CN113395967A - 包含tno155和pd-1抑制剂的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含TNO155和PD‑1抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防SHP2抑制剂与PD‑1抑制组合是例如在治疗癌症中有益的病症中使用此类组合和组合物的方法。

Description

包含TNO155和PD-1抑制剂的药物组合
序列表
本申请含有已经以ASCII格式电子递交的序列表并且所述序列表特此通过引用以其全文并入。创建于2020年1月17日的所述ASCII副本名为PAT058373-WO-PCT_SL.txt且大小为40,129字节。
技术领域
本发明涉及包含TNO155和PD-1抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中SHP2抑制与PD-1抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。
背景技术
TNO155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP2，由PTPN11基因编码)的口服生物可利用的Src同源-2结构域变构抑制剂，所述蛋白酪氨酸磷酸酶-2将来自激活的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号转导到下游途径(包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径)。SHP2还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内肿瘤异种移植物中显示出功效。
程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节子的扩展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成员。已经鉴定出PD-1的两种配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，已经证实两者在结合PD-1时下调T细胞激活。PD-L1在多种人癌症中大量存在。
PD-1被认为是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，所述相互作用可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的。
鉴于免疫检查点途径在调节免疫应答中的重要性，需要开发新的激活免疫***的组合疗法。
发明内容
本发明提供了药物组合，所述药物组合包含：
(a)(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(TNO155)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
Figure BDA0003195665030000021
和
(b)PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001(斯巴达珠单抗(spartalizumab)，诺华公司(Novartis))、纳武单抗(百时美施贵宝公司(Bristol-Myers Squibb))、派姆单抗(默克公司(Merck&Co))、匹地利珠单抗(医好科技公司(CureTech))、MEDI0680(米迪缪尼公司(Medimmune))、REGN2810(再生元公司(Regeneron))、TSR-042(泰萨罗公司(Tesaro))、PF-06801591(辉瑞公司(Pfizer))、BGB-A317(百济神州公司(Beigene))、BGB-108(百济神州公司)、INCSHR1210(因赛特公司(Incyte))、或AMP-224(安普利穆尼公司(Amplimmune))。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂是PDR001(斯巴达珠单抗)。
在另一个实施例中，以约300-400mg的剂量施用PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，每3周一次或每4周一次施用PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，每3周一次以约300mg的剂量施用PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，每4周一次以约400mg的剂量施用PD-1抑制剂。
在另一个实施例中提供了药物组合，所述药物组合包含：
(a)(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(TNO155)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
Figure BDA0003195665030000031
和
(b)PDR001(斯巴达珠单抗)。
TNO155或其药学上可接受的盐和PD-1抑制剂的组合在本文中也称为“本发明的组合”。
在本发明的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和PD-1抑制剂是在分开的配制品中。
在另一个实施例中，本发明的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。
在另一个实施例中是用于治疗或预防有需要的受试者中的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的组合。
在所述方法的另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在所述方法的另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在所述方法的另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在所述方法的另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，本发明的组合提供了在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在另一个实施例中是药物组合物，所述药物组合物包含本发明的组合。
在另一个实施例中，药物组合物进一步包含如本文所述的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1：TNO155作为单一药剂和与小鼠抗PD1抗体组合在同基因免疫感受态小鼠异种移植模型中的抗肿瘤活性
图2：通过流式细胞术对用TNO155和TNO155与小鼠抗PD1抗体的组合治疗7天后的MC38异种移植肿瘤进行免疫分型。
图3：TNO155阻断M-CSF刺激的CD14+单核细胞增殖。
定义
除非另外说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本披露的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本发明的更详细实施例。
如本文所用的，术语“受试者”或“患者”旨在包括易于患有癌症或任何障碍(直接或间接涉及癌症)或受其折磨的动物。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、猿、猴、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在一个实施例中，受试者是人，例如患有癌症、具有患癌症的风险或可能易于患有癌症的人。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减少一种或几种障碍的症状，或者部分或完全根除障碍(如癌症)。在本披露的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“所述”以及类似的指示词应当被解释为涵盖单数和复数这两者。当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单数的化合物、盐等。
术语“组合疗法”或“与......组合”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗在本披露中描述的病症或障碍(例如癌症)。这种施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，如以具有固定比率的活性成分的单一胶囊施用。可替代地，这种施用涵盖在多个容器中或在每种活性成分的独立容器(例如，胶囊、粉末和液体)中共同施用。可以将粉末和/或液体在施用之前重构或稀释到所期望的剂量。此外，这种施用也涵盖在大致相同的时间或在不同的时间以依序方式使用每种类型的治疗剂。在任何一种情况下，治疗方案将在治疗本文所述的病症或障碍方面提供药物组合的有益效果。
组合疗法可以提供“协同”并且证明是“协同的”，即，当活性成分一起使用时所实现的效应大于由分别使用这些化合物所产生的效果的总和。当将活性成分为下述情形时可以获得协同效应：(1)共同配制并以组合的单位剂量配制品的形式同时施用或递送；(2)以单独配制品的形式交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案进行。当以交替疗法递送时，可以在依序(例如通过在单独注射器中不同的注射)施用或递送化合物时获得协同效应。通常，在交替疗法期间，将有效剂量的每种活性成分依序地即顺次地施用，而在组合疗法中，将有效剂量的两种或更多种活性成分一起施用。如本文所用的，协同效应是指两种治疗剂(例如像作为SHP2抑制剂的化合物TNO155、和PD-1抑制剂)的作用，以产生如下效果，例如减缓增殖性疾病(特别是癌症)或其症状的症状进展)，这比自身施用的每种药物的效果的简单加和要大。可以例如使用合适的方法(如Sigmoid-Emax方程式(Holford，N.H.G.和Scheiner，L.B.，Clin.Pharmacokinet[临床药代动力学].6：429-453(1981))、Loewe加和性方程式(Loewe，S.和Muischnek，H.，Arch.Exp.Pathol Pharmacol.[实验病理学和药理学的档案]114：313-326(1926))和中值效应方程(Chou，T.C.和Talalay，P.，Adv.Enzyme Regul[酶调节进展].22：27-55(1984)))计算协同效应。上面所指的每个方程式都可以应用于实验数据以生成相应的图以帮助评估药物组合的效果。与上述方程相关的相对应的图分别是浓度-效果曲线、等效图曲线和组合指数曲线。
如本文所用的，术语“药物组合”是指在一个剂量单位形式中的固定组合、或用于组合施用的非固定组合或套装盒，其中两种或更多种治疗剂可以在同一时间独立地施用或在时间间隔内分别施用，特别地其中这些时间间隔允许组合配偶体显示合作性例如协同效应。
术语
PD-1抑制剂包括PDR001。PDR001也称为斯巴达珠单抗(抗PD-1抗体分子)，如题为“Antibody Molecules to PD-1and Uses Thereof[PD-1的抗体分子及其用途]”的2015年7月30日公布的US 2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。
另外的抗PD-1抗体分子包括以下：
纳武单抗(百时美施贵宝公司)，也称为MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538、BMS-936558或
Figure BDA0003195665030000061
纳武单抗(克隆5C4)和其他抗PD-1抗体披露于US 8,008,449和WO2006/121168(将其通过引用以其全文并入)中；
派姆单抗(默克公司)，也称为帕博利珠单抗(Lambrolizumab)、MK-3475、MK03475、SCH-900475或
Figure BDA0003195665030000062
派姆单抗和其他抗PD-1抗体披露于Hamid，O.等人(2013)New England Journal of Medicine[新英格兰医学期刊]369(2)：134-44，US 8,354,509和WO 2009/114335(将其通过引用以其全文并入)中；
匹地利珠单抗(医好科技公司)，也称为CT-011。匹地利珠单抗和其他抗PD-1抗体披露于Rosenblatt，J.等人，(2011)J Immunotherapy[免疫疗法杂志]34(5)：409-18，US 7,695,715，US 7,332,582和US 8,686,119(将其通过引用以其全文并入)中；
MEDI0680(米迪缪尼公司)，也称为AMP-514。MEDI0680和其他抗PD-1抗体披露于US9,205,148和WO 2012/145493(将其通过引用以其全文并入)中；
AMP-224(B7-DCIg(安普利穆尼公司))，例如，披露于WO 2010/027827和WO 2011/066342(将其通过引用以其全文并入)中；
REGN2810(再生元公司)；PF-06801591(辉瑞公司)；BGB-A317或BGB-108(百济神州公司)；INCSHR1210(因赛特公司)也称为INCSHR01210或SHR-1210；TSR-042(泰萨罗公司)，也称为ANB011；以及其他已知的抗PD-1抗体，包括描述于例如以下中的那些：WO 2015/112800、WO 2016/092419、WO 2015/085847、WO 2014/179664、WO 2014/194302、WO 2014/209804、WO 2015/200119、US 8，735，553、US 7,488,802、US 8,927,697、US 8,993,731、和US 9,102,727(将其通过引用以其全文并入)。
本发明的组合(TNO155和PD-1抑制剂)还旨在表示未经标记的形式以及化合物的同位素标记形式。同位素标记的化合物的一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子取代。可掺入TNO155和PD-1抑制剂的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧和氯的同位素(在可能的情况下)，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、36Cl。本发明包括同位素标记的TNO155和PD-1抑制剂，例如其中存在放射性同位素(如3H和14C)或非放射性同位素(如2H和13C)。同位素标记的TNO155和PD-1抑制剂可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。本发明的同位素标记的化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或与在使用适当的同位素标记的试剂的所附实例中所述的那些类似的方法来制备。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求减少或治疗指数改善)的某些治疗优点。应当理解，在此上下文中，氘可以被认为是TNO155或PD-1抑制剂的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所用的，术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果TNO155或PD-1抑制剂中的取代基指示氘，这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个指定的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
优选的实施例的描述
TNO155是口服生物可利用的SHP2活性的小分子抑制剂。SHP2转导激活的RTK以及PD-1和其他免疫受体(例如CTLA4、SCF1R和LILRB4)的下游信号传导。在临床前模型中，肿瘤对RTK的依赖预示着对SHP2的依赖。此外，基于临床前的数据，SHP2抑制可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。
在一个实施例中，关于本发明的药物组合，是包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐以及PD-1抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组合。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PD-1抑制剂或其药学上可接受的盐分开地、同时地或依序地(以任何顺序)施用。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺是口服剂型。
在另一个实施例中，是药物组合物，所述药物组合物包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PD-1抑制剂的药物组合和至少一种药学上可接受的载剂。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂是抗PD-1抗体分子，如题为“Antibody Moleculesto PD-1and Uses Thereof[PD-1的抗体分子及其用途]”的2015年7月30日公布的US 2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的。在一些实施例中，抗PD-1抗体分子是BAP049-克隆E或BAP049-克隆B。
在另一个实施例中，抗PD-1抗体分子是斯巴达珠单抗(PDR001)。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含来自重链和轻链可变区的至少一个、两个、三个、四个、五个或六个互补决定区(CDR)(或总体上全部CDR)，所述重链和轻链可变区包含表1(例如，来自表1中披露的BAP049-克隆-E或BAP049-克隆-B的重链和轻链可变区序列)中所示的氨基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列。在一些实施例中，CDR根据卡巴特(Kabat)定义(例如，如表1中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据乔西亚(Chothia)定义(例如，如表1中所列出的)。在一些实施例中，CDR根据卡巴特和乔西亚两者的组合CDR定义(例如，如表1中所列出的)。在一个实施例中，VH CDR1的卡巴特和乔西亚CDR的组合包含氨基酸序列GYTFTTYWMH(SEQ ID NO：541)。在一个实施例中，相对于表1中所示的氨基酸序列，或由表1中所示的核苷酸序列编码的氨基酸序列，CDR中的一种或多种(或总体上全部CDR)具有一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个变化，例如氨基酸取代(例如，保守氨基酸取代)或缺失。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：501的VHCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO：502的VHCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO：503的VHCDR3氨基酸序列的重链可变区(VH)；以及含有SEQID NO：510的VLCDR1氨基酸序列、SEQ ID NO：511的VLCDR2氨基酸序列、和SEQ ID NO：512的VLCDR3氨基酸序列的轻链可变区(VL)，各自披露于表1中。
在一个实施例中，抗体分子包含：含有由SEQ ID NO：524的核苷酸序列编码的VHCDR1、由SEQ ID NO：525的核苷酸序列编码的VHCDR2、和由SEQ ID NO：526的核苷酸序列编码的VHCDR3的VH；以及含有由SEQ ID NO：529的核苷酸序列编码的VLCDR1、由SEQ ID NO：530的核苷酸序列编码的VLCDR2、和由SEQ ID NO：531的核苷酸序列编码的VLCDR3的VL，各自披露于表1中。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列、或与SEQ ID NO：506具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VH。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：520的氨基酸序列、或与SEQ ID NO：520具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：516的氨基酸序列、或与SEQ ID NO：516具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VH和含有SEQ ID NO：520的氨基酸序列的VL。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：506的氨基酸序列的VH和含有SEQ IDNO：516的氨基酸序列的VL。
在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO：507的核苷酸序列、或与SEQ IDNO：507具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的VH。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列，或与SEQ ID NO：521或517具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的VL。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO：507的核苷酸序列编码的VH和由SEQ ID NO：521或517的核苷酸序列编码的VL。
在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：508的氨基酸序列、或与SEQ ID NO：508具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的重链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：522的氨基酸序列、或与SEQ ID NO：522具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：518的氨基酸序列、或与SEO ID NO：518具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：508的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：522的氨基酸序列的轻链。在一个实施例中，抗PD-1抗体分子包含：含有SEQ ID NO：508的氨基酸序列的重链和含有SEQ ID NO：518的氨基酸序列的轻链。
在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO：509的核苷酸序列、或与SEQ IDNO：509具有至少85％、90％、95％、或99％、或更高同一性的核苷酸序列编码的重链。在一个实施例中，抗体分子包含：由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列，或与SEQ ID NO：523或519具有至少85％、90％、95％、或99％或更高同一性的核苷酸序列编码的轻链。在一个实施例中，抗体分子包含由SEQ ID NO：509的核苷酸序列编码的重链和由SEQ ID NO：523或519的核苷酸序列编码的轻链。
本文所述的抗体分子可以通过载体、宿主细胞、和在US 2015/0210769(将其通过引用以其全文并入)中所述的方法制得。
表1.示例性抗PD-1抗体分子的氨基酸和核苷酸序列
Figure BDA0003195665030000111
Figure BDA0003195665030000121
Figure BDA0003195665030000131
Figure BDA0003195665030000141
Figure BDA0003195665030000151
Figure BDA0003195665030000161
Figure BDA0003195665030000171
Figure BDA0003195665030000181
Figure BDA0003195665030000191
Figure BDA0003195665030000201
Figure BDA0003195665030000211
Figure BDA0003195665030000221
在另一个实施例中是治疗癌症的方法，所述方法包括将药物组合物与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述药物组合物包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，癌症选自食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌。
在另一个实施例中，癌症选自食管鳞状细胞癌和咽部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
在另一个实施例中，施用于有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐的量对治疗癌症是有效的。
在另一个实施例中，施用于有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗癌症是有效的。
在另一个实施例中，第二治疗剂是免疫调节剂。
在另一个实施例中，第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
在另一个实施例中，第二治疗剂是PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂是PDR001。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐的每日剂量是按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
在另一个实施例中，剂量是20mg QD/天的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐，按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
在另一个实施例中，每3周一次以约300mg的剂量施用PDR001。
在另一个实施例中，每4周一次以约400mg的剂量施用PDR001。
在另一个实施例中是治疗癌症的方法，所述方法包括以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量向有需要的患者口服施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐。
在另一个实施例中，(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐的每日剂量是按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
在另一个实施例中，剂量是20mg QD/天的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐，按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
在另一个实施例中，癌症选自食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌。
在另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，方法进一步包含第二治疗剂。
在另一个实施例中，将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
在另一个实施例中，第二治疗剂是免疫调节剂。
在另一个实施例中，第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
在另一个实施例中，第二治疗剂是PD-1抑制剂。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
在另一个实施例中，PD-1抑制剂是PDR001。
在另一个实施例中，每3周一次以约300mg的剂量施用PDR001。
在另一个实施例中，每4周一次以约400mg的剂量施用PDR001。
在另一个实施例中，静脉内施用第二治疗剂。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐以及PDR001的药物组合，用于在治疗以下疾病中使用：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在另一个实施例中，癌症是结直肠癌。
在另一个实施例中，癌症是非小细胞肺癌。
在另一个实施例中，癌症是头颈部鳞状细胞癌。
在另一个实施例中，是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐以及PDR001的药物组合用于制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
在另一个实施例中，是治疗癌症的方法，所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌；所述方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PDR001的药物组合，或包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PDR001的药物组合以及至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
在另一个实施例中，是治疗癌症的方法，所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌；所述方法包括向有需要的患者施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PDR001的药物组合，或包含(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和PDR001的药物组合以及至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
药理学及效用
非小细胞肺癌-在2012年，全世界约有180万人被诊断患有肺癌，并且估计有160万人死于这种疾病。非小细胞肺癌约占肺癌的85％，其中腺癌和鳞状细胞癌是最常见的亚型。针对在成药驱动癌基因(例如EGFR、ALK、或ROS)中不带有遗传改变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的标准护理治疗包括并行或依序施用化学疗法和免疫疗法。虽然这些治疗提供了临床益处，但是大多数患者在一年内经历了疾病进展，并且患有晚期NSCLC的患者的预后仍然很差。使用免疫检查点抑制剂的用于NSCLC的免疫疗法已经表明是有前景的，其中一些NSCLC患者经历了持续数年的持久疾病控制。然而，此类长期非进展是不常见的，并且使用检查点抑制剂进行免疫疗法情况下，组合治疗策略可以增加响应并且实现持久缓解的患者的比例，对于这种策略是迫切需要的。在大约30％的肺腺癌中，KRAS致癌基因中发生激活型突变，并且在一些研究中，这已经与差的结果相关。没有批准直接靶向突变KRAS的药物，所以用于晚期KRAS突变型NSCLC的标准护理也是上述化学疗法和免疫疗法。
头颈部鳞状细胞癌-鳞状细胞癌是头颈部最常见的癌症，据估计全球口咽癌和喉癌组合的发病率约为686,000。酒精和烟草的使用是头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)最常见的危险因素，人***瘤病毒(HPV)感染也可能起致病作用。超过90％的HNSCC具有EGFR或其配体的过表达。对于患有转移性疾病的患者，标准的全身治疗包括含或不含西妥昔单抗的基于铂的化学疗法。从历史上看，全身化学疗法的中位生存期约为六个月，并且只有约20％的患者存活一年。最近，与标准二线单一药剂疗法(多西他赛、甲氨蝶呤或西妥昔单抗)相比，纳武单抗(一种抗程序性死亡1(PD-1)抗体)在基于铂的化学疗法中有进展的患者中显示出存活益处。尽管如此，接受纳武单抗治疗的患者一年的存活率仅为36％。因此，对于这种侵袭性和衰弱性癌症的改善治疗存在很大的需求。
结直肠癌-结直肠癌(CRC)是女性第二大常见癌症和男性第三大常见癌症，据估计，2012年全球约有140万新癌症病例。染色体不稳定性和微卫星不稳定性都在CRC的发病机制中起作用。在大约85％的散发性结直肠癌中发现了染色体不稳定性，其特征是Wnt途径基因、APC和CTNNB1中的突变。KRAS突变最常发生在密码子12或13中，在这些病例中约有45％存在，并且导致抗EGFR疗法无效。由于DNA错配修复缺陷引起的微卫星不稳定性(MSI)涉及大约15％的散发性CRC，以及由于错配修复基因的胚系突变引起的林奇综合征中产生的CRC。MSI高CRC往往比非MSI高CRC具有更好的预后，并且对某些全身疗法的反应也不同。转移性CRC的全身疗法包括单独或组合使用的各种药剂，包括化学疗法，如5-氟尿嘧啶/亚叶酸、卡培他滨、奥沙利铂和伊立替康；抗血管生成剂，如贝伐单抗和雷莫芦单抗；用于KRAS/NRAS野生型癌症的抗EGFR药剂，包括西妥昔单抗和帕尼单抗；以及免疫疗法，包括纳武单抗和派姆单抗。然而，尽管有多种积极疗法，转移性CRC仍然无法治愈。虽然错配修复缺陷(MSI高)的CRC对免疫检查点抑制剂疗法表现出高应答率，但错配修复熟练的CRC却没有。由于KRAS突变型CRC通常是错配修复熟练的CRC，并且不是抗EGFR疗法的候选者，这种CRC亚型特别需要改善的疗法。
TNO155是野生型SHP2的同类首个变构抑制剂。SHP2是由两个N末端SH2结构域、一个经典的PTP结构域和一个C末端尾部组成的、泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)。磷酸酶活性被结合到PTP结构域(封闭构象)的两个SHP2结构域自身抑制。当受体酪氨酸激酶(RTK)激活时，SHP2被募集到质膜上，在此处与激活的RTK和许多衔接蛋白结合，通过激活RAS/MAPK途径来传递信号传导。TNO155结合SHP2的非活性或“封闭”构象，从而阻止其开口进入活性构象。这就阻止了从激活的RTK到下游RAS/MAPK途径的信号传导的转导。
TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内异种移植物中显示出功效。在RTK依赖性人癌症(如食管癌、HNSCC和NSCLC)模型中，TNO155的体外和体内临床前评估证明对SHP2磷酸酶的选择性和有效的抑制。可以通过评估MAPK信号传导途径中的生物标志物(如磷酸化ERK1/2(pERK)水平的降低和双特异性磷酸酶6(DUSP6)mRNA转录物的下调)测量SHP2抑制。在KYSE-520(食管鳞状细胞癌)和DETROIT-562(咽部鳞状细胞癌)癌细胞系中，体外pERK IC50分别为8nM(3.4ng/mL)和35nM(14.8ng/mL)，并且抗增殖IC50分别为100nM(42.2ng/mL)和470nM(198.3ng/mL)。TNO155的抗增殖作用揭示其在依赖RTK信号传导的癌细胞系中最为有效。在体内，通过口服施用TNO155(20mg/kg)抑制SHP2达到了DUSP6 mRNA转录物在EGFR依赖性DETROIT-562癌细胞系中降低大约95％并且当以每日两次方案给药时消退47％。剂量分级研究连同肿瘤DUSP6生物标志物的调节表明当至少80％的给药间隔获得50％PD抑制时达到最大功效。
SHP2除了参与RTK下游RAS-MAPK途径的激活外，还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。T细胞中显示SHP2被程序性细胞死亡1(PD-1)募集以将抑制T细胞激活的共刺激受体CD28去磷酸化和失活。髓样细胞中SHP2消融通过增强巨噬细胞对IFN-γ和肿瘤细胞衍生的细胞因子的应答产生T细胞趋化因子CXCL9来抑制黑色素瘤的生长，从而促进产生IFN-γ的T细胞的肿瘤浸润。因此，抑制SHP2可以通过多种机制(包括：直接抑制癌细胞生长、激活靶向肿瘤的T细胞、促进T细胞肿瘤浸润)来达到抗肿瘤功效。因此，SHP2涉及PD+1抑制T细胞激活和其他免疫抑制细胞(如2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM))的免疫信号传导。
免疫***受共刺激和共抑制配体和受体网络的严格控制。这些分子为T细胞激活提供第二信号，并且提供正向和负向信号的平衡网络，以使针对感染的免疫应答最大化，同时限制对自身的免疫力。共刺激信号的实例包括APC的B7.1(CD80)和B7.2(CD86)配体与CD4+T淋巴细胞的CD28和CTLA-4受体之间的结合。B7.1或B7.2与CD28的结合刺激T细胞激活，而B7.1或B7.2与CTLA-4的结合则抑制这种激活。CD28在T细胞表面组成型表达，而CTLA4表达在T细胞激活后迅速上调CD28受体的其他配体包括一组相关的B7分子，也称为“B7超家族”。B7超家族的几个成员(包括B7.1(CD80)、B7.2(CD86)、诱导型共刺激配体(ICOS-L)、程序性死亡-1配体(PD-L1；B7-H1)、程序性死亡-2配体(PD-L2；B7-DC)、B7-H3、B7-H4和B7-H6)是已知的。
程序性死亡1(PD-1)蛋白是T细胞调节子的扩展的CD28/CTLA-4家族的抑制性成员。已经鉴定出PD-1的两种配体PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)，已经证实两者在结合PD-1时下调T细胞激活。PD-L1在多种人癌症中大量存在。
PD-1被认为是负调节TCR信号的免疫抑制性蛋白。PD-1和PD-L1之间的相互作用可以充当免疫检查点，所述相互作用可以导致例如肿瘤浸润性淋巴细胞的减少、T细胞受体介导的增殖的减少和/或癌细胞的免疫逃避。通过抑制PD-1与PD-L1或PD-L2的局部相互作用可以逆转免疫抑制；当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，效果也是累加的。
PDR001(斯巴达珠单抗)与人PD-1特异性地且以高亲和力结合。在Biacore测定中，斯巴达珠单抗在人PD-1上的解离常数(KD)为O.827nM。在使用离体人血的淋巴细胞刺激测定中，应答于用葡萄球菌肠毒素B(SEB)的超抗原刺激，斯巴达珠单抗使IL-2产生增强大约2倍。斯巴达珠单抗不与啮齿动物PD-1交叉反应，并且不能在小鼠肿瘤模型中进行评估。为了评估抗PD1疗法的临床前活性，开发了小鼠抗体替代物(克隆1D2)，其证明对小鼠PD1抗原的结合亲和力与斯巴达珠单抗对人PD1抗原的结合亲和力相当。有关进一步的细节，请参见PRD001研究者手册(PRD001 Investigator’s Brochure)。在同基因小鼠肿瘤模型MC38中，TNO155与小鼠抗PD1抗体的组合功效和免疫调节证明了稳健的抗肿瘤效果，并且随着肿瘤内激活的CD8+T细胞的增加，免疫抑制性髓样细胞(gMDSC，TAMII)和淋巴细胞(Treg细胞)显著抑制。这些数据总体上表明，TNO155与抗PD1疗法组合将提供整体的组合益处，因为除了通过抑制RAS-MAPK途径激活的肿瘤内在功效外，还增强了抗肿瘤免疫。
SHP2转导激活的RTK以及PD-1和CTLA4的下游信号传导。鉴于免疫检查点途径在调节免疫应答中的重要性，需要开发新的激活免疫***的组合疗法。TNO155是一种有效的野生型SHP2抑制剂，可增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性。临床前小鼠同基因肿瘤模型研究表明，当与TNO155组合使用时，抗PD-1抗体的抗肿瘤活性增强。此外，TNO155已在临床前NSCLC和HNSCC模型中显示出单一药剂活性，并且抗PD-1药剂已在NSCLC和HNSCC患者亚群中显示出临床疗效。与单独使用单一药剂相比，本发明的组合TNO155和PDR001在同基因MC38CRC荷瘤免疫感受态小鼠模型的治疗中显示出改善的功效。
本文披露的组合可以导致以下中的一项或多项：抗原呈递的增加、效应细胞功能(例如，T细胞增殖、IFN-γ分泌或细胞溶解功能中的一种或多种)的增加、调节性T细胞功能的抑制、对多种细胞类型(如调节性T细胞、效应T细胞和NK细胞)的活性的影响、肿瘤浸润性淋巴细胞的增加、T细胞受体介导的增殖的增加、癌细胞的免疫逃避的减少以及致癌活性的下降(例如致癌基因的过表达)。在一个实施例中，组合中PD-1抑制剂的使用抑制、降低或中和PD-1的一种或多种活性，导致免疫检查点的阻断或减少。因此，此类组合可用于治疗或预防期望增强受试者免疫应答的障碍。
因此，在另一个方面，提供了调节受试者中的免疫应答的方法。所述方法包括将本文披露的组合(例如包含本文所述的治疗有效量的PD-1抑制剂的组合)与SHP2抑制剂组合施用于受试者，使得所述受试者中的免疫应答受到调节。在一个实施例中，抗体分子增强、刺激、修复或增加受试者中的免疫应答。受试者可以是哺乳动物，例如灵长类动物，优选高等灵长类动物，例如人(例如患有本文所述的障碍或处于患有本文所述的障碍的风险的患者)。在一个实施例中，受试者需要增强免疫应答。在一个实施例中，受试者患有如本文所述的障碍或处于患有本文所述的障碍的风险中，所述障碍例如本文所述的癌症或感染性疾病。在某些实施例中，受试者是免疫受损的或处于免疫受损的风险中。例如，受试者正在经历或已经历化学疗法和/或放射疗法。可替代地或组合地，受试者由于感染而免疫受损或处于免疫受损的风险中。
在一个方面，提供了对受试者的癌症或肿瘤进行治疗(例如，减轻、抑制或延迟进展中的一个或多个)的方法。所述方法包括将本文披露的组合(例如包含治疗有效量的本文所述的PD-1抑制剂的组合)施用于受试者。
在某些实施例中，用所述组合治疗的癌症包括但不限于实体瘤、血液癌症(例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤，例如多发性骨髓瘤)和转移性病变。在一个实施例中，癌症是实体瘤。实体瘤的实例包括恶性肿瘤，例如肉瘤和癌，例如各种器官***的腺癌，如影响肺、乳腺、卵巢、淋巴、胃肠(例如，结肠)、***、生殖器和泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮、膀胱细胞、***)、咽、CNS(例如，脑细胞、神经细胞或神经胶质细胞)、头颈部、皮肤(例如，黑色素瘤)和胰腺的那些腺癌，以及包括恶性肿瘤的腺癌，例如结肠癌、直肠癌、肾癌(例如肾细胞癌(透明细胞或非透明细胞肾细胞癌))、肝癌、肺癌(例如非小细胞肺癌(鳞状或非鳞状非小细胞肺癌))、小肠癌和食道癌。癌症可以处于早期、中期、晚期或可以是转移性癌症。
在一些实施例中，癌症是晚期癌症。在一些实施例中，癌症是转移性癌症。在一些实施例中，癌症是复发性癌症。在一些实施例中，癌症是难治性癌症。在一些实施例中，癌症是反复发作性癌症。在一些实施例中，癌症是不可切除性癌症。
在一些实施例中，癌症是高微卫星不稳定性(MSI-H)癌症。在一些实施例中，癌症是错配修复缺陷性(dMMR)癌症。
在一些实施例中，癌症(例如癌细胞、癌微环境、或两者)具有提高的PD-L1表达水平。可替代地或组合地，癌症(例如癌细胞、癌微环境、或两者)可以具有增加的IFNγ和/或CD8表达。
在一些实施例中，受试者患有或被鉴定为患有具有高PD-L1水平或表达中的一个或多个、或为肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)+(例如，具有增加数量的TIL)、或两者的癌症。在某些实施例中，受试者患有或被鉴定为患有具有高PD-L1水平或表达并且为TIL+的癌症。在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括基于患有具有高PD-L1水平或表达中的一个或多个、或为TIL+、或两者的癌症来鉴定受试者。在某些实施例中，本文所述的方法进一步包括基于患有具有高PD-L1水平或表达并且为TIL+的癌症来鉴定受试者。在一些实施例中，为TIL+的癌症对CD8和IFNγ呈阳性。在一些实施例中，受试者具有或被鉴定为具有高百分比的对PD-L1、CD8或IFNγ中的一个、二个或更多个呈阳性的细胞。在某些实施例中，受试者具有或被鉴定为具有高百分比的对PD-L1、CD8和IFNγ均呈阳性的细胞。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一个、二个或更多个呈阳性的细胞来鉴定受试者。在某些实施例中，本文所述的方法进一步包括基于具有高百分比的对PD-L1、CD8和IFNγ均呈阳性的细胞来鉴定受试者。在一些实施例中，受试者具有或被鉴定为具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一个、二个或更多个，以及食管癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、胃癌、ER+癌、头颈部鳞状细胞癌或肾细胞癌中的一个或多个。在某些实施例中，本文所述方法进一步包括基于具有PD-L1、CD8和/或IFNγ中的一个、二个或更多个，以及乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、皮肤癌、胃癌或ER+癌中的一个或多个来鉴定受试者。
本文披露的方法和组合物可用于治疗与上述癌症相关的转移性病变。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者中的感染性疾病的方法，所述方法包括将如本文所述的组合(例如本文所述的包含治疗有效量的PD-1抑制剂的组合)施用于受试者。在一个实施例中，感染性疾病选自肝炎(例如，丙型肝炎感染)或败血症。
更进一步，本发明提供了增强受试者对抗原的免疫应答的方法，所述方法包括向受试者施用：(i)抗原；和(ii)如本文所述的组合，例如包含本文所述的治疗有效量的PD-1抑制剂的组合，以便增强受试者中对抗原的免疫应答。抗原可以是例如肿瘤抗原、病毒抗原、细菌抗原或来自病原体的抗原。
如本文所述的组合能以全身方式(例如口服、肠胃外、皮下、静脉内、直肠、肌肉内、腹膜内、鼻内、透皮、或通过吸入或腔内装置)、局部方式或通过应用于粘膜(如鼻子、喉咙和支气管)向受试者施用。
可以确定本文披露的治疗剂的剂量和治疗方案。在一些实施例中，以约100mg至600mg(例如约200mg至500mg，例如约250mg至450mg、约300mg至400mg、约250mg至350mg、约350mg至450mg、或约100mg、约200mg、约300mg、或约400mg)的剂量(例如，平稳剂量)通过注射(例如，皮下地或静脉内地)施用PD-1抑制剂。给药方案(例如，平稳给药方案)可以从例如每周一次至每2、3、4、5或6周一次变化。在一个实施例中，每三周一次或每四周一次以从约300mg至400mg的剂量施用PD-1抑制剂。在一个实施例中，每三周一次以从约300mg的剂量施用PD-1抑制剂。在一个实施例中，每四周一次以从约400mg的剂量施用PD-1抑制剂。在一个实施例中，每四周一次以从约300mg的剂量施用PD-1抑制剂。在一个实施例中，每三周一次以从约400mg的剂量施用PD-1抑制剂。
表皮生长因子受体(EGFR)是携带激活EGFR突变的NSCLC中已确认的关键治疗靶标。用第一代(例如厄洛替尼(erlotinib)，吉非替尼(gefitinib))和第二代(例如阿法替尼(afatinib)，达克替尼(dacomitinib))EGFR抑制剂在EGFR突变型晚期/不可切除性NSCLC群体中进行了大量试验，并且始终证明在这一群体中，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的功效优于化学疗法。已经表明，对第1代EGFR TKI的抗性是通过EGFR“看门人(gatekeeper)”T790M突变(所述突变削弱TKI的结合)的发展以及通过激活包括MET和ERBB2扩增在内的其他RTK途径而产生的。使用抑制EGFR激活和看门人突变的第3代不可逆EGFR抑制剂(例如奥希替尼(osimertinib)，诺司替尼(rociletinib))的临床试验已经证明，在EGFR T790M突变型NSCLC中的功效，从而突出了它们对EGFR信号传导的持续依赖性。对第3代抑制剂已经产生抗性的癌症的新数据表明这些癌症继续针对激活的RTK信号传导具有选择性，并且具有已描述的EGFR(C797S)中的抗性突变以及RTK扩增(MET、ERBB2、FGFR1)。对于已经对第1/2代和第3代EGFR TKI产生抗性的癌症患者，治疗选择有限。由于SHP2转导EGFR信号传导，并且临床前模型已经证明RTK依赖和SHP2依赖之间有很强的相关性，因此无论抗性是由EGFR的信号传导还是其他RTK的信号传导驱动，TNO155都有望在这些癌症中提供临床益处。
90％以上的头颈部癌症以EGFR的过表达或扩增为特征；其他RTK(特别是FGFR及其配体)的扩增/过表达也很常见。还证明了西妥昔单抗(cetuximab)在晚期HNSCC中抑制EGFR的临床益处，但疾病控制并不持久。HNSCC中的适度EGFR抑制功效可能与通过其他RTK的补偿性信号传导(其可以用TNO155治疗进行SHP2抑制来消除)有关。此外，临床前测试将头颈部癌细胞鉴定为对SHP2抑制具有最高频率敏感性的谱系。
患有转移性或不可切除性RTK驱动的癌症(如间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的NSCLC或干细胞因子受体(KIT)突变型胃肠道间质瘤(GIST))的患者受益于直接靶向这些RTK的分子，但总是会产生对这些药剂的抗性。抗性机制经常包括靶向RTK的药物抗性突变和/或旁路RTK途径的激活；在大多数情况下，另外的治疗选择是有限的。用TNO155靶向SHP2是此类RTK依赖性癌症中的合理方法。
本文所述的数据表明，以20mg/kg BID的MTD剂量用TNO155抑制SHP2，作为单一药剂达到抗肿瘤功效并且在TNO155和抗PD1疗法中观察到显著的组合益处。这种组合还导致抑制性免疫群体的亚群(如T-reg、TAMII和gMDSC)减少。这些数据一起证明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1疗法的组合发挥抗肿瘤活性，可能是由于免疫抑制性髓样细胞和T-reg细胞的减少以及激活的细胞毒性T细胞的增加。
药物组合物
在另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包含治疗有效量的TNO155和PD-1抑制剂，其与一种或多种药学上可接受的载剂(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。如下面详细描述的，本发明的药物组合物可特别配制用于固体或液体形式施用(包括适合口服施用的那些，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂(例如，针对口腔、舌下和全身吸收的那些)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂(应用于舌))。
如本文所用的短语“治疗有效量”是指包含本发明化合物的化合物、材料或组合物的量，其对于在动物中的至少一个细胞亚群中以适用于任何医学治疗的合理的受益/风险比产生一些所期望的治疗效果是有效的。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断的范围，适合用于与人和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应、或其他问题或并发症，同时具有相称的合理受益/风险比的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载剂”是指药学上可接受的材料、组合物或运载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌或硬脂酸)或溶剂包封材料，参与将主题化合物从一个器官或身体的一部分运送或运输到另一个器官或身体的一部分。在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载剂必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油、大豆油等；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及(22)药物配制品中使用的其他无毒相容物质。
如上文所述，本发明化合物的某些实施例可含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且由此能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在施用运载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的游离碱形式的本发明化合物与合适的有机或无机酸分别反应，并在随后的纯化期间分离由此形成的盐来制备。代表性盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等。(参见例如Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts[药用盐]”，J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]66：1-19)。
主题化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规的无毒盐或季铵盐，例如来自无毒的有机酸或无机酸。例如，此类常规无毒盐包括来自无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等)的那些；以及由有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、等硫离子酸等)制备的盐。例如，TNO155的药学上可接受的盐是琥珀酸盐。
在其他情况下，本发明的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些例子中，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐也可以在施用运载体或剂型制造过程中原位制备，或者通过使纯化的游离酸形式的化合物与合适的碱(例如，药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)与氨、或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺分别反应来制备。代表性的碱或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。(参见例如Berge等人，同上)
在组合物中还可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的配制品包括适合于口服、鼻、局部(包括口腔和舌下)、直肠、***和/或肠胃外施用的那些。配制品可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将取决于所治疗的宿主和特定的施用方式而变化。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常为产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百的范围内，量的范围为从约0.1％至约99％的活性成分，优选从约5％至约70％，最优选从约10％至约30％。
在某些实施例中，本发明的配制品包含选自由以下组成的组的赋形剂：环糊精、纤维素、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载剂(例如聚酯和聚酸酐)；和本发明的化合物。在某些实施例中，前述配制品使得本发明化合物在口服方面是生物可利用的。
制备这些配制品或组合物的方法包括将本发明的化合物与载剂和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明化合物与液体载剂或细碎固体载剂或两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要，使产物成形来制备配制品。
适用于口服施用的本发明的配制品可以呈胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基质，通常为蔗糖和***胶或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂的形式，或作为在水性或非水性液体中的溶液、悬浮液或固体分散体，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶)，和/或作为漱口水等等，每一形式含有预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明化合物还能以大丸剂、药糖剂或糊剂形式施用。
在本发明用于口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂、含片(trouches)等)中，将活性成分与以下混合：一种或多种药学上可接受的载剂，如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种：(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或***胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物和表面活性剂，如泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸及其混合物；(10)着色剂；和(11)控释剂，如交聚维酮或乙基纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可以包含缓冲剂。还可以使用此类赋形剂，如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等，将相似类型的固体组合物用作软壳和硬壳明胶胶囊中的填料。
片剂可以通过压缩或模制(任选地与一种或多种辅助成分一起)来制备。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压缩片剂。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂)可任选地进行刻痕或制备有包衣和外壳，例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。也可以使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素将它们配制成使其中的活性成分缓慢或受控释放以提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。可以将它们配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以例如通过细菌截留过滤器滤过，或通过并入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，这些无菌固体组合物可以在使用前立即溶解于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地包含遮光剂并且可以是如下组合物，所述组合物在胃肠道的某一部分中，任选地以一种延迟的方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可利用的嵌入式组合物的实例包括聚合物质以及蜡。活性成分还可以是微囊化形式，如果适当的话，可包含一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂(例如像水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂以及防腐剂。
除了含有活性化合物外，悬浮液还可以含有悬浮剂如，例如乙氧化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土(bentonite)、琼脂和黄芪胶，及其混合物。
可以在本发明的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(如，甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过以下方式来维持：通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒度，以及通过使用表面活性剂。
这些组合物也可以含有佐剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包括各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、山梨酸苯酚等)确保阻止微生物对主题化合物起作用。还令人希望的是在组合物中包括等渗剂，如糖、氯化钠等。
当将本发明的化合物作为药物向人和动物施用时，它们可以本身或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载剂组合的0.1％至99％(更优选10％至30％)的活性成分。
通过本领域技术人员已知的常规方法将本发明的化合物(其能以合适的水合形式使用)和/或本发明的药物组合物配制成药学上可接受的剂型。
可以改变本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平，以便获得一定量的活性成分，所述活性成分的量有效地实现对于特定的患者、组合物和施用方式的所期望的治疗应答，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将取决于各种因素，包括所使用的本发明的具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，所采用的具体化合物的***率或代谢率，吸收的速度和程度，治疗的持续时间，与所采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正被治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定并开出所需的药物组合物的有效量。例如，医生或兽医能以低于实现所期望的治疗效果所需的水平开始给药于药物组合物中使用的本发明化合物，并逐渐增加剂量直至达到所期望的效果。
通常，本发明的组合的合适日剂量将是每种化合物有效产生治疗效果的最低剂量的量。这种有效剂量通常取决于上述因素。
在另一个方面，本发明提供了药学上可接受的组合物，所述药学上可接受的组合物包含治疗有效量的一种或多种上述主题化合物，其与一种或多种药学上可接受的载剂(添加剂)和/或稀释剂配制在一起。
实例
TNO155和PDR001
(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(TNO155)是根据WO 2015/107495中的实例69合成的。PDR001(斯巴达珠单抗)详述于以下且可以通过以下所述的载体、宿主细胞和方法制得：题为“Antibody Molecules to PD-1 and Uses Thereof[PD-1的抗体分子及其用途]”的2015年7月30日公布的US 2015/0210769。US 2015/0210769和WO2015/107495都通过引用以其全文并入。
本文所述的TNO155和PDR001的效用可以通过以下实例中的测试来证明。
实例1
通过将50％
Figure BDA0003195665030000411
中100万个细胞注射到每只小鼠的右肋皮下空间，在雌性C57BL/6小鼠中建立MC-38肿瘤(n＝10只/组)。植入后6天，按照图1所示的剂量水平和方案施用测试药剂。用图表示治疗组的肿瘤体积与植入后天数。植入后20天使用克鲁斯卡尔-沃利斯单因素方差分析(Kruskal-Wallis One-way ANOVA)和图基检验(Tukey’s test)后所有成对多重比较来计算统计学显著性(p≤0.05；p≤0.01)。
评估了TNO155的单一药剂以及与小鼠抗PD1抗体(克隆1D2)组合在植入到免疫受损的NOD scidγ(NSG)或免疫完整的(C57BL/6)小鼠中在同基因结直肠癌小鼠模型MC38中的抗肿瘤活性。MC38细胞携带PTPN11 G503V突变，所述突变阻止了TNO155对SHP2的抑制，从而可以直接查询TNO155对肿瘤的免疫调节效果。在没有任何免疫细胞的情况下，在MC38细胞系中对TNO155进行了体外评估，并且证明TNO155对细胞增殖或活力没有影响。类似地，在免疫受损的NSG小鼠中植入MC38异种移植物，用TNO155每天两次(BID)以20mg/kg的剂量观察到抗肿瘤活性缺乏。由于G503V突变的存在，TNO155对肿瘤细胞中的下游MAPK信号传导标志物(如磷酸化ERK和磷酸化RSK)没有影响。
然而，当MC38细胞系被植入免疫感受态C57BL/6小鼠中，并且每日用TNO155以20mg/kg BID治疗小鼠，观察到显著的抗肿瘤活性(33.3％治疗/对照(T/C)，第一次给药后第14天)。用小鼠抗PD1抗体以10mg/kg每周一次(QW)的治疗也能达到显著抗肿瘤生长抑制(68.9％T/C，第一次给药后第14天)。参见图1显示，与TNO155单一药剂和抗PD1抗体治疗组相比，TNO155(20mg/kg BID)和抗PD1抗体(10mg/kg QW)的组合在功效方面显示出显著的改善(2.1％T/C，第一次给药后第14天)。
实例2
为了进一步研究MC38模型的功效机制，在治疗的第7天对所有治疗组的异种移植物进行免疫分型。通过将50％
Figure BDA0003195665030000421
中100万个细胞注射到每只小鼠的右肋皮下空间，在雌性C57BL/6小鼠中建立MC-38肿瘤(n＝6只/组)。植入后第七天施用测试药剂：TNO155＝20mg/kg BID，以及小鼠抗PD1(1D2克隆)＝10mg/kg QW。收获肿瘤，并通过酶促消化解离成单个细胞。用与淋巴样表型和髓样表型两者相关的标志物对细胞染色并用流式细胞术分析。除了细胞毒性CD8+T细胞和抑制性调节性T细胞(Treg)的淋巴样群体外，还显示(参见图2)两种抑制性髓样群体(粒细胞MDSC和II型肿瘤相关巨噬细胞)的表型标志物。显示了群体中总CD45+细胞的百分比±SEM。单因素方差分析配对比较(p＜0.05)。
参见图2。流式细胞术分析显示，TNO155和抗PD1的组合展示了粒细胞髓源性抑制细胞(gMDSC：Ly6G+、Ly6C+、C11b+、F4/80+)、II型肿瘤相关巨噬细胞(TAMII：Ly6G-、Ly6C+、CD11b+、F4/80+、MHCII-)的T细胞抑制群体的稳健减少和细胞毒性CD8+T细胞(CD8+：CD45+、CD3+、CD8+)在肿瘤中的增加。与免疫抑制性免疫细胞的减少一致，在TNO155和抗PD1组合组中也观察到抑制性T细胞群体(Treg：CD45+、CD4+、CD25+、FoxP3+)的显著减少。
这些数据证明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1疗法的组合发挥抗肿瘤活性，这是由于免疫抑制性髓样细胞和T细胞的减少以及激活的T细胞的增加。
实例3
TNO155对M-CSF刺激的CD14+单核细胞增殖效果的研究。用CPT管从两个供体(供体1670和供体E423)的全血中分离外周血单个核细胞(PBMC)，并以1800rpm旋转20分钟。然后使用人泛单核细胞分离试剂盒(Pan Monocyte Isolation Kit)(Miltenyi Biotec(美天旎生物科技公司)#130-096-537)从PBMC中分离CD14阳性单核细胞。将悬浮于100μL RPMI培养基中的5000个单核细胞接种于含50ng/mL重组M-CSF的96孔板中。24小时后，以指定的最终浓度添加TNO155。根据制造商的说明书，使用具有相同接种细胞的单独板进行
Figure BDA0003195665030000431
(CTG)细胞活力测定，并在与TNO155孵育6天后对所有板进行测定。将第6天的测量值以DMSO治疗组为100％进行归一化以评估TNO155对M-CSF刺激的单核细胞增殖的影响，并且将第0天的细胞接种测量值用浅虚线表示。
这些数据显示，TNO155能阻断肿瘤微环境中的单核细胞在暴露于肿瘤中的M-CSF配体后转化为免疫抑制性巨噬细胞，并与PD1靶向剂协同作用使肿瘤中衰竭的T细胞重新获得活力。
提交的数据提供了SHP2在肿瘤免疫调节中起作用的体内证据。MC38中PTPN11-G503V突变的存在是检验TNOl55(特别是在肿瘤微环境中)的效果的非常好的工具。已经发现人SHP2中的类似突变存在于JMML和努南综合征患者中，其中激活突变(如G503V突变)使SHP2蛋白保持开口确认(open confirmation)，从而防止TNO155的变构结合的结合口袋的存在。这种突变在免疫受损的小鼠体内的存在导致缺乏功效和下游MAPK途径抑制，提供了MC38模型中的这种SHP2突变阻止TNO155的肿瘤内在功效的进一步的证据。我们示出了以20mg/kg BID的MTD剂量用TNO155抑制SHP2，作为单一药剂达到抗肿瘤功效并且在TNO155和抗PD1疗法中观察到显著的组合益处。这种组合还导致抑制性免疫群体的亚群(如T-reg、TAMII和gMDSC)减少。这些数据一起证明在同基因小鼠模型中，TNO155和抗PD1疗法的组合发挥抗肿瘤活性，可能是由于免疫抑制性髓样细胞和T-reg细胞的减少以及激活的细胞毒性T细胞的增加。
实例4
TNO155与斯巴达珠单抗组合的初始方案是基于TNO155首次人体研究CTNO155X2101的数据。最初，将TNO155每天给药(QD)，按2周给药/1周停药的21天周期进行(从20mg QD开始)。将斯巴达珠单抗按每3周300mg的21天周期进行给药。在临床试验方案CTNO155B12101中，对患有晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C和KRAS WT NSCLC的患者与患有晚期HNSCC的患者(对先前免疫肿瘤疗法+/-初治)进行了研究。
对符合以下组之一的晚期实体瘤(患有可评估的疾病)患者进行治疗：i).晚期EGFR WT、ALK WT NSCLC，在用含铂组合化学疗法的情况下进展或不耐受后；ii).晚期HNSCC或食管SCC，在用含铂组合化学疗法的情况下进展或不耐受后；iii).晚期CRC，在根据当地指南进行标准治疗(SOC)疗法的情况下进展或不耐受后。剂量扩增治疗患有晚期实体瘤且具有至少一个可测量病变的患者，这些患者符合以下组之一：i).晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS G12C NSCLC且肿瘤PD-L1≥1％，在用含铂组合化学疗法的情况下进展或不耐受后，以及在用抗PD-1或抗PD-L1疗法的情况下进展后；ii).晚期EGFR WT、ALK WT、KRAS WT NSCLC且肿瘤PD-L1≥1％，在用含铂组合化学疗法的情况下进展或不耐受后，以及在用抗PD-1或抗PD-L1疗法的情况下进展后；iii).晚期HNSCC，在用含铂组合化学疗法的情况下进展或不耐受后。
先前在辅助情况下接受过放射疗法，并且在转移性情况下接受了多西他赛、顺铂和氟尿嘧啶的HNSCC患者经历了部分缓解(对化学疗法的最佳缓解持续1个月)。来自接受TNO155 20mg QD 2周给药/1周停药且接受斯巴达珠单抗300mg Q3W治疗的同一HNSCC患者的初步数据显示，在第二次肿瘤评估中出现未证实的部分缓解(比基线下降-30.6％)。
应理解，本文所述的实例和实施例仅用于举例说明目的，其各种修饰或改变对于本领域技术人员将是明了的，并包括在本申请的精神和范围内和所附权利要求书的范围内。
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Claims (27)

1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将(3S，4S)+8+(6+氨基+5+((2+氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8+氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2+氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐的量对治疗所述癌症是有效的。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗所述癌症是有效的。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3+氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂+8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量口服施用。
12.根据权利要求11所述的方法，其中每日剂量是按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
13.根据权利要求11所述的方法，其中每3周一次以约300mg的剂量施用PDR001。
14.根据权利要求11所述的方法，其中每4周一次以约400mg的剂量施用PDR001。
15.一种治疗癌症的方法，所述方法包括以约1.5mg/天、或3mg/天、或6mg/天、或10mg/天、或20mg/天、或30mg/天、或40mg/天、或50mg/天、或60mg/天、或70mg/天、或80mg/天、或90mg/天、或100mg/天的剂量向有需要的患者口服施用(3S，4S)-8-(6-氨基-5+((2-氨基-3+氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的方法，其中每日剂量是按2周给药随后是1周停药的21天周期进行。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述癌症选自食管鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、非小细胞肺癌和肾细胞癌。
18.根据权利要求15所述的方法，所述方法进一步包括第二治疗剂。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。
20.根据权利要求15至18中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫调节剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述第二治疗剂是免疫检查点抑制剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述第二治疗剂是PD-1抑制剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述PD-1抑制剂选自PDR001、纳武单抗、派姆单抗、匹地利珠单抗、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210或AMP-224。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述PD-1抑制剂是PDR001。
25.根据权利要求24所述的方法，其中每3周一次以约300mg的剂量施用PDR001。
26.根据权利要求24所述的方法，其中每4周一次以约400mg的剂量施用PDR001。
27.根据权利要求21至26中任一项所述的方法，其中静脉内施用所述第二治疗剂。
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