TW201735949A - 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 - Google Patents

治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 Download PDF

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Abstract

本發明尤其提供在經受免疫治療、諸如免疫腫瘤學治療、諸如針對黑色素瘤之抗CTLA4抗體及抗PD-1抗體組合治療之受檢者中減少胃腸道免疫相關不良事件諸如結腸炎及腹瀉之方法。在某些態樣中，該方法包括投予治療有效量之抑制MAdCAM-整合素結合之多肽，諸如抗α4β7整合素抗體，諸如維多珠單抗或相關抗體。

Description

治療抗CTLA4及抗PD-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法
本發明係關於改善經受免疫腫瘤學治療(immune oncology treatment)的受檢者中的胃腸道免疫相關不良事件(gi-irAE)之方法。例示性gi-irAE包括結腸炎及腹瀉且免疫腫瘤學治療可包括單一藥劑及使用抗CTLA4及抗PD-1抗體之組合治療。
免疫腫瘤學係對抗癌症之鬥爭中正在成長的且頗有前途的領域。部分上藉由抵消免疫抑制腫瘤微環境來使受檢者之免疫系統轉而抵抗癌症，免疫腫瘤學提供有效治療且不存在全身性化學療法或放射療法之許多負面副作用。儘管如此，免疫腫瘤學會產生顯著的gi-irAE，包括結腸炎及腹瀉。舉例而言，經受利用抗CTLA4及抗PD-1抗體之免疫腫瘤學治療之40%或更多受檢者可能經歷治療中斷或治療中止，由此消除免疫腫瘤學治療之許多益處。因此，對於在經受免疫治療諸如免疫腫瘤學治療之受檢者中減少gi-irAE諸如結腸炎及腹瀉之方法存在需要。
本發明尤其提供在經受免疫治療諸如免疫腫瘤學治療之受檢者中減少gi-irAE諸如結腸炎及腹瀉之方法。本發明係至少部分上基於申請人之發現：抑制MAdCAM-α4β7整合素結合諸如抗α4β7整合素抗體之多肽可有利地減少經受免疫腫瘤學治療之受檢者中的gi-irAE。與具有全身性效應的用於減少gi-irAE之其他型式諸如皮質類固醇或抗腫瘤壞死因子(TNF)藥劑(諸如英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)或依那西普(etanercept))相比而言，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽可減少gi-irAE且免疫療法之功效無顯著降低及具有更好的安全性(safety profile)。 如下文進一步討論，gi-irAE係與自發性及/或慢性自體免疫疾病諸如發炎性腸病(IBD)不同的急性病狀，且不知其是否由常見作用機制介導。因此，將並非必然地預期用於自發性自體免疫IBD之治療會對gi-irAE起作用。對於由免疫治療諸如抗CTLA4及抗PD1治療誘導之結腸炎，沒有動物模型資訊。皮質類固醇或英夫利昔單抗在處理gi-irAE方面之有效性尚未在隨機化臨床試驗中得到確認。儘管英夫利昔單抗被登記作為用於IBD之治療，但其亦具有包括類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、斑塊性牛皮癬、及強直性脊椎炎在內的較寬治療譜。 因此，在一態樣中，本發明提供治療哺乳動物受檢者中的胃腸道免疫相關不良事件(gi-irAE)(或治療具有癌症之受檢者)之方法，該受檢者經受了PD-1拮抗劑諸如抗PD-1抗體、CTLA4拮抗劑諸如抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者的治療。此等方法包括向受檢者投予治療有效量的抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽之步驟。在某些實施例中，該等方法可包括投予PD-1拮抗劑、CTLA4拮抗劑或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑之步驟。當然，對應的醫學用途，包括對應於本發明所提供之方法的抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽的第二醫學用途(例如作為藥劑)及目標用途亦涵蓋在內。總體而言，此等方法、藥劑、及用途可被稱為「本發明提供之方法」。 在某些實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽係抗α4β7整合素抗體，諸如與維多珠單抗(vedolizumab)競爭結合α4β7整合素之抗α4β7整合素抗體，更特定而言，其中抗體具有維多珠單抗之表位特異性，更特定而言，其中抗體包含維多珠單抗之互補決定區(CDR)，仍更特定而言，其中抗體係維多珠單抗。在更特定實施例中，抗α4β7整合素抗體係以約1.25至8.0 mg/kg之劑量投予。在某些特定實施例中，抗α4β7整合素抗體係以約1.25至4.25 mg/kg、1.75至3.75 mg/kg、2.25至3.25 mg/kg、例如約2.86 mg/kg、例如約2.8 mg/kg或約2.9 mg/kg之劑量投予。在其他特定實施例中，抗α4β7整合素抗體係以約5.0至8.0 mg/kg、5.5至7.5 mg/kg、6.0至7.0 mg/kg、例如約6.43 mg/kg、例如約6.4 mg/kg或約6.5 mg/kg之劑量投予。在某些實施例中，抗α4β7整合素抗體係以約108、150、165、200、216、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750 mg、或更多之單位劑量投予至人類受檢者。抗α4β7整合素抗體可以前述任何劑量按照不同時間表投予，諸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週一次、或更多次，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次投予，例如包括沒有預定終點之使用。在具有多次投予之某些實施例中，該等投予之劑量可相同或不同，例如逐步增加，例如第一劑量單位劑量為200 mg，隨後劑量為450 mg。在一些實施例中，抗α4β7整合素抗體經投予以達成如下之血清濃度(例如血清波谷濃度)：約10 μg/ml或更多，例如約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、93、或100 μg/ml，例如，持續至少20週之時間段。在特定實施例中，抗α4β7整合素抗體經投予以達成15 μg/ml以上之血清波谷濃度，持續至少20週。 在某些實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽在PD-1拮抗劑、CTLA4拮抗劑或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者之前經投予至少一次。 在一些特定實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽經投予至少四次，其中第二劑量在第一次投予之後約兩週投予，第三劑量在第一次投予之後約四週投予，且第四劑量在第一次投予之後約12週投予。 在某些實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽係在出現一或多種gi-irAE症狀之前作為初級預防經投予至待用免疫療法治療之患者。在其他實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽係作為對一或多種gi-irAE症狀之回應而在治療情境(treatment setting)中投予。 在一些實施例中，受檢者正經受(或在某些特定實施例中，經投予)抗PD-1抗體、諸如與納武單抗(nivolumab)競爭結合PD-1之抗PD-1抗體之治療，或更特定而言，其中抗體具有納武單抗之表位特異性，或更特定而言，其中抗體包含納武單抗之互補決定區(CDR)，或仍更特定而言，其中抗體係納武單抗。在某些實施例中，抗PD-1抗體治療之劑量係為約0.5-6.0 mg/kg。在特定實施例中，劑量係為約0.5至2.0 mg/kg、0.5至1.5 mg/kg、0.75至1.25 mg/kg、例如約1.0 mg/kg。在其他特定實施例中，劑量係為約1.5至6.0 mg/kg、2.0至5.0 mg/kg、2.0至4.0 mg/kg、2.5至3.5 mg/kg、例如約3.0 mg/kg。在另一實施例中，抗PD-1抗體治療係固定劑量(flat dose)，例如約200 mg、220 mg、240 mg、250 mg、260 mg、或280mg。抗PD-1抗體可以前述任何劑量按照不同時間表投予，諸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週一次、或更多次，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次投予，例如包括沒有預定終點之使用。在特定實施例中，抗PD-1抗體係以約1 mg/kg之劑量每兩週一次或每三週一次投予。在特定實施例中，抗PD-1抗體係以約3 mg/kg之劑量每兩週一次投予。 在某些實施例中，受檢者正經受(或在某些特定實施例中，經投予)抗CTLA4抗體、諸如與易普利姆瑪(ipilimumab)競爭結合CTLA4之抗CTLA4抗體之治療，或更特定而言，其中抗體具有易普利姆瑪之表位特異性，或更特定而言，其中抗體包含易普利姆瑪之互補決定區(CDR)，且仍更特定而言，其中抗體係易普利姆瑪。在特定實施例中，抗CTLA4抗體係以約1.5至10.0 mg/kg (例如高至約10 mg/kg)、2.0至5.0 mg/kg、2.0至4.0 mg/kg、2.5至3.5 mg/kg、或約3.0 mg/kg之劑量投予。抗CTLA4抗體可以前述任何劑量按照不同時間表投予，諸如每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12週一次、或更多次，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10次或更多次投予，例如沒有預定終點之使用。在特定實施例中，抗CTLA4抗體係以約1 mg/kg之劑量每三週一次、每六週一次、或每12週一次投予。 在特定實施例中，由本發明提供之方法治療的受檢者係人類，諸如成年人類。 在某些實施例中，由本發明提供之方法治療之受檢者具有選自以下之癌症：黑色素瘤(包括無法切除或轉移性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(鱗狀及非鱗狀兩者)、腎細胞瘤、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌(包括轉移性)、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、骨髓瘤、及***癌(包括轉移性激素難治性***癌)。在一些實施例中，由本發明提供之方法治療之受檢者具有選自以下之癌症：黑色素瘤(包括無法切除或轉移性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(鱗狀及非鱗狀兩者)、腎細胞瘤、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、骨髓瘤、及***癌(包括轉移性激素難治性***癌)。在更特定實施例中，受檢者具有黑色素瘤或非小細胞肺癌。在某些特定實施例中，受檢者具有黑色素瘤，包括無法切除或轉移性黑色素瘤。在其他特定實施例中，受檢者具有非小細胞肺癌，包括鱗狀及非鱗狀非小細胞肺癌兩者。 在一些實施例中，至少一次投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽後，受檢者正經受PD-1拮抗劑、諸如抗PD-1抗體之治療，其係每兩週投予一次，例如以約3 mg/kg之劑量。在其他實施例中，至少一次投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽後，受檢者正經受CTLA4拮抗劑、諸如抗CTLA4抗體之治療，其係每三週投予一次，例如以約3 mg/kg之劑量，同時經受PD-1拮抗劑之治療，例如以約1 mg/kg之劑量。在仍其他實施例中，受檢者正經受CTLA4拮抗劑、諸如抗CTLA4抗體之治療，其係每三週投予一次，例如以約3 mg/kg之劑量，同時經受PD-1拮抗劑(諸如抗PD-1抗體，例如以約1 mg/kg之劑量)之治療，其中四次投予CTLA4拮抗劑後，不再進一步投予CTLA4拮抗劑且PD-1拮抗劑、諸如抗PD-1抗體係每兩週投予一次(例如，以約3 mg/kg之劑量)。在其他特定實施例中，抗PD-1抗體及抗CTLA4抗體皆係以約1 mg/kg之劑量每三週一次投予。在一些特定實施例中，抗PD-1抗體係以約1 mg/kg之劑量每兩週一次投予且抗CTLA4抗體係以約1 mg/kg之劑量每六週一次投予。在其他特定實施例中，抗PD-1抗體係以約3 mg/kg之劑量每兩週一次投予且抗CTLA4抗體係以約1 mg/kg之劑量每12週一次投予。在仍其他特定實施例中，抗PD-1抗體係以約3 mg/kg之劑量每兩週一次投予且抗CTLA4抗體係以約1 mg/kg之劑量每六週一次投予。在本文所述之任何實施例中，抗CTLA4抗體、諸如易普利姆瑪可以佐劑劑量、例如約10 mg/kg投予，例如每三週一次，例如持續四次劑量。在本文所述之任何實施例中，抗PD-1抗體、抗CTLA4抗體、或PD-1抗體及CTLA4抗體兩者可與所投予的抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽在同一天投予。 在某些實施例中，接受抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽之受檢者相對於經受使用PD-1拮抗劑、CTLA4拮抗劑或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者之免疫腫瘤學治療、但不使用抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽之合適對照物而言，係表現出以下之一或多者：順從性增加(例如，治療中斷、中止或劑量減少之發生率降低；治療完成之比率更高、治療持續時間更長)；諸如至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50%或更多之順從性增加；免疫腫瘤學治療之功效無顯著降低(例如，小於30、25、20、15、10、或5%之功效降低；或在一些實施例中，功效增加，如5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100%或更多之功效增加)；gi-irAE等級降低(例如至少1、2、3、4或5個等級之平均等級降低、或給定等級之頻率降低，其中等級係藉由NCI CTCAE 4.03確定的)、gi-irAE持續時間減少(例如，至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50%之持續時間減少，例如減少1、2、3、4、5、或6週；1、2、3、4、5、或6個月或更久)、gi-irAE之發作延遲(延遲1、2、3、4、5、或6週；1、2、3、4、5、或6個月或更久)，減少或消除以下之使用：皮質類固醇(經口或全身性)、抗生素(經口或腸胃外)、非皮質類固醇免疫抑制藥物(例如抗TNF-α藥劑)、下內視鏡檢查、住院、或其組合；(例如至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、或99%之減少)；或其組合。 在相關態樣中，本發明亦提供適用於執行由本發明提供之任何方法之套組，其例如包含容納有效量之抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽之容器，及使用該多肽治療或預防gi-irAE(例如，癌症受檢者中，例如經受抗PD-1拮抗劑及/或抗CTLA4拮抗劑之免疫腫瘤學治療之受檢者)之說明書。在一些實施例中，該等試劑盒可進一步包含本文所述之免疫腫瘤學治療之組分，諸如例如，抗PD-1抗體及/或抗CTLA4抗體。
[ 相關申請案 ] 本申請案要求2016年3月24日提交之美國臨時申請案第62/312,826號之權益。前述申請案之全部內容特此以參照方式併入。 本發明尤其提供對於經受PD-1拮抗劑、CTLA4拮抗劑或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者之治療之哺乳動物受檢者中的胃腸道免疫相關不良事件(gi-irAE)、諸如結腸炎及腹瀉之治療。此等治療包括向受檢者投予治療有效量的抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽。「治療」係指治療性治療，即針對已具有gi-irAE之彼等，以及預防性治療，即當在出現gi-irAE之前向受檢者投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽時。治療性治療及預防性治療皆會導致gi-irAE「防止」，其係指導致不發生不良事件或不良事件之嚴重度降低之治療。在受檢者群體中，當治療通常導致某個百分比之不良事件、或某個百分比之嚴重的不良事件，而針對防止目的所投予之治療導致更低百分比之不良事件(即，更低的或降低的不良事件風險)或更低百分比之嚴重的不良事件(即，更低的或降低的嚴重不良事件風險)時，該群體包括gi-irAE被防止之受檢者。 「免疫相關不良事件」(irAE)係由免疫治療、諸如免疫腫瘤學治療之在靶效應(on-target effect)誘導或加劇之不合需要的病症。例示性irAE包括結腸炎、腹瀉、皮膚炎、肝炎、內分泌病變、葡萄膜炎、腎炎、及其組合。IrAE可為嚴重的，導致治療延遲、中斷或中止。在特定實施例中，免疫相關不良事件係「胃腸道免疫相關不良事件」(gi-irAE)，其係胃腸道系統之irAE，即由免疫治療、諸如免疫腫瘤學治療之在靶效應誘導或加劇之胃腸道系統之不合需要的急性病症。因此，gi-irAE係不同於由傳染源(例如，病毒、細菌、真菌或原生生物)引起的胃腸道病症，或者自發性及/或慢性自體免疫疾病，例如發炎性腸病，諸如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病。特定gi-irAE包括結腸炎、回腸炎、及腹瀉。在一些實施例中，現有的傳染源或自發性自體免疫疾病或IBD，例如潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病將會因免疫腫瘤學治療而顯著加劇，且在此等實施例中係為gi-irAE。在某些特定實施例中，gi-irAE係由免疫腫瘤學治療、諸如PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑之組合誘導。 「免疫治療」係激活免疫系統以改善病狀之治療性干預，例如利用一或多種生物製劑(包括抗體、治療性蛋白質、或細胞，諸如經修飾之細胞，例如嵌合抗原受體(CAR)-T細胞)、一或多種小分子、或其組合。免疫治療包括促效免疫系統激活劑(免疫系統之正向調控因子)、拮抗免疫系統抑制因子(例如檢查點抑制劑)、或促效免疫系統激活劑且拮抗免疫系統抑制因子。「免疫腫瘤學治療」係抗癌免疫治療，其激活免疫系統，例如以抵消會導致腫瘤避開免疫系統之免疫抑制腫瘤微環境。例示性免疫腫瘤學治療包括使用以下之治療：PD-1 (OMIM 600244，人類geneID 5133，Homologene 3681)拮抗劑，諸如抗PD-1抗體；CTLA4 (OMIM 123890；人類geneID 1493，Homologene 3820)拮抗劑，諸如抗CTLA4抗體；或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者。其他免疫腫瘤學治療包括CCR2拮抗劑(例如抗CCR2抗體，諸如plozalizumab及相關抗體)、pan-RAF激酶抑制劑(即，抑制不僅僅BRAF (wt)及/或BRAFV600同功型之激酶抑制劑，參見例如WO 2009/006389、WO 2015/148828、WO 2010/064722；例如MLN2480，CAS 1096708-71-2，其可以約300至約600 mg之劑量每週投予)，及其組合，包括與PD-1拮抗劑及/或CTLA4拮抗劑之組合。在某些實施例中，免疫腫瘤學治療可與其他抗癌治療諸如手術、化療及放射組合。 「抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽」抑制α4β7整合素與MAdCAM(OMIM102670；人類GeneID 8174)之間的相互作用。此等多肽包括結合整合素蛋白質複合物之抗體，該整合素蛋白質複合物包含α4整合素(OMIM 192975，人類GeneID 3676，Homologene 37364)、β7整合素(OMIM 147559；人類GeneID 3695，Homologene 20247)、或α4β7蛋白質複合物。投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以抑制α4β7整合素活性係「抗α4β7整合素療法」。在某些特定實施例中，抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽係抗α4β7整合素抗體，諸如在另一者存在時僅結合α4或β7之抗體，諸如維多珠單抗或相關抗體，或其抗原結合片段。在其他實施例中，抗α4β7整合素抗體係AMG181 (特異於α4β7，參見例如美國專利第8444981號)、依曲利珠單抗(etrolizumab)(β7特異的，CAS 1044758-60-2，KEGG D09901，PubChem 124490613；參見例如美國專利第7528236號)、 那他珠單抗(natalizumab)(α4特異的，TYSABRI® ，CAS 189261-10-7，KEGG D06886，PubChem 49661786；參見例如美國專利第5840299號)、前述任一者之相關抗體、前述任一者之抗原結合片段、或其組合。使用抗α4β7整合素抗體之治療方法係描述於公開案第U.S. 2005/0095238、WO2012151248、及WO 2012/151247號。 抑制MAdCAM-α4β7整合素結合且可根據本發明使用之其他多肽包括：抗MAdCAM抗體(參見例如，美國專利第8,277,808號，PF-00547659或描述於WO2005/067620中之抗體)；可溶整合素次單位(例如，包含α4及/或β7之複合物，其缺少跨膜域或缺少跨膜域及胞內域)，諸如可溶α4整合素、可溶β7整合素、或可溶α4β7整合素複合物，包括包含可溶整合素次單位之融合蛋白質，諸如Fc融合體；及可溶MAdCAM(例如，缺少缺少跨膜域或缺少跨膜域及胞內域)，包括包含MAdCAM之融合蛋白質，諸如MAdCAM-Fc嵌合體，如描述於例如美國專利第7,803,904號。 在某些實施例中，本發明提供之方法需要使用抗體。「抗體」係指免疫球蛋白或其部分，且涵蓋包含抗原結合位點之任何多肽，而不管其來源、物種來源、製備方法、及特性。作為非限制性實例，術語「抗體」包括人類、猩猩、小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、及雞抗體。該術語包括但不限於，多株、單株、單特異性、多特異性、非特異性、人源化、駱駝源化、單鏈、嵌合、合成、重組、雜合、突變、及CDR移植抗體。對本發明而言，除另有說明外，其亦包括抗體片段諸如Fab、F(ab')2、Fv、scFv、Fd、dAb、VHH (亦稱為奈米抗體)、及保留抗原結合功能之其他抗體片段。術語「抗原結合域」係指抗體中包含特異性地結合或互補於部分或整個抗原之區域之部分。若抗原係較大的，則抗體可僅結合抗原之特定部分。「表位」或「抗原決定子」係抗原分子中負責與抗體之抗原結合域之特異性相互作用之部分。抗原結合域可由一或多個抗體可變域(例如，所謂的由VH域組成之Fd抗體片段)提供。抗原結合域可包含抗體輕鏈可變區(VL)及抗體重鏈可變區(VH)。抗體可變區包含互補決定區(CDR)，其一起決定抗體之特異性。來自駱駝和美洲駝(駱駝科(Camelidae)，駱駝科動物(camelid))之抗體包括一種獨特抗體，其係僅由重鏈形成的且不含輕鏈。此類抗體之抗原結合位點係一個單域，被稱為VHH。經產生或經工程化以具有此拓撲結構之抗體已被稱作「駱駝源化抗體」或「奈米抗體」。參見例如，美國專利第5,800,988及6,005,079號及國際申請公開案第WO 94/04678及WO 94/25591號，其係以參照方式併入。在特定實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗體係人類、人源化、或嵌合的。用於在本發明提供之方法中使用之抗體在不同實施例中可使用不同框架區，包括人類：IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4，包括其嵌合體。 在一些實施例中，本申請案所討論之特定抗體或相關抗體被用於本發明提供之方法中。為參考抗體之「相關抗體」(其涵蓋「相關抗原結合片段」)之抗體涵蓋以下抗體(及其抗原結合片段)：與參考抗體競爭結合目標抗原(例如，在一些實施例中，競爭相同、重疊、或相鄰表位)、具有參考抗體之表位特異性、包含參考抗體之互補決定區(CDR)(在一些實施例中，在CDR整體中可存在至多1、2、3、4、或5個保守胺基酸取代，或在每個CDR中可存在至多1或2個保守取代)、或包含參考抗體之可變重鏈域及可變輕鏈域(或可與該等可變域具有至少80、85、90、95、96、97、98、99%或更高之胺基酸相同度(identity)，其中任何胺基酸改變處於框架區中且可為保守的或不保守的)。在一些實施例中，保守取代係由BLASTp默認參數決定，而在其他實施例中，保守突變處於類別取代內，其中該等類別係脂族的(甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸)、含羥基或含硫/硒的(絲胺酸、半胱胺酸、硒半胱胺酸、蘇胺酸、甲硫胺酸)、環狀的(脯胺酸)、芳族的(***酸、酪胺酸、色胺酸)、鹼性的(組胺酸、離胺酸、精胺酸)、及酸性的及醯胺類(天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺)。熟習該項技術者應瞭解，總體而言，在多肽之非必需區中之單胺基酸取代不會實質上改變生物活性(參見例如，Watson等人 (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub.Co., 第224頁(第4版))。另外，結構上或功能上類似胺基酸之取代通常不會破壞生物活性。因此，舉例而言，維多珠單抗相關抗體在不同實施例中可例如與維多珠單抗競爭結合α4β7整合素、具有維多珠單抗之表位特異性、包含維多珠單抗之互補決定區(CDR)、或包含維多珠單抗之可變重鏈域及可變輕鏈域。 在本發明提供之方法之一些實施例中，抗體可用基於免疫球蛋白之外的支架之抗原結合分子替代。舉例而言，本技術領域中已知之非免疫球蛋白支架包括小模塊免疫藥物(small modular immunopharmaceutical)(參見例如，美國專利申請公開案第20080181892及20080227958號)、四締素(tetranectin)、纖連蛋白域(例如，AdNectin，參見例如美國專利申請公開案第2007/0082365號，公開於2007年4月12日)、蛋白質A、脂籠蛋白(lipocalin)(參見例如，美國專利第7,118,915號)、錨蛋白重複(ankyrin repeat)、及硫氧還蛋白(thioredoxin)。基於非免疫球蛋白支架之分子一般而言係藉由噬菌體展示(參見例如，Hoogenboom,Method Mol.Biol. 178:1-37 (2002))、核糖體展示(參見例如，Hanes等人，FEBS Lett. 450:105-110 (1999)及He and Taussig,J. Immunol.Methods 297:73-82 (2005))、或本技術領域中之已知之其他技術(亦參見Binz等人，Nat. Biotech. 23:1257-68 (2005)；Rothe等人，FASEB J. 20:1599-1610 (2006)；及美國專利第7,270,950；6,518,018；及6,281,344號)鑒別高親和力結合序列以進行文庫之活體外(in vitro )選擇而產生的。 PD-1 拮抗劑 程式化死亡1蛋白質(PD-1)係被視為在免疫調控及周邊耐受性之維持方面起著重要作用。PD-1係中度表現於初始T、B及NKT細胞上且藉由T/B細胞受體傳訊於淋巴球、單核球及骨髓細胞上被上調(Sharpe, A.H等人,(2007) Nature Immunology; 8:239-245)。 「PD-1拮抗劑」意指調控(在特定實施例中，阻斷或抑制)與表現於交互細胞類型諸如T細胞、癌細胞、巨噬細胞、及抗原呈現細胞(APC)之表面上的PD-1及其同源配體(例如PD-L1及/或PD-L2)之相互作用之任何化學化合物或生物分子。PD-1(人類GeneID 29126)及其配體之替代名稱或同義詞包括：針對PD-1之PDCD1、PD1、CD279及SLEB2；針對PD-L1之PDCD1L1、PD-L1、B7H1、B7-4、CD274及B7-H；及針對PD-L2之PDCD1L2、PDL2、B7-DC、Btdc及CD273。在人類受檢者經治療的本發明之治療方法、藥劑及用途之任一者中，PD-1拮抗劑抑制或阻斷人類PD-L1與人類PD-1之結合，且較佳地抑制或阻斷人類PD-L1及PD-L2兩者與人類PD-1之結合。人類PD-1胺基酸序列可見於NCBI Locus No.:NP 005009。人類PD-L1及PD-L2胺基酸序列可分別見於NCBI Locus No.:NP_054862及NP_079515。 適用於本發明之治療方法、藥劑及用途之任一者中的PD-1拮抗劑包括特異性地結合PD-1或PD-L1且較佳地特異性地結合人類PD-1或人類PD-L1之單株抗體(mAb)或其抗原結合片段。該mAb可為人類抗體、人源化抗體或嵌合抗體，且可包括人類恆定區。在一些實施例中，人類恆定區係選自由IgGl、IgG2、IgG3及IgG4恆定區組成之群，且在一些實施例中，人類恆定區係IgGl或IgG4恆定區。在一些實施例中，抗原結合片段係選自由Fab、Fab'-SH、F(ab')2、scFv及Fv片段組成之群。投予PD-1拮抗劑以抑制PD-1活性係「抗PD-1治療」。 結合人類PD-1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途的mAb之實例係描述於US7521051、US8779105、US8008449、US8900587、US8952136、US8354509、US8735553、US9102728、US8993731、US9102727、US9181342、US8927697、US8945561、US748802、US7322582、US7524498、及US9205148。適用於作為本發明之治療方法、藥劑及用途中的PD-1拮抗劑之特異性抗人類PD-1 mAb包括但不限於：派姆單抗(pembrolizumab)(以前叫做MK-3475及lambrolizumab；參見CAS:1374853-91-4, KEGG:D10574)，以商品名KEYTRUDA® 在美國上市，一種人源化IgG4 mAb，其結構描述於WHO Drug Information，第27卷，第2期，第161-162頁(2013)或相關抗體；納武單抗(以前叫做ONO-4538、MDX1106或BMS-936558;參見CAS:946414-94-4, KEGG:D10316, PubChem:163312346)，以商品名OPDIVO® 在美國上市，一種人類IgG4 mAb，其結構描述於WHO Drug Information，第27卷，第1期，第68-69頁(2013),或相關抗體；pidilizumab (也稱作CT-011、hBAT或hBAT-1；參見CAS:1036730-42-3, PubChem:172232483, KEGG:D10390)，一種人類IgG1 mAb，其結構描述於WHO Drug Information，第26卷，第4期，第434頁(2012)，或相關抗體；及人源化抗體h409Al l、h409A16及h409A17，其係描述於WO2008/156712，或相關抗體；PDR-100；SHR-1210；REGN-2810；MEDI-0680；BGB-108；及PF-06801591。 結合人類PD-L1且適用於本發明之治療方法、藥劑及用途的mAb之實例係描述於WO2013/019906、W02010/077634、及US8383796。適用於作為本發明之治療方法、藥劑及用途中的PD-1拮抗劑之特異性抗人類PD-1 mAb包括但不限於：阿特珠單抗(atezolizumab)(MPDL3280A)、BMS-936559、德瓦魯單抗(durvalumab)(MEDI4736)、avelumab (MSB0010718C)、及分別包含WO2013/019906中之SEQ ID NO:24及SEQ ID NO:21之重鏈及輕鏈可變區或包含此等可變區之CDR之抗體。 適用於本發明之治療方法、藥劑及用途之任一者中的其他PD-1拮抗劑包括特異性地結合PD-1或PD-L1且較佳地特異性地結合人類PD-1或人類PD-L1之免疫黏附素(immunoadhesin)，例如包含與恆定區諸如免疫球蛋白分子之Fc區融合的PD-L1或PD-L2之胞外或PD-1結合部分之融合蛋白質。特異性地結合PD-1之免疫黏附素分子之實例係描述於WO2010/027827及WO2011/066342。適用於作為本發明之治療方法、藥劑及用途中的PD-1拮抗劑之特異性融合蛋白質包括AMP-224(也稱作B7- DCIg)，其係一種PD-L2-FC融合蛋白質且結合人類PD-1。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係選自納武單抗、派姆單抗、PDR-001、SHR-1210、AMP-224、REGN-2810、MEDI-0680、BGB-108、PF-06801591、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、及BMS-936559、及AMP-224。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係選自納武單抗、派姆單抗、PDR-001、SHR-1210、AMP-224、REGN-2810、MEDI-0680、BGB-108、及PF-06801591、及AMP-224。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係選自派姆單抗及納武單抗。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係納武單抗。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係派姆單抗。 在一些實施例中，PD-1拮抗劑係選自阿特珠單抗、德瓦魯單抗、及BMS-936559。 在本發明之治療方法、藥劑及用途之一些實施例中，PD-1拮抗劑係包含納武單抗之抗原結合片段之單株抗體或其抗原結合片段。 在本發明之治療方法、藥劑及用途之一些實施例中，PD-1拮抗劑係包含派姆單抗之抗原結合片段之單株抗體或其抗原結合片段。 在本發明之治療方法、藥劑及用途之其他實施例中，PD-1拮抗劑係特異性地結合人類PD-1且包含(a)本文所述抗體或其變體之重鏈可變區及(b)本文所述抗體或其變體之輕鏈可變區的單株抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，重鏈可變區序列之變體除了在框架區中(即，CDR外部)具有至多十七個保守胺基酸取代外係與參考序列相同，且優選地在框架區中具有少於十個、九個、八個、七個、六個、或五個保守胺基酸取代。在某些實施例中，輕鏈可變區序列之變體除了在框架區中(即，CDR外部)具有至多五個保守胺基酸取代外係與參考序列相同，且優選地在框架區中具有少於四個、三個、或兩個保守胺基酸取代。 CTLA4 抗體 人類CTLA4(CYTOTOXIC T LYMPHOCYTE-ASSOCIATED 4，又稱CD152)係表現於活化T細胞上的免疫球蛋白超家族蛋白質。在20世紀80年代晚期及20世紀90年代早期選殖出了CTLA4基因之人類型式。CTLA4之序列及同系物係已知的且易得的。參見例如，OMIM 123890；人類geneID 1493，Homologene 3820作為參考序列，其係以參照方式併入。可溶CTLA4至少部分上作用在於阻斷CD28介導之T細胞活化，因此抑制CTLA4可尤其去阻抑(de-repress)T細胞活化且激活免疫系統，其轉而可接著攻擊癌細胞。抑制CTLA4之一種方式係使用抗CTLA4抗體或其抗原結合片段。使用CTLA4拮抗劑抑制CTLA4活性係「抗CTLA4療法」。CTLA4拮抗劑包括抗CTLA4抗體。 在特定實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗CTLA4抗體係易普利姆瑪(以商品名YERVOY® 出售，由Bristol-Myers Squibb Company登記)或相關抗體或其抗原結合片段。美國專利第6,984,720及7,605,238號提供易普利姆瑪之序列，且係以參照方式併入。亦參見CAS 477202-00-9，PubChem 47206447，及Kegg D04603。 用於本發明提供之方法中的抗CTLA4治療之其他抗體包括描述於以下中之彼等：美國專利第6,682,736及8,883,984號(Pfizer, Amgen；描述了曲美木單抗(tremelimumab)/替西木單抗(ticilimumab)及相關抗體；美國專利第7,034,121號(Genetics Institute)及相關抗體；US20030086930A1及相關抗體；專利申請公開案第WO2006029219A2號及相關抗體；美國專利第8,263,073號及相關抗體，其增加T細胞反應而不抑制CTLA4結合B7配體；美國專利第8,697,845號及相關抗體，其特異於CTLA4之可溶形式；US20140105914，其係人源化的，及相關抗體；WO2016015675及相關抗體。前述公開案係針對其關於適用於本發明提供之方法中的抗CTLA4抗體、以及該等抗體彼此之組合及該等公開案中所述之組合方案之描述以參照方式併入。 美國專利第9,084,776號(以參照方式併入)描述了使用抗PD-1抗體結合用於癌症治療之CTLA4抗體之組合方法，其可適合於根據本發明使用，即投予一或多種抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以改善由抗PD-1療法/抗CTLA4療法組合引起之gi-irAE。描述於美國專利第8,685,394號中的使用抗CTLA4抗體與化學治療劑之組合方法亦可適合於在本發明中使用，例如藉由投予一或多種抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以改善由抗CTLA4組合治療引起之gi-irAE，該抗CTLA4組合治療可視情況亦與例如抗PD-1治療一起包括在內。另外，描述於美國專利第8,226,946中的將抗CTLA4抗體與光激活療法組合之方法可類似地適合於在本發明提供之方法中使用，例如，可將光激活療法與抗CTLA4治療及/或抗PD-1治療組合，且提一或多種抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以改善gi-irAE。美國專利申請公開案第20100330093號描述了各種CTLA4抗體與胸腺素肽之組合，且此等抗體及相關抗體可單獨使用或根據本發明與胸腺素肽組合使用。描述於美國專利第8,475,790號中的抗CTLA4抗體與抗CD137(促效劑)療法之組合亦可藉由本發明提供之方法增強，例如藉由投予一或多種抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以改善由該組合引起之gi-irAE。可受益於本發明提供之方法的額外抗CTLA4治療組合療法(例如藉由投予一或多種抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽以改善gi-irAE)係描述於：US20130156768A1(描述了使用抗CTLA4治療及BRAF抑制劑之組合治療)、WO2013019620A2(描述了使用抗CTLA4治療、BRAF抑制劑、及MEK抑制劑之組合治療)、US20150283234A1(抗CTLA4治療及抗KIR治療組合)、US20140323533A1(抗CTLA4與微管蛋白調節因子組合)、WO2015058048A1(描述了使用VEGF拮抗劑之組合)、US20150328311(描述了使用MEDI4736之組合)、WO2015125159A1(描述了使用IL-2RP促效劑、視情況與抗PD-1治療一起之組合)。 描述於美國專利第9,062,111號中的抗CTLA4治療用劑時間表可在本發明提供之方法中使用且係以參照方式併入，如同描述於美國專利申請公開案第20150079100A1中的方法，其降低自受檢者之抗CTLA4抗體清除率。 抑制 MADCAM-α4β7 整合素結合之多肽 細胞表面分子，「α4β7整合素，」或「α4β7，」係α4 鏈(CD49D，ITGA4)及β7 鏈(ITGB7)之異二聚體。每個鏈可與替代整合素鏈形成異二聚體，以形成α4 β1 或αE β7 。人類α4 及β7 基因(GenBank (National Center for Biotechnology Information, Bethesda, MD) RefSeq登錄號分別為NM_000885及NM_000889)係由B及T淋巴球、特別地記憶CD4+淋巴球表現。作為許多整合素之特徵，α4β7可存在於休眠狀態或活化狀態。α4β7整合素之配體包括血管細胞黏附分子(VCAM)、纖連蛋白、及黏膜位址素(mucosal addressin)(MAdCAM (例如MAdCAM-1))。α4β7整合素藉由與表現於腸系膜淋巴結及GI黏膜之內皮上的黏膜位址素細胞黏附分子-1(MAdCAM-1)之黏著相互作用，介導淋巴球運輸至GI黏膜及消化道相關淋巴組織(GALT)。 如前文提及，多種多肽可抑制MADCAM-α4β7整合素結合，包括：抗α4β7抗體、抗MAdCAM抗體、可溶整合素次單位(包括融合蛋白質，諸如Fc融合體)、及可溶MAdCAM (包括融合蛋白質，諸如Fc融合體)。使用此等多肽中之任一者抑制MADCAM-α4β7整合素結合係「抗α4β7治療」。 抗 α4β7 整合素抗體 在某些實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗α4β7抗體可結合α4鏈(例如，人源化MAb 21.6 (Bendig等人，美國專利第5,840,299號)上、β7鏈(例如，FIB504或人源化衍生物(例如，Fong等人，美國專利第7,528,236號))上之表位、或結合由α4鏈與β7鏈締合所形成之組合表位(combinatorial epitope)上。在一態樣中，抗體係特異於α4β7整合素複合物，例如，抗體結合α4β7複合物上之組合表位，但不結合α4鏈或β7鏈上之表位，除非該等鏈係彼此締合。α4整合素與β7整合素之締合可產生組合表位，例如藉由使一起包含表位之兩個鏈上存在的殘基靠近，或藉由構形上於一個鏈(例如α4整合素鏈或β7整合素鏈)上暴露在沒有適當整合素搭檔時或在沒有整合素活化時抗體結合所不可達之表位結合位點。在另一態樣中，抗α4β7抗體結合α4整合素鏈及β7整合素鏈兩者，且因此特異於α4β7整合素複合物。特異於α4β7整合素複合物之此等抗體可結合α4β7，但例如不結合α4β1且/或不結合αE β7。在另一態樣中，抗α4β7抗體與Act-1抗體結合相同或實質上相同之表位(Lazarovits, A. I.等人， J. Immunol., 133 (4):1857-1862 (1984)，Schweighoffer等人， J. Immunol. , 151(2):717-729, 1993；Bednarczyk等人， J. Biol.Chem. , 269(11):8348-8354, 1994)。將產生鼠Act-1單株抗體之鼠ACT-1融合瘤細胞株按照布達佩斯條約之規定於2001年8月22日以Millennium Pharmaceuticals, Inc(40 Landsdowne Street, Cambridge, MA 02139, U.S.A.)為代表寄存於American Type Culture Collection(10801 University Boulevard, Manassas, VA20110-2209, U.S.A.)，登錄號PTA-3663。在另一態樣中，抗α4β7抗體係使用美國專利申請公開案第2010/0254975中提供之CDR之人類抗體或α4β7結合蛋白質。 在一態樣中，抗α4β7抗體抑制α4β7與其配體中之一或多者(例如，黏膜位址素，例如，MAdCAM (例如，MAdCAM-1)，纖連蛋白，及/或血管位址素(VCAM))之結合。靈長類MAdCAM係描述於PCT公開案WO 96/24673，其整個教義係以參照方式併入本文。在另一態樣中，抗α4β7抗體抑制α4β7結合MAdCAM(例如MAdCAM-1)及/或纖連蛋白而不抑制VCAM之結合。 維多珠單抗及相關抗體 在某些實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗α4β7抗體係維多珠單抗(CAS登記號943609-66-3，American Chemical Society)或相關抗體。在一些特定實施例中，抗α4β7抗體係前述討論之小鼠Act-1抗體之人源化型式。一般而言，人源化抗α4β7抗體將包含含有小鼠Act-1抗體之三個重鏈互補決定區(CDR，CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5及CDR3，SEQ ID NO:6)及合適人類重鏈框架區之重鏈；且亦包含含有小鼠Act-1抗體之三個輕鏈CDR(CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8及CDR3，SEQ ID NO:9)及合適人類輕鏈框架區之輕鏈。人源化Act-1抗體可包含任何合適人類框架區，包括一致(consensus)框架區，而具有或不具有胺基酸取代。舉例而言，該等框架胺基酸中之一或多者可用另一胺基酸諸如小鼠Act-1抗體中對應位置上之胺基酸替代。人類恆定區或其部分若存在則可衍生自人類抗體之κ或λ輕鏈，及/或γ(例如γ1、γ2、γ3、γ4)、µ、α(例如α1、α2)、δ、或ε重鏈，包括等位基因變體。特定恆定區(例如IgG1)、變體或其部分可經選擇以便定製效應子功能。舉例而言，可將突變恆定區(變體)引入融合蛋白質中以最小化與Fc受體之結合及/或固定補體之能力(參見例如，Winter等人，GB 2,209,757 B；Morrison等人，WO 89/07142；Morgan等人，WO 94/29351，1994年12月22日)。Act-1抗體之人源化型式係描述於PCT公開案第WO98/06248及WO07/61679號，其每一者之整個教義係以參照方式併入本文。 在其他特定實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗α4β7人源化抗體包含維多珠單抗之重鏈可變區，例如，包含SEQ ID NO:1之胺基酸20至140)；及維多珠單抗之輕鏈可變區或變體序列，例如，包含SEQ ID NO:2之胺基酸20至131或SEQ ID NO:3之胺基酸1至112。若希望，可存在合適人類恆定區。舉例而言，人源化抗α4β7抗體可包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸20至470之重鏈及含有SEQ ID NO:3之胺基酸1至219之輕鏈。在另一實例中，人源化抗α4β7抗體可包含含有SEQ ID NO:1之胺基酸20至470之重鏈及含有SEQ ID NO:2之胺基酸20至238之輕鏈。有兩個小鼠殘基與人類殘基交換之維多珠單抗之人源化輕鏈係比LDP-02之輕鏈更人類(對比SEQ ID NO:2與3)。此外，LDP-02具有呈一定程度的疏水性、撓性之丙胺酸114及親水性位點(天冬胺酸115)，其在維多珠單抗中分別被呈輕微親水性之含羥基蘇胺酸及疏水性、潛在面朝內之纈胺酸殘基替代。 對抗體序列之進一步取代可例如為對重鏈及輕鏈框架區之突變，諸如人類GM607 CL kappa輕鏈可變區之殘基2上之異白胺酸至纈胺酸之突變；人類GM607 CL kappa輕鏈可變區之殘基4上甲硫胺酸至纈胺酸之突變；人類21/28 CL重鏈可變區之殘基24上丙胺酸至甘胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基38上精胺酸至離胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基40上丙胺酸至精胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基48上甲硫胺酸至異白胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基69上異白胺酸至白胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基71上精胺酸至纈胺酸之突變；21/28 CL重鏈可變區之殘基73上蘇胺酸至異白胺酸之突變；或其任何組合；及重鏈CDR用小鼠Act-1抗體之CDR(CDR1，SEQ ID NO:4，CDR2，SEQ ID NO:5及CDR3，SEQ ID NO:6)之替代；及輕鏈CDR用小鼠Act-1抗體之輕鏈CDR(CDR1，SEQ ID NO:7，CDR2，SEQ ID NO:8及CDR3，SEQ ID NO:9)之替代。 在一些實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗α4β7人源化抗體包含與SEQ ID NO:1之胺基酸20至140具有至少約95%、96%、97%、98%、或99%序列相同度(例如，100%相同)之重鏈可變區，及與SEQ ID NO:2之胺基酸20至131或SEQ ID NO:3之胺基酸1至112具有至少約95%、96%、97%、98%、或99%序列相同度(例如，與此等參考序列中之任一者100%相同)之輕鏈可變區。在一些實施例中，抗α4β7人源化抗體可相對於前述參考序列具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、或更多個胺基酸取代。在一些實施例中，任何胺基酸取代係保守取代。在其他實施例中，胺基酸取代係非保守的。在某些實施例中，胺基酸取代係處於框架區中。在其他實施例中，取代可處於CDR中且在此等實施例中，該等取代較佳地係保守的。胺基酸序列相同度可使用合適序列對比算法諸如使用默認參數之Lasergene系統(DNASTAR, Inc., Madison, WI)或BLASTp進行確定。在某些特定實施例中，用於在本發明提供之方法中使用之抗α4β7抗體係維多珠單抗(CAS，American Chemical Society，登記號943609-66-3)。 維多珠單抗及相關抗體可在本發明提供之方法中藉由任何合適方法、諸如藉由靜脈注射、皮下注射或輸液中之一或多者投予。可製備成凍乾形式之適用於靜脈注射之製劑係描述於美國專利申請公開案第20140377251號，其係以參照方式併入。適用於例如皮下注射之穩定液體製劑係描述於美國專利申請公開案第20140341885號，其係以參照方式併入。 在一些實施例中，維多珠單抗係以50 mg、100 mg、108 mg、165 mg、200mg、216 mg、300 mg、450 mg或500 mg、或更多之劑量投予。在一些實施例中，維多珠單抗係例如經皮下以0.05 mg/kg、0.10 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.3 mg/kg、0.4 mg/kg、或0.5 mg/kg、以108 mg、200 mg、216 mg、450mg、160 mg或165 mg之劑量投予。維多珠單抗可每天、每週、每月、或每年投予一次。在一些實施例中，維多珠單抗係在零週、兩週及六週時投予，且接著每四週或每八週投予一次。在一些實施例中，維多珠單抗係投予一或多次，且接著至少一個月、至少六個月、或至少一年後，維多珠單抗再次投予一或多次。在一些實施例中，200、300或450 mg維多珠單抗可藉由靜脈輸液在零週、兩週及六週時投予，且接著以四週間隔或八週間隔投予。在一些實施例中，200、300或450 mg維多珠單抗可藉由靜脈輸液在零週、兩週及六週時投予，且接著以兩週、三週或四週間隔，108、165或216 mg維多珠單抗可皮下投予。在一些實施例中，200、450、或600 mg維多珠單抗可藉由靜脈輸液在零週、兩週及四週時投予，且接著最後劑量係在約75、80、85、90、95、100天、介於約85至約90天之間、或介於約85至約100天之間投予。 在一些實施例中，維多珠單抗係以200 mg、300 mg、400 mg、450 mg、500 mg、600 mg或更多之劑量投予。維多珠單抗可在投予抗PD-1拮抗劑及/或抗-CTLA4抗體之前、同一天或之後投予。在一些實施例中，當維多珠單抗係與抗PD-1拮抗劑及/或抗-CTLA4抗體在同一天投予時，維多珠單抗係在投予抗PD-1抗體及/或抗-CTLA4抗體之前至少30分鐘、至少45分鐘、至少60分鐘、或至少90分鐘投予。在一些實施例中，200或450 mg維多珠單抗可藉由靜脈輸液在零週、兩週及四週時投予，且接著最後劑量之維多珠單抗可在十二週或十三週時投予。最後劑量之維多珠單抗可在第84-91天、第92-99天、第84-100天或第92-100天投予。 在一些實施例中，維多珠單抗係以四週或八週間隔靜脈內投予。 在特定實施例中，維多珠單抗係以200 mg之劑量在第1週第1天、第3週第15天、第5週第29天、及第13週第85天靜脈內投予；納武單抗及易普利姆瑪係以1 mg/kg之劑量每三週靜脈內投予達四次劑量；且納武單抗係於第13週第85天開始以3 mg/kg之劑量每兩週靜脈內投予。 在特定實施例中，維多珠單抗係以200 mg之劑量在第1週第1天、第3週第15天、第5週第29天、及第13週第85天靜脈內投予；納武單抗及易普利姆瑪係以1 mg/kg之劑量每三週靜脈內投予達四次劑量；且納武單抗係於第13週第85天開始以240 mg之固定劑量每兩週靜脈內投予。 在特定實施例中，維多珠單抗係以450 mg之劑量在第1週第1天、第3週第15天、第5週第29天、及第13週第85天靜脈內投予；納武單抗及易普利姆瑪係以1 mg/kg之劑量每三週靜脈內投予達四次劑量；且納武單抗係於第13週第85天開始以3 mg/kg之劑量每兩週靜脈內投予。 在特定實施例中，維多珠單抗係以450 mg之劑量在第1週第1天、第3週第15天、第5週第29天、及第13週第85天靜脈內投予；納武單抗及易普利姆瑪係以1 mg/kg之劑量每三週靜脈內投予達四次劑量；且納武單抗係於第13週第85天開始以240 mg之固定劑量每兩週靜脈內投予。gi-irAE 之治療及預防 本發明尤其提供藉由抑制MAdCAM-α4β7整合素結合來治療受檢者中之gi-irAE(或治療癌症，例如藉由治療gi-irAE)之方法。在某些實施例中，根據本發明提供之方法所治療之受檢者相對於經受使用PD-1拮抗劑、CTLA4拮抗劑或PD-1拮抗劑及CTLA4拮抗劑兩者之免疫腫瘤學治療、但不使用抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽之合適對照物而言，該受檢者係表現出以下之一或多者：順從性增加(例如，治療中斷、劑量減少、或中止之發生率降低；治療完成之比率更高、治療持續時間更長)；諸如至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50%或更多之順從性增加；免疫腫瘤學治療之功效無顯著降低(例如，小於30、25、20、15、10、或5%之功效降低；或在一些實施例中，功效增加，如5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、或100%或更多之功效增加)；gi-irAE等級降低(例如至少1、2、3、4或5個等級之平均等級降低；或具有特定等級之gi-irAE諸如結腸炎或腹瀉之受檢者之20、30、40、50、60、70、80、90、或100%、或更多之頻率降低，)、gi-irAE持續時間減少(例如，至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、或50%之持續時間減少，例如減少1、2、3、4、5、或6週；1、2、3、4、5、或6個月或更久)、gi-irAE之發作延遲(延遲1、2、3、4、5、或6週；1、2、3、4、5、或6個月或更久)，減少或消除以下之使用：皮質類固醇(經口或全身性)、抗生素(經口或腸胃外)、非皮質類固醇免疫抑制藥物、下內視鏡檢查、住院、或其組合；(例如至少5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、95、或99%之減少)；或前述各項之任何組合。 在對接受檢查點抑制劑(CTLA-4及/或PD-1)之2774位患者之最近整合分析(metanalysis)中，腹瀉頻率係11%至51%且結腸炎為1%至16%。全等級腹瀉之相對風險(RR)係1.64 (95% CI:1.19–2.26；p=0.002)。對結腸炎而言，其為10.35 (95% CI:5.78–18.53；p＜0.00001)。在評定易普利姆瑪相關腹瀉之另一整合分析(N=1571)中，全等級腹瀉之總體發生率係41.6% (95% CI:33.6%– 50.0%)。在此分析中，等級≥3腹瀉之總體發生率係8.4% (95% CI:5.5%–12.7%)。對於全等級腹瀉之易普利姆瑪RR係1.63 (95% CI:1.37–1.97；p＜0.001)及對於等級≥3腹瀉為2.19 (95% CI:1.11-4.34；p=0.025)。使用易普利姆瑪時發生等級2/3結腸炎之中位數時間係6.5週。在使用納武單抗加上易普利姆瑪之組合所治療之黑色素瘤患者之最近3期試驗中，腹瀉發生率係44%，具有9%等級3/4。在12%之患者中診斷出結腸炎，具有8%等級3/4。相比於PD-1抑制劑，腸結腸炎係更經常與CTLA-4抑制相關。本發明所提供之方法可整體上或部分地改善此等併發症。 不管等級如何，幾乎一半接受易普利姆瑪(單藥療法或組合療法)之具有irAE之患者都需要治療中斷及免疫調節用藥(有/無英夫利昔單抗之全身性皮質類固醇)。一半導致治療中斷/中止之此等irAE係腹瀉/結腸炎。用於處理結腸炎/腹瀉之最新準則指示若其為≥等級2則治療中斷，且若其在等級2下持續長於5天或在等級3或更高等級下則立即開始使用強體松(prednisone)。治療僅可在1個月內症狀改善及類固醇遞減後重新開始。這皆在治療順從性方面造成重大困難。當前，在症狀無緩解時，1-2 mg/kg之全身性類固醇後接著英夫利昔單抗係憑經驗使用而無臨床試驗支持證據。只有亞丁皮質醇(budesonide)—經指示治療發炎性腸病(IBD)之一種皮質類固醇—已在隨機化臨床試驗中進行評價以預防易普利姆瑪誘導之結腸炎，而得到了負面結果。再次，本發明所提供之方法可整體上或部分地改善此等併發症，且沒有現有干預之許多併發症。 MAdCAM-α4β7整合素結合之抑制劑限制其對胃腸道(GI tract)及消化道淋巴組織之活性，且其在gi-irAE預防中之使用將1)對T細胞運輸至腫瘤或腫瘤微環境內之T細胞亞群沒有負面影響，且2)減少治療相關gi-irAE，從而在接受檢查點抑制劑組合療法之癌症(諸如晚期黑色素瘤)患者中產生具有更好安全性之臨床益處。舉例而言，在一些實施例中，由本發明提供之方法所治療之受檢者表現出減少的、或在一些實施例中無等級3或4(無：等級3結腸炎、等級4(或在3-5天內持續或惡化之等級3)結腸炎或腹瀉)、僅等級1-2腹瀉，或若發生任何等級2，症狀消退，例如藉由對症抗腹瀉治療，而不添加強體松或抗TNF-α治療；或減少的、或在一些實施例中無等級1或2症狀。在其他實施例中，觀察到無或減少的等級4腹瀉；更特定而言，其中觀察到無或減少的等級3腹瀉；仍更特定而言，觀察到無或減少的等級2腹瀉，或仍更特定而言，觀察到無或減少的等級1腹瀉。在仍其他實施例中，觀察到無或減少的等級4結腸炎；更特定而言，觀察到無或減少的等級3結腸炎；仍更特定而言，觀察到無或減少的等級2結腸炎，或仍更特定而言，觀察到無或減少的等級1結腸炎。在仍其他實施例中，觀察到無或減少的等級4結腸炎或腹瀉；更特定而言，其中觀察到無或減少的等級3結腸炎或腹瀉；仍更特定而言，觀察到無或減少的等級2結腸炎或腹瀉，或仍更特定而言，觀察到無或減少的等級1結腸炎或腹瀉。在其他實施例中，由本發明提供之方法降低或消除持續＞5天或復發之等級2症狀之頻率，對於該等症狀，通常指示0.5至2 mg/kg/天強的松等效物(一旦達到等級1或更低等級，1個月之類固醇遞減)，其表明用於機會性感染之預防性抗生素；即，本發明提供之方法減少或消除對於皮質類固醇及/或預防性抗生素之需要。在仍進一步實施例中，由本發明提供之方法降低或消除等級3症狀之頻率，該等症狀需要干預，諸如治療中止，及投予1至2 mg/kg/天強的松等效物之劑量之皮質類固醇，及/或用於機會性感染之預防性抗生素及/或下內視鏡檢查、及/或住院；即，本發明提供之方法減少或消除對於皮質類固醇、及/或預防性抗生素、及/或下內視鏡檢查、及/或住院之需要。在仍其他實施例中，由本發明提供之方法降低或消除等級4症狀之頻率，該等症狀需要干預，諸如治療中止，及投予1至2 mg/kg/天強的松等效物之劑量之皮質類固醇，及/或用於機會性感染之預防性抗生素、及/或下內視鏡檢查及/或非皮質類固醇免疫抑制藥物、及/或住院；即，本發明提供之方法減少或消除對於皮質類固醇、及/或預防性抗生素、及/或下內視鏡檢查、及/或非皮質類固醇免疫抑制藥物、及/或住院之需要。在某些實施例中，由本發明提供之方法延遲gi-irAE之發作，例如將結腸炎及/或腹瀉之發生延遲超過典型5-10週之峰出現(峰~第8週)，例如由本發明提供之方法將gi-irAE之發作延遲2、4、5、6、8、10週或更久；且更特定而言，延遲發作且降低發生之gi-irAE之頻率及/或嚴重度，例如延遲1、2、3、4、5、或6週；1、2、3、4、5、或6個月，或更久。 在本發明之一些實施例中，應用以下評級：等級 1 (腹瀉：超過基線＜4次糞便/天；結腸炎：無症狀的；只有臨床或診斷觀察)；等級 2 (腹瀉：超過基線4-6次糞便/天；IV流體指示＜24小時；對日常生活活動[ADL]無干擾；結腸炎：腹痛、便血)；等級 3 (腹瀉：超過基線≥7次糞便/天；IV流體≥24小時；干擾日常生活活動(ADL)；結腸炎：嚴重腹痛、所指示之醫學干預、腹膜炎徵象)；等級 4 (結腸炎：威脅生命的，穿孔)。在某些實施例中，gi-irAE諸如結腸炎或腹瀉之等級係藉由NCI CTCAE 4.03確定。例證 實例 1 進行了1b期研究，以評價維多珠單抗與標準療法免疫檢查點抑制劑組合在患有晚期黑色素瘤之患者中之研究治療之安全性、耐受性、及藥效學。招募多達約52位受檢者。劑量遞增治療中指派大約12位受檢者，而擴增組(expansion)中為多達46位受檢者。2-15個研究點支持該等受檢者。 受檢者係男性或女性成年人，組織學上確認了無法切除III或IV級黑色素瘤，根據AJCC分級系統，且ECOG體力狀態為0-1。受檢者具有足夠的骨髓儲藏量及腎肝功能。具有活性的已知或疑似自體免疫疾病或在投予研究藥物之14天內正經受使用皮質類固醇(＞10 mg強的松或等效物)或其他免疫抑制藥物之全身性治療之受檢者被排除在外，如同先前使用抗PD-1、抗PDL-1、抗PDL-2或抗CTLA4抗體治療之受檢者。 維多珠單抗係藉由IV以200或450 mg之劑量在第1、3、5、及13週投予。納武單抗係藉由IV以3 mg/kg Q2W之劑量投予，其為標準療法。對於納武單抗與易普利姆瑪一起之標準療法係如下投予。納武單抗(1 mg/kg)及易普利姆瑪(3 mg/kg)皆IV、Q3W投予4次劑量，之後IV Q2W投予納武單抗(3 mg/kg)直至疾病進展或不可接受之毒性。治療持續時間係多達50週且評價期為12個月。圖1提供此用劑時間表之圖形表示。 此研究之主要終點係治療緊急不良事件(TEAE，例如結腸炎或腹瀉)、包括嚴重TEAE之頻率及嚴重度。此研究之次要終點係疾病反應之量測指標，包括由研究者評定之客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DOR)、及使用RECIST準則v1.1基於研究者之評定之無進展存活期(PFS)及總存活期。亦收集系列腫瘤活檢物，且完成使用包括但不限於免疫組織化學及基因表現譜分析對浸潤免疫細胞及其他推定生物標記之變化之定量、單一藥劑後(post-single agent)及組合後(post-combination)治療。 實例2 進行了改良之1b期研究，以評價維多珠單抗與標準療法免疫檢查點抑制劑組合在患有晚期黑色素瘤之患者中之研究治療之安全性、耐受性、及藥效學。招募多達約52位受檢者。劑量遞增治療中指派大約12位受檢者，而擴增組中為多達46位受檢者。2-15個研究點支持該等受檢者。 受檢者係男性或女性成年人，組織學上確認了無法切除III或IV級黑色素瘤，根據AJCC分級系統，且ECOG體力狀態為0-1。受檢者具有足夠的骨髓儲藏量及腎肝功能。具有活性的已知或疑似自體免疫疾病或在投予研究藥物之14天內正經受使用皮質類固醇(＞10 mg強的松或等效物)或其他免疫抑制藥物之全身性治療之受檢者被排除在外，如同先前使用抗PD-1、抗PDL-1、抗PDL-2或抗CTLA4抗體治療之受檢者。 維多珠單抗係藉由IV以200或450 mg之劑量在第1、3、5、及13週投予。納武單抗(1 mg/kg)及易普利姆瑪(1 mg/kg)皆IV、Q3W投予4次劑量，之後於第13週第85天Q2W IV投予納武單抗(3 mg/kg或240 kg固定劑量)，直至疾病進展或不可接受之毒性。治療持續時間係多達50週且評價期為12個月。圖2提供此用劑時間表之圖形表示。 此研究之主要終點係治療緊急不良事件(TEAE，例如結腸炎或腹瀉)、包括嚴重TEAE之頻率及嚴重度。此研究之次要終點係疾病反應之量測指標，包括由研究者評定之客觀反應率(ORR)、反應持續時間(DOR)、及使用RECIST準則v1.1基於研究者之評定之無進展存活期(PFS)及總存活期。將治療後的糞便樣品中微生物群系組成(microbiome composition)及糞便鈣衛蛋白(fecal calprotectin)之變化與治療前相比較，且量測治療之前及之後C反應蛋白質之血清水平之變化。 應理解，對於本申請案中描述某個參數之所有數值邊界，諸如「約」、「至少」、「小於」、及「大於」，該描述亦必然地涵蓋由所述及之值界定之任何範圍。因此，舉例而言，描述「至少1、2、3、4、或5」亦尤其描述範圍1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5、及4-5，等等。 對於本文引用之所有專利、申請案、或其他參考，諸如非專利文獻及參考序列信息，應瞭解，其針對所有目的及針對所述及之主題以整體參照之方式併入。當以參照方式併入之文獻與本申請案之間存在任何矛盾時，將以本申請案為準。與本申請案中披露之參考基因序列相關之所有信息，諸如GeneID或其他登錄號(通常參考National Center for Biotechnology Information (NCBI)登錄號)，包括例如基因組位點(genomic loci)、基因組序列、功能注解、等位基因變體、及參考mRNA (包括例如，外顯子邊界或反應元件)及蛋白質序列(諸如保守域結構)、Homologene、OMIM、以及化學參考(例如，PubChem化合物、PubChem物質、或PubChem Bioassay實體，包括其中之注解，諸如結構及檢定，等等)，係特此以整體參照之方式併入。 本申請案中使用之標題係僅為了方便之目的且不影響本申請案之解釋。 由本發明提供之每一態樣之較佳特徵原則上適用於本發明之所有其他態樣，且(非限制性地)藉由從屬權利要求例證且亦涵蓋本發明之特定實施例及態樣(包括工作實例)之個別特徵(例如元件，包括數值範圍及例示性實施例)之組合及排列。舉例而言，工作實例中例證之特定實驗參數可適合於逐個地在所要求保護之發明中使用而不背離本發明。舉例而言，對於所披露之材料，雖然此等化合物之各種個別及共同組合及排列中之每一者之具體參考可能未明確地披露，但每一者被具體地涵蓋且於本文描述。因此，若一類元件A、B、及C與一類元件D、E、及F被披露且披露了元件A-D之組合之實例，則，即使未個別地述及每一者，每一者亦個別地且共同地被涵蓋。因此，在此實例中，組合A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、及C-F中之每一者被具體地涵蓋且應視為自A、B及C；D、E及F；及實例組合A-D之披露而得以披露。因此，例如，A-E、B-F、及C-E之子群組係具體地涵蓋且應視為自A、B及C；D、E及F；及實例組合A-D之披露而得以披露。此概念適用於本申請案之所有態樣，包括物質組合物之元件及製備或使用組合物之方法之步驟。 如本技術領域中具有通常知識者根據本說明書之教義將認識到的，本發明之前述態樣可以任何組合或排列要求保護，只要其相對於先前技術為新穎的且非顯而易見的—因此，當元件在由本技術領域中具有通常知識者所知之一或多個參考中被描述時，可藉由該特徵或特徵之組合之負麵條件或放棄聲明將其自所要求保護之發明排除在外。 非正式序列表 ＞SEQ ID NO:1 ＞人源化抗α4β7 Ig之重鏈；斜體字序列係前導序列；下劃線序列係CDRMGWSCIILFLVATATGVHS QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKGSGYTFTSYWMH WVRQAPGQRLEWIGEIDPSESNTNYNQKFKG RVTLTVDISASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARGGYDGWDYAIDY WGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELAGAPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK* ＞SEQ ID NO:2 人源化抗α4β7 Ig之輕鏈；斜體字序列係前導序列；下劃線序列係CDR；黑體、下劃線、斜體字序列係可變區之末端MGWSCIILFLVATATGVHS DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLAKSYGNTYLS WYLQKPGQSPQLLIYGISNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHQPYT FGQGTKVEI K RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC* ＞SEQ ID NO:3 ＞LDP-02之成熟人源化輕鏈；下劃線序列係CDR；黑體、下劃線、斜體字序列係可變區之末端 DVVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLAKSYGNTYLS WYLQKPGQSPQLLIYGISNRFS GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCLQGTHQPYT FGQGTKVEI K RADAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC*
圖1係根據由本發明提供之方法之治療之用劑時間表的圖形表示。示出了抗α4β7抗體(維多珠單抗)連同抗CTLA4抗體(易普利姆瑪)抗PD-1抗體(納武單抗)組合治療之投予。 圖2係根據由本發明提供之方法之治療之替代用劑時間表的圖形表示。示出了抗α4β7抗體(維多珠單抗)連同抗CTLA4抗體(易普利姆瑪)抗PD-1抗體(納武單抗)組合治療之投予。

Claims (35)

  1. 一種治療哺乳動物受檢者中的胃腸道免疫相關不良事件(gi-irAE)之方法，該受檢者經受了PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者的治療，該方法包括向該受檢者投予治療有效量的抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽。
  2. 如請求項1之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係抗α4β7整合素抗體，諸如與維多珠單抗競爭結合α4β7整合素之抗α4β7整合素抗體，更特定而言，其中該抗體具有維多珠單抗之表位特異性，更特定而言，其中該抗體包含維多珠單抗之互補決定區(CDR)，仍更特定而言，其中該抗體係維多珠單抗。
  3. 如請求項2之方法，其中該抗α4β7整合素抗體係以約1.25至8.0 mg/kg，例如約1.25至4.25 mg/kg、1.75至3.75 mg/kg、2.25至3.25 mg/kg、或2.86 mg/kg之劑量投予；在一些實施例中該抗α4β7整合素抗體係以約5.0至8.0 mg/kg、5.5至7.5 mg/kg、6.0至7.0 mg/kg、或6.43 mg/kg之劑量投予。
  4. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受檢者正經受抗PD-1抗體之治療，其中該抗PD-1抗體與納武單抗競爭結合PD-1，更特定而言，其中該抗體具有納武單抗之表位特異性，更特定而言，其中該抗體包含納武單抗之互補決定區(CDR)，仍更特定而言，其中該抗體係納武單抗。
  5. 如請求項4之方法，其中該抗PD-1抗體治療係以約0.5-6.0 mg/kg，諸如0.5至2.0 mg/kg、0.5至1.5 mg/kg、0.75至1.25 mg/kg、1.0 mg/kg；1.5至6.0 mg/kg、2.0至5.0 mg/kg、2.0至4.0 mg/kg、2.5至3.5 mg/kg、或3.0 mg/kg之劑量投予。
  6. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受檢者正經受抗CTLA4抗體之治療，其中該抗CTLA4抗體與易普利姆瑪競爭結合CTLA4，更特定而言，其中該抗體具有易普利姆瑪之表位特異性，更特定而言，其中該抗體包含易普利姆瑪之互補決定區(CDR)，仍更特定而言，其中該抗體係易普利姆瑪。
  7. 如請求項6之方法，其中該抗CTLA4抗體係以約1.5至10.0 mg/kg、2.0至5.0 mg/kg、2.0至4.0 mg/kg、2.5至3.5 mg/kg、或3.0 mg/kg之劑量投予。
  8. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受檢者係人類，諸如成年人類。
  9. 如前述請求項中任一項之方法，其中該受檢者具有選自以下之癌症：黑色素瘤(包括無法切除或轉移性黑色素瘤)、非小細胞肺癌(鱗狀及非鱗狀兩者)、腎細胞瘤、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌(包括轉移性)、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、骨髓瘤、及***癌(包括轉移性激素難治性***癌)。
  10. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該受檢者具有黑色素瘤、肺癌或淋巴瘤。
  11. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係抗α4β7整合素抗體，且經投予以達成如下之血清濃度：約10 μg/ml或更多，例如約11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50 μg/ml、或更多。
  12. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係抗α4β7整合素抗體，且經投予2次或更多次，例如2、3、4、5、6、7、8、9、10次；例如，該等投予之劑量可相同，或例如逐步增加，例如第一劑量單位劑量為200 mg，隨後劑量為450 mg。
  13. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係抗α4β7整合素抗體，且係以約108、150、165、200、216、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750 mg、或更多之單位劑量投予至人類受檢者。
  14. 如請求項12之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽之每次劑量係450 mg。
  15. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽在PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者之前經投予至少一次。
  16. 如前述請求項中任一項之方法，其中在至少一次投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽後： 每兩週，例如以約3 mg/kg之劑量投予為抗PD-1抗體之PD-1拮抗劑；或 每三週，例如以約3 mg/kg之劑量投予抗CTLA4抗體，同時投予例如約1 mg/kg之劑量之PD-1拮抗劑；或 每三週，例如以約3 mg/kg之劑量投予抗CTLA4抗體，同時投予例如約1 mg/kg之劑量之PD-1拮抗劑，其中在四次投予該抗CTLA4抗體後，不再進一步投予抗CTLA4抗體且該PD-1拮抗劑係每兩週，例如以約3 mg/kg之劑量投予。
  17. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽經投予至少四次，其中第二劑量在第一次投予之後約兩週投予，第三劑量在第一次投予之後約四週投予，且第四劑量在第一次投予之後約12週投予。
  18. 如前述請求項中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係在出現gi-irAE之症狀之前預防性地投予。
  19. 如請求項1至17中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係作為對gi-irAE之症狀之回應而投予。
  20. 如前述請求項中任一項之方法，其中相對於經受使用PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者之免疫腫瘤學治療、但不接受抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽之合適對照物而言，該受檢者係表現出以下之一或多者：順從性增加(例如，治療中斷、中止、或劑量減少之發生率降低；治療完成之比率更高、治療持續時間更長)；該免疫腫瘤學治療之功效無顯著降低；該免疫腫瘤學治療之功效增加；gi-irAE等級降低；gi-irAE持續時間減少；gi-irAE之發作延遲；減少或消除以下之使用：皮質類固醇、抗生素、非皮質類固醇免疫抑制藥物、下內視鏡檢查、住院、或其組合；或其組合。
  21. 如請求項20之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係維多珠單抗。
  22. 一種治療經受了PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者之治療之哺乳動物受檢者中的胃腸道免疫相關不良事件(gi-irAE)之方法，其中該方法包括以下步驟： 向經受了PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者之治療之該哺乳動物受檢者投予抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽至該受檢者， 其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽至該受檢者係根據以下用劑方案投予至該患者： a. 初始劑量之200 mg、450 mg或600 mg作為靜脈輸液之抑制MAdCAM-α4β7結合之該多肽； b. 接著，在該初始劑量後約兩週，第二隨後劑量之200 mg、450 mg或600 mg作為靜脈輸液之抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽； c. 接著，在該初始劑量後約四週，第三隨後劑量之200 mg、450 mg或600 mg作為靜脈輸液之抑制MAdCAM-α4β7整合素之該多肽； d. 接著，在該初始劑量後約85-100天，第四隨後劑量之200 mg、450 mg或600 mg作為靜脈輸液之抑制MAdCAM-α4β7整合素之該多肽。
  23. 如請求項22之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽之每次劑量係450 mg。
  24. 如請求項22或23之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽係維多珠單抗。
  25. 如請求項22、23及24中任一項之方法，其中該PD-1拮抗劑係納武單抗。
  26. 如請求項22至25中任一項之方法，其中該抗PD-1拮抗劑治療係以1 mg/kg、3 mg/kg或240 mg之劑量投予。
  27. 如請求項22至26中任一項之方法，其中該抗CTLA4抗體係易普利姆瑪。
  28. 如請求項22至27中任一項之方法，其中該抗CTLA4抗體治療係以1 mg/kg之劑量投予。
  29. 如請求項22至28中任一項之方法，其中該受檢者係人類。
  30. 如請求項22至29中任一項之方法，其中該受檢者具有選自以下之癌症：黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞瘤、頭頸部癌、膀胱癌、小細胞肺癌、結腸直腸癌、何傑金氏淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤、骨髓瘤、及***癌。
  31. 如請求項22至29中任一項之方法，其中該受檢者具有黑色素瘤、肺癌或淋巴瘤。
  32. 如請求項22至31中任一項之方法，其中該初始劑量之抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之多肽係與初始劑量之抗PD-1拮抗劑、抗CTLA4抗體、或抗PD-1拮抗劑及抗CTLA4抗體兩者在同一天投予。
  33. 如請求項22至32中任一項之方法，其中該抗PD-1拮抗劑及該抗CTLA4抗體係每三週以約1 mg/kg之劑量投予達四次劑量，其中在第13週，不再進一步投予抗CTLA4抗體且該抗PD-1拮抗劑係每兩週以約3 mg/kg或240 mg之劑量投予。
  34. 如請求項22至33中任一項之方法，其中抑制MAdCAM-α4β7整合素結合之該多肽經投予以達成大於15 ug/ml之血清濃度持續初始投予後的至少21週。
  35. 如請求項22至34中任一項之方法，其中在該gi-irAE之治療期間於該第四次劑量後不投予額外劑量之抑制MAdCAM-4β7整合素結合之多肽。
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