JP5587193B2 - 新規なキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
[式中、
X1は、CH又はNであり;
R1は、C(=O)NHR6、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、2−C1−6アルキル−ピリダジン−3−オン−6−イル、2−ベンジル−ピリダジン−3−オン−6−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル及び4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルよりなる群から選択され(ただし、X1が、CHであるとき、R1は、C(=O)NHR6であるか、又はR3は、CH2OHである);該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ヘテロアルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ヘテロアルキルスルホニル及びヘテロシクリル−C1−6アルコキシ(ここで、該ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである)、CONRaRb、CO2Rg、SO2NRaRb、NRaRb、NHSO2R7又はNHCOR7よりなる群から選択される1〜3個の基で独立に置換されており(ここで、
R6は、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、ピリジニル−C1−3アルキル、フェニル又はフェニル−C1−3アルキルであり、ここで該フェニルは、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ハロゲン、CONRaRb又はCO2Rgで置換されており;
Ra及びRbは、(i)水素、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、カルボキシ−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか;(ii)一緒になって(CH2)mX2(CH2)2(ここで、mは、2又は3であり、そしてX2は、O、S(O)n又はNR8であり、そしてnは、0〜2であり、そしてR8は、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アシルである)であるか;又は(iii)これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、C1−3ヒドロキシアルキルで置換されており;
Rgは、水素又はC1−6アルキルであり;
R7は、C1−6アルキル又はC1−6ヘテロアルキルである);
R2は、水素又はC1−6アルキルであり;
R3及びR4は、独立に水素、ハロゲン、アミノ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル又はシクロプロピルであり;
R5は、下記(i)〜(vii):
(i)フェニル;
(ii)ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、チオフェニル、1’,2’,3’,4’,5’,6’−ヘキサヒドロ[2,4’]ビピリジン−5−イル及びC1−3アルキル−インドリル(場合により1個又は2個のC1−6アルキル又はハロゲンで置換されている)よりなる群から選択されるヘテロアリール;
(iii)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−2−イル、又は6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン;
(iv)NRcRd(ここで、Rc及びRdは、一緒になって(CH2)oX2(CH2)p(ここで、o及びpは、独立に1又は2であり、そしてX2は、上記と同義である)であるか、あるいはRc及びRdは、独立に水素、C1−10アルキル又はC1−10ヒドロキシアルキルである);
(v)、(vi)、(vii)下記式:
(式中、R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである)で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−2−イル環は、場合により、(a)ハロゲン、(b)C1−6アルキル、(b)C2−6アルケニル、(c)C2−6アルキニル、(d)C1−6ハロアルキル、(e)C1−6ヘテロアルキル、(f)場合により、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル又はハロゲンから選択される1〜3個の基で置換されている、C3−7シクロアルキル、(g)C1−6アルコキシアルキル、(h)ヒドロキシ、(i)NReRf(ここで、Re及びRfは、(i)独立に水素、C1−6アルキルであるか、又は(ii)一緒になって(CH2)mX3(CH2)2(ここで、mは、2又は3であり、そしてX3は、CH2、O、S(O)n又はNR8であり、そしてnは、0〜2であり、そしてR8は、上記と同義である)である)、(j)C1−6アルコキシ、(k)トリアルキルシリル、(l)C1−6シアノアルキル、及び(m)SF5よりなる群から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
Aは、−NHC(=O)−、C(=O)NH−、NHC(=O)NH、CH2C(=O)、CH2SO2であるか、あるいはR5が、(v)又は(vi)であるならば、Aは、存在しない]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
X1が、CH又はNであり;
R1が、C(=O)NHR6、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジン−2−イル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、1,4,5,6−テトラヒドロ−ピリミジン−2−イル及び4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルよりなる群から選択され(ただし、X1が、CHであるとき、R1は、フェニルではない);該ヘテロアリール及び該フェニルは、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルキル、C1−6ヘテロアルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル、C1−6ヘテロアルキルスルホニル、ヘテロシクリル−C1−6アルコキシ(ここで、該複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル又はピペリジニルである)、CONRaRb、CO2Rg、SO2NRaRb、NRaRb、NHSO2R7又はNHCOR7よりなる群から選択される1〜3個の基で独立に置換されており;
R2及びRgが、独立に水素又はC1−6アルキルであり;
R3及びR4が、独立に水素、ハロゲン、アミノ、C1−6ヒドロキシアルキル、C1−6アルキル又はシクロプロピルであり;
R5が、下記(i)〜(vi):
(i)フェニル;
(ii)ピリジニル、ベンゾ[b]チオフェン−2−イル、4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル及びチオフェニルよりなる群から選択されるヘテロアリール;
(iii)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル、アゼパン−1−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−2−イル;
(iv)NRcRd(ここで、Rc及びRdは、一緒になって(CH2)oX3(CH2)p(ここで、o及びpは、独立に1又は2であり、そしてX3は、O、S(O)n、NR8であり、そしてnは、0〜2である)であるか、あるいはRc及びRdは、独立に水素、C1−10アルキル又はC1−10ヒドロキシアルキルである);
(v)、(vi):
で示される基
であり、ここで、該フェニル、ヘテロアリール、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル又はアゼパン−1−イル環は、場合により、ハロゲン、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、ヒドロキシ、NReRf及びC1−6アルコキシよりなる群から独立に選択される1〜3個の基で置換されており、そしてここで、Re及びRfは、(i)独立に水素、C1−6アルキルであるか、又は(ii)一緒になって(CH2)mX3(CH2)2(ここで、mは、2又は3であり、そしてX3は、O、S(O)n、NR8であり、そしてnは、0〜2である)であり;
R6が、水素、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C1−6ヘテロアルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル又はベンジルであり、ここで該ベンジル又はフェニルは、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ヘテロアルコキシ、ハロゲン、CONRaRb、CO2Reで置換されており;
Aが、−NHC(=O)−、C(=O)NH−、NHC(=O)NH、CH2C(=O)、CH2SO2であるか、あるいはR5が、(v)又は(vi)であるならば、Aは、存在せず;
Ra及びRbが、(i)水素、C1−6アルキル、C1−6ヘテロアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、カルボキシ−C1−3アルキル、C3−6シクロアルキル若しくはヘテロシクリルから独立に選択されるか;(ii)一緒になって(CH2)mX3(CH2)2(ここで、mは、2又は3であり、そしてX3は、O、S(O)n、NR8であり、そしてnは、0〜2である)であるか;又は(iii)これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン若しくはピロリジンであり、ここで該ピペリジン若しくは該ピロリジンは、場合により、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、C1−3ヒドロキシアルキルで置換されており;
R7が、C1−6アルキル又はC1−6ヘテロアルキルであり;
R8が、水素、C1−6アルキル、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−3アシルであり;
R9が、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである、式(I)の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩に関する。
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−6−オキソ−5−(ピリジン−2−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−6−オキソ−5−(ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−ピペラジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−アミド;
4−tert−ブチル−2−メトキシ−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
7−tert−ブチル−3−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−3H−キナゾリン−4−オン;
6−{6−[3−(4−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−2−メチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−ピリダジン−4−イルアミノ}−ニコチン酸メチルエステル;
3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−カルボン酸(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−アミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(2−メチルスルファニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド
4−tert−ブチル−N−{3−[5−(2−メタンスルホニル−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(2−モルホリン−4−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[5−(2−メトキシ−ピリミジン−4−イルアミノ)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[2−(2−ジメチルアミノ−エトキシ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−6−オキソ−5−[2−(ピロリジン−3−イルメトキシ)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[2−(3−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−6−オキソ−5−(2−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−4−イルアミノ)−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[2−(3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[4−(モルホリン−4−カルボニル)−フェニルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[4−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[5−(3−エチル−ウレイド)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−ジメチルアミノ−N−(3−{5−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
N−(3−ヒドロキシ−4,4−ジメチル−ペンチル)−2−(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−アセトアミド;
4−tert−ブチル−2−ヒドロキシ−N−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
6−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−4−[5−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2−メチル−2H−ピリダジン−3−オン
N−(2−tert−ブトキシ−エチル)−2−(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−アセトアミド;
2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−[3−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エチル)−フェニル]−2H−ピリダジン−3−オン;
7−tert−ブチル−3−(2−メチル−3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−キナゾリン−4−オン;
6−{3−[2−(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−酢酸 2−tert−ブトキシ−エチルエステル;
6−{3−[2−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
6−{3−[2−(4−tert−ブチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
6−{3−[2−(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
6−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
6−{3−[2−(4−イソプロピル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
6−{3−[2−(4−tert−ブチル−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
N−(3,3−ジメチル−ブチル)−2−(3−{1−メチル−5−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル}−フェニル)−アセトアミド;
6−{3−[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−2−メチル−4−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルアミノ]−2H−ピリダジン−3−オン;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[5−(3−エチル−ウレイド)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{3−[5−(3−イソプロピル−ウレイド)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−(2−メチル−3−{1−メチル−6−オキソ−5−[3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ウレイド]−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−フェニル)−ベンズアミド;
4−tert−ブチル−N−{2−メチル−3−[1−メチル−6−オキソ−5−(3−フェニル−ウレイド)−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
N−{3−[5−(3−ベンジル−ウレイド)−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−2−メチル−フェニル}−4−tert−ブチル−ベンズアミド;
ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
4,5,6,7−テトラヒドロ−ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
1−{5−[3−(7−tert−ブチル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−2−メチル−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−3−メチル−ウレア;
4−ジメチルアミノ−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
6−ジメチルアミノ−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ニコチンアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[3−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ウレイド]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[3−(2−ヒドロキシ−エチル)−ウレイド]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド;
3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]ビピリジニル−5’−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド;
6−{5−[3−(4−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ)−2−メチル−フェニル]−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イルアミノ}−N−(2−ジメチルアミノ−エチル)−ニコチンアミド;
4−tert−ブチル−N−(3−{5−[3−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル}−2−メチル−フェニル)−ベンズアミド
1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−アミド
4−tert−ブチル−N−{3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
4−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
1−(5−{3−[2−(3−tert−ブトキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−ウレア;
1−(5−{3−[2−(3−イソプロポキシ−アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−ウレア;
1−(5−{3−[2−(5,6−ジクロロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−ウレア;
4−(シアノ−ジメチル−メチル)−N−{2−メチル−3−[1−メチル−5−(3−メチル−ウレイド)−6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−フェニル}−ベンズアミド;
1−(5−{3−[2−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−ウレア;
1−(5−{3−[2−(5−フルオロ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−フェニル}−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル)−3−メチル−ウレア;及び、
1−[5−(3−{2−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−アゼチジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−ピリジン−3−イル]−3−メチル−ウレア。
工程1− 無水DMF(45mL)中の4,6−ジクロロ−2H−ピリダジン−オン(A−1a、3.9g、23mmol、CAS登録番号17285−37−9)の溶液を、窒素下で0℃にて冷却した。この溶液に水素化ナトリウム(0.92g、23mmol、鉱油中60%分散)を加えた。混合物を室温に温め、30分間撹拌した。次に約10℃に冷却し、ヨウ化メチル(3.2g、23mmol)を5分間かけて滴下した。得られた混合物を室温で約4時間撹拌し、次に水(50mL)で希釈し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブラインで3回洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、減圧下で濃縮して、A−1bの4g(100%)を得て、それを更に精製しないで次の工程で使用した。
MeOH 1mL中のI−8(11mg、0.018mmol)及びNaBCNH3(1.3mg、0.019mmol)の混合物に、MeOH中の2M HClの1滴を加え、pHを約3にした。45分間撹拌した後、得られた混合物をEtOAcと希NaHCO3水溶液に分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、5% MeOH/DCMで展開するSiO2分取TLCプレートで精製して、I−34の6.5mg(0.011mmol)を得た:MS(ESI)608(M+H)+。
THF(10mL)中の14a(0.396g、1.7mmol)及びTEA(0.355mL、2.55mmol)の溶液に、THF(2mL)中のベンゾ[b]−チオフェン−2−カルボニルクロリド(0.334g、1.7mmol)の溶液を加えた。白色の懸濁液を1時間撹拌し、次にH2O(5mL)を加えた。混合物をEtOAc(30mL)とH2O(30mL)に分配し、水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して固体とした。粗生成物を、EtOAc/ヘキサンの勾配(0〜15% EtOAc)で溶離するSiO2クロマトグラフィーにより精製して、ベンゾ[b]チオフェン−2−カルボン酸[2−メチル−3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アミド(53)0.399g(60%)を白色の固体として得た。
工程1− 水素化ナトリウム(1.71g、42.80mmol、鉱油中60%)を、DMF中のインドール−5−カルボン酸メチル(5.0g、28.53mmol、CAS登録番号1670−81−1)の撹拌した溶液に0℃で30分間かけて少量ずつ加えた。依然0℃である間に、MeI(5.33mL、85.61mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で60分間、次に室温で一晩撹拌した。混合物をH2OとEtOAcに分配し、水層をさらにEtOAcで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、濃縮して、1−メチル−1H−インドール−5−カルボン酸メチルエステル(53)の4.91gを得た。
6−クロロニコチン酸(25.0g、142mmol)及びDCMの0℃に冷却した溶液に、モルホリン(13.6g、156mmol)及びTEA(28.7g、284mmol)を加えた。0℃で2時間撹拌した後、溶液をNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、66の29.5g(130mmol)を得た:MS(ESI)227.1(M+H)+。
工程4− 116a(100mg、0.43mmol)及びMeOH(4mL)の溶液に、LiOH一水和物(65.1mg、1.55mmol)及び水(1mL)の溶液を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(3mL)に溶解し、3N HClでpHを約2に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濾過し、減圧下で濃縮して、116bの93mg(99%)を得た。
本アッセイは、濾過による放射性33Pリン酸化生成物の捕捉である。Btk、ビオチン化SH2ペプチド基質(Src相同)、及びATPの相互作用により、ペプチド基質のリン酸化が起こる。ビオチン化生成物は、ストレプトアビジンセファロースビーズに結合する。全ての結合した放射性標識生成物をシンチレーションカウンターにより検出する。
1) 試料調製:試験化合物を半対数系列の増分でアッセイ緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)に希釈した。
2) ビーズ調製
a) 500gで遠心分離することによりビーズを濯ぐ
b) 20%ビーズスラリーを作成するためにPBS及びEDTAでビーズを再構成する
3) 基質を含まない反応混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP)及び基質を含む混合物(アッセイ緩衝液、DTT、ATP、33P ATP、ペプチド基質)を30℃で15分間プレインキュベートする。
4) アッセイを開始するために、酵素緩衝液(イミダゾール、グリセロール−2−リン酸、BSA)中の10μL Btk及び10μLの試験化合物を室温で10分間プレインキュベートする。
5) 基質を含まないか含む30μL反応混合物をBtk及び化合物に加える。
6) 50μL総アッセイ混合物を30℃で30分間インキュベートする。
7) 40μLのアッセイ液をフィルタープレート中の150μLビーズスラリーに移すことにより、反応を停止させる。
8) 以下の工程で、30分後にフィルタープレートを洗浄する。
a. 3×250μL NaCl
b. 3×250μL NaCl(1%リン酸を含有する)
c. 1×250μL H2O
9) 65℃で1h又は室温で一晩プレートを乾燥する。
10) 50μL microscint-20を加えて、33Pcpmをシンチレーションカウンターでカウントする。
生データ(cpm)から活性パーセントを算出する:
活性パーセント=(試料−bkg)/(総活性−bkg)×100
活性パーセントから、1部位用量作用S字状モデルを用いてIC50を算出する:
y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))
x=化合物濃度、y=活性%、A=min、B=max、C=IC50、D=1(ヒルの傾き)
本発明の化合物によるB細胞活性化の阻害は、抗IgM刺激B細胞応答に及ぼす試験化合物の作用を測定することにより証明する。B細胞FLIPRアッセイは、抗IgM抗体による刺激からの細胞内カルシウム上昇の潜在的阻害剤の作用を測定する、細胞に基づいた機能的方法である。Ramos細胞(ヒトBurkittリンパ腫細胞株。ATCC番号:CRL−1596)を増殖培地(Growth Media)(後述)で培養した。アッセイの1日前に、Ramos細胞を新鮮増殖培地(上記と同じ)に再懸濁して、組織培養フラスコ中で0.5×106/mLの濃度に設定した。アッセイ当日、細胞をカウントして、組織培養フラスコ中で、1μM FLUO-3AM(TefLabs Cat-No. 0116、無水DMSO及び10% Pluronic acid中で調製)を補足した増殖培地中で1×106/mLの濃度に設定して、37℃(4% CO2)で1hインキュベートする。細胞外の色素を除去するために、遠心分離(5分、1000rpm)により細胞を集めて、FLIPR緩衝液(後述)に1×106細胞/mLに再懸濁し、次に96ウェルのポリ−D−リシン被覆した黒色/透明プレート(BD Cat-No. 356692)中にウェルあたり1×105細胞で分散させた。試験化合物を100μM〜0.03μMの範囲の種々の濃度(7濃度、詳細は後述)で加えて、細胞と共に室温で30分間インキュベートさせた。Ramos細胞のCa2+シグナル伝達は、10μg/mL抗IgM(Southern Biotech、Cat-No. 2020-01)の添加により刺激して、FLIPR(Molecular Devices、480nM励起のアルゴンレーザーでCCDカメラを用いて96ウェルプレートの画像を捕捉)で測定した。
増殖培地: L−グルタミン(Invitrogen、Cat-No. 61870-010)、10%ウシ胎仔血清(FBS、Summit Biotechnology、Cat-No. FP-100-05);1mMピルビン酸ナトリウム(Invitrogen、Cat. No. 11360-070)を含むRPMI 1640培地。
FLIPR緩衝液: HBSS(Invitrogen、Cat-No. 141175-079)、2mM CaCl2(Sigma、Cat-No. C-4901)、HEPES(Invitrogen、Cat-No. 15630-080)、2.5mM プロベネシド(Sigma、Cat-No. P-8761)、0.1% BSA(Sigma、Cat-No. A-7906)、11mMブドウ糖(Sigma、Cat-No. G-7528)
100μMの最高最終アッセイ濃度を実現するために、24μLの10mM化合物原液(DMSO中に作成)を576μLのFLIPR緩衝液に直接加える。試験化合物は、FLIPR緩衝液に希釈(Biomek 2000ロボット分注器を用いて)することにより、以下の希釈スキームを得る:溶剤、1.00×10−4M、1.00×10−5、3.16×10−6、1.00×10−6、3.16×10−7、1.00×10−7、3.16×10−8。
カルシウムの細胞内上昇は、max−min統計値(Molecular Devices社のFLIPR対照を用いて刺激性抗体の添加に起因するピーク値から休止基線値を差し引く)及び統計値エクスポートソフトウェアを用いて報告した。非線形曲線当てはめ(GraphPad Prismソフトウェア)を利用してIC50を求めた。代表的な結果を表IIIに示す。
0日目に、ラットに不完全フロイントアジュバント(IFA)中のウシII型コラーゲンの乳濁液を、背部の幾つかの位置に皮内(i.d.)注射する。コラーゲン乳濁液のブースター注射を7日目前後に、尾の基部又は背部の代替部位に行う(i.d.)。関節炎は、一般に最初のコラーゲン注射の12〜14日後に観測される。ラットは、14日目以降後述のように関節炎の発症について評価する(関節炎の評価)。2回目の抗原接種時から開始して所定の時間(典型的には2〜3週間)及び投与頻度(1日1回(QD)又は1日2回(BID))での予防的なやり方でラットに候補治療薬を投与する。
採点: 1=足蹠又は1つの趾の腫脹及び/又は発赤。
2=2つ以上の関節の腫脹。
3=2つ以上の関節が関係する足蹠の著しい腫脹。
4=足蹠及び趾全体の重篤な関節炎。
Claims (9)
- 式(I):
[式中、
X1は、Nであり;
R1は、C(=O)NHR6、フェニル又はヘテロアリールであり、ここで該ヘテロアリールは、ピリジニル、ピリミジニル及びピラゾリルよりなる群から選択され;該フェニル及び該ヘテロアリールは、場合により、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、アミノC 1−6 アルコキシ、ジ(C 1−6 アミノ)アルコキシ、C1−6アルキルスルファニル、C1−6アルキルスルホニル及びヘテロシクリル−C1−6アルコキシ(ここで、該ヘテロシクリルは、ピロリジニルである)、CONRaRb及びCO2Rgよりなる群から選択される1〜3個の基で独立に置換されており(ここで、
R6は、水素又はC1−6アルキルであり;
Ra及びRbは、(ii)一緒になって(CH2)mX2(CH2)2(ここで、mは、2又は3であり、そしてX2は、O、S(O)n又はNR8であり、そしてnは、0〜2であり、そしてR8は、水素又はC1−6アルキルである)であるか;又は(iii)これらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジニル若しくはピロリジニルであり、ここで該ピペリジニル若しくは該ピロリジニルは、場合により、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、C1−3ヒドロキシアルキルで置換されており;
Rgは、水素又はC1−6アルキルである);
R2は、水素又はC1−6アルキルであり;
R3及びR4は、独立に水素、C1−6ヒドロキシアルキル又はC1−6アルキルであり;
R5は、下記:
(i)フェニル;
(iii)アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−2−イル;
(iv)NRcRd(ここで、Rc及びRdは、一緒になって(CH2)oX2(CH2)p(ここで、o及びpは、独立に1又は2であり、そしてX2は、上記と同義である)であるか、あるいはRc及びRdは、独立に水素、C1−10アルキル又はC1−10ヒドロキシアルキルである);
(v):
(式中、R9は、水素、ハロゲン又はC1−6アルキルである)で示される基であり、ここで、該フェニル、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−2−イル、ピペリジン−1−イル又は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドリン−2−イル環は、場合により、(b)C1−6アルキル、(e)ヒドロキシC 1−6 アルキル、(f)C3−7シクロアルキル、(h)ヒドロキシ、(i)NReRf(ここで、Re及びRfは、(i)独立に水素、C1−6アルキルである)及び(j)C1−6アルコキシよりなる群から独立に選択される1〜3個の基で置換されており;
Aは、−NHC(=O)−、CH2C(=O)であるか、あるいはR5が、(v)であるならば、Aは、存在しない]で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。 - R1が、フェニル、ピリジン−2−イル又はピリミジン−4−イルであり、R2が、C1−3アルキルであり;Aが、NHC(=O)であり、そしてR3が、水素又はC1−3アルキル;あるいはヒドロキシメチルである、請求項1記載の化合物。
- R1が、C(=O)NHR6であり、R6が、C1−6アルキルであり、R3が、水素、C1−3アルキル又はC1−6ヒドロキシアルキルであり;そしてAが、NHC(=O)である、請求項1記載の化合物。
- R5が、(v)である、請求項1記載の化合物。
- Aが、CH2C(=O)であり、そしてR5が、(i)、(iii)又は(iv)である、請求項1記載の化合物。
- 少なくとも一種の薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合されている請求項1記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 炎症性及び/又は自己免疫性症状を処置するための医薬の製造のための、請求項1記載の式(I)の化合物の使用。
- 炎症性及び/又は自己免疫性症状が、関節リウマチである、請求項7記載の使用。
- 関節リウマチの処置のための、請求項6記載の医薬組成物。
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