CN101835755B - 激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

根据式(I)的吡啶和嘧啶化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如本文中所述，所述化合物抑制Btk。本文公开的化合物可以用于调节Btk的活性并且治疗与过多Btk活性相关的疾病。该化合物还可以用于治疗与异常B细胞增殖相关的炎性和自身免疫疾病如类风湿性关节炎。还公开了含有式(I)化合物和至少一种载体、稀释剂或赋形剂的组合物。

Description

激酶抑制剂
本发明涉及将新型嘧啶和吡啶衍生物的应用，所述的衍生物抑制Btk并且可以用于治疗由异常B细胞活化导致的自身免疫疾病和炎性疾病。本文所述的新型嘧啶和吡啶衍生物可以用于治疗关节炎。 
蛋白质激酶组成人类酶的最大家族之一并且通过添加磷酸基团到蛋白质上来调节许多不同的信号传导过程(Hunter，Cell 50：823-829(1987)。特别地，酪氨酸激酶磷酸化蛋白质在酪氨酸残基的酚部分。酪氨酸激酶家族包括控制细胞生长、迁移和分化的成员。异常的激酶活性已经涉及许多人类疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关键调节剂，它们提供用小分子激酶抑制剂来调节细胞功能的目标，并且因此成为了良好的药物设计靶标。除了激酶介导的疾病过程的治疗，激酶活性的选择性和有效抑制剂还可用于研究细胞信号传导过程和鉴定其它具有治疗意义的细胞靶标。 
关于B细胞在自身免疫和/或炎性疾病的发病机制中的关键作用存在良好的证据。消耗B细胞的基于蛋白质的治疗剂如Rituxan针对自身抗体导致的炎性疾病如类风湿性关节炎是有效的[Rastetter等，Annu Rev Med55：477(2004))。因此，在B细胞激活中发挥作用的蛋白质激酶的抑制剂应该是对于B细胞介导的疾病病理如自身抗体生成有用的治疗剂。 
通过B细胞受体(BCR)的信号传导控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点并且异常的信号传导可以导致失调的B细胞增殖和病原性自身抗体的形成，其导致多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿(Bruton’s)酪氨酸蛋白激酶(Btk)是在BCR的膜近端和紧接下游的非BCR相关的激酶。Btk的缺乏已经显示阻断BCR信号传导，并且因此Btk的抑制可以是阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。 
Btk是酪氨酸激酶Tec家族的成员，并且显示是早期B细胞形成以及成熟B细胞激活和存活的关键调节剂(Khan等，Immunity 3：283(1995)； Ellmeier等，J.Exp.Med.192：1611(2000)。人的Btk突变导致病症X连锁丙球蛋白缺乏血症(XLA)(在Rosen等.New Eng.J.Med.333：431(1995)和Lindvall等.Immunol.Rev.203：200(2005)中综述)。这些患者是免疫受损的，并且显示受损的B细胞成熟，降低的免疫球蛋白和外周B细胞水平，减少的不依赖T细胞的免疫应答以及在BCR刺激后的减弱的钙动员。 
关于Btk在自身免疫疾病和炎性疾病中的作用的证据已经由Btk-缺陷型小鼠模型提供。在***性红斑狼疮(SLE)的临床前鼠模型中，Btk缺陷型小鼠显示疾病进展的显著改善。此外，Btk-缺陷型小鼠对胶原蛋白诱导的关节炎具有抗性(Jansson和Holmdahl Clin.Exp.Immunol.94：459(1993))。已经证明选择性Btk抑制剂在小鼠关节炎模型中的剂量依赖性功效(Pan等，Chem.Med Chem.2：58-61(2007)。 
Btk还由除了B细胞之外可能涉及疾病过程的细胞表达。例如，Btk由肥大细胞表达并且Btk缺陷型骨髓来源的肥大细胞显示受损的抗原诱导的脱粒(Iwaki等.J.Biol.Chem.280：40261(2005))。这显示Btk可以有效用于治疗病理性肥大细胞反应如***反应和哮喘。此外，其中缺乏Btk活性的来自XLA患者的单核细胞显示在刺激后减少的TNFα生成(Horwood等.J Exp Med 197：1603，2003)。因此，TNFα介导的炎症可以由小分子Btk抑制剂调节。此外，已经报道Btk在细胞凋亡中发挥作用(Islam和SmithImmunol.Rev.178：49(2000)，并且因此Btk抑制剂对于治疗某些B细胞淋巴瘤和白血病将是有效的(Feldhahn等.J Exp.Med.201：1837，2005)。 
本发明涉及式I化合物： 
Figure GPA00001111538000021
其中 
X1是CH或N； 
R1是C(＝O)NHR6，苯基或杂芳基，其中所述杂芳基选自：吡啶基，哒嗪 基，嘧啶基，吡嗪基；吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，2-C1-6烷基-哒嗪-3-酮-6-基，2-苄基-哒嗪-3-酮-6-基，1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基和4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，条件是当X1是CH时，R1是C(＝O)NHR6或R3是CH2OH；所述苯基和所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述的基团选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6杂烷基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基，C1-6杂烷基磺酰基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂环基是氮杂环丁烷基，吡咯烷基或哌啶基，CONRaRb，CO2Rg，SO2NRaRb，NRaRb，NHSO2R7或NHCOR7；其中 
R6是氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，吡啶基-C1-3烷基，苯基或苯基-C1-3烷基，所述苯基任选被CX烷基，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，卤素，CONRaRb或CO2Rg取代； 
Ra和Rb(i)独立选择时是氢，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-3烷氧基-C1-3烷基，羧基-C1-3烷基，C3-6环烷基或杂环基；(ii)在一起是(CH2)mX2(CH2)2，其中m是2或3且X2是O，S(O)n或NR8，并且 
n是0至2，且R8是氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基或C1-3酰基；或(iii)与它们连接的氮原子一起是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基或所述吡咯烷基任选被羟基，C1-3烷氧基，C1-3羟基烷基取代； 
Rg是氢或C1-6烷基； 
R7是C1-6烷基或C1-6杂烷基； 
R2是氢或C1-6烷基； 
R3和R4独立地是氢，卤素，氨基，C1-6羟基烷基，C1-6烷基或环丙基； 
R5是(i)苯基， 
(ii)杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，噻吩基，1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基和C1-3烷基-吲哚基，它们任选被1或2个C1-6烷基或卤素取代； 
(iii)氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基，或6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶； 
(iv)NRcRd，其中Rc和Rd一起是(CH2)oX2(CH2)p，其中o和p独立地是1或2，并且X2如上定义，或Rc和Rd独立地是氢，C1-10烷基或C1-10羟基烷基； 
Figure GPA00001111538000041
其中R9是氢，卤素或C1-6烷基； 
其中所述苯基，杂芳基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基环任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：(a)卤素，(b)C1-6烷基，(b)C2-6链烯基，(c)C2-6炔基，(d)C1-6卤代烷基，(e)C1-6杂烷基，(f)C3-7环烷基，其任选被1至3个基团取代，所述的基团选自：C1-6烷基，C1-6卤代烷基或卤素，(g)C1-6烷氧基烷基，(h)羟基，(i)NReRf，其中Re和Rf是(i)独立地为氢，C1-6烷基或(ii)一起是(CH2)mX3(CH2)2，其中m是2或3且X3是CH2，O，S(O)n或NR8，并且n是0至2并且R8如上定义；(j)C1-6烷氧基，(k)三烷基甲硅烷基，(l)C1-6氰基烷基和(m)SF5； 
A是-NHC(＝O)-，C(＝O)NH-，NHC(＝O)NH，CH2C(＝O)，CH2SO2或如果R5是(v)或(vi)，A不存在； 
或其药用盐。 
在一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中 
X1是CH或N； 
R1是C(＝O)NHR6，苯基或杂芳基，其中所述杂芳基选自：吡啶-2-基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基；吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基 和4，5-二氢-1H-咪唑-2-基，条件是当X1是CH时，R1不是苯基；所述杂芳基和所述苯基任选独立地被1至3个基团取代，所述的基团选自：卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6杂烷基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基，C1-6杂烷基磺酰基，杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂环是氮杂环丁烷基，吡咯烷基或哌啶基，CONRaRb，CO2Rg，SO2NRaRb，NRaRb，NHSO2R7或NHCOR7； 
R2和Rg独立地是氢或C1-6烷基； 
R3和R4独立地是氢，卤素，氨基，C1-6羟基烷基，C1-6烷基或环丙基； 
R5是(i)苯基， 
(ii)杂芳基，所述杂芳基选自：吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基和噻吩基； 
(iii)氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，氮杂环庚烷-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基； 
(iv)NRcRd，其中Rc和Rd一起是(CH2)oX3(CH2)p，其中o和p独立地是1或2，并且X3是O，S(O)n，NR8且n是0至2，或Rc和 
Rd独立地是氢，C1-10烷基或C1-10羟基烷基； 
Figure GPA00001111538000051
其中所述苯基，杂芳基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基或氮杂环庚烷-1-基环任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：卤素，C1-6烷基，C1-6杂烷基，羟基，NReRf和C1-6烷氧基；其中Re和Rf是(i)独立地为氢，C1-6烷基或(ii)一起是(CH2)mX3(CH2)2，其中m是2或3且X3是O，S(O)n，NR8，并且n是0至2； 
R6是氢，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6杂烷基，C3-6环烷基，苯基或苄基，所述苄基或苯基任选被C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，卤素，CONRaRb，CO2Re取代； 
A是-NHC(＝O)-，C(＝O)NH-，NHC(＝O)NH，CH2C(＝O)，CH2SO2或如果R5是(v)或(vi)，A不存在； 
Ra和Rb(i)独立选择时是氢，C1-6烷基，C1-6杂烷基，C1-3烷氧基C1-3烷基，羧基C1-3烷基，C3-6环烷基或杂环基(ii)一起是(CH2)mX3(CH2)2，其中m是2或3且X3是O，S(O)n，NR8，并且n是0至2，或(iii)与它们连接的氮原子一起是哌啶或吡咯烷，所述哌啶或所述吡咯烷任选被羟基，C1-3烷氧基，C1-3羟基烷基取代； 
R7是C1-6烷基或C1-6杂烷基； 
R8是氢，C1-6烷基，C1-6羟基烷基或C1-3酰基； 
R9是氢，卤素或C1-6烷基；或 
其药用盐。 
式I化合物抑制布鲁顿酪氨酸蛋白激酶(Btk)。上游激酶对Btk的活化导致磷脂酶-Cγ的活化，所述磷脂酶-Cγ的活化又刺激促炎介体的释放。式I化合物可以用于治疗关节炎和其它抗炎性和自身免疫疾病。因而根据式I的化合物可以用于治疗关节炎。式I化合物可以用于抑制细胞中的Btk并且用于调节B-细胞发展。本发明还包括药物组合物，其包含式I的化合物并且混合有药用载体、赋形剂或稀释剂。 
如本文使用的，术语“一(a)”或“一(an)”种实体是指一种或多种该实体；例如，一种化合物指一种或多种化合物或至少一种化合物。因此，术语“一种(a)”(或“一种(an)”)，“一种或多种”和“至少一种”可以在本文中可交换使用。 
术语“如上文定义”是指如本文或最宽权利要求中提供的每个基团的最宽定义。在下面提供的所有的其它实施方案中，可以在每个实施方案中存在并且没有明确定义的取代基保留在本文中提供的最宽定义。 
如在此说明书中使用的，不管在过渡性短语中或在权利要求的主体中，术语″包含″和″包括″应当被解释为具有开放式的含义。即，该术语应当被解释为与短语″至少具有″或″至少包括″同义。当在方法的上下文中使用时，术语″包含″是指该方法至少包括所述的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物或组合物的上下文中使用时，术语″包含″是指该化合物或组合物至少包括所述的特征或组分，但是可以包括另外的特征或组分。 
如本文中所用的，除非另外具体指出，单词″或″的使用是″和/或″的″包括″意思，而不是″或/或″的″排它″意思。 
本文中使用的术语″独立地″是指变量被用于任何一种情况，而不考虑在相同的化合物内存在或不存在具有相同或不同定义的变量。因此，在其中R″出现两次并且被定义为″独立地为碳或氮″的化合物中，两个R″可以是碳，两个R″可以是氮，或者一个R″是碳并且另一个是氮。 
在描绘或描述本发明中采用的或要求保护的化合物的任何部分或式中，任何变量(例如R1，R4a，Ar，X1或Het)出现多于一次时，其在每一次出现时的定义独立于其在每一次另外出现时的定义。此外，取代基和/或变量的组合只有在这些化合物导致稳定的化合物的情况下是允许的。 
在键末端处的符号″*″或划过键的″------″分别是指官能团或其它化学部分与作为分子一部分的分子余下部分的连接点。因此，例如， 
MeC(＝O)OR4其中 
Figure GPA00001111538000071
划入环体系中的键(与在明确的顶点处连接相反的)是指该键可以连接到任何适宜的环原子。 
如本文中所用的术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以、但不是必须发生，并且是指该描述包括事件或情形发生的情况，和它不发生的情况。例如，“任选取代的”是指任选取代的部分可以结合氢或取代基。 
短语“任选的键”是指该键可以存在或可以不存在，并且是指该描述包括单键、双键或叁键。如果取代基被指定为是″键″或″不存在″，则连接到该取代基上的原子直接连接。 
本文使用的术语″约″是指大致地、在...的附近、粗略地或大约。当术语″约″与一个数值范围一起使用时，它通过将边界延伸高于和低于所列出的数值范围而改变该范围。通常，本文使用的术语″约″将数值改变到高于和低于所述的值20％的方差。 
本文所述的定义可以被附加，以形成化学上相关的组合，如“杂烷基芳基”，“卤代烷基杂芳基”，“芳基烷基杂环基”，“烷基羰基”，“烷氧基烷基”等。当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基” 或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团取代。因此，例如“苯基烷基”是指具有1至2个苯基取代基的烷基，并且因此包括苄基，苯基乙基，并且联苯基。“烷基氨基烷基”是具有1至2个烷基氨基取代基的烷基。“羟基烷基″包括2-羟基乙基，2-羟基丙基，1-(羟基甲基)-2-甲基丙基，2-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-(羟基甲基)，3-羟基丙基等。因而，如本文中所用的，术语“羟基烷基”用来定义下面定义的杂烷基的子集。术语-(芳)烷基是指未取代的烷基或芳烷基。术语(杂(hetero))芳基或(杂(het))芳基是指芳基或杂芳基。 
式I化合物显示出互变异构现象。互变异构的化合物可以以两种或更多种可以相互转化的物种存在。质子转移的互变异构体由共价结合的氢原子在两个原子之间的迁移得到。互变异构体通常存在着平衡并且分离单个互变异构体的尝试通常制备出其化学和物理性质与化合物的混合物一致的混合物。平衡的位置取决于在分子内的化学特征。例如，在许多脂族醛和酮如乙醛的情况下，酮形式占优势，而在酚类中，烯醇形式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇 
Figure GPA00001111538000081
酰胺/酰亚胺酸 
Figure GPA00001111538000082
和脒 
Figure GPA00001111538000083
Figure GPA00001111538000084
互变异构体。后两种在杂芳基和杂环中是特别常见的，并且本发明包含化合物的所有互变异构形式。 
本文使用的技术和科学术语具有本发明所属技术领域内的技术人员所通常理解的含义，除非另外定义。本文参考本领域技术人员已知的各种方法和材料。列出药理学的通用原理的标准参考作品包括Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版，McGraw HillCompanies Inc.，New York(2001)。可以将本领域技术人员已知的任何适宜材料和/或方法用于实施本发明。但是，描述的是优选的材料和方法。在下面的说明和实施例中涉及的材料、试剂等可获自商业来源，除非另外指出。 
在本发明的一个实施方案中，提供根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N和R1，R2，R3，R4R5和A如上定义。 
在本发明的第三实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N； R1是苯基，吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是氢或C1-3烷基；A是NHC(＝O)；并且R4和R5如上定义。 
在本发明的另一个实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是苯基，吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是C1-6羟基烷基；A是NHC(＝O)；并且R4和R5如上定义。 
在本发明的第四实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是苯基，吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；并且R4和R5如上定义。 
在本发明的第五实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是苯基，吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的第六实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是吡啶-2-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的另一个实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是吡啶-2-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是氢或C1-3烷基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的第七实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是嘧啶-4-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的另一个实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是嘧啶-4-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是氢或C1-3烷基； A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的第八实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是苯基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的另一个实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是苯基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R2是C1-3烷基；R3是氢或C1-3烷基；A是NHC(＝O)；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；并且R4如上定义。 
在本发明的第九实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是C(＝O)NHR6；R6是C1-6烷基；R3是氢，C1-3烷基或C1-6杂烷基；A是NHC(＝O)并且R2，R4和R5如上定义。 
在本发明的第十实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是N；R1是C(＝O)NHR6；R6是C1-6烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)并且R2，R4和R5如上定义。 
在本发明的第十一实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH并且R1，R2，R3，R4，R5和A如上定义。 
在本发明的第十二实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH；R1是吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)；并且R4和R5如上定义。 
在本发明的第十三实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH；R1是吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R2是C1-3烷基；R3是羟基甲基；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；A是NHC(＝O)；并且R4如上定义。 
在本发明的第十四实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH；R1是吡啶-2-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R3是羟基甲基；R5是任选取代的 苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；A是NHC(＝O)；并且R4如上定义。 
在本发明的第十五实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH；R1是嘧啶-4-基，任选被CONRaRb，NRaRb，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基或C1-6烷基磺酰基取代；R3是羟基甲基；R5是任选取代的苯基，任选取代的吡啶基，苯并[b]噻吩-2-基或4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基；A是NHC(＝O)；并且R4如上定义。 
在本发明的第十六实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH和R1是C(＝O)NHR6，R6是C1-6烷基，R3是氢，C1-3烷基或C1-6杂烷基；A是NHC(＝O)，且R2，R4R5如上定义。 
在本发明的第十七实施方案中，提供根据式I的化合物，其中X1是CH和R1是C(＝O)NHR6，R6是C1-6烷基，R3是羟基甲基；A是NHC(＝O)，且R2，R4R5如上定义。 
在本发明的第十八实施方案中，提供根据式I的化合物，其中R5是(v)或(vi)；A不存在；并且R1，R2，R3，R4和X1如上定义。 
在本发明的第十九实施方案中，提供根据式I的化合物，其中A是CH2C(＝O)并且R5是(i)，(ii)，(iii)或(iv)；并且R1，R2，R3，R4和X1如上定义。 
在本发明的第二十实施方案中，提供选自表I的化合物I-1至I-46或表II的化合物II-4至II-19，II-21至II-23，II-27至II-31，II-45至II-47和II-49至II-87中的化合物。 
在本发明的另一个实施方案中，提供式I化合物，所述化合物选自： 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(吡啶-2-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-酰胺； 
4-叔丁基-2-甲氧基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
7-叔丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮； 
6-{6-[3-(4-叔丁基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-2-甲基-3-氧代-2，3-二氢-哒嗪-4-基氨基}-烟酸甲酯； 
3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-酰胺； 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺 
4-叔丁基-N-{3-[5-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-4-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[2-(吡咯烷-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[2-(3-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基氨基)-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[4-(吗啉-4-羰基)-苯基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{3-[5-(3-乙基-脲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 
4-二甲基氨基-N-(3-{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
N-(3-羟基-4，4-二甲基-戊基)-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺； 
4-叔丁基-2-羟基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
6-{3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-4-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮 
N-(2-叔丁氧基-乙基)-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺； 
2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-[3-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯基]-2N-哒嗪-3-酮； 
7-叔丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2，3-二氢-1N-喹唑啉-4-酮； 
6-{3-[2-(3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-乙酸2-叔丁氧基-乙酯； 
6-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
6-{3-[2-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
6-{3-[2-(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
6-{3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
6-{3-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
6-{3-[2-(4-叔丁基-哌啶-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
N-(3，3-二甲基-丁基)-2-(3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-乙酰胺； 
6-{3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{3-[5-(3-乙基-脲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{3-[5-(3-异丙基-脲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[3-(2，2，2-三氟-乙基)-脲基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺； 
4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-6-氧代-5-(3-苯基-脲基)-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
N-{3-[5-(3-苄基-脲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-甲基-苯基}-4-叔丁基-苯甲酰胺； 
苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 
4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 
1-{5-[3-(7-叔丁基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基}-3-甲基-脲； 
4-二甲基氨基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 
6-二甲基氨基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-烟酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[3-(2-二甲基氨基-乙基)-脲基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[3-(2-羟基-乙基)-脲基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺； 
3，4，5，6-四氢-2H-[1，2′]联吡啶-5′-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺； 
6-{5-[3-(4-二甲基氨基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯基]-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基}-N-(2-二甲基氨基-乙基)-烟酰胺； 
4-叔丁基-N-(3-{5-[3-(3-二甲基氨基-丙基)-脲基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺 
1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺 
4-叔丁基-N-{3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
1-(5-{3-[2-(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲； 
1-(5-{3-[2-(3-异丙氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲； 
1-(5-{3-[2-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲； 
4-(氰基-二甲基-甲基)-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺； 
1-(5-{3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲； 
1-(5-{3-[2-(5-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲；和 
1-[5-(3-{2-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-氮杂环丁烷-1-基]-2-氧代-乙基}-苯基)-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基]-3-甲基-脲。 
在本发明的第二十一实施方案中，提供一种用于治疗炎性和/或自身免疫病症的方法，该方法包括向需要它的患者给药根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二十二实施方案中，提供一种用于类风湿性关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者给药根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二十三实施方案中，提供一种用于抑制B-细胞增殖的方法，该方法包括向需要它的患者给药根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二十四实施方案中，提供一种用于抑制Btk活性的方法，该方法包括向需要它的患者给药根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如上定义，其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出1微摩尔浓度以下的IC50。 
在本发明的第二十五实施方案中，提供一种用于抑制Btk活性的方法， 该方法包括向需要它的患者给药根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如上定义，其中所述化合物在Btk活性的体外生物化学测定中显示出100毫微摩尔浓度以下的IC50。 
在本发明的第二十六实施方案中，提供一种用于抑制Btk活性的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药根据式I的化合物和治疗有效量的另一种抗炎化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二十七实施方案中，提供一种用于治疗炎性病症，例如类风湿性关节炎的方法，该方法包括向需要它的患者共同给药治疗有效量的抗炎化合物以及根据式I的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如上定义。 
在本发明的第二十八实施方案中，提供一种药用组合物，所述的药用组合物包含根据式I的化合物且混合有至少一种药用载体、赋形剂或稀释剂，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1和A如上定义。 
如本文中所用的术语“酰基”表示式-C(＝O)R的基团，其中R是氢或如本文中定义的低级烷基。如本文中所用的术语″烷基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是如本文中定义的烷基。术语C1-6酰基是指基团-C(＝O)R，其中R是氢或C1-5烷基。如本文中所用的术语″芳基羰基″表示式C(＝O)R的基团，其中R是芳基；如本文中所用的术语″苯甲酰基″是指″芳基羰基″，其中R是苯基。 
如本文中所用的术语“烷基”表示含有1至10个碳原子的未分支或支链的饱和一价烃残基。术语“低级烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃残基。如本文中所用的″C1-10烷基″是由1至10个碳构成的烷基。烷基的实例包括但不限于：甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基或戊基，异戊基，新戊基，己基，庚基和辛基。 
当术语“烷基”被用作另一个术语之后的后缀时，如在“苯基烷基”或“羟基烷基”中时，它意在表示如上定义的烷基，其被一个或两个选自所述的另外具体标名的基团的取代基取代。因此，例如“苯基烷基”表示基团R′R″-，其中R′是苯基，并且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是苯基烷基部分的连接点将在亚烷基上。芳基烷基的实例包括但是不限于苄基，苯基乙基，3-苯基丙基。术语“芳基烷基”或″芳烷基″被类似地解释，不同之 处在于R′是芳基。术语″(杂)芳基烷基″或″(杂)芳烷基″被类似地解释，不同之处在于R′任选是芳基或杂芳基。 
如本文中所用的术语“卤代烷基”表示如上定义的未分支或支链的烷基，其中1，2，3或更多个氢原子被卤素取代。实例是1-氟甲基，1-氯甲基，1-溴甲基，1-碘甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，三溴甲基，三碘甲基，1-氟乙基，1-氯乙基，1-溴乙基，1-碘乙基，2-氟乙基，2-氯乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2，2-二氯乙基，3-溴丙基或2，2，2-三氟乙基。 
如本文中所用的术语″亚烷基″表示1至10个碳原子的二价饱和直链烃基(例如(CH2)n)或2至10个碳原子的支链饱和二价烃基(例如例如-CHMe-或-CH2CH(i-Pr)CH2-)，除非另外指出。除了在亚甲基的情况下之外，开放价态的亚烷基不连接到相同的原子上。亚烷基的实例包括但是不限于：亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基-亚丙基，1，1-二甲基-亚乙基，亚丁基，2-乙基亚丁基。 
如本文中所用的术语″烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基如上定义，如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷氧基″表示-O-烷基，其中烷基是如上面定义的″低级烷基″。如本文中所用的″C1-10烷氧基″是指-O-烷基，其中烷基是C1-10烷基。 
如本文中所用的术语“烷氧基烷基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文中定义的烷氧基，且R″是如本文中定义的亚烷基，其中理解的是烷氧基烷基部分的连接点将在亚烷基上。C1-6烷氧基烷基表示这样的基团，其中烷基分部包含1-6个碳原子，不包括在所述基团的烷氧基部分中的碳原子。C1-3烷氧基-C1-6烷基表示这样的基团，其中烷基部分包含1-6个碳原子，并且烷氧基是1-3个碳。实例是甲氧基甲基，甲氧基乙基，甲氧基丙基，乙氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丙基，丙氧基丙基，甲氧基丁基，乙氧基丁基，丙氧基丁基，丁氧基丁基，叔丁氧基丁基，甲氧基戊基，乙氧基戊基，丙氧基戊基，包括它们的异构体。 
如本文中所用的术语″杂烷氧基″是指-O-(杂烷基)，其中杂烷基如本文中定义。如本文中所用的“C1-10杂烷氧基″是指-O-(C1-10杂烷基)，其中C1-10杂烷基是如本文中定义。代表性实例包括但不限于，2-二甲基氨基乙氧基 和3-磺酰胺基-1-丙氧基。 
如本文中所用的术语″杂烷基″是如指如本文中定义的烷基，其中1，2或3个氢原子被取代基代替，所述的取代基独立地选自：-ORa，-NRbRc和-S(O)nRd(其n是0至2的整数)，其中理解的是杂烷基的连接点通过碳原子，并且其中Ra是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；Rb和Rc彼此独立地是氢，酰基，烷基，环烷基，或环烷基烷基；并且当n是0时，Rd是氢，烷基，环烷基，或环烷基烷基，并且当n是1或2时，Rd是烷基，环烷基，环烷基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或苯基。代表性实例包括但不限于，2-羟基乙基，3-羟基丙基，2-羟基-1-羟基甲基乙基，2，3-二羟基丙基，1-羟基甲基乙基，3-羟基丁基，2，3-二羟基丁基，2-羟基-1-甲基丙基，2-氨基乙基，3-氨基丙基，2-甲基磺酰基乙基，氨基磺酰基甲基，氨基磺酰基乙基，氨基磺酰基丙基，甲基氨基磺酰基甲基，甲基氨基磺酰基乙基，甲基氨基磺酰基丙基等。 
如本文中所用的术语“氰基烷基”是指如本文中定义的烷基，其中一个氢原子被氰基取代基代替。 
如本文中所用的术语″羟基烷基″表示如本文中定义的烷基，其中在不同碳原子上的1至3个氢原子被羟基代替。 
术语″烷基硫代基团″或“烷硫基”是指-S-烷基，其中烷基如上定义，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，己硫基，包括它们的异构体。如本文中所用的″低级烷硫基″表示具有如上面定义的″低级烷基″的烷硫基。如本文中所用的″C1-10烷硫基″是指-S-烷基，其中烷基是C1-10。“苯硫基”是一种“芳硫基”部分，其中芳基是苯基。 
如本文中所用的术语″烷基羰基氨基″和″芳基羰基氨基″是指式-NC(＝O)R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。 
如本文中所用的术语“烷基亚磺酰基”和“芳基亚磺酰基”是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。 
如本文中所用的术语″烷基磺酰基″和″芳基磺酰基″是指式-S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，并且烷基和芳基如本文中定义。如本文 中所用的术语“杂烷基磺酰基”表示式-S(＝O)2R的基团，其中R是如本文中定义的“杂烷基”。 
如本文中所用的术语″烷基磺酰基氨基″和″芳基磺酰基氨基″是指式-NR′S(＝O)2R的基团，其中R分别是烷基或芳基，R′是氢或C1-3烷基，并且烷基和芳基如本文中定义。 
如本文中所用的术语“环烷基”是指含有3至8个碳原子的饱和碳环，即环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。如本文中所用的″C3-7环烷基″是指由在碳环中的3至7个碳构成的环烷基。 
如本文中所用的术语羧基-烷基是指烷基部分，其中一个氢原子已经被羧基代替，其中理解的是该杂烷基的连接点通过碳原子。术语羧基是指-CO2H部分。 
如本文中所用的术语″卤素″或″卤″是指氟，氯，溴或碘。 
术语氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶和氮杂 
Figure GPA00001111538000201
是指4、5、6和7元饱和环，其在环中含有一个氮原子。“1”-位是指氮原子。 
术语苯并[b]噻吩-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-基，噻吩基2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基，1′，2′，3′，4′，5′，6′-六氢-[2，4′]联吡啶-5-基和6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶分别是指(i)至(vi)部分。 
Figure GPA00001111538000202
术语″1，4，5，6-四氢-嘧啶-2-基胺″和″4，5-二氢-1H-咪唑-2-基胺″分别是指(vii)和(viii)部分。 
Figure GPA00001111538000203
如本文中所用的术语″杂芳基”或″杂芳族″是指5至12个环原子的单环或双环基团，其具有至少一个芳族环，每个环含有4至8个原子，结合有一个或多个N，O，或S原子，其余环原子是碳，其中理解的是杂芳基的连接点将在芳族环上。如本领域中技术人员周知的，杂芳基环比它们的全 碳副本具有更低的芳族特性。因此，对于本发明而言，杂芳基只需要具有一定程度的芳族特性。杂芳基部分的实例包括具有5至6个环原子和1至3个杂原子的单环芳族杂环，包括但不限于，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，***啉基(triazolinyl)，噻二唑基和噁二唑啉基(oxadiaxolinyl)，它们可以任选被1个或多个，优选1或2个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氰基，烷基，烷氧基，硫代基团，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，卤素，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基，硝基，烷氧基羰基和氨基甲酰基，烷基氨基甲酰基，二烷基氨基甲酰基，芳基氨基甲酰基，烷基羰基氨基和芳基羰基氨基。双环部分的实例包括但不限于，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基和苯并异噻唑基。双环部分可以在任一环上任选取代；但是连接点在含有杂原子的环上。 
如本文中所用的术语(杂)芳基是指每个如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。 
如本文中所用的术语″杂环基″或″杂环″表示由一个或多个环，优选1至2个环组成的一价饱和环状基团，每个环3至8个原子，其结合有一个或多个环杂原子(选自N，O或S(O)0-2)，并且其可以任选独立地被1个或多个，优选1个或2两个取代基取代，所述的取代基选自：羟基，氧代，氰基，低级烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，烷硫基，卤素，卤代烷基，羟基烷基，硝基，烷氧基羰基，氨基，烷基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，烷基氨基磺酰基，芳基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，芳基磺酰基氨基，烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，除非另外指出。杂环基的实例包括但不限于，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂 
Figure GPA00001111538000211
基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，四氢吡喃基，硫代吗啉基，奎宁环基和咪唑啉基。 
如本文中所用的术语“杂环基-C1-6烷氧基”是指基团R′R″-，其中R′是如本文中定义的烷氧基，其中连接到碳上的1、2个氢原子被杂环取代基 代替，并且杂环基-C1-6烷氧基部分在烷氧基的氧原子处连接。 
如本文中所用的术语″N-烷基-脲基″是指基团RNHC(＝O)NH-，其中R是如本文中定义的烷基。 
通常使用的缩写包括：乙酰基(Ac)，偶氮-二-异丁腈(AIBN)，大气压(Atm)，9-硼杂双环[3.3.1]壬烷(9-BBN或BBN)，叔丁氧羰基(Boc)，焦碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl pyrocarbonate)或boc酸酐(BOC2O)，苄基(Bn)，丁基(Bu)，化学文摘登记号(CASRN)，苄氧羰基(CBZ或Z)，羰基二咪唑(CDI)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，三氟化二乙基氨基硫(DAST)，二亚苄基丙酮(dba)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，N，N′-二环己基碳二亚胺(DCC)，1，2-二氯乙烷(DCE)，二氯甲烷(DCM)，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，氢化二异丁基铝(DIBAL或DIBAL-H)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，4-N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)，1，1′-双-(二苯基膦基)乙烷(dppe)，1，1′-双-(二苯基膦基)二茂铁(dppf)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，乙基(Et)，乙酸乙酯(EtOAc)，乙醇(EtOH)，2-乙氧基-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(EEDQ)，二***(Et2O)，O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐乙酸(HATU)，乙酸(HOAc)，1-N-羟基苯并***(HOBt)，高压液相色谱(HPLC)，异丙醇(IPA)，六甲基二硅氮化锂(lithium hexamethyl disilazane)(LiHMDS)，甲醇(MeOH)，熔点(mp)，MeSO2-(甲磺酰基或Ms)，甲基(Me)，乙腈(MeCN)，间-氯过苯甲酸(MCPBA)，质谱(ms)，甲基叔丁基醚(MTBE)，N-溴琥珀酰亚胺(NBS)，N-羧基酸酐(NCA)，N-氯琥珀酰亚胺(NCS)，N-甲基吗啉(NMM)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，氯甲酸吡啶鎓(PCC)，重铬酸吡啶鎓(PDC)，苯基(Ph)，丙基(Pr)，异-丙基(i-Pr)，磅/平方英寸(psi)，吡啶(pyr)，室温(rt或RT)，叔丁基二甲基甲硅烷基或t-BuMe2Si(TBDMS)，三乙胺(TEA或Et3N)，2，2，6，6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO)，三氟甲磺酸根或CF3SO2-(Tf)，三氟乙酸(TFA)，1，1′-双-2，2，6，6-四甲基庚烷-2，6-二酮(TMHD)，O-苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓四氟硼酸酯(TBTU)，薄层色谱(TLC)，四氢呋喃(THF)，三甲代甲硅烷基或Me3Si(TMS)，一水合 对甲苯磺酸(TsOH或pTsOH)，4-Me-C6H4SO2-或甲苯磺酰基(Ts)，N-氨基甲酸乙酯-N-羧基酸酐(UNCA)。当用于烷基部分时，包括前缀正(n)，异(i-)，仲(sec-)，叔(tert-)和新(neo)的常规命名法具有它们的惯用含义(Rigaudy和Klesney，Nomenclature in Organic Chemistry(有机化学中的命名法)，IUPAC1979 Pergamon Press，牛津)。 
在下面的表中提供由本发明包含并且在本发明范围内的代表性化合物的实例。提供下面的这些实施例和制备使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且实践本发明。它们不应当被认为是限制本发明的范围，而仅为示例性的并且是其代表。 
通常，本申请中使用的命名法基于AUTONOMTM v.4.0，一种用于产生IUPAC***命名的Beilstein Institute计算机化的***。如果在描绘的结构和给出该结构的名称之间有差异，则描绘的结构将给予更大的权重。此外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用粗体或虚线指示，则所述结构或结构的一部分将解释为包含其全部立体异构体。 
表I：根据式I的哒嗪酮化合物的实例，其中X1是N。 
Figure GPA00001111538000231
Figure GPA00001111538000241
Figure GPA00001111538000251
Figure GPA00001111538000261
Figure GPA00001111538000281
Figure GPA00001111538000291
Figure GPA00001111538000301
Figure GPA00001111538000311
Figure GPA00001111538000321
表II：根据式I的吡啶酮化合物的实例，其中X1是CH。 
Figure GPA00001111538000331
Figure GPA00001111538000341
Figure GPA00001111538000361
Figure GPA00001111538000371
Figure GPA00001111538000381
Figure GPA00001111538000401
Figure GPA00001111538000411
Figure GPA00001111538000421
Figure GPA00001111538000431
Figure GPA00001111538000441
Figure GPA00001111538000451
Figure GPA00001111538000461
Figure GPA00001111538000471
Figure GPA00001111538000481
Figure GPA00001111538000491
作为2-氨基(杂)芳基-4-芳基-哒嗪酮(表I)衍生物的本发明化合物利用由4，6-二卤代-2-烷基-2H-哒嗪-3-酮如A-1b开始的两步次序制备。用杂环胺置换2-卤代部分导致(杂)芳基胺引入到6-位中。杂环胺用在本发明范围内的其它基团或用可以转化成适宜取代基的部分任选取代。因此，在方案A中，嘧啶是2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(A-5)。可以将甲硫基部分氧化成对应 的砜，所述的砜在随后的步骤中容易被亲核体置换。4-取代的苯基部分通过4-卤代-哒嗪酮和硼酸衍生物如4-(1，1-二甲基乙基)-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]-苯甲酰胺(A-6，CASRN910235-65-3)的Suzuki类偶合引入，这提供A-3a。本领域技术人员应当理解，各种各样的硼酸是可获得的，包括4，4，5，5-四甲基-2-(3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(CASRN 68716-48-3)或4，4，5，5-四甲基-2-(2-甲基-3-硝基-苯基)-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(C-1，CASRN 910235-64-2)，它们可以经历硝基的还原和得到胺的官能化，以制备酰胺，脲和磺酰胺。其它有用的硼酸衍生物描述于下面的实施例中。苯基取代基的精心制备可以发生在Suzuki偶合之前或之后。因此，例如，Suzuki缩合可以用2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(14a，CASRN882678-96-8)或3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺(14b)进行，其可以在钯催化偶合步骤之后酰化(实施例5)。[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酸(CASRN 797755-05-6)的偶合允许在Suzuki缩合之后引入胺部分(实施例8)。具有3H-喹唑啉-4-酮部分的本发明化合物(例如I-8)由38制备，38由4-叔丁基-邻氨基苯甲酸与原甲酸三甲酯和14a顺序缩合制备，以提供在Suzuki偶合中采用的38。具有2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮部分的化合物(如I-34)由相应的3H-喹唑啉-4-酮还原制备。 
方案A 
Figure GPA00001111538000511
Suzuki反应(Miyama和Suzuki，Chem Rev.199595：2457-2483；Suzuki，J.Organomet.Chem.1999 576：147-168)是硼酸与芳基或乙烯基卤化物或三氟甲磺酸酯的钯催化偶合。该反应假定由氧化性加成机理进行。认为用作催化剂的Pd(II)化合物在原位被还原为催化活性的Pd(0)物种。典型的催化剂是氯化双-(三-邻甲苯基膦)-钯(II)，(dba)3Pd2(0)/三-邻甲苯基膦，(dba)3Pd2(0)/三-(2-呋喃基)膦，(dba)3Pd2(0)/2，2′-双-(二苯基膦基)-1，1′-联萘，Pd(0)(PPh3)4，Pd(0)Cl2(dppf)或Pd(II)(OAc)2/1，3-双-(三苯基膦基)-丙烷。该反应通常在碱如叔丁醇钠，双-(三甲代甲硅烷基)-氨基锂，K2CO3，Cs2CO3或TEA存在下进行。该反应可以在各种有机溶剂、水性溶剂中并且在二相条件下进行，所述有机溶剂包括甲苯，THF，二噁烷，DCE，DMF，DMSO和MeCN。反应典型地在约RT至约150℃运行。添加剂如CsF，KF，TlOH，NaOEt和KOH常常加速偶合。尽管在Suzuki反应中有大量的成分，包括钯源、配体、添加溶剂、温度等，但已经识别出大量的草案。已经公开最近有用的通用条件。Littke等，J.Am.Chem.Soc.2000122：4020-4028公开了以高收率在RT利用Pd2(dba)3/P(tert-bu)3的与芳基硼酸的Suzuki交叉偶合的条件和利用Pd(OAc)2/P(C6H11)3于RT的芳基-和乙烯基三氟磺酸酯的交叉偶合的条件。Wolf等，(J.Am.Chem.Soc.1999121：9550-9561)公开了利用Pd(OAc)2/邻-(二-叔丁基膦基)联苯或邻-(二环己基膦基)联苯的Suzuki交叉偶合的有效条件。本领域技术人员在没有过分 实验的情况下应当能够识别出满意的草案。 
硫醇至砜的氧化是典型容易的。通常用过氧化氢，NaIO4，次氯酸叔丁酯，酰基亚硝酸盐，过硼酸钠，过硫酸氢钾和过酸如过乙酸和间-氯过苯甲酸进行硫氧化。与2当量以上的氧化剂接触导致氧化为砜。砜用氧和氮亲核体的置换得到如在实施例1和2中所述的化合物。 
方案B 
Figure GPA00001111538000521
其中哒嗪酮被6-氨基-烟酰胺部分取代的本发明化合物通过将A-1与6-氨基-烟酰胺衍生物接触制备，其中酰胺可以是伯、仲或叔酰胺，所述6-氨基-烟酰胺衍生物可以由6-氨基-烟酸与适宜的胺缩合制备。(方案B)
酰胺通过如下制备：形成活化羧酸如酰氯或对称或混合的酸酐，并且在溶剂如DMF，DCM，THF中，在水作为共溶剂的情况下或没有水作为共溶剂的情况下，在0°和60℃之间的温度，通常在碱如Na2CO3，NaHCO3，K2CO3，DIPEA，TEA或吡啶等存在下，使活化的衍生物与适宜的胺反应，以提供酰胺。使用本领域技术人员周知的标准试剂如亚硫酰二氯、草酰氯、磷酰氯等，将羧酸转化成它们的酰氯。这些试剂可以在碱如DIPEA，TEA或吡啶存在下，在惰性溶剂如DCM或DMF中使用。 
备选地，可以将羧酸通过本领域技术人员已知的不同偶合程序原位转化成活性酸。这些活性酸直接与所述胺反应，以提供酰胺。采用那些肽偶 合程序的所述活化可以包括在碱如NMM，TEA或DIPEA存在或不存在下，在惰性溶剂如DMF或DCM中，在0°和60℃之间的温度，活化试剂如EDCI，DCC，HOBt，BOP，PyBrOP，HATU或Mukaiyama试剂(2-氟-1-甲基吡啶鎓对甲苯磺酸盐)等的使用。该反应可以备选地在HATU或1-羟基-7-氮杂苯并***(HOAt)和TEA或DIPEA存在下，在DMF，DCM或THF中进行。已经综述了胺的酰化(March，见上，第417-425页；Benz，Synthesis of Amides and Related Compound in Comprehensive OrganicSynthesis，Winterfeldt编辑，第6卷，Pergamon Press，牛津1991，第381-411页)。 
在偶合步骤中采用的硼酸衍生物还含有酰胺键(参见，例如方案D)，并且这些可以通过采用类似的方法引入。本领域技术人员应当理解偶合试剂的选择是方便的事。 
方案C 
在3-位被N-烷基-脲基部分所取代的本发明化合物可以由4-氨基-6-氯-2-甲基-2H-哒嗪-3-酮(CASRN 3366-87-8)得到。A-6或备选的二氧杂硼杂环戊烷和C-1的Suzuki偶合提供C-2，C-2通过用光气和胺的随后处理或通过与异氰酸酯的直接缩合转化成脲C-3。备选地，在Suzuki偶合步骤之前，可以将42b的氨基转化成脲。 
其中X是CH的根据式I的化合物(表II)由1-烷基-3-氨基-5-溴-1H-吡啶-2-酮(CASRN 910543-72-5)类似地制备，其中R1-NH-是脲，或由1-烷基-3，5-二溴-1H-吡啶-2-酮类似地制备，其中R1-NH-是(杂)芳基-胺。 
具有羟基甲基取代基的本发明化合物由用叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)部分所取代的硼酸衍生物与适宜取代的吡啶酮或哒嗪酮D-4的缩合制备。尽管本实施例采用TBDMS保护基，但是本领域技术人员应当理解，可将其它的醇保护基代替TBDMS基团。2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺或2-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-硝基-苯基]-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷的Suzuki偶合允许在合成的后一阶段结合酰胺侧链。 
方案D 
Figure GPA00001111538000541
本文中公开的嘧啶和吡啶衍生物是激酶抑制剂，特别是Btk抑制剂。这些抑制剂可以用于治疗哺乳动物中的一种或多种响应激酶抑制的疾病，包括响应Btk抑制和/或B-细胞增殖的抑制的疾病。不希望束缚于任何特定的理论，相信本发明化合物与Btk的相互作用导致Btk活性的抑制，并因此得到这些化合物药学应用。因此，本发明包括用于治疗具有响应Btk活性的抑制和/或抑制B-细胞增殖的疾病的哺乳动物，例如人的方法，该方法包括：向具有这样的疾病的哺乳动物给药有效量的至少一种在本文中提供的化学实体。可以在实验上例如通过测定化合物的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度，确定有效浓度。除了Btk之外，还可能受到影响的其它激酶包括但不限于，其它酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。实施例24描述了用于测量本发明化合物对Btk活性的抑制的酶抑制测定。实施例25描述了用于测量由Btk激酶介导的Ca2+注入的抑制的功能测定。 
激酶在控制基本细胞过程如增殖、分化和死亡(细胞凋亡)的信号传导路径方面起着显著的作用。异常的激酶活性已经暗示于各种疾病中，所述的疾病包括多种癌症、自体免疫和/或炎性疾病和急性发炎反应。激酶在关键信号传导路径中的多面性作用提供识别靶向激酶和信号传导路径的新药物的显著机会。 
一个实施方案包括用于治疗具有自体免疫和/或炎性疾病或响应Btk活性的抑制和/或B-细胞增殖的急性发炎反应的患者的方法。 
使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自体免疫和/或炎性疾病包括但不限于；银屑病，***反应，局限性回肠炎，应激性肠综合征，舍格论病，组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应，哮喘，***性红斑狼疮(和相关的肾小球肾炎)，皮肌炎，多发性硬化，硬皮病，血管炎(ANCA-相关的和其它的血管炎)，自身免疫溶血性和血小板减少性症状，古德帕斯综合征(和相关的肾小球肾炎和肺出血)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，慢性的特发性血小板减少性紫癜(ITP)，艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默病，糖尿病，败血症性休克和重症肌无力。 
本文中包括的是治疗方法，其中将本文中提供的至少一种化学实体与一种抗炎药组合给药。抗炎药包括但不限于：NSAID，非特异性和COX-2特异性环氧合酶酶抑制剂，金化合物，皮质激素类，肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶呤。 
NSAID的实例包括但不限于，布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林酸，苯噁丙酸，二氟尼柳，吡罗昔康，吲哚美辛，依托度酸，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美丁钠和羟氯喹。NSAID的实例还包括COX-2特异性抑制剂如塞来考昔，伐地考昔，芦米考昔和/或艾托考昔。 
在一些实施方案中，抗炎药是水杨酸酯或盐。水杨酸酯或盐包括但不限于乙酰基水杨酸或阿斯匹林，水杨酸钠和胆碱以及水杨酸镁。 
抗炎药还可以是皮质激素类。例如，皮质激素类可以是可的松，***，甲泼尼龙，***龙，磷酸酸钠***龙，或***。 
在另外的实施方案中，抗炎药是金化合物如硫代苹果酸金钠或金诺芬。 
本发明还包括其中抗炎药是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸盐脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。 
本发明的其它实施方案属于其中至少一种抗炎化合物是抗-C5单克隆抗体(如依库珠单抗或培克珠单抗)，TNF拮抗剂如依那西普(entanercept)或英利昔单抗的组合，所述英利昔单抗是一种抗-TNFα单克隆抗体。 
本发明的再其它的实施方案属于其中至少一种活性药是免疫抑制剂化合物如选自甲氨蝶呤，来氟米特，环胞菌素，他克莫司，硫唑嘌呤和麦考酚酸吗乙酯中的免疫抑制剂化合物的组合。 
表达Btk的B-细胞和B-细胞前体已经暗示于B-细胞恶性的病理学中，B-细胞恶性包括但不限于B-细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括何杰金和非-何杰金淋巴瘤)，毛细胞淋巴瘤，多骨髓瘤，慢性的和急性的髓细胞性白血病和慢性的和急性的淋巴细胞白血病。 
已经表明BTK是在B-系淋巴样细胞中诱导信号传导复杂(DISC)的Fas/APO-1(CD-95)死亡的抑制剂。白血病/淋巴瘤细胞的命运可能在于由DISC活化的半胱天冬酶的反向前细胞凋亡作用和包括BTK和/或其底物的上游抗细胞凋亡调节机理之间的平衡(Vassilev等，J.Biol.Chem.1998，274，1646-1656)。 
还发现BTK抑制剂可以用作化学敏化剂，因此可以用于与其它化学治疗药组合，所述的化学治疗药特别是诱导细胞凋亡的药。可以与化学敏化BTK抑制剂组合使用的其它化学治疗药的实例包括拓扑异构酶I抑制剂(喜树碱或托泊替康)，拓扑异构酶II抑制剂(如道诺霉素和依托泊苷)，烷化剂(如环磷酰胺，美法仑和BCNU)，微管蛋白导向的药剂(如泰素和长春碱)和生物制剂(例如抗体如抗CD20抗体，IDEC 8，免疫毒素和细胞因子)。 
Btk活性已经与一些表达由部分染色体9和22的易位导致的bcr-abl融合基因的白血病相关。这些异常通常在慢性骨髓性白血病中观察到。Btk本质上由bcr-abl激酶磷酸化，这引发在bcr-abl细胞中围绕细胞凋亡的下游生存信号(Feldhahn等，J.Exp.Med.2005201(11)：1837-1852)。 
可以以广泛种类的口服剂型和载体配制本发明的化合物。口服可以是片剂，包被片剂，糖衣丸，硬和软明胶胶囊，溶液，乳状液，糖浆或混悬液的形式。在其它给药途径中，当由包括持续(静脉内滴注)局部肠胃外， 肌内，静脉内，皮下，透皮(其可以包含渗透增强剂)，含服，经鼻，吸入和栓剂给药的其它给药途径给药时，本发明的化合物是有效的。优选的给药方式通常是使用常规口服剂量方案进行口服，所述口服剂量方案可以根据痛苦的程度和患者对活性成分的反应进行调节。 
本发明的一种化合物或多种化合物以及它们的药用盐，与一种或多种常用赋形剂，载体或稀释剂一起可以被置于药物组合物和单位剂量的形式中。药物组合物和单位剂型可以包括常规比例的常用的成分，存在另外的活性化合物或要素，或不存在另外的活性化合物或要素，并且所述单位剂型可以包含与所意欲使用的日剂量范围相当的任何适合的有效量的活性成分。所述药物组合物可以以固体如片剂或填充胶囊，半固体，粉末剂，持续释放制剂或液体如溶液，混悬剂，乳剂，酏剂或填充胶囊使用，进行口服应用；或以用于直肠或***施用的栓剂形式存在；或以用于肠胃外使用的无菌可注射溶液的形式存在。典型的制剂包含约5％到约95％的一种活性化合物或多种活性化合物(w/w)。术语“制剂”或“剂型”意欲包括活性化合物的固体和液体制剂并且本领域的技术人员理解活性成分可以根据靶器官或组织并且根据需要的剂量和药物代谢动力学参数而以不同制剂存在。 
术语“赋形剂”用于本文时指用于制备药物组合物的、通常是安全无毒并且没有生物学上或其它方面不适宜的化合物，并且包括可用于兽医使用以及人药物应用的赋形剂。本发明的化合物可以单独施用，但是通常与一种或多种根据意欲给药的途径和标准的药物实践选择的适合的药物赋形剂、稀释剂或载体混合施用。 
“药用的”是指其可以用于制备通常安全、无毒并且在生物学上和其它方面都没有不适宜的药物组合物，并且包括其对于兽医以及人类药物用途是可接受的。 
活性成分的“药用盐”形式也可以在开始赋予活性成分需要的药物代谢动力学性质，所述药物代谢动力学性质在非盐形式中是缺乏的，并且就其体内治疗活性而论，可能甚至正面影响活性成分的药物代谢动力学。短语化合物的“药用盐”指药物学上可接受的并且具有母体化合物的需要的药理活性的盐。所述盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸如盐酸，氢溴酸，硫 酸，硝酸，磷酸等形成；或与有机酸如乙酸，丙酸，己酸，环戊烷丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羟基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡糖庚酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡萄糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等形成；或(2)当在母体化合物中存在的酸质子被金属离子例如碱金属离子，碱土离子或铝离子替换时形成的盐；或与有机碱如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，氨丁三醇，N-甲基葡糖胺等配位形成的盐。 
固体形式制剂包括粉末，片剂，丸剂，胶囊，扁囊剂，栓剂和可分散的细粒。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以充当稀释剂，调味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片剂崩解剂或包封材料。在粉末中，所述载体通常是细碎固体，其是与细碎活性成分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要的结合能力的载体以适合比例混合，并且被压制成需要的形状和大小。适合的载体包括但不限于碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，黄茋，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。除了活性成分之外，固体形式的制剂可以包含着色剂，香料，稳定剂，缓冲剂，人工和天然的甜味剂，分散剂，增稠剂，溶解剂等。 
液体制剂也适合于口服施用，所述液体制剂包括液体制剂，包括乳剂，糖浆，酏剂，水溶液，水性混悬剂。这些包括固体形式制剂，其可在即将使用前转化为液体形式制剂。乳剂可以以溶液形式例如以丙二醇水溶液的形式制备或可以包含乳化剂，如磷脂酰胆碱，去水山梨糖醇单油酸酯，或***胶。可以通过将活性成分溶解在水中并加入适合的着色剂，香料，稳定剂和增稠剂来制备水溶液。可以通过将细碎的活性成分与粘性物质如天然或合成的树胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠及其它的熟知的悬浮剂一起分散在水中来制备水性混悬剂。 
本发明的化合物可以配制用于肠胃外施用(例如通过注射例如推注，或连续输注)并且可以以单位剂型如安瓿，预装注射器，小体积的输注液或 多剂量容器形式与加入的防腐剂一起存在。所述组合物可以采用这样的形式，如在油性或水性赋形剂中的混悬剂，溶液或乳剂形式，例如在水性聚乙二醇中的溶液。油性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂的实例包括丙二醇，聚乙二醇，植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)并且可以包含配制剂如防腐剂，湿润剂，乳化剂或悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。备选地，所述活性成分可以以粉末形式存在，所述粉末通过无菌分离灭菌固体获得或通过从溶液中冻干获得，其在使用前用适合的赋形剂例如无菌的无热原的水进行重构。 
可以配制本发明的化合物，作为软膏、乳膏或洗剂，或作为透皮贴片用于给表皮的局部给药。软膏和乳膏例如可以用水性或油性基质，在加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂的情况下配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常也将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、混悬剂、增稠剂或着色剂。适宜于口中局部给药的制剂包括：锭剂，其在调味基质中包含活性成分，所述的调味基质通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶；软锭剂，其在惰性基质中包含活性成分，所述的惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和***胶；以及漱口药，其在适宜液体载体中包含活性成分。 
可以将本发明的化合物配制作为栓剂施用。首先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，并且例如通过搅拌均匀分散活性成分。接着，将融化的均匀混合物倾入合宜的筛分模具中，使其冷却并且固化。 
可以将本发明的化合物配制用于***施用。***栓剂，棉球，乳膏剂，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂除了活性成分外，还包含如本领域已知是合适的载体。 
可以配制本发明的化合物用于经鼻给药。由常规装置例如用滴管、吸管或喷雾器将溶液剂或混悬剂直接施用至鼻腔。制剂可以以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者给药适宜的、预定体积的溶液剂或混悬剂来实现。在喷雾器的情况下，这可以通过例如计量的喷雾泵来实现。 
可以配制本发明的化合物用于气雾剂给药，特别是对呼吸道给药，并且包括鼻内给药。该化合物通常具有小的粒子大小，例如约五(5)微米或更小。这样的粒子大小可以通过本领域中已知的方式获得，例如通过微粉化 获得。将活性成分提供在具有适宜推进剂的加压容器中，所述的推进剂如氯氟烃(CFC)，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧化碳或其它适宜的气体。气雾剂还可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀来控制。备选地，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在适宜粉末基质中的粉末混合物，所述的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式存在，例如在如明胶的胶囊或药筒中，或泡眼包装中，这些包装中的粉末剂可以通过吸入器给药。 
当需要时，可以用适合于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶衣制备制剂。例如，本发明的化合物可以在经皮或皮下药物递送装置中配制。当所述化合物的持续释放是需要的时并且当患者顺应治疗方案是重要的时，这些递送***是有利的。在经皮递送***中的化合物经常附着于皮肤粘附性固体支持物。目的化合物还可以与渗透增强剂例如月桂氮 
Figure GPA00001111538000601
酮(1-十二烷基氮杂-环庚-2-酮)组合。将持续释放递送***通过外科手术或注射皮下***皮下层。皮下植入物在脂溶性膜中包封化合物，所述膜例如硅橡胶或可生物降解的聚合物例如聚乳酸。 
在<雷明顿：药物科学和实践(Remington：The Science and Practice ofPharmacy)1995，由Martin编辑，Mack出版公司，第19版，Easton，宾夕法尼亚州>中描述了适合的制剂以及药物载体，稀释剂和赋形剂。有经验的制剂科学家可以在本发明说明书教导的范围内改变制剂以提供多种制剂，其用于给药的具体途径，而不使本发明的组合物不稳定或有损它们的治疗活性。 
本发明的化合物的修饰使它们在水或其它赋形剂中的溶解度增高，例如可以容易地通过较小的修饰实现(形成盐，酯化等)，这都在本领域普通技能的范围内。本领域技术人员还已知的是，改变给药途径和具体化合物的剂量方案从而使本发明化合物的药物代谢动力学在患者中获得最大的有益效果。 
用于本文时，术语″治疗有效量″是指减轻个体中的疾病的症状所需要的量。可以在每个具体病例中，根据个体需要调整剂量。取决于多种因 素，该剂量可以在广泛范围内改变，所述因素如待治疗的疾病的严重性，患者的年龄和一般健康状况，治疗患者的其它药物，给药的途径和形式，和涉及的执业医生的偏好和经验。对于口服给药，在约0.01和约1000mg/kg体重/天范围内的日剂量应该在单一治疗和/或组合治疗情况中是适合的。优选的日剂量在约0.1和约500mg/kg体重/天的范围内，更优选在0.1和约100mg/kg体重/天的范围内，最优选在1.0和约10mg/kg体重/天范围内。因此，对于给药给70kg的人，剂量范围是约7mg到0.7g/天。日剂量可以以单一剂量或以分剂量进行给药，典型地在1-5个剂量/天。一般而言，用比化合物的最佳剂量少的较小剂量开始治疗。随后，通过小增量增加剂量直到达到个体患者的最佳效果。治疗本文所述疾病的本领域技术人员能够不经过过度实验和根据个人的知识经验和本申请的公开内容来确定本发明化合物对于给定疾病和患者的治疗有效量。 
药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，将制剂再分成含有适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂量形式可以是包装制剂，该包装含有离散量的制剂，如小包片剂、胶囊或在管瓶或安瓿中的粉剂。此外，单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适宜数量的这些包装形式中的任何一种。 
下面的实施例举例说明在本发明范围内的化合物的制备和生物学评价。提供下面的这些实施例和制备以使本领域的技术人员能够更清楚地理解并且能够实践本发明。它们不应当认为是限制本发明的范围，而仅仅是其举例说明性和代表性的。 
实施例1：4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[2-(吡咯烷-3-基甲氧基)-嘧啶-4-基氨基]-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(I-19，方案A)
步骤1-于0℃，在氮气下，冷却4，6-二氯-2H-哒嗪-酮(A-1a，3.9g，23mmol，CASRN 17285-37-9)在无水DMF(45mL)中的溶液。向此溶液中，加入氢化钠(0.92g，23mmol，60％在矿物油中的分散液)。将混合物温热至RT并且搅拌30min。然后冷却至约10℃，并且在5min内滴加甲基碘(3.2g，23mmol)。将得到的混合物于RT搅拌约4h，然后用水(50mL)稀 释，并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤三次，干燥(Na2SO4)并且真空中浓缩，得到4g(100％)的A-1b，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
步骤2-向于0℃冷却并且在氮气气氛下的2-甲硫基-嘧啶-4-基胺(A-5，1.4g，9.8mmol，CASRN 2183-66-6)和无水DMF(14mL)的溶液中，加入NaH(0.392g，609.8mmol，60％矿物油分散液)。将反应混合物温热至RT并且搅拌30min。向得到的反应混合物中，在5min内滴加A-1b(0.872g，4.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物于RT搅拌2h，然后用水(20mL)和EtOAc(50mL)稀释。将有机层用盐水洗涤三次。将从EtOAc溶液沉淀出来的所需产物过滤并且在高真空下干燥，提供1g(71.4％)的A-2，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
步骤3-向在微波管中的A-2(0.2g，0.7mmol)和DME(8mL)的悬浮液中，加入Na2CO3(0.223g，2.1mmol)在水(3mL)中的溶液和A-6(0.277g，0.70mmol)。将混合物用氮气喷射，加入Pd(0)(PPh3)4(0.041g，0.035mmol)，并且将该管密封并且在微波装置中于175℃加热45min。在冷却后，将合并的反应混合物在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制剩余物由用MeOH/DCM梯度(2％至4％MeOH)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.4g(55％)的I-12。 
步骤4-向I-12(0.370g，0.719mmol)，MeOH(16mL)和THF(10mL)的溶液中，在5min内滴加过硫酸氢钾制剂(oxone)(0.884g，1.43mmol)在H2O(6mL)中的溶液。将溶液于RT搅拌4h，然后加入第二部分在H2O(4mL)中的过硫酸氢钾制剂(0.6g，0.97mmol)，并且将混合物搅拌另外2h。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩并且真空中干燥，提供0.380g(96％)的I-13，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
步骤5-向I-13(0.100g，0.18mmol)和DMF(2mL)的溶液中，加入NaH(0.028g，60％，0.72mmol)，并且将得到的混合物温热至RT且搅拌30min。向得到的溶液中，加入吡咯烷-3-基-甲醇(0.054g，0.535mmol)，并且将混合物于RT搅拌4h。然后将反应混合物用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空中浓缩。将得到的剩 余物由用10％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供0.025g(26％)的I-19。 
I-17和I-18类似地制备，不同之处在于将吡咯烷-3-醇分别用甲醇和N，N-二甲基氨基-乙醇代替。 
I-45可以类似地制备，不同之处在于在步骤2中，将2-甲硫基-嘧啶-4-基胺用3-氨基-1-甲基-吡唑代替，在步骤3中，将A-6用120(Ar＝4-环丙基苯基)代替，并且省略步骤3和4。 
实施例2：4-叔丁基-N-(3-{5-[2-(3-羟基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(I-22) 
向I-13(0.069g，0.12mmol)和DMF(2mL)的溶液中，加入吡咯烷-3-醇(0.032g，0.36mmol)。将反应混合物于RT搅拌2h，然后于60℃搅拌2h。将反应混合物冷却至RT，并且在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将回收的剩余物由用5％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供0.028g(42％)的I-22。 
类似地制备下列类似物，不同之处在于将吡咯烷-3-醇用括号内的胺或醇代替：I-11(N-甲基哌嗪)，I-14(吗啉)，I-20(吡咯烷-3基-甲醇)和I-21(吡咯烷)。 
实施例3：4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(I-1；方案B)
步骤1-向吗啉(9.00g，103mmol)在EtOH(400mL)中的溶液中，加入EDCI(10.0g，52.2mmol)，HOBt(7.00g 51.8mmol)和6-氨基烟酸(6.00g，43.4mmol)。搅拌18h之后，将得到的固体过滤。将固体与MeOH(100mL)和DCM(100mL)的混合物一起研磨，提供3.08g of B-2(NR1R2一起是吗啉)：MS(ESI)208.1(M+H)。 
步骤2-向B-2(2.921g，14.11mmol，CASRN 827587-90-6)和DMF(50mL)的冰冷悬浮液中，加入NaH(847mg，21.2mmol，60％在矿物油中的 悬浮液)。将混合物于RT搅拌30min，然后再冷却至0℃，并且加入A-1b(1.256g，7.056mmol)。2h之后，将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用2％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.732g(2.09mmol)的B-3：MS(ESI)350.1(M+H)+。 
步骤3-向在微波管中的B-3(0.030g，0.085mmol)和A-6(0.035g，0.089mmol)和DME(2mL)的悬浮液中，加入Na2CO3(0.028g，0.27mmol)和H2O(0.5mL)的溶液。在将混合物用氮气喷射之后，加入Pd(0)(PPh3)4(0.01g，0.009mmol)并且将该管密封并且在微波装置中于175℃加热30min。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM展开的制备型SiO2TLC板纯化，提供0.034g(69％)的I-1。 
I-2类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将吗啉用1-甲基-哌嗪代替，这提供(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲醇(CASRN652138-83-5)。 
I-3，I-4，I-9和I-24类似地制备，不同之处在于省略步骤1，并且在步骤2中，分别使用2-氨基-吡啶，4-氨基嘧啶，6-氨基-烟酸甲酯(CASRN36052-24-1)和4-(4-氨基苯甲酰基)-吗啉(CASRN51207-86-4)代替B-2。 
I-25类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将A-6用14b(CASRN210907-84-9)代替，其随后在Suzuki偶合步骤之后用4-叔丁基-苯甲酸酰化。 
I-26通过在步骤2中6-氨基烟酸甲酯(CASRN 36052-24-1)代替B-2的缩合制备。Suzuki偶合与甲基酯的伴随水解一起进行，并且将得到的羧酸在TEA和DMF存在下由该酸和4-羟基-哌啶的BOP-介导的偶合转化为酰胺。省略该实施例中的步骤1。 
I-46类似地制备，不同之处在于如在实施例25的步骤5中所述，A-6由120(Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
实施例4：4-叔丁基-哌嗪-1-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-酰胺(I-6) 
Figure GPA00001111538000651
步骤1-将B-3(149mg，0.426mmol)，14a(105mg，0.426mmol，CASRN 882678-96-8)，Pd(0)(PPh3)4(49mg，0.042mmol)和Na2CO3(135mg，1.28mmol)在DME(2mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波合成器中于170℃加热12.5min。将得到的混合物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用4％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.154g(0.366mmol)的12a：MS(ESI)421(M+H)+。 
步骤2-向12a(50mg，0.12mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中，加入光气溶液(0.18mL，0.36mmol，1.93M的甲苯溶液)。20min后，加入1-叔丁基-哌嗪(85mg，0.60mmol)，并且将得到的溶液搅拌15min。将得到的混合物在EtOAc和稀NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供0.050g(0.085mmol)的I-6：MS(ESI)589(M+H)+。 
I-15类似地制备，不同之处在于在步骤2中，使用如实施例6的步骤2中所述的BOP-介导的偶合，将12a与4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯甲酸(86)缩合。 
I-7可以类似地制备，不同之处在于在步骤2中，使用如实施例6的 步骤2中所述的BOP-介导的偶合，将12与4-叔丁基-2-甲氧基苯甲酸缩合。 
Figure GPA00001111538000661
I-5类似地制备，由18a开始，将18a转化为16a并且与86缩合。所必不可少的胺18a由(6-氨基-吡啶-3-基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(CASRN652138-83-5)和A-1b的缩合制备。 
I-30由12a和4-叔丁基-2-甲氧基-苯甲酰氯的缩合制备。I-16由I-30的BBr3介导的脱甲基化制备。 
实施例5：3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-羧酸(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-酰胺(I-10) 
Figure GPA00001111538000662
步骤1-将20a(CASRN 141699-55-0，1.313g，7.58mmol)，环己烷(20mL)，DCM(10mL)，三氯亚氨逐乙酸叔丁酯(5.4mL，30mmol)和BF3·Et2O(0.48mL，3.8mmol)的溶液搅拌16h。加入NaHCO3(2.5g)，将混合物通过CELITE
Figure GPA00001111538000663
过滤，并且将滤液浓缩至2.52g的油性白色固体。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(0-50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.408g(23％)的20b，为无色油状物。 
步骤2-于0-5℃，将MeOH(2mL)和乙酰氯(0.5mL)的预混合溶液加 入到20b(0.251g，1.09mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中。将该无色溶液温热至RT并且搅拌4h，然后浓缩，用二***雕镂(chasing)，提供粗制的22，为白色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。 
步骤3-将光气(20％的甲苯溶液，0.459mL，0.874mmol)加入到冷却至0-5℃的14a(0.1697g，0.728mmol)和DIPEA(0.510mL，2.93mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后经由巴氏移液管转移容纳有粗制22的烧瓶中。在漂洗烧瓶中使用总共5mL的另外DCM。将该黄色溶液于0-5℃搅拌10min，然后加入4g的SiO2，并且将混合物浓缩成浅黄色粉末。将干燥的SiO2应用到SiO2柱的顶部并且用EtOAc/己烷梯度(50-100％EtOAc)洗脱，提供0.226g(80％)的24，为白色固体。 
I-10的合成通过如上面在实施例3的步骤3中所述，B-3和24的偶合完成。 
实施例6：N-(2-叔丁氧基-乙基)-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-乙酰胺(I-32) 
Figure GPA00001111538000671
步骤1-将B-3(256mg，0.732mmol)，28(192mg，0.732mmol)，Pd(0)(PPh3)4(84mg，0.073mmol)和Na2CO3(310mg，2.93mmol)在DME (2mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波合成器中于170℃加热12.5min。将得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配。将水层相的pH用6M HCl水溶液调节至约pH 1，并且将得到的固体过滤，用水洗涤并且干燥，提供0.263g(0.586mmol)的26：MS(ESI)450.1(M+H)+。 
步骤2-向26(50mg，0.11mmol)和BOP(55mg，0.12mmol)中，加入DMF(2mL)，N，N-二甲基氨基乙醇(0.017g，0.11mmol)和TEA(56mg，0.56mmol)。4h之后，将反应混合物在EtOAc和稀NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供0.033g(0.060mmol)的I-32：MS(ESI)549(M+H)+。 
下列由26制备：I-29，I-33和I-36是使用在实施例13的步骤2中所述的EDCI偶合方案，通过26分别与1-氨基-4，4-二甲基-3-羟基戊烷，3-叔丁氧基-环丁基胺，吡咯烷和2-叔丁氧基-乙醇的EDCI介导的偶合来制备的，不同之处在于加入过量的DIPEA作为碱。I-35通过如下制备：使用在步骤2中所述的方案，通过28和3-异-丙氧基-环丁基胺的BOP-催化的偶合，提供1-(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-乙酮，其与B-3(NR1R2＝吗啉)进行Suzuki-偶合。 
I-31由30，通过与2，3-二氢-1H-异吲哚的EDCI介导的偶合类似地制备。5-氯-3-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮和18的Suzuki偶合提供30。 
实施例7：6-{3-[2-(4-叔丁基-苯基)-2-氧代-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-2H-哒嗪-3-酮(I-37) 
Figure GPA00001111538000681
步骤1-向26(163mg，0.362mmol)和BOP(160mg，0.362mmol)中， 加入DMF(5mL)，TEA(125mg，1.23mmol)和苯硫酚(40mg，0.36mmol)。在搅拌18h之后，将得到的溶液在EtOAc和稀NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用(2％MeOH/DCM)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.041g(0.076mmol)的32：MS(ESI)542.0(M+H)+。 
步骤2-向32(40mg，0.074mmol)，4-叔丁基苯基硼酸(16mg，0.089mmol)，噻吩甲酸亚铜(I)(17mg，0.089mmol)和Pd2(dba)3(1.6mg，0.0017mmol)和THF(2mL)的溶液中，加入亚磷酸三乙酯(1.2mg，0.072mmol)和THF(2mL)的溶液。将得到的混合物在氩气气氛下加热至30℃18h。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由制备型HPLC纯化，提供0.004g(0.007mmol)的I-37：MS(ESI)566(M+H)+。 
I-38至I-44可以类似地制备，不同之处在于在步骤2中的钯偶合由26分别与1-甲基-哌嗪，3-叔丁氧基-氮杂环丁烷，2H-异吲哚，1-异丙基-哌嗪，4-叔丁基-哌啶，3，3-二甲基-丁基胺，1-乙酰基-哌嗪的酰胺偶合程序代替。可以使用如实施例6的步骤2中所述的BOP-介导的缩合，进行所述的偶合。 
实施例8：7-叔丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(I-8) 
Figure GPA00001111538000701
步骤1-向34a(3.715g，11.35mmol)，Cl2(PPh3)2Pd(II)(336mg，0.478mmol)，CuI(168mg，0.882mmol)中，加入DMF(45mL)、TEA(1.72g，17.0mmol)和三甲代甲硅烷基乙炔(2.229g，22.70mmol)。将得到的混合物在氮气气氛下于90℃加热15min。将混合物在EtOAc和H2O之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用DCM洗脱的SiO2色谱纯化，得到3.193g(11.61mmol)的34b。 
步骤2-将34b(3.167g，11.51mmol)，K2CO3(3.18g，23.0mmol)的溶液在MeOH(75mL)中搅拌20min。将得到的混合物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(0至5％EtOAc/己烷)洗脱的SiO2色谱纯化，得到1.910g(9.398mmol)的34c。 
步骤3-向34c(1.662g，8.176mmol)，CCl4(20mL)，MeCN(20mL)和H2O(40mL)的溶液中，顺序加入H2IO4(9.322g，40.89mmol)和Ru(III)Cl3(85mg，0.41mmol)。在90min搅拌后，将得到的混合物用水稀释，并且用三部分DCM萃取。将合并的DCM萃取物干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩，提供1.924g(19mmol)的34d。 
步骤4-将34d(199mg，8.91mmol)的悬浮液，10％Pd/C(40mg)在 EtOH(6mL)中、在氢气气氛下搅拌3h。将得到的混合物过滤并且真空中浓缩，得到0.177g(0.916mmol)的36。 
步骤5-将36(78mg，0.41mmol)和原甲酸三甲酯(2mL)的溶液加热至105℃30min。将得到的溶液真空中浓缩。加入A-6(100mg，0.41mmol)在甲苯(2mL)中的溶液。将得到的混合物加热回流1h，真空中浓缩，并且由用15％EtOAc/己烷洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.068g(0.16mmol)的38：MS(ESI)419.2(M+H)+。 
步骤6-将B-3(56mg，0.16mmol，NR1R2一起是吗啉)，38(68mg，0.16mmol)，Pd(0)(PPh3)4(19mg，0.016mmol)和Na2CO3(52mg，0.49mmol)在DME(2mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波合成器中于170℃加热12.5min。将得到的混合物在EtOAc和H2O之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用10％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供0.264g(0.044mmol)的I-8：MS(ESI)606(M+H)+。 
实施例9：7-叔丁基-3-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-苯基)-2，3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮(I-34) 
向I-8(11mg，0.018mmol)和NaBCNH3(1.3mg，0.019mmol)在1mLMeOH中的混合物中，加入1滴2M HCl的MeOH溶液，以使pH至约3。搅拌45min之后，将得到的混合物在EtOAc和稀NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM展开的SiO2制备型TLC板纯化，提供6.5mg(0.011mmol)的I-34：MS(ESI)608(M+H)+。 
实施例10：4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基]-苯基}-苯甲酰胺(I-23) 
Figure GPA00001111538000721
步骤1-将40(0.127g，0.774mmol；CASRN 823-58-5)和4％NaOH水溶液(3mL)的混合物加热回流21h，然后冷却至RT。用冰HOAc将pH调节至4用，然后将混合物在H2O(20mL)和EtOAc(30mL)之间分配。将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩，得到0.082g(73％)的42a，为粉红色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。 
步骤2-将42a(0.082g，0.56mmol)和K2CO3(0.117g，0.845mmol)在DMF(3mL)中的混合物用甲基碘(0.035mL，0.56mmol)处理，搅拌42h，然后用H2O(20mL)稀释。将混合物用EtOAc(每次20mL)萃取两次，并且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(10至50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.035g(39％)的42b，为灰白色固体。 
步骤3-将42b(0.035g，0.22mmol)，A-6(0.102g，0.26mmol)，Na2CO3(0.070g，0.66mmol)和Pd(0)(PPh3)4(0.025g，0.022mmol)在DME(2mL)和H2O(1mL)中的混合物在微波合成器中于170℃搅拌并且加热30min。将混合物在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之间分配。将水层用两个30mL份的EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩。将粗制产物由用MeOH/DCM梯度(0至3％MeOH)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.079g(92％)的44，为白色固体。该物质不完全纯但原样用于下一步骤。 
步骤4-将冷却至0-5℃的44(0.039g，0.100mmol)和DIPEA(0.044mL，0.25mmol)在DCM(2.5mL)中的溶液用20％光气的甲苯溶液(0.25mL，0.55mmol)处理。将混合物搅拌10min，然后加入2M甲胺的四氢呋喃溶液(1.0mL，2.0mmol)。将混合物搅拌1h，用甲醇处理，并且吸 附到SiO2上。将该SiO2放置在SiO2快速柱的顶部，并且用MeOH/EtOAc梯度(0至4％MeOH)洗脱，提供0.039g(87％)的不纯的I-23，为白色固体。将此固体与其它批次合并，并且最后由用MeOH/DCM梯度(2至3％MeOH)洗脱的第二SiO2色谱完全纯化。 
I-27类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将甲胺/THF溶液用乙胺/THF溶液代替。 
实施例11：4-叔丁基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺(II-4) 
Figure GPA00001111538000731
步骤1-将46(0.248g，1.22mmol，CASRN 910543-72-5)，A-6(0.574g，1.46mmol)，Na2CO3(0.388g，3.66mmol)和Pd(0)(PPh3)4(0.141g，0.122mmol)在DME(10mL)和H2O(5mL)中的混合物在微波合成器中于170℃搅拌并且加热30min。将混合物在EtOAc(100mL)和H2O(100mL)之间分配。将水层用两个100mL份的EtOAc萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制产物由用MeOH/DCM梯度(0至4％MeOH)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.341g(72％)的48，为黄色固体。该物质不完全纯但原样用于下一步骤。 
步骤2-将于0-5℃的48(0.136g，0.348mmol)和DIPEA(0.15mL，0.87mmol)在DCM(7mL)中的溶液用20％光气的甲苯溶液(0.19mL，0.42mmol)处理。将混合物搅拌10min，然后加入2M甲胺的THF溶液(0.87mL，1.8mmol)。将混合物搅拌15min，然后吸附到SiO2上。将粗制产物由首先用MeOH/EtOAc梯度(0至5％MeOH)洗脱，然后用MeOH/EtOAc梯度(0至3％MeOH)洗脱的两个SiO2色谱纯化，提供0.101g(65％)的II-4， 为白色固体。 
II-5，II-6，II-7，II-8，II-9，II-16，II-18和II-22类似地制备，不同之处在于在步骤2中，将甲胺分别用乙胺，异-丙胺，2，2，2-三氟乙胺，苯胺，苄胺，N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺，3-二甲基氨基-丙-1-醇和N1，N1-二甲基-丙-1，3-二胺代替。 
II-27类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将A-6用4-叔丁基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(49)代替，4-叔丁基-N-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺(49)通过3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基胺用4-叔丁基-苯甲酰氯的酰化而制备。 
II-13类似地制备，不同之处在于在步骤1中的Suzuki偶合中，将A-6用56代替。II-21类似地制备，不同之处在于在步骤2中，将甲胺用N1，N1-二甲基-乙-1，2-二胺代替。 
实施例12：4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺(II-11) 
Figure GPA00001111538000741
II-11通过如下制备：如实施例11的步骤1和2中所述，46和50的Suzuki偶合，随后将该胺转化为脲。II-10和II-12(二氧杂硼杂环戊烷38描述于实施例8中)类似地制备，不同之处在于将50分别用53(下文)和38代替。 
必不可少的二氧杂硼杂环戊烷由14a(CASRN 882678-96-8)用4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩-2-羰基氯(CASRN 65361-26-4)和苯并[b]噻吩-2-羰基氯(CASRN 39827-11-7)酰化制备。 
苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺53。
向14a(0.396g，1.7mmol)和TEA(0.355mL，2.55mmol)在THF(10mL)中的溶液，加入苯并[b]-噻吩-2-羰基氯(0.334g，1.7mmol)在THF(2mL)中的溶液。将该白色悬浮液搅拌1h，然后加入H2O(5mL)。将混合物在EtOAc(30mL)和H2O(30mL)之间分配，并且将水层用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩成固体。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(0至15％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.399g(60％)的苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺(53)，为白色固体。 
实施例13：4-叔丁基-N-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(II-2) 
Figure GPA00001111538000751
步骤1-向50(0.80g，3.0mmol，CASRN 14529-54-5)，6-氨基-烟酸甲酯(52，0.55g，3.6mmol，CASRN 36052-24-1)和甲苯(10mL)的悬浮液中，加入BINAP(0.140g，0.22mmol)，Pd2(dba)3(0.137g，0.15mmol)，Cs2CO3(1.37g，4.2mmol)。将玻璃反应容器密封并且加热至130℃过夜。将反应混合物冷却，真空中浓缩并且由用1％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供1.80g的54a。 
步骤2-向54a(0.75g，2.22mmol)和EtOH(100mL)的溶液中，加入3N NaOH(2.22mL)。将溶液加热回流2h，冷却，真空中浓缩并且在高真 空下干燥。将剩余物溶解于DMF(50mL)和EDCI(1.28g，6.65mmol)中，加入HOBt(0.90g，6.66mmol)和吗啉(0.29mL，3.33mmol)，并且将得到的反应混合物于RT搅拌过夜。将溶液用H2O(50mL)稀释，并且搅拌过夜。将反应混合物用DCM萃取，并且将有机萃取物用Na2CO3和盐水洗涤。将该DCM溶液干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗制产物由用2％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.30g的54b。 
步骤3-将54b(0.110g，0.28mmol)，A-6(0.132g，0.33mmol)，Pd(0)(PPh3)4(0.032g，0.03mmol)在1N Na2CO3(1ml)和DME(1mL)中的溶液在微波合成器中于120℃加热40min。将溶液冷却并且在EtOAc和H2O之间分配。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且蒸发。将粗制产物由用4％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.062g的II-2。 
II-1和II-25类似地制备，不同之处在于在步骤2中，将吗啉分别用1-甲基-哌嗪和吡咯烷-3-醇代替 
II-3类似地制备，不同之处在步骤1中，将6-氨基-烟酸甲酯用2-氨基-吡啶代替，并且省略步骤2。 
II-36类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将A-6用60(参见实施例16)代替。II-34由54b和14a的Suzuki-介导的偶合制备。得到的芳基胺用4-叔丁基-3-甲氧基-苯甲酰氯酰化，提供II-34，其用BBr3脱甲基化，提供II-32。 
II-48类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将A-6用60(Ar＝4-二甲基氨基-苯基，参见实施例16)代替。 
II-95类似地制备，不同之处在于在步骤I中，将52用哒嗪-3-基胺代替并且在步骤3中，将A-6用120(Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
II-94类似地制备，不同之处在于在步骤I中，将52用3-氨基-6-甲基-哒嗪代替并且在步骤3中，将A-6用120(Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
II-98类似地制备，不同之处在于在步骤I中，将52用吡嗪-2-基胺代替并且在步骤3中，将A-6用120(Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
II-103类似地制备，不同之处在于在步骤I中，将52用6-吗啉-4-基-哒嗪-3-基胺代替并且在步骤3中，将A-6用120(Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
实施例14：4-二甲基氨基-N-(3-{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(II-20) 
Figure GPA00001111538000771
步骤1-在氮气下，向4-二甲基氨基-苯甲酰氯(1.49g，8.15mmol)和TEA(1.2g，12mmol)和DCM(60mL)的溶液中，加入14a(1.9g，8.15mmol)。将混合物于RT搅拌16h，然后用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(10％至50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供2g(66％)的56。 
步骤2-将50(5g，18.7mmol)和62(3.4g，22.5mmol)在甲苯(60mL)中的悬浮液用氩气喷射，加入外消旋的BINAP(0.931g，1.5mmol)，然后加入Pd2(dba)3(0.514g，0.56mmol)和叔丁醇钠(2.51g，26.18mmol)。将混合物于120℃加热16h。冷却后，将反应混合物用H2O(200mL)稀释，并且用EtOAc(每次150mL)萃取两次。将有机层真空中浓缩，将剩余物与EtOAc一起研磨，并且过滤。将固体用水，MeOH和EtOAc洗涤并且干燥，提供6g的58，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
步骤3-向在微波管中的56(0.562g，1.47mmol)和58(0.5g，1.47mmol)在DME(10mL)中的悬浮液中，加入Na2CO3(0.467g，4.41mmol)在H2O(3mL)中的溶液。在用氩气喷射后，加入Pd(0)(PPh3)4(0.085g， 0.0735mmol)，将该管密封并且将反应混合物在微波装置中于175℃加热45min。将反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将水层用4N HCl酸化至约pH 5，并且用EtOAc萃取三次，提供0.5g(68％)的60。 
步骤4-向保持于氮气气氛下的60(0.1g，0.2mmol)和无水DMF(3mL)的溶液中，加入BOP(0.088g，0.2mmol)，接着加入TEA(0.060g，0.6mmol)和哌啶-4-醇(0.02g，0.2mmol)。将混合物于RT搅拌6h。此时间之后，将混合物用水稀释，用EtOAc萃取，用盐水洗涤并且真空中浓缩。将剩余物由用5％MeOH/DCM展开的制备型TLC板纯化三次，提供0.024g(20％)的II-20(收率20％)。 
II-33类似地制备，不同之处在于在步骤4中，使用1-甲基-哌嗪代替哌啶-4-醇。II-35类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将56用88(实施例21)代替并且在步骤4中，使用1-甲基-哌嗪代替哌啶-4-醇。II-87类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将4-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-环丙基-苯甲酰氯代替并且在步骤4中，使用1-乙基-哌嗪代替1-甲基-哌嗪。 
II-60类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将56用106代替并且在步骤4中，将哌啶-4-醇用4-二甲基氨基-哌啶代替。 
II-99类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将56用106代替并且在步骤4中，将哌啶-4-醇用吡咯烷代替。 
II-100类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将56用106代替并且在步骤4中，将哌啶-4-醇用3，3-二氟氮杂环丁烷(CASRN 679431-52-8)代替。 
II-101类似地制备，不同之处在于在步骤3中，将56用106代替并且在步骤4中，将哌啶-4-醇用氮杂环丁烷代替。 
实施例15：1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺(II-23) 
步骤1-在30min的期间内，将氢化钠(1.71g，42.80mmol，60％，在矿物油中)于0℃，分份地加入至吲哚-5-甲酸甲酯(5.0g，28.53mmol，CASRN 1670-81-1)在DMF中的搅拌溶液中。同时仍然在0℃，加入MeI(5.33mL，85.61mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌60min，然后于RT 搅拌过夜。将混合物在H2O和EtOAc之间分配，并且将水层进一步用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供4.91g的1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(53)。 
步骤2-向53(4.90g，25.89mmol)在THF/H2O中的溶液中，加入1NNaOH，并且将得到的混合物加热回流60min。将反应混合物冷却至0℃，用1N HCl酸化至约pH＝3，并且将混合物在H2O和EtOAc之间分配，且将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供4.25g的1-甲基-1H-吲哚-5-羧酸(55)。 
步骤3-向55(0.608g，3.474mmol，CASRN 186129-25-9)和DMF的溶液中，加入14a(0.27g，1.158mmol)，DIPEA(0.60mL，3.474mmol))和HATU(0.484g，1.274mmol)。将反应混合物于RT搅拌过夜。将反应混合物在EtOAc和H2O之间分配，将EtOAc相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制产物由用42％EtOAc/己烷洗脱的SiO2色谱纯化，提供236mg的59。 
II-23的合成通过如下完成：如实施例11中所述，59和46的Suzuki偶合，随后是用光气和甲胺的处理。 
实施例16：4-(氰基-二甲基-甲基)-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺(II-42) 
Figure GPA00001111538000791
步骤1-向4-(氰基-二甲基-甲基)苯甲酸(0.5g，2.64mmol，CASRN129488-74-0)和DMF(15mL)的溶液中，加入BOP(1.16g；2.64mmol)， TEA(0.8g；7.92mmol)和14a(0.615g，2.64mmol)。将混合物于RT搅拌16h，然后用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物与EtOAc一起研磨，并且将固体过滤，提供0.650g(61％)的60。另外的不纯的产物(0.3g)从滤液中回收。 
步骤2-在氮气气氛下，向冷却至0℃的46(0.5g，2.46mmol)，DIPEA(0.952g；7.38mmol)和DCM(40mL)的溶液中，加入光气(1.8mL，3.69mmol，20％，在甲苯中)。将反应混合物搅拌20min，然后慢慢地加入甲胺(12mL，24.6mmol，2M在THF中的溶液)。将混合物温热至RT并且搅拌5h。将产物过滤，用DCM洗涤并且真空中干燥，提供0.8g(99％，80％纯)的62，其在没有进一步纯化的情况下用于后面的步骤。 
步骤3-向在微波管中的60(0.153g，0.38mmol)和62(0.125g，0.38mmol)在DME(3mL)中的悬浮液中，加入在H2O(1.5mL)中的Na2CO3(0.120g，1.14mmol)。在用氩气喷射之后，加入Pd(0)(PPh3)4(22mg，0.019mmol)，将该管密封，并且将混合物在微波装置中，于175℃加热。将反应混合物冷却，用水稀释，并且用EtOAc萃取。将有机层浓缩，并且将沉淀物过滤且用H2O(2mL)，MeOH(2mL)和DCM(4mL)洗涤，然后干燥，提供0.058g(33％)的II-42。 
实施例17：4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺(II-28) 
Figure GPA00001111538000801
步骤1-86(2.10g，11.653mmol)和14a在DMF(30mL)中的溶液于RT搅拌，并且加入DIPEA(5.53mL，31.78mmol)和HATU(4.43g，11.65mmol)，且将得到的混合物于RT搅拌过夜。将混合物在H2O(150mL)和 EtOAc(150mL)之间分配。将水层进一步用50mL的EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用H2O(每次50mL)洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供2.90g的88。 
88和62的Suzuki偶合如在实施例16的步骤3中所述进行。 
实施例18：5-{3-[2-(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-3-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1H-吡啶-2-酮(II-24) 
(6-氯-吡啶-3-基)-吗啉-4-基-甲酮
向冷却至0℃的6-氯烟酸(25.0g，142mmol)和DCM的溶液中，加入吗啉(13.6g，156mmol)和TEA(28.7g，284mmol)。于0℃搅拌2h之后，将溶液用NaHCO3水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩，提供29.5g(130mmol)的66：MS(ESI)227.1(M+H)+。 
步骤1-向66(14.00g，61.77mmol)和46(12.54g，61.77mmol)在DMF(160mL)中的0℃溶液中，加入氢化钠(95％，3.12g，123.5mmol)。将此溶液慢慢地温热至RT，搅拌18h，然后倾倒入1.3L冷水中。加入EtOAc(3mL)，并且将得到的沉淀物过滤，用水洗涤，并且空气干燥3d，提供18.84g(47.91mmol)的68：MS(ESI)393.1(M+H)+。 
68和28的Suzuki偶合如实施例8的步骤1中所述进行，提供72，其使用在实施例14的步骤2中所述的方案，通过2，3-二氢-1H-异吲哚的EDCI偶合转化成II-24。 
II-26，II-40和II-41类似地制备，不同之处在于分别使用6，7-二氢-5H- 吡咯并[3，4-b]吡啶(CASRN 147739-88-6)，3-叔丁氧基-环丁胺和3-异-丙氧基-环丁胺代替2，3-二氢-1H-异吲哚。 
实施例19：N-(2-叔丁氧基-乙基)-2-(2-甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-乙酰胺(II-39) 
Figure GPA00001111538000821
步骤1-向74a(1.00g，4.65mmol)在DCM(15mL)中的溶液中，加入草酰氯(649mg，5.12mmol)和4滴DMF。40min之后，将得到的混合物真空中浓缩。将剩余物溶解于甲苯(20mL)中，并且加入(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷溶液(6.30mL，12.6mmol，2.0M，在Et2O中)。在搅拌3d后，将该溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由SiO2色谱纯化并且用EtOAc/己烷梯度(50至100％EtOAc)洗脱，提供0.394g的74b：MS(ESI)238.9(M-H)。 
步骤2-将74b(115mg，0.479mmol)在苄醇(0.5mL)和2，4，6-三甲基吡啶(0.5mL)中的溶液在微波合成器中加热至180℃7min。将得到的溶液在EtOAc和1M HCl水溶液之间分配。将有机层用水和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％EtOAc/己烷洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.072g的76：1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.36(s，3H)，3.73(s，2H)，5.14(s，2H)，7.00(t，J＝8Hz，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.26-7.36(m，5H)，和7.49ppm(d，J＝8Hz，1H)。 
步骤3-向76(200mg，0.626mmol)，双-(频哪根合(pinacolato))二硼(191mg，0.752mmol)，KOAc(184mg，1.88mmol)在DMSO(4mL)中的溶液中，加入[1，1’-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)在DCM(15mg，0.018mmol)中的溶液，并且得到的溶液在氩气的气氛下于80℃加热2h。将得到的溶液在EtOAc和H2O之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用4％EtOAc/己烷洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.094g的78：MS(ESI)389.2(M+Na)+。 
步骤4-将54b(99mg，0.25mmol)，78(92mg，0.25mmol)，Pd(0)(PPh3)4(29mg，0.025mmol)和Na2CO3(80mg，0.75mmol)在DME(3mL)和H2O(1mL)中的溶液在微波合成器中，于170℃加热10min。将得到的混合物在EtOAc和水之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM)展开的制备型TLC板纯化，提供36mg的80a：MS(ESI)553.2(M+H)+。 
步骤5-将80a(36mg，0.065mmol)和10％Pd/C(22mg)和EtOH(15mL)的悬浮液在H2气氛下搅拌2h。将得到的混合物过滤并且真空中浓缩，提供0.020g的80b：MS(ESI)463.1(M+H)+。 
步骤6-向80b(30mg，0.065mmol)，BOP(29mg，0.066mmol)和2-叔丁氧基-乙胺盐酸盐(10mg，0.065mmol，CASRN 335598-67-9)在DMF(2mL)中的溶液中，加入TEA(33mg，0.33mmol)。将溶液于RT搅拌5h，并且将得到的混合物在EtOAc和NaHCO3水溶液之间分配。将EtOAc层用盐水洗涤，干燥MgSO4，过滤并且真空中浓缩。将粗制产物由用5％MeOH/DCM)展开的制备型SiO2TLC板纯化，提供0.0092g的II-39：MS(ESI)562(M+H)+。 
II-43类似地制备，不同之处在于在步骤6中，将2-叔丁氧基-乙胺盐酸盐用2，3-二氢-1H-异吲哚代替。 
实施例20：6-二甲基氨基-N-{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-烟酰胺(II-15) 
Figure GPA00001111538000841
步骤1-向82a(1.0g，6.34mmol)和THF(15mL)的溶液中，加入Me2NH(6.35mL，12.69mmol；2.0M在THF中的溶液)，并且将混合物在微波中搅拌且加热至150℃45min。蒸发溶剂，提供1.0g的82b，将其用于下一步骤。 
步骤2-将82b(0.60g，3.61mmol)和14a(0.280g，1.20mmol)和DMF(20mL)的溶液于RT搅拌。顺序加入DIPEA(0.63mL，3.61mmol)和HATU(0.50g，1.32mmol)，并且将得到的混合物于RT搅拌过夜。将混合物在H2O和EtOAc之间分配。将水层分离并且进一步用EtOAc(50mL)萃取。将合并的有机萃取物用H2O(每次50mL)洗涤三次，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(0-50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.140g的84。 
84和62的Szuki偶合如在实施例17的步骤4中所述进行。 
II-19类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将二甲胺用哌啶代替。 
II-50可以类似地制备，不同之处在于将84用4-叔丁基-N-[2-甲基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯甲酰胺代替并且将62用1-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲代替。 
实施例21：N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-6-氧代-5-[5-(哌嗪-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺(II-81) 
Figure GPA00001111538000851
步骤1-向0℃的144(2.16g，12.27mmol)和TEA(3.42mL，2eq)在DCM(50mL)中的溶液中，加入146(2.42mL，1eq)，并且将得到的混合物搅拌且在1h内从0℃温热至RT。在减压下于55℃除去DCM，并且将剩余物在EtOAc(200mL)和水(50mL)之间分配。将有机相顺序用水(2x50mL)，饱和NaHCO3(3x50mL)和盐水(1x50mL)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并且浓缩，提供4.4g的148，为粘性无色油状物。 
步骤2-148和46的缩合可以如实施例18的步骤1中所述进行，提供150。 
步骤3-120(Ar＝4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苯基)和150的钯-催化的偶合可以如实施例25的步骤5中所述进行，提供152a。 
步骤4-将152a(73mg，0.093mmol)在EtOH(40mL)和THF(10mL)中的溶液用氮气吹扫5min，然后小心地加入10％Pd/C碳(50mg)。将得到的混合物在1atm的氢气(气球)下，于RT搅拌约18h。将混合物通过SOLKA-FLOC的3cm床过滤并且将滤液浓缩。将粗制产物由用30％MeOH/DCM展开的制备型SiO2 TLC板纯化，提供7mg的II-81，为灰白色粉末。 
II-82类似地制备，不同之处在于将152b用1当量的乙酸甲酸的混合 酸酐甲酰化。 
实施例22：1-(5-{3-[2-(3-叔丁氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代-乙基]-苯基}-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-甲基-脲(II-29) 
Figure GPA00001111538000861
标题化合物使用在实施例6的步骤1中所述的方案，由92a和62的Suzuki偶合(步骤2)制备。酰胺92a使用在实施例6的步骤中所述的方案，由28和3-叔丁氧基-氮杂环丁烷的BOP-介导的偶合制备(步骤2)。 
II-30(3-异-丙氧基-氮杂环丁烷)和II-31(5，6-二氯-2，3-二氢-1H-异吲哚)类似地制备，不同之处在于在步骤2中，将3-叔丁氧基-氮杂环丁烷由括号内的仲胺代替。 
II-45和II-46可以类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将28分别与2H-异吲哚和5-氟-2H-异吲哚偶合。 
II-47可以类似地制备，不同之处在于在步骤1中，如实施例21中所述，使用HATU，将28与氮杂环丁烷-3-基-丙-2-醇偶合。 
实施例23：1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸{2-甲基-3-[1-甲基-5-(3-甲基-脲基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-酰胺(II-17) 
Figure GPA00001111538000862
步骤1-将光气(0.270mL，0.513mmol，20％，在甲苯中)加入至冷却至0-5℃的14a(0.100g，0.43mmol)和TEA(0.150mL，1.08mmol)在DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌10min，然后加入2，3-二氢-1H-异吲哚(0.122mL，1.08mmol)。将褐色混合物于0-5℃搅拌10min。向该溶液中，加入SiO2(10g)的硅胶，并且将混合物浓缩成粉末。得到的固体施用到用EtOAc/己烷梯度(0至40％EtOAc)洗脱的SiO2柱的顶部，提供0.150g(92％)的94，为暗褐色固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。 
14a和94的Suzuki偶合使用在实施例6的步骤1中所述的方案进行，提供II-17。 
II-14类似地制备，不同之处在于在步骤1中，将2，3-二氢-1H-异吲哚由5-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚(CASRN 57584-71-1)代替。 
实施例24：4-二甲基氨基-N-(3-{5-[5-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-吡啶-2-基氨基]-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基}-2-甲基-苯基)-苯甲酰胺(I-28) 
Figure GPA00001111538000871
步骤1-向冷却至0℃的6-氨基-烟酸甲酯(0.234g，1.53mmol)和DMF(4mL)的溶液中，加入NaH(61.2mg，60％矿物油分散液)，并且将该溶液温热至RT并且搅拌0.5h。将得到的溶液再冷却至0℃，并且加入A-1b(0.137g，0.76mmol)和DMF(1mL)的溶液，且将得到的溶液于RT搅拌4h。将溶液用EtOAc和盐水稀释，这导致不溶性固体的形成，将不溶性固体过滤并且干燥，提供0.140g的96。 
步骤2-向96(0.140g，0.47mmol)和56(0.1809g，0.47mmol)在容 纳有DME(5mL)的微波管中的悬浮液中，加入Na2CO3在水(2mL)中的溶液。将该管用N2冲洗，并且加入Pd(0)(PPh3)4(0.050，0.047mmol)，且将该管密封，并且在微波中加热至175℃45min。将得到的混合物冷却至RT，并且在EtOAc和盐水之间分配。该酯在偶合程序的过程中水解，并且将该水性盐水溶液用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。将水溶液用EtOAc萃取，并且将合并的萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，提供0.060g的98。 
步骤3-向98(0.060g，0.12mmol)和BOP(0.053g，0.12mmol)在DMF(3mL)中的溶液中，加入4-羟基-哌啶(0.012g，0.21mmol)和TEA(0.036g，0.36mmol)，且将得到的溶液于RT搅拌8h。将溶液在EtOAc和盐水之间分配。将EtOAc相干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发。将粗制产物由用5％MeOH/DCM展开的制备型SiO2板纯化并且洗脱，提供I-28。 
实施例25：4-二甲基氨基-N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(II-49) 
步骤1-向上述100a(1.1g，4，74mmol，CASRN 861106-91-4)在DCM(10mL)中的溶液中，顺序地加入tBuMe2SiCl(0.86g，5.69mmol)和TEA(0.8mL，5.69mmol)。将得到的混合物于RT搅拌，直到反应完成。将反应混合物在EtOAc(150mL)和水(100mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。然后将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(0至50％EtOAc)洗脱 的SiO2色谱纯化，提供1.5g的100b。 
步骤2-将102b(1.5g，6.46mmol)，铁粉(1.08g，19.4mmol)和氯化铵(1.73g，32.3mmol)在EtOH(25mL)和水(25mL)中的混合物于70℃加热2h。将混合物过滤并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供0.87g的102。 
步骤3-将102(0.87g，2.76mmol)，PdCl2(dppf)(10mg，0.012mmol)，频哪醇二硼烷(0.84g，3.31mmol)，KOAc(0.974g，9.94mmol)在DMSO(4mL)中的混合物于70℃加热过夜。然后将混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(0至30％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.090g的104。 
步骤4-向104(90mg，0.248mmol)和对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯(45mg，0.248mmol)在DCM(3mL)中的混合物中，滴加TEA(54μL，0.372mmol)。将得到的溶液于RT搅拌0.5h，并且由用EtOAc/己烷梯度(0至50％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供100mg的106。 
步骤5-将上述106(100mg，0.196mmol)，54b(77mg，0.196mmol)，Pd(Ph3P)4(10mg，0.009mmol)和Na2CO3(62mg，0.588mmol)在DME(1.5mL)和水(1.5mL)中的混合物在微波中，于170℃加热0.5h。将得到的混合物在EtOAc(100mL)和水(100mL)之间分配。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将剩余物由用8％MeOH/DCM展开的制备型SiO2TLC板纯化，提供0.035g的II-49，为白色固体：MS：583(M+1)+。 
II-52可以类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰氯代替。后者由4-(1-氟-1-甲基-乙基)-苯甲酸(CASRN 477219-30-0)，通过标准方法制备。 
II-53类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰氯代替。后者由4-(1-氟-环丙基)-苯甲酸(CASRN 946118-80-5)，通过标准方法制备。 
II-74类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-三氯甲基-苯甲酰氯代替。 
II-75类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基- 苯甲酰氯用4-(1-氯-环丙基)-苯甲酰氯代替。 
II-55类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-三氟甲基-苯甲酰氯(CASRN 329-15-7)代替。 
II-58类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-叔丁基-苯甲酰氯(CASRN 329-15-7)代替。 
II-64类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰氯代替，并且在步骤5中，将54b用5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮代替。 
II-59可以类似地制备，不同之处在于在步骤5中，将54b用如在实施例13的步骤1中所述制备的5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基氨基)-1H-吡啶-2-酮代替，其中6-氨基-烟酸甲酯由2-氨基-吡啶代替。 
II-62类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-环丙基-苯甲酰氯(CASRN 76274-96-77)代替。 
II-63类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-溴-苯甲酰氯代替。 
II-66类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酰氯代替。后者由4-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-苯甲酸(CASRN 50604-11-0)，通过标准方法制备。 
II-67类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用苯甲酰氯代替。 
II-68类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰氯(CASRN62480-31-3)代替。 
II-69类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-乙炔基-苯甲酰氯(CASRN 62480-31-3)代替。 
II-96类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰氯(CASRN 129488-75-1)代替。 
II-89类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-五氟硫代-苯甲酸代替，并且该羧酸至104的偶合用HATU，如在实施例21的步骤1中所述进行。 
II-76类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用三甲代甲硅烷-苯甲酸(CASRN 15290-29-6)代替，并且该羧酸至104的偶合用HATU，如在实施例21的步骤1中所述进行。 
II-97类似地制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用4-哌啶-1-基-苯甲酸(CASRN 22090-24-0)代替，并且该羧酸至104的偶合用HATU，如在实施例21的步骤1中所述进行。 
II-90由50和2-氨基-6-乙氧基-吡啶(CASRN 768-42-3)的钯-催化的偶合制备，这可以如实施例13的步骤1中所述进行，提供5-溴-3-(6-乙氧基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(105)。105与120(Ar是4-环丙基-苯基)的缩合如本实施例的步骤5中所述进行。 
II-91由50和6-氨基-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮(CASRN 50500-52-2)的钯-催化的偶合制备，这可以如实施例13的步骤1中所述进行，提供6-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-2-乙基-2H-哒嗪-3-酮(107)。107与120(Ar是4-环丙基-苯基)的缩合如本实施例的步骤5中所述进行。 
II-93由42b和2-苄基-6-氯-2H-哒嗪-3-酮的偶合制备，这可以如实施例10的步骤1中所述进行，提供2-苄基-6-(5-氯-1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基氨基)-2H-哒嗪-3-酮(109)。109与120(Ar是4-环丙基-苯基)的缩合如本实施例的步骤5中所述进行。 
II-102类似地制备，不同之处在于在步骤5中，将106用1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺代替，1，3-二氢-异吲哚-2-羧酸[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-酰胺可以按照实施例23的步骤1中的程序，将104顺序地用光气和2，3-二氢-1H-异吲哚处理而制备。 
实施例26：N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-4-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙基)-苯甲酰胺(II-51) 
Figure GPA00001111538000921
步骤1-向110(4g，22.4mmol)在THF(120mL)中的溶液中，加入三甲基-三氟甲基-硅烷(9.5g，67mmol)。将混合物冷却至0℃，并且慢慢地加入氟化四丁铵的溶液(67ml，66.7mmol.1M，在THF中)。将反应混合物温热至RT并且搅拌16h。将混合物用EtOAc稀释，并且用盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(15％至35％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供5g(91.7％)的112。 
步骤2-向冷却至0℃的112(1g，4mmol)在THF(6mL)中的溶液中，加入吡啶(0.9g，12mmol)和SOCl2(1.4g，12mmol)，接着加入DMAP(20mg)。将混合物在搅拌下温热至50℃2h。将反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(10％至30％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.4g(43.4％)的114。 
步骤3-将114(0.150g，0.65mmol)、MeOH(50mL)和10％Pd/C(20mg)的悬浮液在H2下、于RT和大气压搅拌。4h后，过滤Pd，并且真空中除去溶剂，提供100mg(66％)的116a。 
步骤4-向116a(100mg，0.43mmol)和MeOH(4mL)的溶液中，加入一水合LiOH(65.1mg，1.55mmol)和水(1mL)的溶液。将混合物于RT搅拌16h。将反应混合物真空中浓缩。将剩余物溶解于水(3mL)，用3N HCl酸化至约2的pH，并且用EtOAc萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩，提供93mg(99％)的116b。 
II-51可以类似于实施例25中所述的程序制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用116b代替，并且如实施例21的步骤1中所述，用HATU进行116至104的偶合。 
实施例27：4-叔丁基-N-{3-[5-(3-乙基-脲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-苯甲酰胺(II-56) 
Figure GPA00001111538000931
脲(118)由46，通过实施例16的步骤2中的程序制备，不同之处在于将甲胺由乙胺代替。120和118的钯-偶合如实施例25的步骤5中所述进行。 
II-65类似地制备，不同之处在于用120(Ar＝4-(1-氟-环丙基)-苯基)进行Suzuki偶合。 
II-54可以类似地制备，不同之处在于将118用1-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-((S)-2-羟基-丙基)-脲代替，1-(5-溴-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-3-((S)-2-羟基-丙基)-脲可以由46和(S)-1-氨基-丙-2-醇，通过在实施例16的步骤2中所述的程序制备，并且用120(Ar＝4-环丙基-苯基)进行Suzuki偶合。 
II-57类似地制备，不同之处在于将120由N-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-环丙基-苯甲酰胺(120，Ar＝4-环丙基-苯基)代替。 
II-61类似地制备，不同之处在于将120由N-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺(120，Ar＝4-二甲基氨基-苯基)代替。 
II-77类似地制备，不同之处在于将120由N-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-4-环丙基-苯甲酰胺(120，Ar＝环丙基-苯基)代替。II-78，II-79，II-80，II-83，II-84，I-85和II-86类似地制备，不同之处在于必不可少的脲通过如下制备：在实施例16的步骤2中所述的程序中，2-吡啶-2-基-乙胺(CASRN2706-56-1)，2-吡啶-3-基-乙胺(CASRN 20173-24-4)，N1，N1-二甲基-丙-1，3- 二胺(CASRN 109-55-7)，3-吗啉-4-基-丙基胺(CASRN 123-00-2)，C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(CASRN 4795-29-3)和1-氨基-丁-2-醇(CASRN13552-21-1)和1-氨基-丙-2-醇分别取代甲胺。 
实施例28：N-{3-[5-(5-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基氨基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-2-羟基甲基-苯基}-4-(1-氟-环丙基)-苯甲酰胺(II-70) 
步骤1通过如下进行：将122a转化成相应的酰氯，所述的酰氯随后与二乙胺接触，提供122b。3-氨基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮如在实施例18的步骤1中所述用氢化钠在DMF中处理，并且随后加入122b，提供124，124由二硼烷THF还原成126。如实施例25的步骤5中所述，进行126和120(Ar＝1-氟-环丙基-苯基)的钯-偶合。 
实施例29：3，3-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-6-羧酸(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-酰胺(II-71) 
Figure GPA00001111538000942
步骤1-向128(5.01g，21.7mmol)和K2CO3(4.5g，32.5mmol)在DMF(15mL)中的搅拌悬浮液中，滴加3-溴-2-甲基丙烯(2.93g，21.7mmol)，并且将得到的悬浮液在强力搅拌下于RT保持过夜。将混合物用20％EtOAc/己烷(100mL)稀释，过滤，并且真空中浓缩成透明油状物。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(0至8％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供5.8g(94％) 的130，为透明油状物。 
步骤2-将固体AIBN(150mg)以一份加入到130(2.32g，8.14mmol)和氢化三丁基锡(2.84g，9.76mmol)在脱气的苯(75mL)中的溶液中，并且将溶液在N2气氛下于100℃加热32h。真空中除去苯，并且将剩余物溶解于Et2O(100mL)中。加入KF水溶液(10％w/v，150mL)，并且将双相混合物强力搅拌3.5h。进行层分离，并且将有机层顺序地用饱和NaHCO3(25mL)和盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩成黄色油状物。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(0至8％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供1.65g(99％)的132a，为透明油状物。 
步骤3-将LiOH水溶液(1N，21mL)加入到132a(1.45g，7.03mmol)在MeOH(42mL)中的溶液中，并且将溶液于RT保持4h。通过加入2NHCl，将反应物的pH调节至2.0，并且将此悬浮液用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机物用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且真空中浓缩，提供1.34g(99％)的132b，为白色无定形固体，其在没有进一步纯化的情况下使用。 
然后，类似于实施例25中所述的程序进行II-71的制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用132b代替，并且如实施例21的步骤1中所述，用HATU完成成为104的偶合。 
实施例30：4-(1-二氟甲基-环丙基)-N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(II-72) 
Figure GPA00001111538000951
步骤1-向冷却至-50℃的134a(0.8g，3.6mmol，124276-67-1)在甲苯(8mL)中的溶液中，滴加DIBAH(4.4mL，4.4mmol，1M在甲苯中的溶液)，同时保持温度低于-40℃。于-40℃搅拌1h后，将反应用6M HCl (3mL)猝灭，并且于RT搅拌30min。将混合物用EtOAc稀释，将有机层分离并且顺序地用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且蒸发，提供0.67g(83％)的134b，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。 
步骤2-在氮气气氛下，向134b(0.56g，2.5mmol)和DCM(6mL)的溶液中，滴加DAST(0.40g，2.5mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液。将反应混合物于RT搅拌2h，然后在冰浴中冷却，并且小心地用冰水(4mL)猝灭。将得到的混合物用EtOAc稀释，并且将有机相顺序地用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由用EtOAc/己烷梯度(0至10％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.208g(33％收率)的134c。 
步骤3-向n-BuLi和戊烷的溶液(0.5mL，1mmol，2M溶液)中，加入THF(8ml)，并且将溶液冷却至-78℃。加入化合物134c(0.208g，0.84mmol)在THF(1mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌20min，然后将CO2气体鼓泡通过溶液0.5h。将反应混合物温热至RT，用饱和NH4Cl(4mL)猝灭，并且用***萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于饱和NaHCO3(10mL)并且用在己烷中的10％EtOAc萃取。将水层用3N HCl酸化至约2的pH，并且将酸化的溶液用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空中浓缩，提供0.040g(22％)的136。 
然后，类似于实施例25中所述的程序进行II-72的制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用136代替，并且如实施例21的步骤1中所述，用HATU完成成为104的偶合。 
实施例31：N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(吗啉-4-羰基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-4-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-苯甲酰胺(II-73) 
Figure GPA00001111538000971
步骤1-向于0℃，在搅拌下的1.0M 4-甲氧基苯基镁化溴在THF(50mL)中的溶液中，滴加入1，1，1-三氟丙酮(6.11mL，1.3eq)在THF(50mL)中的溶液。在加入完成后，将反应混合物从冰浴中移开，并且于RT搅拌过夜。由TLC指示，反应完成，并且将该溶液在EtOAc(300mL)和1M HCl(100mL)之间分配，且将混合物搅拌10min。然后，进行层分离，并且将有机层用盐水(1x100mL)洗涤。最后，将EtOAc层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制产物由用5％EtOAc/己烷洗脱的SiO2色谱纯化，提供2.181g的140a，为透明无色油状物。 
步骤2-向冷却至-78℃的140a(2.181g，9.90mmol)在DCM(33mL)中的溶液中，经由注射器加入TiCl4(2.17mL，2eq)，并且将得到的混合物于-78℃搅拌1.5h。经由注射器慢慢地加入二甲基锌在庚烷中的溶液(39.6mL，4eq，1.0M)，同时保持温度在-78℃，并且在约3.5h内将得到的混合物温热至RT。最后，将反应混合物倾倒入碎冰(500g)中，并且强力搅拌约20min。然后加入DCM(300mL)，并且分配混合物，且进行层分离。将水层用DCM(2x200mL)萃取，并且将合并的DCM萃取物用盐水(2x200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制产物由用EtOAc/己烷梯度(1％至5％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供1.002g的140b，为白色粉末。 
步骤3-向冷却至-78℃的140b(735mg，3.37mmol)和DCM(50mL)的溶液中，于-78℃搅拌下加入BBr3(0.955mL，3eq)，并且将得到的混合物于-78℃搅拌30min，之后移走干冰浴，并且将溶液于RT搅拌3.5h。TLC分析指示，原料被完全消耗。将水(15mL)小心地加入到混合物中，同时强力搅拌，之后在搅拌下加入2N NaOH(10mL)，然后将溶液用4N HCl酸化至约2的pH。进行层分离，并且将水层进一步用DCM(2x50mL)萃取，且将合并的DCM萃取物用盐水(1x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供0.711g的142a，为呈褐色的粉末。 
步骤4-向冷却至0℃的142a(702mg，3.44mmol)在吡啶(3.5mL)中的溶液中，在搅拌下经由注射器滴加三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)(0.64ml，1.1eq)，并且在继续搅拌下，将得到的混合物温热至RT过夜。加入EtOAc(100mL)，并且将混合物顺序地用1M Cu(SO4)2(4x20mL)，水(2x20mL)和盐水(1x25mL)洗涤，且将有机层干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩。将粗制的反应混合物由用EtOAc/己烷梯度(1％至3％EtOAc)洗脱的SiO2色谱纯化，提供0.927g的142b，为无色油状物。 
步骤5-在5mL微波容器中，装入142b(410mg，1.22mmol)，dppf(68mg，0.1eq)，Pd(II)(OAc)2(28mg，0.1eq)，吡啶(0.45mL)，六羰基钼(161mg，0.5eq)和水(3.9mL)。将样品于150℃辐照20min，然后将混合物在EtOAc(120mL)和4N HCl之间分配。将EtOAc层浓缩，加入2N NaOH(75mL)和***(75mL)，将层分份并且分离。最后，加入EtOAc(75mL)，并且将于0℃搅拌的混合物用浓HCl酸化至约2的pH。将EtOAc层用盐水(2x50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且浓缩，提供0.169g的142c，为浅茶色粉末。 
然后，类似于实施例25中所述的程序进行II-73的制备，不同之处在于在步骤4中，将对-N，N-二甲基氨基-苯甲酰氯用142c代替，并且如实施例21的步骤1中所述，用HATU完成成为104的偶合。 
实施例32：4-环丙基-N-{2-羟基甲基-3-[1-甲基-5-(4-甲基-噻唑-2-基氨基)-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲酰胺(II-92) 
Figure GPA00001111538000981
在可密封的小瓶中，装入50(0.05g，0.19mmol)，4-甲基-噻唑-2-基胺(0.03g，1.2eq)，Pd(OAc)2(0.004g，0.1eq)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基 氧杂蒽(Xantphos)(0.02g，0.2eq)和K2CO3(0.05g，2eq)以及1，4-二噁烷(0.5mL)。将该氩气吹扫的混合物密封，并且加热至95℃5h。将冷却的反应物通过CELITE过滤，用DCM洗涤，并且由用3％MeOH/DCM展开的制备型SiO2TLC板纯化，提供55mg的139，为暗绿色固体。 
如实施例25的步骤5中所述，进行139和120(Ar＝4-环丙基-苯基)的缩合，提供II-92。 
实施例33：4-环丙基-N-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哒嗪-3-基氨基]-6-氧代-1，6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-苯甲酰胺(II-104) 
步骤1-将154(1.5g，15mmol)和156(2.23g，15mmol)在无水甲苯(10mL)中的混合物在密封管中加热至110℃3h。将沉淀(precipitous)的混合物冷却至RT，溶解于甲醇，并且干式负载到粒状SiO2上。将粗制反应物由用7％MeOH/DCM洗脱的SiO2色谱纯化，提供1.3g的158，为灰白色固体。 
步骤2-将46(0.1g，0.49mmol)，158(0.16g，1.5eq)，Pd2(dba)3(32mg，0.07eq)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(xantphos)(31mg，0.1eq)和Cs2CO3(0.32g，2eq)在二噁烷(1.5mL)中的非均相混合物用氩气吹扫。将混合物密封并且在砂浴中于95℃加热18h。将冷却的混合物在EtOAc和H2O之间分配，浓缩，并且由用6％MeOH/DCM展开的制备型SiO2板纯化，提供39mg的160，为暗绿色固体。 
由实施例25的步骤5中的程序，进行160与D-2(Ar＝4-环丙基-苯基) 的缩合。 
实施例34：布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制测定 
该测定是通过过滤捕获放射性33P磷酸化产物。Btk，生物素化的SH2肽底物(Src同源性)与ATP的相互作用导致肽底物的磷酸化。生物素化的产物是结合的链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠。所用结合的、放射性标记的产物通过闪烁计数器检测。 
测定的板是96-孔聚丙烯(Greiner)和96孔1.2μm亲水性PVDF过滤板(Millipore)。在此处报道的浓度是最终测定浓度：在DMSO(Burdick和Jackson)中的10-100μM化合物，5-10nM Btk酶(His-标记的，全长)，30μM肽底物(生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)，100μM ATP(西格玛)，8mM咪唑(西格玛，pH 7.2)，8mM甘油-2-磷酸(西格玛)，200μM EGTA(罗氏诊断(Roche Diagnostics))，1mM MnCl2(西格玛)，20mM MgCl2(西格玛)，0.1mg/ml BSA(西格玛)，2mM DTT(西格玛)，1μCi 33P ATP(Amersham)，20％链霉抗生物素蛋白琼脂糖珠(Amersham)，50mM EDTA(Gibco)，2M NaCl(Gibco)，2M NaCl w/1％磷酸(Gibco)，microscint-20(铂尔金爱尔默(PerkinElmer))。 
使用从标准的96孔板测定模板产生的数据，从每个化合物的10个数据点计算IC50测定值。在每个板上测试一种对照化合物和七种未知抑制剂，每个板进行两次。典型地，以半对数(half-log)稀释化合物，从100μM开始并且以3nM结束。对照化合物是星孢素。在不存在肽底物时计数背景。在存在肽底物时，测定总活性。使用下列方法来测定Btk抑制。 
1)样品制备：将测试化合物以半对数增量，在测定缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸，EGTA，MnCl2，MgCl2，BSA)中稀释测试化合物。 
2)珠制备 
a.)通过在500g离心漂洗珠 
b.)用PBS和EDTA重构所述珠以产生20％珠的浆状物 
3)在30℃预温育不含底物的反应混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP)和具有底物的混合物(测定缓冲液，DTT，ATP，33P ATP，肽底物)达15分钟。 
4)为了起始测定，在室温预温育10μL在酶缓冲液(咪唑，甘油-2-磷酸， BSA)中的Btk和10μL的测试化合物达10分钟。 
5)将30μL含有或不含有底物的反应混合物加入到Btk和化合物中。 
6)在30℃温育50μL的总测定混合物达30分钟。 
7)将40μL的测定物转移到过滤板中的150μL珠浆状物中来终止反应。 
8)在30分钟后，用下列步骤洗涤过滤板： 
a.3x250μL NaCl 
b.3x250μL NaCl，其包含1％磷酸 
c.1x250μL H2O 
9)在65℃干燥板1小时或在室温干燥板过夜 
10)将50μL microscint-20和计数33P cpm加入到闪烁计数器上。 
从以cpm表示的原始数据计算百分比活性 
百分比活性＝(样品-bkg)/(总活性-bkg)x100 
使用一位点(one-site)剂量反应S形曲线模型从百分比活性计算IC50
y＝A+((B-A)/(1+((x/C)D)))) 
x＝化合物(cmpd)浓度，y＝％活性，A＝分钟，B＝max，C＝IC50，D＝1(希尔斜率) 
实施例35：在Ramos细胞中抑制B-细胞激活-B细胞FLIPR测定 
通过测定测试化合物对于抗-IgM刺激的B细胞应答的影响，证明本发明的化合物对B-细胞激活的抑制。 
B细胞FLIPR测定是测定潜在抑制剂对于由抗-IgM抗体刺激导致的细胞内钙增加的影响的、基于细胞的功能方法。将Ramos细胞(人Burkitt’s淋巴瘤细胞系.ATCC-No.CRL-1596)培养在生长培养基(下述)中。在测定前一天，将Ramos细胞重悬浮在新鲜的生长培养基(与上相同)中并且以0.5x106/mL的浓度放置在组织培养瓶中。在测定当天，对细胞计数并且将其以1x106/mL的浓度放入在组织培养瓶中补充了1μM FLUO-3AM(TefLabs目录号0116，在无水DMSO和10％嵌段聚醚酸(Pluronic acid)中制备)的生长培养基中并且在37℃(4％CO2)温育1小时。为了去除细胞外染料，通过离心收集细胞(5分钟，1000rpm)，并以1x106细胞/mL1重悬在FLIPR 缓冲液(下述)中，接着以1x105细胞/孔分配在96-孔聚-D-赖氨酸包被的黑色/透明的板(BD目录号356692)中。加入从100μM到0.03μM范围内的各个浓度的测试化合物(7个浓度，下面详述)，并且使其与细胞一起在室温温育30分钟。通过加入10μg/mL抗-IgM(Southern Biotech，目录号2020-01)刺激Ramos细胞Ca2+信号传导并且在FLIPR上测量(MolecularDevices，使用具有在480nM激发的氩激光器的CCD照相机捕获96孔板的图像)。 
介质/缓冲液： 
生长培养基：RPMI 1640培养基，其含有L-谷氨酰胺(Invitrogen，目录号61870-010)，10％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology目录号FP-100-05)；1mM丙酮酸钠(Invitrogen目录号11360-070)。 
FLIPR缓冲液：HBSS(Invitrogen，目录号141175-079)，2mM CaCl2(西格玛，目录号C-4901)，HEPES(Invitrogen，目录号15630-080)，2.5mM丙磺舒(西格玛，货号P-8761)，0.1％BSA(西格玛，目录号A-7906)，11mM葡萄糖(西格玛，目录号G-7528) 
化合物稀释细节： 
为了获得100μM的最高最终测定浓度，将24μL的10mM化合物贮存溶液(在DMSO中制备)直接加入576μL的FLIPR缓冲液。将测试化合物稀释在FLIPR缓冲液中(使用Biomek 2000自动移液器)得到下列稀释方案：赋形剂，1.00x10-4M，1.00x10-5，3.16x10-6，1.00x10-6，3.16x10-7，1.00x10-7，3.16x10-8。 
测定和分析： 
使用最大-最小统计(使用Molecular Devices FLIPR对照和统计输出软件，从由加入所述刺激抗体导致的峰减去静止的基线)报道钙的细胞内增加。使用非线性曲线拟合(GraphPad Prism软件)确定IC50。代表性结果在表III中。 
Figure GPA00001111538001031
实施例36：大鼠胶原诱导的关节炎(rCIA) 
在第0天，将大鼠用II型牛胶原在不完全弗氏佐剂(IFA)中的乳剂注射，在背部上的几个位置皮内注射(i.d.)。在约第7天在尾巴基部或背部的备选位点提供胶原乳剂的加强注射(i.d.)。在初始胶原注射之后的12-14天通常观察到关节炎。从第14天起，如下面所述可以评价动物的关节炎的进展(关节炎的评价)。将动物用候选的治疗剂以预防的方式，开始于二次激发时剂量给药，并且预定的时间(典型地2-3周)和以剂量给药频率剂量给药，每天一次(QD)或每天两次(BID)。 
在两种模型中，使用评分***对爪和肢关节的炎症发展进行定量，所述的评分***包括按照下面所述的标准对4个爪的评估： 
评分：1＝爪或一个趾的肿胀和/或发红。 
      2＝两个或多个关节肿胀。 
      3＝爪的严重肿胀，涉及多于两个关节。 
      4＝整个爪和趾的严重关节炎。 
在第0天进行基线测量，在第一个征候或肿胀时再次开始，每周可达三次，直至实验结束。通过将四个单爪评分加和来获得每只小鼠的关节炎指数，得出每只动物的最大分数为16。 
实施例37：：药物组合物 
用于口服给药的组合物(A)
成分            ％重量/重量 
活性成分        20.0％ 
乳糖            79.5％ 
硬脂酸镁        0.5％ 
将这些成分混合，并且分配在胶囊中，每个胶囊含有约100mg；一个胶囊接近于总的每日剂量。 
用于口服给药的组合物(B)
成分                   ％重量/重量 
活性成分               20.0％ 
硬脂酸镁               0.5％ 
交联羧甲纤维素钠       2.0％ 
乳糖                   76.5％ 
PVP(聚乙烯吡咯烷酮)    1.0％ 
将这些成分混合，并且使用溶剂如甲醇造粒。然后将制剂干燥，并且用合适的压片机形成为片剂(含有约20mg的活性化合物)。 
用于口服给药的组合物(C)
成分                        ％重量/重量 
活性化合物                  1.0g 
富马酸                      0.5g 
氯化钠                      2.0g 
羟苯甲酸甲酯                0.15g 
羟苯甲酸丙酯                0.05g 
粒状糖                      25.5g 
山梨糖醇(70％溶液)          12.85g 
Veegum K(范德比尔特公司)    1.0g 
调味剂                      0.035ml 
着色剂                      0.5mg 
蒸馏水                      适量至100ml 
将这些成分混合，形成口服给药的混悬液。 
肠胃外制剂(D)
成分                        ％重量/重量 
活性成分                    0.25g 
氯化钠                      适量以等渗 
注射用水                    100ml 
将活性成分溶解在部分注射用水中。然后在搅拌下加入足够量的氯化钠，以使溶液等渗。用剩余的注射用水将该溶液补足重量，用0.2微米膜过滤器过滤，并且在无菌条件下包装。 
栓剂制剂(E)
成分                        ％重量/重量 
活性成分                    1.0％ 
聚乙二醇1000                74.5％ 
聚乙二醇4000                24.5％ 
在蒸气浴上将这些成分一起熔化并且混合，倾倒入含有2.5g总重量的模具中。 
局部制剂(F)
成分                       克 
活性化合物                 0.2-2 
司盘60                     2 
吐温60                     2 
矿物油                     5 
矿脂                       10 
羟苯甲酸甲酯               0.15 
羟苯甲酸丙酯               0.05 
BHA(丁基化的羟基苯甲醚)    0.01 
水                         适量至100 
如果适合，在前述说明书中或下述权利要求中以它们具体形式表示的或在发挥公开的功能的方式方面，或用于实现公开的结果的方法或工艺中公开的特征可以单独地或以这些特征的任何组合用于实现不同形式的本发明。 
已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了上述发明，以用于阐述和理解的目的。对于本领域技术人员显而易见的是，可以在后附权利要求的范围内进行改变和改进。因此，应该理解上述说明是举例说明性的而不是限制性的。因此，本发明的范围不应该参考上述说明书而确定，而应该参考下列后附的权利要求以及由权利要求授权的等价物的全部范围而确定。 
特此，将本申请中引用的全部专利，专利申请和出版物的全部内容通过参考并入本文以满足全部目的到这样的程度，就如同每个专利，专利申请或出版物是分别指明的一样。 

Claims (9)

1.式I化合物，其中：
Figure FDA00003205842200011
其中
X1是N；
R1是C(＝O)NHR6，苯基或杂芳基，其中所述杂芳基选自：吡啶基，嘧啶基和吡唑基；所述苯基和所述杂芳基任选独立地被1至3个基团取代，所述的基团选自：C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6杂烷氧基，C1-6烷硫基，C1-6烷基磺酰基和杂环基-C1-6烷氧基，其中所述杂环基是吡咯烷基，CONRaRb或CO2Rg；其中
R6是氢或C1-6烷基；
Ra和Rb(ii)在一起是(CH2)mX2(CH2)2，其中m是2或3且X2是O，S(O)n或NR8，并且n是0至2，且R8是氢或C1-6烷基；或(iii)与它们连接的氮原子一起是哌啶基或吡咯烷基，所述哌啶基或所述吡咯烷基任选被羟基，C1-3烷氧基，C1-3羟基烷基取代；
Rg是氢或C1-6烷基；
R2是氢或C1-6烷基；
R3和R4独立地是氢，C1-6羟基烷基或C1-6烷基；
R5是(i)苯基，
(iii)氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基，或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基；
(iv)NRcRd，其中Rc和Rd一起是(CH2)oX2(CH2)p，其中o和p独立地是1或2，并且X2如上定义，或Rc和Rd独立地是氢，C1-10烷基或C1-10羟基烷基；
其中R9是氢或C1-6烷基；
其中所述苯基，氮杂环丁烷-1-基，吡咯烷-2-基，哌啶-1-基或2，3-二氢-1H-异二氢吲哚-2-基环任选被1至3个基团取代，所述的基团独立地选自：(b)C1-6烷基，(e)C1-6杂烷基，(f)C3-7环烷基，(h)羟基，(i)NReRf，其中Re和Rf是：(i)独立地为氢，C1-6烷基；(j)C1-6烷氧基；
A是-NHC(＝O)-，CH2C(＝O)或如果R5是(v)，A不存在；
或其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是苯基，吡啶-2-基或嘧啶-4-基，R2是C1-3烷基；A是NHC(＝O)并且R3是氢或C1-3烷基；或羟基甲基。
3.根据权利要求1的化合物，其中R1是C(＝O)NHR6，R6是C1-6烷基，R3是氢，C1-3烷基或C1-6羟基烷基；并且，A是NHC(＝O)。
4.根据权利要求1的化合物，其中R5是(v)。
5.根据权利要求1的化合物，其中A是CH2C(＝0)并且R5是(i)，(iii)或(iv)。
6.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物且混合有至少一种药用载体或赋形剂。
7.一种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物且混合有至少一种药用载体或稀释剂。
8.根据权利要求1的式I化合物在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其中炎性和/或自身免疫病症是类风湿性关节炎。
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