
化合物N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
化合物N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドの同時期の間の患者への投与
Claims (3)
- N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド
を調製するための方法であって、
(a)6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール
から4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン
を調製する工程、
(b)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン
を、4−アミノフェノール
を調製する工程、および
(c)4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン
を、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリド
と反応させる工程
を含む、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール
を、オキシ塩化リンと反応させることによって、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン
を調製する、方法。 - N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミド
を調製するための方法であって、
(a)6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール
を、オキシ塩化リンPOCl3と反応させることによって、4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン
を調製する工程、
(b)4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン
を、4−アミノフェノール
と反応させることによって、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン
を調製する工程、および
(c)4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン
を、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリド
と反応させることによって、N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキシアミドを調製する工程
を含む、方法。
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