EA029585B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ Download PDFInfo
- Publication number
- EA029585B1 EA029585B1 EA201500300A EA201500300A EA029585B1 EA 029585 B1 EA029585 B1 EA 029585B1 EA 201500300 A EA201500300 A EA 201500300A EA 201500300 A EA201500300 A EA 201500300A EA 029585 B1 EA029585 B1 EA 029585B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- interaction
- approximately
- cyclopropane
- phenyl
- quinolin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4188—1,3-Diazoles condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. biotin, sorbinil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4706—4-Aminoquinolines; 8-Aminoquinolines, e.g. chloroquine, primaquine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
- A61N5/00—Radiation therapy
- A61N5/10—X-ray therapy; Gamma-ray therapy; Particle-irradiation therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/01—Hydrocarbons
- A61K31/015—Hydrocarbons carbocyclic
Abstract
Рассмотрены способы получения c-Met-модуляторов и, конкретно, N-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-N'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (L)-малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, представленных в этом описании.
Description
изобретение относится к способам получения с-Ме1-модуляторов и, конкретно, Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и/или его (Ь)малатной соли, которые могут быть применимы для модуляции различных клеточных активностей и для лечения различных заболеваний, рассмотренных в этом описании.
Уровень техники
Традиционно, существенные улучшения в лечении рака ассоциируются с идентификацией терапевтических агентов, действующих посредством новых механизмов. Одним механизмом, который может быть использован в лечении рака, является модулирование активности протеинкиназы, так как трансдукция сигнала через активацию протеинкиназы является ответственной за многие характеристики опухолевых клеток. Трансдукция сигнала протеинкиназой особенно уместна в случае, например, щитовидной железы, рака желудка, головы и шеи, легкого, молочной железы, предстательной железы и колоректальных раков, а также в росте и пролиферации опухолевых клеток головного мозга.
Протеинкиназы могут быть классифицированы как протеинкиназы рецепторного типа или нерецепторного типа. Тирозинкиназы рецепторного типа включают в себя большое число трансмембранных рецепторов с различной биологической активностью. В отношении подробного обсуждения тирозинкиназ и их лигандов см. Р1о\утап е1 а1., ΌΝ&Ρ 7(6): 334-339, 1994. Поскольку протеинкиназы и их лиганды играют критическую роль в различных клеточных активностях, нарушение регуляции ферментативной активности протеинкиназы может приводить к измененным клеточным активностям, таким как неконтролируемый рост клеток, ассоциированный с раком. Кроме онкологических показаний, измененная передача сигнала киназой принимает участие в многочисленных других патологических заболеваниях, например, иммунологических нарушениях, сердечно-сосудистых заболеваниях, воспалительных заболеваниях и дегенеративных заболеваниях. Таким образом, протеинкиназы являются привлекательными мишенями для обнаружения лекарственных средств с малыми молекулами. Особенно привлекательные мишени для модуляции малых молекул в отношении антиангиогенной и антипролиферативной активности включают в себя тирозинкиназы рецепторного типа Рек с-Ме1 и УЕОРК2.
Киназа с-Ме1 является членом-прототипом подсемейства гетеродимерных рецепторных тирозинкиназ (КТК), которые включают в себя Мек Кои и §еа. Эндогенным лигандом для с-Ме1 является фактор роста гепатоцитов (НОР), сильнодействующий индуктор ангиогенеза. Связывание НОР с с-Ме1 индуцирует активацию этого рецептора посредством автофосфорилирования, приводя к увеличению рецепторзависимой передачи сигнала, который стимулирует рост и инвазию клеток. Было показано, что антиНОР-антитела или антагонисты НОР ингибируют метастазирование опухолей ίη νίνο (см.: Маийк е1 а1. СуЮкте & ОгоМк РасЮг Ке\ае\У5 2002, 13, 41-59). Сверхэкспрессия с-Мек УЕОРК2 и/или Ре1 была продемонстрирована на большом разнообразии типов опухолей, включающих в себя рак молочной железы, ободочной кишки, рак почки, легкого, плоскоклеточный миелоидный лейкоз, гемангиомы, меланомы, астроцитомы и глиобластомы. Белок Ре1 является трансмембранным рецептором с тирозинкиназной активностью. Ре1 является мутированным в большинстве семейных форм медуллярного рака щитовидной железы. Эти мутации активируют киназную функцию Ре1 и превращают его в онкогенный продукт.
Ингибирование трансдукции сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимых для роста и выживания опухоли (Майег А. Эгид Эйс. ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Киназа КОК (как называют рецепторную тирозинкиназу с киназным доменом-инсертом) и П1-4 (Гпъ-подобная тирозинкиназа-4), обе, являются рецепторами эндотелиального фактора роста сосудов (УЕОР). Ингибирование передачи сигналов ЕОР, УЕОР и эфрина будет предотвращать пролиферацию и ангиогенез клеток, два ключевых клеточных процесса, необходимые для роста и выживания опухоли (МаКег А. Эгид Όίδα ТесЬпо1. 2001, 6, 1005-1024). Рецепторы ЕОР и УЕОР являются желаемыми мишенями для ингибирования малых молекул.
Глиобластома является наиболее агрессивной формой первичной опухоли головного мозга, с встречаемостью 2,3 на 100000 субъектов в год в Соединенных Штатах. Медианное время выживания после установления диагноза равно 12-15 месяцам с существующим стандартом ухода, включающего в себя хирургию с последующей лучевой терапией. Сообщалось, что поражение пути МЕТ потенцирует реакцию ОВМ на гамма-облучение (Ьа1 е1 а1., 2005). Сообщалось также, что экспрессия МЕТ коррелирует с ОВМ-опухолями высокой стадии (Ниоке е1 а1., 1998) и экспрессия НОР и МЕТ коррелирует со злокачественностью (Кооскекроиг е1 а1., 1995; АЬоипабег е1 а1., 2001, ИсЫпокига е1 а1., 2006). Сообщалось также, что глиома, произведенная фактором стволовых клеток, индуцирует ангиогенез в головном мозге. 8СР и УЕОР могут играть дополняющие роли в сильной ангиогенной реакции в ОВМ (§ип е1 а1., 2006).
Таким образом, соединения с малыми молекулами, которые специфически ингибируют, регулируют и/или модулируют трансдукцию сигналов киназ, в частности, включающих в себя Век с-Ме1 и УЕОРК2, описанных выше, являются особенно предпочтительными в качестве средства для лечения или предотвращения состояний, ассоциированных с патологической пролиферацией клеток и ангиогенезом. Одной такой малой молекулой является ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамид, который имеет химическую структуру:
- 1 029585
Ж.) 2005/030140 описывает синтез ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида (примеры 25, 37, 38 и 48) и также описывает терапевтическую активность этой молекулы для ингибирования, регулирования и/или модулирования трансдукции сигналов киназами (А§§ау§, ТаЫе 4, еи!гу 289). Было измерено, что соединение (I) имеет величину 1С50 сМе1 1,3-наномолярную (нМ) и величину 1С50 Ке1 5,2 наномолярную (нМ). Согласно примеру 48 соединение получали в препаративных количествах согласно представленной ниже схеме:
В данном способе требуется нагревание исходных реагентов в герметичной трубке под давлением в течение 18 ч, а также стадия элюирования сырой смеси.
Таким образом, желательным является разработка новых способов получения соединений для лечения заболеваний, которые могут выполняться в промышленных масштабах, являются менее опасными и более экономичными.
Сущность изобретения
Раздел сущности изобретения суммирует только некоторые аспекты этого изобретения и не предназначен для ограничения. Эти аспекты и другие аспекты и варианты осуществления описаны более подробно ниже. Все ссылки, цитируемые в этом описании, включены в качестве ссылки в полном объеме. В случае противоречия между точно выраженным раскрытием описания этого изобретения и ссылками, включенными посредством ссылки, главным будет точно выраженное раскрытие описания изобретения.
Настоящее изобретение относится к способам получения Х-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и (Б)-малата Х-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида, определенным в данном описании ниже.
В заявленном способе применяют другие реагенты, отличные от реагентов, используемых в примере 48 АО 2005/030140. В настоящем способе 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин I) получают прямой конденсацией 4-аминофенола Е с 4-хлор-6,7-диметоксихинолином А. Реакция конденсации с целью образования ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида осуществлялась с увеличенным количеством исходных веществ, а именно загрузки измерялись в кг, что по меньшей мере в 1000 раз больше по сравнению с уровнем техники, где загрузки измеряются в граммах. Способ согласно настоящему изобретению позволяет избежать нагревания в трубе под давлением, что существенно улучшает как безопасность процесса, так и его макроэкономические показатели. Поскольку нагревание в тубе под давлением в течение периода времени, определенного в примере 48, по существу, не требуется, это позволяет специалисту на практике при осуществлении способа обезопасить себя в процессе нагревания герметических трубок под давлением.
Кроме того, заявленный способ позволяет упростить аппаратурное оформление технологического процесса посредством исключения таких стадий, как промывка остатка для удаления фенола, фильтрации и сушки продукта фильтрации, в отличие от известного способа, в котором требуется хроматография на силикагеле.
Заявитель также обнаружил, что заявленный способ приводит в результате к количественному выходу соединения, т.е. выход более чем в два раза больше по сравнению с известным способом.
- 2 029585
Подробное описание изобретения
Заявленный согласно настоящему изобретению способ описывается общей схемой синтеза, представленной ниже на схеме 2, а также примерами получения.
Аспект (I) этого раскрытия изобретения относится к способу получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
(а) взаимодействие 'ο Ν с 4-аминофенолом с образованием
(Ь) взаимодействие с
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста-
дию получения
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стаН г-7 н
αΑΝ
дию получения
и. Ш
из
С1.
ноАй
Согласно данному способу
о о
получают взаимодействием г с оксалилхлоридом.
- 3 029585
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
-А- "ЛЪ,
взаимодействия о о с 4-фторанилином для получения Е ·
Аспект (II) этого раскрытия изобретения относится к способу получения К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
-Α» "Ш,
a) взаимодействие о о с 4-фторанилином для получения н;
с|Ай14 О О
b) получение " г
с) получение
ά) взаимодействие ο Ν с 4-аминофенолом с образованием
е) взаимодействие
А1
О о
с|Ак
Η°Ά
_ о о о о
В указанном выше способе г получают взаимодействием г с оксалилхлоридом.
Аспект (III) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида
включающему стадии:
а) взаимодействие
с 4-аминофенолом с образованием
Ь) взаимодействие
и
с) взаимодействие ом с (Ь)-.оксиянтарной кислотой.
В одном из вариантов осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает ста- 4 029585
дию получения 0 Ν из 0 Ν
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
получения
А8
из
ПЦ 5 5 I
получают взаимодействием
р с оконАон
взаимодействия 00 с 4-фторанилином для получения
Согласно данному способу салилхлоридом.
В другом варианте осуществления изобретения указанный способ дополнительно включает стадию
Ац,
Аспект (IV) этого раскрытия изобретения относится к способу получения (Ь)-малата Н-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси} фенил)-Н-(4-фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамида
включающему стадии:
но
А™
А8
О о
a) взаимодействие
b) получение
c) получение '°
о о
с 4-фторанилином для получения
б) взаимодействие
е) взаимодействие
с 4-аминофенолом с образованием
ί) взаимодействие
с (Ь)-оксиянтарной кислотой.
“А8
С . :
Согласно указанному способу г получают взаимодействием
салилхлоридом.
т с окили его фармацевтической солью.
- 5 029585
В других вариантах осуществления аспекта (III) и аспекта (IV) соединение является следующим соединением:
Соединение формулы (I) и все из описанных в данном описании вариантов соединения формулы (I) включают в себя как указанные соединения, так и индивидуальные изомеры и смеси изомеров. В каждом случае, соединение формулы (I) включает в себя фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты указанных соединений и любые индивидуальные изомеры или смесь их изомеров.
Общий синтез
Соединения этого изобретения могут быть получены синтетическими процедурами, описанными ниже. Исходные материалы и промежуточные продукты реакции могут быть выделены и очищены, если желательно, с использованием общепринятых способов, включающих в себя, но не ограничивающихся ими, фильтрование, дистилляцию, кристаллизацию, хроматографию и т.п. Такие материалы могут быть охарактеризованы с использованием общепринятых средств, включающих в себя физические константы и спектральные данные.
Это описание дополнительно иллюстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие это описание в идее или объеме в отношении специфических процедур, описанных в них.
Примеры
Пример 1А.
Получение Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Синтетический способ, который был использован для получения Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 1.
Схема 1
Приведенный выше процесс описан более подробно ниже.
Получение 4-хлор-6,7-диметоксихинолина.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (10,0 кг) и ацетонитрилом (64,0 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 65°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС13 50,0 кг). После добавления РОС13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 80°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 9,0 ч), когда оставалось <2% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе).
- 6 029585
Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 10°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 238,0 кг), 30% БН4ОН (135,0 кг) и льда (440,0 кг).
Полученную смесь нагревали до приблизительно 14°С и фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой (40,0 кг) и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 190,0 кг). В этой загрузке добавляли метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 50,0 кг) и смесь охлаждали до приблизительно 10°С, с кристаллизацией продукта в этот период времени. Твердые вещества извлекали центрифугированием, промывали н-гептаном (20,0 кг) и сушили при приблизительно 40°С с получением указанного в заголовке соединения (8,0 кг).
Получение 6,7-диметил-4-(4-нитрофенокси)хинолина.
Реактор последовательно загружали 4-хлор-6,7-диметоксихинолином (8,0 кг), 4-нитрофенолом (7,0 кг), 4-диметиламинопиридином (0,9 кг) и 2,6-лутидином (40,0 кг). Содержимое реактора нагревали до приблизительно 147°С. Когда реакция заканчивалась (<5% остающегося исходного материала, как определено посредством ВЖХ-анализа в процессе, приблизительно 20 ч), содержимому реактора давали остыть до приблизительно 25°С. Добавляли метанол (26,0 кг) с последующим добавлением карбоната калия (3,0 кг), растворенного в воде (50,0 кг). Содержимое реактора перемешивали в течение приблизительно 2 ч. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (67,0 кг) и сушили при 25°С в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (4,0 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
Раствор, содержащий формиат калия (5,0 кг), муравьиную кислоту (3,0 кг) и воду (16,0 кг) добавляли к смеси 6,7-диметокси-4-(4-нитрофенокси)хинолина (4,0 кг), 10% палладия на угле (на 50% увлажненный водой, 0,4 кг) в тетрагидрофуране (40,0 кг), которая была нагрета до приблизительно 60°С. Добавление проводили таким образом, что температура реакционной смеси оставалась приблизительно 60°С. Когда реакцию считали законченной, как определено с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% остающегося исходного материала, обычно 15 ч), содержимое реактора фильтровали. Фильтрат концентрировали вакуумной перегонкой при приблизительно 35°С до половины его исходного объема, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали водой (12,0 кг) и сушили в вакууме при приблизительно 50°С с получением указанного в заголовке соединения (3,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (8,0 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 4°С) раствору коммерчески доступной циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (2 1, 10,0 кг) в ТГФ (63,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 30 мин и затем добавляли тионилхлорид (9,0 кг), с поддержанием температуры загрузки ниже 10°С. Когда добавление заканчивалось, добавляли раствор 4-фторанилина (9,0 кг) в ТГФ (25,0 кг) при такой скорости, что температура этой загрузки не превышала 10°С. Смесь перемешивали в течение приблизительно 4 ч и затем разбавляли изопропилацетатом (87,0 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (2,0 кг, растворенных в 50,0 л воды), водой (40,0 л) и водным хлоридом натрия (10,0 кг, растворенных в 40,0 л воды). Органический слой концентрировали вакуумной перегонкой с последующим добавлением гептана, что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали центрифугированием и затем сушили при приблизительно 35°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (10,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (1,0 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (2,0 кг) в смеси ТГФ (11 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,02 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение ^(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (3,0 кг) и карбоната калия (4,0 кг) в ТГФ (27,0 кг) и воде (13,0 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. Когда реакция заканчивалась (обычно за 10 мин), добавляли воду (74,0 кг). Смесь перемешивали при 15-30°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (11,0 кг) и водой (24,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С в вакууме в течение приблизительно 12 ч с получением указанного в заголовке соединения (свободного основание, 5,0 кг).
’Н-ЯМР (400 МГц, й6-ДМСО): δ 10,2 (с, 1Н), 10,05 (с, 1Н), 8,4 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,65 (м, 2Н), 7,5 (с, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,25 (м, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,4 (с, 1Н), 4,0 (д, 6Н), 1,5 (с, 4Н),
ЖХ/МС: М+Н=502.
Получение (Ь)-малатной соли ^4(-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида.
Раствор Ь-яблочной кислоты (2,0 кг) в воде (2,0 кг) добавляли к раствору свободного основания [4- 7 029585
(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты (1-5, 5,0 кг) в этаноле, поддерживая температуру загрузки при приблизительно 25°С. Затем добавляли уголь (0,5 кг) и тиол-диоксид кремния (0,1 кг) и полученную смесь нагревали до температуры приблизительно 78°С и в этот момент добавляли воду (6,0 кг). Затем реакционную смесь фильтровали с последующим добавлением изопропанола (38,0 кг) и давали ей остыть до приблизительно 25°С. Продукт извлекали фильтрованием, промывали изопропанолом (20,0 кг) и сушили при приблизительно 65°С с получением указанного в заголовке соединения (5,0 кг).
Пример 1В.
Получение :Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан1,1-дикарбоксамида и его (Ь)-малатной соли.
Другой синтетический способ, который использовали для получения (Ы-(4-{[6,7-бис(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-№-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида и его (Ь)малатной соли, изображен на схеме 2.
Реактор загружали последовательно 6,7-диметоксихинолин-4-олом (47,0 кг) и ацетонитрилом (318,8 кг). Полученную смесь нагревали до приблизительно 60°С и добавляли оксихлорид фосфора (РОС13, 130,6 кг). После добавления РОС13 температуру этой реакционной смеси повышали до приблизительно 77°С. Реакцию считали завершенной (приблизительно 13 ч), когда оставалось <3% исходного материала (согласно анализу высокоэффективной жидкостной хроматографией [НРЬС] в процессе). Эту реакционную смесь охлаждали до приблизительно 2-7°С и затем гасили с использованием охлажденного раствора дихлорметана (ДХМ, 482,8 кг), 26% ΝΗ4ΟΗ (251,3 кг) и воды (900 л). Полученную смесь нагревали до приблизительно 20-25°С, и фазы разделяли. Органическую фазу фильтровали через слой ΆΥ Ьуйо 8ирегсе1 ΝΡ (целит; 5,4 кг) и этот фильтрующий слой промывали ДХМ (118,9 кг). Объединенную органическую фазу промывали солевым раствором (282,9 кг) и смешивали с водой (120 л). Эти фазы разделяли и органическую фазу концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 95 л оставшегося объема). ДХМ (686,5 кг) загружали в реактор, содержащий органическую фазу, и концентрировали вакуумной перегонкой с удалением растворителя (приблизительно 90 л оставшегося объема). Затем загружали метил-трет-бутиловый эфир (МТВЕ, 226,0 кг) и температуру этой смеси корректировали с -20 до -25°С и поддерживали в течение 2,5 ч, что приводило к твердому осадку, который затем отфильтровывали и промывали н-гептаном (92,0 кг), и сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (35,6 кг).
Получение 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина.
4-Аминофенол (24,4 кг), растворенный в Ν,Ν-диметилацетамиде (ΌΜΑ, 184,3 кг), загружали в реактор, содержащий 4-хлор-6,7-диметоксихинолин (35,3 кг), натрий-трет-бутоксид (21,4 кг) и ΌΜΑ (167,2 кг) при 20-25°С. Затем эту смесь нагревали до 100-105°С в течение приблизительно 13 ч. После завершения реакции, определяемого с использованием ВЖХ-анализа в процессе (<2% оставшегося исходного материала), содержимое реактора охлаждали при 15-20°С и загружали воду (предварительно охлажден- 8 029585
ную, 2-7°С, 587 л) при скорости, достаточной для поддержания температуры 15-30°С. Полученный осадок твердого вещества отфильтровывали, промывали смесью воды (47 л) и ДМА (89,1 кг) и, наконец, водой (214 л). Затем этот фильтровальный осадок сушили при приблизительно 25°С на фильтре с получением неочищенного 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (59,4 кг сырой массы, 41,6 кг сухой массы, рассчитанной на ЬОО). Неочищенный 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламин нагревали в колбе с обратным холодильником (приблизительно 75°С) в смеси с тетрагидрофураном (ТГФ, 211,4 кг) и ДМА (108,8 кг) в течение приблизительно 1 ч и затем охлаждали до 0-5°С и подвергали старению в течение приблизительно 1 ч, после чего твердое вещество фильтровали, промывали ТГФ (147,6 кг) и сушили на фильтре в вакууме при приблизительно 25°С с получением 4-(6,7-диметоксихинолин-4илокси)фениламина (34,0 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты.
Триэтиламин (19,5 кг) добавляли к охлажденному (приблизительно 5°С) раствору циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (24,7 кг) в ТГФ (89,6 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 5°С. Раствор перемешивали в течение приблизительно 1,3 ч и затем добавляли тионилхлорид (23,1 кг), поддерживая температуру загрузки ниже 10°С. После завершения добавления этот раствор перемешивали в течение приблизительно 4 ч, поддерживая температуру ниже 10°С. Затем добавляли раствор 4фторанилина (18,0 кг) в ТГФ (33,1 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 10°С. Эту смесь перемешивали в течение приблизительно 10 ч, после чего эту реакция считали завершенной. Затем эту реакционную смесь разбавляли изопропилацетатом (218,1 кг). Этот раствор промывали последовательно водным гидроксидом натрия (10,4 кг, 50% растворенным в 119 л воды), дополнительно разбавляли водой (415 л), затем водой (100 л) и, наконец, водным раствором хлорида натрия (20,0 кг, растворенным в 100 л воды). Органический раствор концентрировали вакуумной перегонкой (оставшийся объем 100 л) ниже 40°С с последующим добавлением н-гептана (171,4 кг), что приводило к осаждению твердого вещества. Это твердое вещество извлекали фильтрованием и промывали н-гептаном (102,4 кг) с получением сырой неочищенной 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбоновой кислоты (29,0 кг). Неочищенную, 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановую кислоту растворяли в метаноле (139,7 кг) при приблизительно 25°С с последующим добавлением воды (320 л), что приводило к суспензии, которую извлекали фильтрованием, промывали последовательно водой (20 л) и н-гептаном (103,1 кг) и затем сушили на фильтре при приблизительно 25°С в атмосфере азота с получением указанного в заголовке соединения (25,4 кг).
Получение 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорида.
Оксалилхлорид (12,6 кг) добавляли к раствору 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропановой кислоты (22,8 кг) в смеси ТГФ (96,1 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (ДМФ; 0,23 кг) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 25°С. Этот раствор использовали в следующей стадии без дополнительной обработки.
Получение [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1 дикарбоновой кислоты.
Раствор из предыдущей стадии, содержащий 1-(4-фторфенилкарбамоил)циклопропанкарбонилхлорид, добавляли к смеси соединения 4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фениламина (23,5 кг) и карбоната калия (31,9 кг) в ТГФ (245,7 кг) и воде (116 л) при такой скорости, что температура загрузки не превышала 30°С. После завершения этой реакции (приблизительно за 20 мин) добавляли воду (653 л). Эту смесь перемешивали при 20-25°С в течение приблизительно 10 ч, что приводило к осаждению этого продукта. Этот продукт извлекали фильтрованием, промывали предварительно приготовленным раствором ТГФ (68,6 кг) и водой (256 л) и сушили сначала на фильтре в атмосфере азота при приблизительно 25°С и затем при приблизительно 45°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (41,0 кг, 38,1 кг, как рассчитано на основе ЬОО).
Получение (Ь)-малатной соли [4-(6,7-диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амида циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты.
[4-(6,7-Диметоксихинолин-4-илокси)фенил]амид-(4-фторфенил)амид циклопропан-1,1дикарбоновой кислоты (1-5; 13,3 кг), Ь-яблочную кислоту (4,96 кг), метилэтилкетон (МЭК; 188,6 кг) и воду (37,3 кг) загружали в реактор и эту смесь нагревали с обратным холодильником (приблизительно 74°С) в течение приблизительно 2 ч. Температуру реактора уменьшали до 50-55°С и содержимое реактора фильтровали. Эти последовательные стадии, описанные выше, повторяли еще два раза, начиная со сходных количеств (1-5, 13,3 кг), Ь-яблочной кислоты (4,96 кг), МЭК (198,6 кг) и воды (37,2 кг). Объединенный фильтрат сушили азеотропно при атмосферном давлении с использованием МЭК (1133,2 кг) (приблизительный оставшийся объем 711 л; КР<0,5% м/м) при приблизительно 74°С. Температуру содержимого реактора уменьшали до 20-25°С и поддерживали в течение приблизительно 4 ч, что приводило к твердому осадку, который отфильтровывали, промывали МЭК (448 кг) и сушили в вакууме при 50°. Предыдущее раскрытие изобретения было описано подробно посредством иллюстрации и примеров для целей ясности и понимания. Настоящее изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные варианты и способы осуществления. Однако должно быть понятно, что могут быть произведены многочисленные вариации и модификации без отклонения от идеи и объема данного изо- 9 029585
бретения. Квалифицированному в данной области специалисту будет очевидно, что изменения и модификации могут быть применены на практике в пределах объема прилагаемой формулы изобретения. Таким образом, должно быть понятно, что представленное выше описание предназначено для иллюстрации и не является ограничивающим.
Таким образом, объем настоящего изобретения не должен определяться ссылкой на представленное выше описание, а должен вместо этого определяться ссылкой на следующую прилагаемую формулу изобретения, вместе с полным объемом эквивалентов, на которые эта
Claims (14)
- формула изобретения дает право.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидавключающий стадии:(а) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиеми(Ь) взаимодействие
- 2. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию полученияизс|Ай
- 3. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию полученияноАйΌ-,из
- 4. Способ по п.3, в котором салилхлоридом.с|Айо о"а,нополучают взаимодействиеми.с окноАон
- 5. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4ф "АЪ,фторанилином для получения г .
- 6. Способ получения И-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-И'-(4фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида- 10 029585ноА"о о'и,включающий стадии:ноАона) взаимодействие О О с 4-фторанилином для полученияЬ) получениес) получениеά) взаимодействиеие) взаимодействиес|А"о ос 4-аминофенолом с образованием'П,с|Айполучают взаимодействием
- 7. Способ получения по п.6, в которомίΥο,г с оксалилхлоридом.
- 8. Способ получения (Ь)-малата Ы-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-Ы'-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидавключающий стадии:а) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиемЬ) взаимодействиес) взаимодействиеис (Ь)-.оксиянтарной кислотой.С1О. А
- 9. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получения 0 Ν из 0- 11 029585
- 10. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию получениян°Ай'ГГТХиз„с . . “Лж
- 11. Способ по п.10, в котором г получают взаимодействием нсалилхлоридом.онАон
- 12. Способ по п.8, дополнительно включающий стадию взаимодействия о о с 4АУтхфторанилином для получения г ·
- 13. Способ получения (Ь)-малата К-(4-{[6,7-бис-(метилокси)хинолин-4-ил]окси}фенил)-К-(4фторфенил)циклопропан-1,1 -дикарбоксамидас ок-включающий стадии:НОЧХ ΌΗА“ Η0ΛΒηа) взаимодействие О О с 4-фторанилином для получения р >ειΑΥ ноЛй'Ь) получениес) получениео об) взаимодействиес 4-аминофенолом с образованиеме) взаимодействиес
- 14. Способ по п.13, в котором оксалилхлоридом.С1Жί) взаимодействиес (Ь)-оксиянтарной кислотой.Η°Ύ~ О О <хг5к,получают взаимодействием г с
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23238209P | 2009-08-07 | 2009-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500300A1 EA201500300A1 (ru) | 2015-10-30 |
EA029585B1 true EA029585B1 (ru) | 2018-04-30 |
Family
ID=42668075
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270247A EA024563B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака |
EA201500300A EA029585B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201270247A EA024563B1 (ru) | 2009-08-07 | 2010-08-06 | Применение с-мет-модуляторов в комбинированной терапии рака |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20120282179A1 (ru) |
EP (1) | EP2461810A1 (ru) |
JP (3) | JP5933435B2 (ru) |
KR (2) | KR101954322B1 (ru) |
CN (2) | CN107325048A (ru) |
AU (2) | AU2010279234B2 (ru) |
BR (1) | BR112012002759A2 (ru) |
CA (2) | CA3002945C (ru) |
EA (2) | EA024563B1 (ru) |
GE (2) | GEP201606521B (ru) |
HK (1) | HK1246291A1 (ru) |
IL (2) | IL217889A (ru) |
MX (2) | MX2012001654A (ru) |
NZ (2) | NZ624643A (ru) |
UA (2) | UA108618C2 (ru) |
WO (1) | WO2011017639A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201200842B (ru) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1673085B1 (en) | 2003-09-26 | 2011-11-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
EP2532657B9 (en) | 2008-10-14 | 2017-04-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Compounds and methods of use |
KR101733773B1 (ko) | 2009-01-16 | 2017-05-10 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
CA2752421C (en) | 2009-03-21 | 2013-08-06 | Ning Xi | Amino ester derivatives, salts thereof and methods of use |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
BR112013000980B1 (pt) * | 2010-07-16 | 2022-08-16 | Exelixis, Inc | Composições farmacêuticas moduladoras de c-met |
DK2621481T4 (da) | 2010-09-27 | 2023-01-09 | Exelixis Inc | Dobbelte inhibitorer af MET og VEGF til behandling af kastrationsresistent prostatacancer og osteoblastiske knoglemetastaser |
JP2014505109A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | エクセリクシス, インク. | キノリン化合物およびそのような化合物を含有する医薬組成物の調製方法 |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
TW201806598A (zh) | 2011-05-02 | 2018-03-01 | 艾克塞里克斯公司 | 治療癌症及骨癌疼痛之方法 |
CN102408411B (zh) * | 2011-09-19 | 2014-10-22 | 北京康辰药业股份有限公司 | 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用 |
BR112014006702A2 (pt) | 2011-09-22 | 2017-06-13 | Exelixis Inc | método para tratar osteoporose |
DK2768796T3 (da) | 2011-10-20 | 2020-02-24 | Exelixis Inc | Fremgangsmåde til fremstilling af quinolin-derivater |
US20140323522A1 (en) * | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN103664776B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 |
JP6530313B2 (ja) | 2012-10-02 | 2019-06-12 | エピセラピューティクス アーペーエス | ヒストン脱メチル化酵素の阻害剤 |
EA030451B1 (ru) | 2013-02-27 | 2018-08-31 | Эпитерапьютикс Апс | Ингибиторы гистондеметилаз |
US10273211B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-30 | Exelixis, Inc. | Metabolites of N-{4-([6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
ES2927651T3 (es) | 2013-04-04 | 2022-11-10 | Exelixis Inc | Forma de dosificación de cabozantinib y uso en el tratamiento del cáncer |
WO2014165779A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat cancer |
CN103664778B (zh) * | 2013-11-27 | 2017-04-05 | 苏州摩尔医药有限公司 | 一种抗肿瘤治疗药物卡博替尼的合成方法 |
KR102354963B1 (ko) | 2014-02-14 | 2022-01-21 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-n'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 |
JP6666849B2 (ja) * | 2014-03-17 | 2020-03-18 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | カボザンチニブ製剤の投与 |
WO2015153498A1 (en) | 2014-03-31 | 2015-10-08 | Epitherapeutics, Aps | Inhibitors of histone demethylases |
CN104788372B (zh) * | 2014-07-25 | 2018-01-30 | 上海圣考医药科技有限公司 | 一种氘代卡博替尼衍生物、其制备方法、应用及其中间体 |
ES2929888T3 (es) | 2014-07-31 | 2022-12-02 | Exelixis Inc | Procedimiento para preparar cabozantinib marcado con flúor 18 y sus análogos |
CN106573042A (zh) | 2014-08-05 | 2017-04-19 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗多发性骨髓瘤的药物组合 |
AR101692A1 (es) | 2014-08-27 | 2017-01-04 | Epitherapeutics Aps | Compuestos y métodos para inhibir histonas demetilasas |
CN105747477B (zh) * | 2016-02-25 | 2017-10-24 | 吴栢涛 | 一种反重力双肩背包 |
WO2017181187A1 (en) | 2016-04-15 | 2017-10-19 | Exelixis, Inc. | Method of treating renal cell carcinoma using n-(4-(6,7-dimethoxyquinolin-4-yloxy) phenyl)-n'-(4-fluoropheny)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, (2s)-hydroxybutanedioate |
CN106831707B (zh) * | 2016-12-28 | 2019-09-20 | 杭州市西溪医院 | 作为c-Met激酶抑制剂的苯并杂环类衍生物及其医疗用途 |
JP7166292B2 (ja) | 2017-05-26 | 2022-11-07 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | N-{4-[(6,7-ジメトキシキノリン-4-イル)オキシ]フェニル}-n’-(4-フルオロフェニル)シクロプロパン-1,1-ジカルボキサミドの塩の結晶性固体形態、製造プロセス、及び使用方法 |
EP3743068A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-12-02 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
AU2019212800A1 (en) | 2018-01-26 | 2020-08-20 | Exelixis, Inc. | Compounds for the treatment of kinase-dependent disorders |
KR20200115582A (ko) | 2018-01-26 | 2020-10-07 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 키나제-의존성 장애의 치료용 화합물 |
CN109988110B (zh) * | 2019-01-22 | 2022-07-01 | 威海海洋生物医药产业技术研究院有限公司 | 4-苯氧基喹啉并磺酰脲类化合物、合成该化合物的中间体及其制备方法和用途 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
Family Cites Families (190)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
GB2160201B (en) | 1984-06-14 | 1988-05-11 | Wyeth John & Brother Ltd | Quinazoline and cinnoline derivatives |
JPS646261A (en) | 1987-03-31 | 1989-01-10 | Nisshin Flour Milling Co | 4-thioquinazoline derivative, its production and antiulcer agent containing said derivative as active component |
US5143854A (en) | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
US5034393A (en) | 1989-07-27 | 1991-07-23 | Dowelanco | Fungicidal use of pyridopyrimidine, pteridine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyridazine, and pyrimido-1,2,4-triazine derivatives |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
US5238951A (en) | 1991-02-01 | 1993-08-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Heterocyclic amido prostaglandin analogs |
US5480883A (en) | 1991-05-10 | 1996-01-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US5710158A (en) | 1991-05-10 | 1998-01-20 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase |
US6498144B1 (en) | 1993-10-18 | 2002-12-24 | North Shore - Long Island Jewish Research Institute | Use of scatter factor to enhance angiogenesis |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ru) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
DE69618587T2 (de) | 1995-06-07 | 2002-08-29 | Sugen Inc | Chinazoline und pharmazeutische zusammensetzungen |
EP0831829B1 (en) | 1995-06-07 | 2003-08-20 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
US5650415A (en) | 1995-06-07 | 1997-07-22 | Sugen, Inc. | Quinoline compounds |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AU7340096A (en) | 1995-11-07 | 1997-05-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
GB9624482D0 (en) | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
NZ325248A (en) | 1995-12-23 | 1999-09-29 | Pfizer Res & Dev | Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy |
KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
WO1997032856A1 (en) | 1996-03-05 | 1997-09-12 | Zeneca Limited | 4-anilinoquinazoline derivatives |
US6514971B1 (en) | 1996-03-15 | 2003-02-04 | Zeneca Limited | Cinnoline derivatives and use as medicine |
US6107300A (en) | 1996-03-27 | 2000-08-22 | Dupont Pharmaceuticals | Arylamino fused pyrimidines |
NZ332119A (en) | 1996-04-12 | 2001-08-31 | Warner Lambert Co | Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
PT912559E (pt) | 1996-07-13 | 2003-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compostos heterociclicos fundidos como inibidores de proteina tirosina quinase |
AU733551B2 (en) | 1996-09-25 | 2001-05-17 | Astrazeneca Ab | Qinoline derivatives inhibiting the effect of growth factors such as VEGF |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
EP0882717B1 (en) | 1996-10-01 | 2010-09-08 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compounds |
GB9700504D0 (en) | 1997-01-11 | 1997-02-26 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
UA73073C2 (ru) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Замещенные 3-циан хинолины |
EP0990647B1 (en) | 1997-04-18 | 2003-07-02 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Process for producing quinolone derivatives |
ES2207834T3 (es) | 1997-04-22 | 2004-06-01 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quino- y quinazolinas antagonistas del crf. |
GB9708917D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
AR012634A1 (es) | 1997-05-02 | 2000-11-08 | Sugen Inc | Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion |
ZA986732B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
JP4959049B2 (ja) | 1997-08-22 | 2012-06-20 | アストラゼネカ・ユーケイ・リミテッド | 血管新生阻害剤としてのオキシインドリルキナゾリン誘導体 |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
EP1082311A1 (en) | 1998-05-28 | 2001-03-14 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
ES2342240T3 (es) | 1998-08-11 | 2010-07-02 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. |
US6313129B1 (en) | 1998-08-21 | 2001-11-06 | Hughes Institute | Therapeutic compounds |
US6184226B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-02-06 | Scios Inc. | Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α |
JP5170486B2 (ja) | 1998-09-10 | 2013-03-27 | バイオイコール ア−ゲー | 局所適用性産物 |
US6288082B1 (en) | 1998-09-29 | 2001-09-11 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
DK1117659T3 (da) | 1998-09-29 | 2004-03-22 | Wyeth Corp | Substituerede 3-cyanoquinoliner som hæmmere af proteintyrosinkinaser |
KR20010089284A (ko) | 1998-10-01 | 2001-09-29 | 다비드 에 질레스 | 화합물 |
AU756556B2 (en) | 1998-10-08 | 2003-01-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
EA003786B1 (ru) | 1998-11-19 | 2003-10-30 | Варнер Ламберт Компани | N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-7-(3-морфолин-4-илпропокси)хиназолин-6-ил]акриламид - необратимый ингибитор тирозинкиназ |
CN1183114C (zh) | 1999-01-22 | 2005-01-05 | 麒麟麦酒株式会社 | 喹啉衍生物及喹唑啉衍生物 |
EP1154774B1 (en) | 1999-02-10 | 2005-06-22 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
GB9904103D0 (en) | 1999-02-24 | 1999-04-14 | Zeneca Ltd | Quinoline derivatives |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
JP2002539262A (ja) | 1999-03-19 | 2002-11-19 | パーカー ヒューズ インスティテュート | キナゾリン化合物製剤および治療におけるその使用 |
US6258820B1 (en) | 1999-03-19 | 2001-07-10 | Parker Hughes Institute | Synthesis and anti-tumor activity of 6,7-dialkoxy-4-phenylamino-quinazolines |
YU13200A (sh) | 1999-03-31 | 2002-10-18 | Pfizer Products Inc. | Postupci i intermedijeri za dobijanje anti-kancernih jedinjenja |
GB9910580D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9910577D0 (en) | 1999-05-08 | 1999-07-07 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6126917A (en) | 1999-06-01 | 2000-10-03 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Epidermal growth factor receptor binding compounds for positron emission tomography |
EP1194418A1 (de) | 1999-06-21 | 2002-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
GB9922171D0 (en) | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
AU7301000A (en) | 1999-09-21 | 2001-04-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
US6759410B1 (en) | 1999-11-23 | 2004-07-06 | Smithline Beecham Corporation | 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors |
AU4903201A (en) | 1999-11-30 | 2001-07-03 | Parker Hughes Institute | Inhibitors of thrombin induced platelet aggregation |
US20020002169A1 (en) | 1999-12-08 | 2002-01-03 | Griffin John H. | Protein kinase inhibitors |
EP1243582A4 (en) | 1999-12-24 | 2003-06-04 | Kirin Brewery | CHINOLINE AND CHINAZOLINE DERIVATIVES AND MEDICATIONS CONTAINING THEM |
US6525046B1 (en) | 2000-01-18 | 2003-02-25 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
EP1294709A2 (en) | 2000-01-28 | 2003-03-26 | AstraZeneca AB | Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors |
US6664390B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-12-16 | Warner-Lambert Company Llc | Method for the simplified production of (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-nitro-quinazoline-4-yl]-amine or (3-chloro-4-fluorophenyl)-[7-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-6-amino-quinazoline-4-yl]-amine |
WO2001057008A1 (en) | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
PL202873B1 (pl) | 2000-03-13 | 2009-07-31 | Wyeth Corp | Zastosowanie związków cyjanochinoliny do leczenia lub hamowania polipów okrężnicy |
US6521618B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-02-18 | Wyeth | 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors |
US6608048B2 (en) | 2000-03-28 | 2003-08-19 | Wyeth Holdings | Tricyclic protein kinase inhibitors |
US6627634B2 (en) | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
UA73993C2 (ru) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хиназолиновые производные для лечения опухолей и фармацевтическая композиция |
MXPA02012870A (es) | 2000-06-22 | 2003-05-14 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos sustituidos para el tratamiento del crecimiento celular anormal. |
EP1174118A1 (de) | 2000-06-28 | 2002-01-23 | Cognis France S.A. | Verwendung von Inulinen und Inulinderivaten |
DE60133897D1 (de) | 2000-06-28 | 2008-06-19 | Astrazeneca Ab | Substituierte chinazolin-derivate und deren verwendung als aurora-2-kinase inhibitoren |
FR2811658B1 (fr) | 2000-07-17 | 2004-07-02 | Cfpi Nufarm | Reacteur biologique a lit fixe immerge et procede de traitement d'effluents liquides |
CA2417500C (en) | 2000-07-28 | 2008-11-18 | Georgetown University Medical Center | Erbb-2 selective small molecule kinase inhibitors |
NZ523702A (en) | 2000-08-21 | 2004-08-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6617329B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
US6740651B2 (en) | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US6656946B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
US6653305B2 (en) | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
US6403580B1 (en) | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
EP1326859A1 (en) | 2000-10-13 | 2003-07-16 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives with anti-tumour activity |
AU2001292137A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-04-22 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
KR100589032B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-06-14 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
JP2004512335A (ja) | 2000-10-25 | 2004-04-22 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン誘導体 |
EP1337513A1 (en) | 2000-11-02 | 2003-08-27 | AstraZeneca AB | 4-substituted quinolines as antitumor agents |
JP2004514718A (ja) | 2000-11-02 | 2004-05-20 | アストラゼネカ アクチボラグ | 抗癌剤としての置換キノリン類 |
DE60132484T2 (de) | 2000-11-02 | 2009-01-15 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Chinazolinderivate und -arzneimittel |
US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
US6900220B2 (en) | 2001-01-02 | 2005-05-31 | Syntex (U.S.A.) Llc | Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists |
ATE409185T1 (de) | 2001-04-19 | 2008-10-15 | Astrazeneca Ab | Chinazolin derivate |
TWI324154B (ru) | 2001-04-27 | 2010-05-01 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | |
SE0101675D0 (sv) | 2001-05-11 | 2001-05-11 | Astrazeneca Ab | Novel composition |
WO2002092579A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | 4-anilinoquinazoline derivatives |
WO2002092577A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
WO2002092578A1 (en) | 2001-05-14 | 2002-11-21 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
US6734303B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-05-11 | Pfizer Inc. | Process for the production of quinazolines |
DE10125432A1 (de) | 2001-05-25 | 2002-11-28 | Bayer Ag | Substituierte Benzoylketone |
AU2002350105A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinazolines and uses thereof |
ATE443047T1 (de) | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Kirin Pharma Kk | Chinolinderivat und chinazolinderivat, die die selbstphosphorylierung des hepatocytus- proliferator-rezeptors hemmen, und diese enthaltende medizinische zusammensetzung |
KR100397792B1 (ko) | 2001-06-28 | 2003-09-13 | 한국과학기술연구원 | 4-(페닐아미노)-[1,4]디옥사노[2,3-g]퀴나졸린 유도체 및그의 제조방법 |
GB0118752D0 (en) | 2001-08-01 | 2001-09-26 | Pfizer Ltd | Process for the production of quinazolines |
US7229774B2 (en) | 2001-08-02 | 2007-06-12 | Regents Of The University Of Michigan | Expression profile of prostate cancer |
US20030066060A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-03 | Ford Richard L. | Cross profile guided optimization of program execution |
EP1447405A4 (en) | 2001-10-17 | 2005-01-12 | Kirin Brewery | QUINOLINE OR QUINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING THE AUTOPHOSPHORYLATION OF FIBROBLAST GROWTH FACTOR RECEPTORS |
US7169788B2 (en) | 2001-10-30 | 2007-01-30 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
GB0126433D0 (en) | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
GB0128108D0 (en) | 2001-11-23 | 2002-01-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic use |
ATE370123T1 (de) | 2001-11-27 | 2007-09-15 | Wyeth Corp | 3-cyanochinoline als inhibitoren von egf-r- und her2-kinasen |
WO2003048159A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-12 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
AU2002347359A1 (en) | 2001-12-05 | 2003-06-17 | Astrazeneca Ab | Quinoline derivatives |
GB0129099D0 (en) | 2001-12-05 | 2002-01-23 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
AP2004003058A0 (en) | 2001-12-12 | 2004-06-30 | Pfizer Prod Inc | Quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth. |
JP4202926B2 (ja) | 2001-12-12 | 2008-12-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | E−2−メトキシ−n−(3−(4−(3−メチル−ピリジン−3−イロキシ)−フェニルアミノ)−キナゾリン−6−イル)−アリル)−アセトアミドの塩形態、その製造および癌に対するその使用 |
AU2002361846A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-07-15 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazoline and quinoline derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents |
TW200301123A (en) | 2001-12-21 | 2003-07-01 | Astrazeneca Uk Ltd | New use |
PT1463506E (pt) | 2001-12-24 | 2009-12-10 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina substituídos como inibidores de aurora cinases |
US7312212B2 (en) | 2002-01-29 | 2007-12-25 | Glaxo Group Limited | Aminopiperidine derivatives |
JP4508650B2 (ja) | 2002-01-29 | 2010-07-21 | グラクソ グループ リミテッド | アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物 |
RU2362775C1 (ru) | 2002-02-01 | 2009-07-27 | Астразенека Аб | Хиназолиновые соединения |
DE10204462A1 (de) | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
TWI324597B (en) | 2002-03-28 | 2010-05-11 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP1535910A4 (en) | 2002-05-01 | 2007-03-14 | Kirin Brewery | CHINOLINE DERIVATIVES AND CHINAZOLINE DERIVATIVES INHIBITING AUTOPHOSPHORILATION OF THE MACROPHAGE COLONY STIMULATING FACTOR RECEPTOR |
US7323479B2 (en) * | 2002-05-17 | 2008-01-29 | Celgene Corporation | Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline |
EP1521747B1 (en) | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
EP1548008A4 (en) | 2002-08-23 | 2008-08-06 | Kirin Pharma Kk | COMPOUND HAVING BETA-TRANSFORMING GROWTH FACTOR INHIBITORY ACTIVITY AND DRUG CONTAINING COMPOSITION |
GB0219746D0 (en) | 2002-08-23 | 2002-10-02 | Inst Of Ex Botany Ascr | Azapurine derivatives |
US7419984B2 (en) | 2002-10-17 | 2008-09-02 | Cell Therapeutics, Inc. | Pyrimidines and uses thereof |
ATE374199T1 (de) | 2002-10-21 | 2007-10-15 | Kirin Brewery | N-ä2-chlor-4-((6,7-dimethoxy-4- chinolyl)oxy)phenylü-n'-(5-methyl-3- isoxazolyl)harnstoffsalzin kristalliner form |
JPWO2004039782A1 (ja) | 2002-10-29 | 2006-03-02 | 麒麟麦酒株式会社 | Flt3自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物 |
RU2350618C2 (ru) | 2002-11-04 | 2009-03-27 | Астразенека Аб | ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНАЗОЛИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Src ТИРОЗИНКИНАЗЫ |
WO2004055004A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Neurogen Corporation | Carboxylic acid, phosphate or phosphonate substituted quinazolin-4-ylamine analogues as capsaicin receptor modulators |
WO2004054585A1 (en) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Pfizer Products Inc. | 4-anilino quinazoline derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
AU2003299943A1 (en) | 2002-12-23 | 2004-07-22 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Heterocycles and uses thereof |
AU2003292838A1 (en) | 2002-12-27 | 2004-07-29 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for wet age-related macular degeneration |
US7662783B2 (en) * | 2003-02-20 | 2010-02-16 | New York University | CLK-peptide and SLK-peptide |
US8176532B1 (en) | 2003-03-17 | 2012-05-08 | Sprint Communications Company L.P. | Secure access point for scada devices |
KR100559180B1 (ko) | 2003-05-20 | 2006-03-14 | 김민서 | 조건부 거래에 따른 전자결제 방법 및 전자결제 서버 |
WO2005003140A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 4-oxo-4,7-dihydrothieno[2,3-b]pyridine-5-carboxamides as antiviral agents |
WO2005005389A2 (en) | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Merck Patent Gmbh | Malonamide derivatives |
JP4823914B2 (ja) | 2003-11-07 | 2011-11-24 | ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス,インコーポレーテッド | Fgfr3の阻害および多発性骨髄腫の治療 |
US7626030B2 (en) | 2004-01-23 | 2009-12-01 | Amgen Inc. | Compounds and methods of use |
US20050288290A1 (en) | 2004-06-28 | 2005-12-29 | Borzilleri Robert M | Fused heterocyclic kinase inhibitors |
JP5368701B2 (ja) | 2004-07-02 | 2013-12-18 | エクセリクシス、インコーポレイテッド | c−Metモジュレーター及び使用方法 |
EP1768964A1 (en) * | 2004-07-06 | 2007-04-04 | Angion Biomedica Corporation | Quinazoline modulators of hepatocyte growth factor / c-met activity for the treatment of cancer |
WO2006108059A1 (en) | 2005-04-06 | 2006-10-12 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
US20080298657A1 (en) | 2005-11-23 | 2008-12-04 | Junji Shiraishi | Computer-Aided Method for Detection of Interval Changes in Successive Whole-Body Bone Scans and Related Computer Program Program Product and System |
BRPI0619252A2 (pt) * | 2005-11-30 | 2011-09-20 | Vertex Pharma | inibidores de c-met e seus usos |
JP2009529047A (ja) | 2006-03-07 | 2009-08-13 | アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド | ヘテロ二環系ピラゾール化合物およびその使用 |
AU2007245181A1 (en) * | 2006-03-30 | 2007-11-08 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for antibodies of c-Met |
WO2008035209A2 (en) | 2006-05-30 | 2008-03-27 | Methylgene Inc. | Inhibitors of protein tyrosine kinase activity |
US8217177B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
AU2007288793B2 (en) | 2006-08-23 | 2012-04-19 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Salt of phenoxypyridine derivative or crystal thereof and process for producing the same |
EP2101759B1 (en) * | 2006-12-14 | 2018-10-10 | Exelixis, Inc. | Methods of using mek inhibitors |
JPWO2009096435A1 (ja) * | 2008-01-29 | 2011-05-26 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素環誘導体およびその用途 |
UY31800A (es) | 2008-05-05 | 2009-11-10 | Smithkline Beckman Corp | Metodo de tratamiento de cancer usando un inhibidor de cmet y axl y un inhibidor de erbb |
US8445509B2 (en) * | 2008-05-08 | 2013-05-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic derivatives and use thereof |
AR075084A1 (es) | 2008-09-26 | 2011-03-09 | Smithkline Beecham Corp | Metodo de preparacion de quinolinil -oxidifenil - ciclopropanodicarboxamidas e intermediarios correspondientes |
US20110229469A1 (en) | 2008-10-01 | 2011-09-22 | Ludwig Institute For Cancer Research | Methods for the treatment of cancer |
CA2743416A1 (en) | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Exelixis Inc. | Methods of preparing quinoline derivatives |
TW201028383A (en) | 2008-12-04 | 2010-08-01 | Exelixis Inc | Methods of preparing quinoline derivatives |
KR101733773B1 (ko) | 2009-01-16 | 2017-05-10 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | N-(4-{〔6,7-비스(메틸옥시)퀴놀린-4-일〕옥시}페닐)-n'-(4-플루오로페닐)사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
BR112012001118A2 (pt) | 2009-07-17 | 2016-02-23 | Exelixis Inc | formas cristalinas de n-[3-flúor-4-({6-(metilóxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)óxi]-quinolin-4-il}óxi)fenil]-n'-(4-fluorfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, composição farmacêutica com as mesmas, métodos de preparação das mesmas e tratamento de câncer |
UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
EP2475390A4 (en) | 2009-09-09 | 2014-01-01 | Quintiles Transnat Corp | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TYROSINE KINASE RECEPTOR MEDIATION DISEASES OR DISORDERS |
WO2011112896A1 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Exelixis, Inc | Hydrated crystalline forms of n-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]-quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
US20120070368A1 (en) | 2010-04-16 | 2012-03-22 | Exelixis, Inc. | Methods of Using C-Met Modulators |
BR112013000980B1 (pt) | 2010-07-16 | 2022-08-16 | Exelixis, Inc | Composições farmacêuticas moduladoras de c-met |
EP2593091A1 (en) | 2010-07-16 | 2013-05-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulator pharmaceutical compositions |
CN103327979A (zh) | 2010-11-22 | 2013-09-25 | 葛兰素史密斯克莱知识产权(第2号)有限公司 | 治疗癌症的方法 |
US20120252840A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-04 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
US20140323522A1 (en) | 2011-11-08 | 2014-10-30 | Exelixis, Inc. | Method of Treating Cancer |
JP2015515988A (ja) | 2012-05-02 | 2015-06-04 | エクセリクシス, インク. | 溶骨性骨転移を治療するためのmet−vegf二重調節剤 |
CN114129566A (zh) | 2012-09-07 | 2022-03-04 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 用于治疗肺腺癌的met、vegfr和ret的抑制剂 |
WO2014165779A1 (en) | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Drug combinations to treat cancer |
JP6666849B2 (ja) | 2014-03-17 | 2020-03-18 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | カボザンチニブ製剤の投与 |
CN106573042A (zh) | 2014-08-05 | 2017-04-19 | 埃克塞里艾克西斯公司 | 治疗多发性骨髓瘤的药物组合 |
-
2010
- 2010-06-08 UA UAA201202681A patent/UA108618C2/ru unknown
- 2010-08-06 NZ NZ624643A patent/NZ624643A/en unknown
- 2010-08-06 BR BR112012002759A patent/BR112012002759A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 US US13/389,266 patent/US20120282179A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-06 WO PCT/US2010/044749 patent/WO2011017639A1/en active Application Filing
- 2010-08-06 EA EA201270247A patent/EA024563B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-08-06 GE GEAP201013323A patent/GEP201606521B/en unknown
- 2010-08-06 KR KR1020177020220A patent/KR101954322B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-06 NZ NZ598055A patent/NZ598055A/en unknown
- 2010-08-06 MX MX2012001654A patent/MX2012001654A/es active IP Right Grant
- 2010-08-06 JP JP2012523982A patent/JP5933435B2/ja active Active
- 2010-08-06 UA UAA201500408A patent/UA119316C2/uk unknown
- 2010-08-06 CN CN201710692954.7A patent/CN107325048A/zh active Pending
- 2010-08-06 EP EP10742985A patent/EP2461810A1/en active Pending
- 2010-08-06 CA CA3002945A patent/CA3002945C/en active Active
- 2010-08-06 AU AU2010279234A patent/AU2010279234B2/en active Active
- 2010-08-06 KR KR1020127006111A patent/KR101761380B1/ko active IP Right Grant
- 2010-08-06 CA CA2770100A patent/CA2770100C/en active Active
- 2010-08-06 EA EA201500300A patent/EA029585B1/ru unknown
- 2010-08-06 GE GEAP201012615A patent/GEP20156310B/en unknown
- 2010-08-06 MX MX2015004241A patent/MX356176B/es unknown
- 2010-08-06 CN CN2010800456777A patent/CN102647985A/zh active Pending
-
2012
- 2012-02-02 IL IL217889A patent/IL217889A/en active IP Right Grant
- 2012-02-03 ZA ZA2012/00842A patent/ZA201200842B/en unknown
-
2015
- 2015-04-29 US US14/699,683 patent/US20160000772A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-17 IL IL238849A patent/IL238849A/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-09 JP JP2016045205A patent/JP6317775B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-16 AU AU2017200269A patent/AU2017200269B2/en active Active
- 2017-02-10 JP JP2017022961A patent/JP2017082007A/ja active Pending
-
2018
- 2018-05-07 HK HK18105820.5A patent/HK1246291A1/zh unknown
-
2019
- 2019-01-18 US US16/251,617 patent/US10736886B2/en active Active
-
2020
- 2020-07-02 US US16/919,562 patent/US11433064B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-26 US US17/873,918 patent/US20230181559A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA029585B1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ c-Met-МОДУЛЯТОРОВ | |
US11091439B2 (en) | Malate salt of N-(4-{[6,7-bis(methyloxy) quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-N′-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide, and crystalline forms therof for the treatment of cancer | |
TW201706249A (zh) | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |