TW200924773A - Novel kinase inhibitors - Google Patents

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TW200924773A
TW200924773A TW097140485A TW97140485A TW200924773A TW 200924773 A TW200924773 A TW 200924773A TW 097140485 A TW097140485 A TW 097140485A TW 97140485 A TW97140485 A TW 97140485A TW 200924773 A TW200924773 A TW 200924773A
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mmol
phenyl
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TW097140485A
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Nolan James Dewdney
Tobias Gabriel
Rama K Kondru
Yan Lou
Michael Soth
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Hoffmann La Roche
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Description

200924773 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎嘧啶及此啶衍生物之用途，其抑制 Btk且可用於治療由異常B細胞活化引起之自體免疫及發炎 性疾病。本文中所述之新穎嘧啶及吡啶衍生物可用於治療 關.節炎。 【先前技術】 蛋白激酶構成最大人類酶家族之一者且藉由將磷酸酷基 團與蛋白質加成來調節許多不同之信號轉導過程（Hunter， CW/ 50:823-829 (1987))0特定言之，酪胺酸激酶將酪胺酸 殘基之紛系部分上之蛋白質鱗酸化。酿胺酸激酶家族包括 控制細胞生長、遷移及分化之成員。在包括癌症、自體免 疫及發炎性疾病之多種人類疾病中已涉及異常激酶活性。 因為蛋白激酶屬於細胞信號轉導之關鍵調節劑，所以其提 供用小分子激酶抑制劑來調控細胞功能之標靶且因此產生 良好藥物設計標靶。除治療激酶介導之疾病過程外，選擇 性且有效之激酶活性抑制劑亦可用於研究細胞信號轉導過 程且鐘別具有治療重要性之其他細胞標靶。 充分證據證明B細胞在自體免疫及/或發炎性疾病之發病 機制中起關鍵作用。消耗B細胞之基於蛋白質之治療劑（諸 如厘度姍（Rituxan))有效抵抗自體抗體驅動之發炎性疾 病’諸如類風濕性關節炎（Rastetter等人，^⑽心v 55.477 (2004))。因此，在β細胞活化中起作用之蛋白激酶 抑制劑應為Β細胞介導疾病病理（諸如自體抗體產生）之有 135051.doc 200924773 用治療劑。 B細胞受體（BCR)信號轉導控制一系列B細胞反應，其包 括增殖及分化為產生成熟抗體之細胞。BCR為B細胞活性 之關鍵調節點且異常信號轉導可造成B細胞增殖失調且形 成導致多種自體免疫及/或發炎性疾病之病原性自體抗 體。布魯頓氏酷胺酸激酶（Bruton's Tyrosine Kinase ; Btk) 為非BCR相關性激酶，其為最接近BCR且緊鄰BCR下游之 膜。已展示缺乏Btk阻斷BCR信號轉導且因此抑制Btk可為 ® 阻斷B細胞介導疾病過程之有用治療方法。
Btk為酪胺酸激酶Tec家族之成員，且已展示其為早期B 細胞發育及成熟B細胞活化及存活之關鍵調節劑（Khan等 人，3:283 (1995) ; Ellmeier等人，《/. Met/. 192:161 1 (2000))。Btk在人類中之突變導致病狀X染色體 連鎖無伽瑪球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia ; XLA)(評述於 Rosen等人，«/. Med. 333:431 (1995) ^ 及 Lindvall 等人，Tmmwrto/· 203 :200(2005)中）。該等患 者免疫功能不全且展示B細胞成熟受損、免疫球蛋白及周 邊B細胞水平降低、T細胞獨立性免疫反應減弱以及在BCR 刺激後鈣移動衰減。 亦已藉由Btk缺失型小鼠模型提供Btk在自體免疫及發炎 性疾病中作用之證據。在臨床前全身性紅斑狼瘡（SLE)鼠 科動物模型中，Btk缺失型小鼠展示疾病進程之顯著改 善。另外，Btk缺失型小鼠抵抗膠原蛋白誘發之關節炎 (JanssonA Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 94:459 (1993)) ° 135051.doc 200924773 已證實選擇性Btk抑制劑在小鼠關節炎模型中之劑量依賴 性功效（Pan等人，C/zew. Med C/zem. 2:58-61 (2007))。
Btk亦由可牵涉於疾病過程中之除B細胞外之細胞表現。 舉例而言，Btk係由肥大細胞表現且Btk缺失型骨髓源肥大 細胞顯示受損抗原誘發之脫粒（Iwaki等人，·/. C/zew. 280:40261 (2005))°此展示Btk可用於治療病理性肥大細胞 反應，諸如過敏及哮喘。此外不存在Btk活性之來自XLA 患者之單核細胞展示在刺激後TNF α之產生減少（Horwood ❹ 等人，J Exp Med 197:1603 (2003))。因此，TNF α介導之 炎症可由小分子Btk抑制劑來調控。此外，已報導Btk在細 胞〉周亡中起作用（Islam 及 Smith, /mmwwo厂 Λβν. 178:49 (2000))且因此Btk抑制劑將可用於治療某些B細胞淋巴瘤及 白血病（Feldhahn等人，五X/?· Mei 201:1837 (2005))。 【發明内容】 本發明係關於式I化合物：
其中： X1 為CH或N ; R1 為C(=0)NHR6、苯基或雜芳基，其中該雜芳基係選自 由以下各基團組成之群：吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、 135051.doc 200924773 吡嗪基；吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基吡唑 基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、2_Cl 6 烷基-噠嗪-3-酮-6·基、2-节基-噠嗪3-酮_6基、 1’4,5,6-四氫-嘧啶-2-基及4,5-二氫·ιΗ_咪唑_2_基，其 限制條件為當X1為CH時，R1為c(=〇)NHR6或r3為 CHsOH ;該苯基及該雜芳基視情況獨立地經一至三個 選自由以下各基團組成之群的基團取代：鹵素、Ci 6 烷基、Ci-6烷氧基、c!-6雜烷基、Cl 6雜烷氧基、^ 6 烷基硫基、Cw烷基磺醯基、Cl 6雜烷基磺醯基及雜環 基-C〗·6烷氧基，其中該雜環基為吖丁啶基、吡咯啶基 或哌啶基、CONRaRb、C〇2Rg、S02NRaRb、NRaRb、 NHS02R7 或 NHCOR7;其中： R6為氫、Cw烷基、cN6鹵烷基、cN6雜烷基、C3 6環 烷基、吡啶基-Ci_3烷基、苯基或苯基·Ci 3烷基， 該苯基視情況經匕.6烷基、Cw烷氧基、Cl_6雜烷氧 基、鹵素、CONRaR^CC^Rg取代； 1^及Rb⑺獨立選擇時為氫、Ci4烷基、雜烷基、 Cw烷氧基-C!·3烷基、羧基_Cl·3烷基、C3 —環烷基或 雜環基；（⑺一起時為（CH2)mX2(CH2)2，其中⑺為2 或3且X為〇、s(〇)n或NR8且η為0至2，且R8為氣、 Cm烷基、Cw羥基烷基或Cl·3醯基；或〇⑺與其所 連接之氮一起為哌啶基或吡咯啶基，該哌啶基或該 °比哈咬基視情況經羥基、Cw烷氧基、c]3羥基燒 基取代； 135051.doc -10· 200924773 為氫或Ci-6烧基； 烷基或Cw雜炫基； 2 R 為氫或C,.6烷基； 3 R及R4獨立地為氫、鹵素、胺基、c〗_6羥基烷基、CM烷基 或環丙基； r5為⑺笨基， ❹ (⑺雜芳基’其係選自由視情況經一或兩個CN6院基或 鹵素取代之吡啶基、苯并[b]噻吩-2-基、4,5,6,7-四 氫-苯并[b]噻吩-2-基、噻吩基、 氯-[2，4 ]聯咬-5 -基及C1 ·3院基-β引d朵基組成之群. 吖丁啶-1-基、吡咯啶-2-基、哌啶_1_基、氮雜環庚 院-1-基或2,3 -二氫-1Η-異*»引β朵琳·2_基或6,7_二氣 5Η-»比洛幷[3,4-b]°比唆； (iv)NRcRd，其中 Rc及 Rd 一起為（CH2)〇x2(CH2)p，其中 〇 及p獨立地為1或2，且X2係如上文所定義，或尺。及 Rd獨立地為氫、C,-丨〇烷基或羥基烷基；
(v〇 Η
135051.doc 200924773 其中R9為氫、鹵素或Cl 6烷基； 其中該苯基、雜芳基' 吖丁啶-1-基、吡咯啶-2-基、哌 咬-1·基、氮雜環庚烷_1_基或2,3-二氫-1H·異吲哚啉-2-基環視情況經一至三個獨立地選自由以下各基團組成之 群的基團取代：鹵素；（b)Cl 6烷基；（b)C2 6烯基； (c)C2·6快基；（cOCw鹵烷基；（e)CN6雜烷基；（f)C3-7環烷 基’其視情況經一至三個選自Cl.6烷基、Cw鹵烷基或鹵 素之基團取代；（g)Cl_6烷氧基烷基；（h)羥基； (i)NReRf，其中Re及Rf(〇獨立地為氫、〇丨_6烧基或⑻一 起為（CH2)mX3(CH2)2 ’ 其中 m 為 2 或 3 且 X3 為 CH2、Ο、 S(〇)„4NR8，且n為〇至2且R8係如上文所定義；⑴(^一烷 氧基；（k)三烷基矽烷基；⑴Ci 6氰基烷基及（m)SI?5 ; A 為-NHC(=0)·、C(=0)NH_、NHC(=0)NH、CH2C(=0)、 CH2S02，或若R5為（v)或（w)，則A不存在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 在一實施例中’本發明係關於式j化合物，其中： X1為CH或N; R1為c(=〇)NHR6、苯基或雜芳基，其中該雜芳基係選自 由以下各基團組成之群：吡啶_2•基、噠嗪基、嘧啶 基、吡嗪基；吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡 嗤基、嚼唑基、嗟唑基、異噁唑基、異喧唾基、 1，4,5,6-四氫·嘧啶-2·基及4,5-二氫-1H-咪唑-2-基，其 限制條件為當X1為CH時，Ri不為苯基；該雜芳基及 該苯基視情況獨立地經一至三個選自由以下各基團組 135051.doc •12- 200924773 成之群的基團取代：鹵素、Cl_6烷基、Cw烷氧基、 雜坑基、C,-6雜烷氧基、Cw烷基硫基、c,.6烷基 續醜基、Cw雜烷基磺醯基、雜環基-Ck烷氧基，其 中該雜環為吖丁啶基、吡咯啶基或哌啶基、 C〇NR*Rb、C02Rg、S02NRaRb、NRaRb、NHS02R7 或 NHCOR7 ； R2及Rg獨立地為氫或Ci 6烷基； R3及R4獨立地為氫、齒素、胺基、Ci 6經基燒基、Ci 6燒 ® 基或環丙基； r5為⑺苯基， 00雜芳基，其係選自由吡啶基、苯并[b]噻吩·2_ 基、4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2_基及噻吩基組成 之群； (叫η丫丁咬小基、β比咯啶2基哌啶丨基氮雜 環庚烷-1-基或2,3-二氫_1Η•異吲哚啉_2基； ❿ ⑼)NRCRd，其中 RC&Rd一起為（CH2)〇X3(CH2)p，其 令0及口獨立地為1或2,且X3為〇、S⑼n、NR«且n 為0至2’或！獨立地為氣、Cii〇院基或Cii〇 經基烧基；
135051.doc -13- 200924773 其中該苯基、雜芳基、吖丁啶-1-基、吡咯啶-2-基、略 啶-1-基或氮雜環庚烷-1-基環視情況經一至三個獨立地 選自由以下各基團組成之群的基團取代：鹵素、Cl6烧 基、C,_6雜烷基、羥基、NReRf&C1-6烷氧基；其中R*及 Rf(z·)獨立地為氫、C,-6烷基或（ζ·〇 —起為 ，其中 m 為 2 或 3 且 X3 為 Ο、S(0)n、NR8 且η為〇至2 ; R6為氫、Cu烷基、Ci-6鹵烷基、C!-6雜烷基、C3-6環烷 基、苯基或苄基，該苄基或苯基視情況經Ck烷基、 C,-6烷氧基、Cu雜烷氧基、鹵素、CONRaRb、C02Re 取代； A 為-NHC(=0)· 、 C(=0)NH- 、 NHC(=0)NH 、 CH2C(=0) ' CH2S02，或若 Rs 為（v)或（v〇，貝|J A 不存 在；
RaARb⑴獨立選擇時為氫、Cl-6烷基、Cw雜烷基、C〗.3烷 氧基Cw烷基、羧基Cw烷基、C3.6環烷基或雜環基； (⑴一起時為（CH2)mX3(CH2)2，其中m為2或3且X3為 〇、S(0)n、NR8且η為0至2 ;或（出）與其所連接之氮一 起為裉咬或吨洛η定，該哌cr定或該吼洛啶視情況經經 基、CN3烷氧基、Cl_3羥基烷基取代； R7為CK6烷基或Cl-6雜烷基； R 為氫、Ci-6烷基、Cw羥基烷基或CN3醯基； R為氫、鹵素或<^.6烷基；或 其醫藥學上可接受之鹽。 135051.doc -14· 200924773 該等式I化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)。藉由上 游激酶來活化Btk導致破脂酶-Cy之活化，其轉而刺激前發 炎性介體之釋放。式I化合物可用於治療關節炎及其他消 炎及自體免疫疾病。因此，根據式丨之化合物可用於治療 關節炎。式I化合物可用於抑制細胞中之Btk且用於調控b 細胞發育。本發明進一步包含醫藥組合物，其含有與醫藥 學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑混合之式j化合物。 【實施方式】 ❹ Ο 如本文所用之短語"一”實體係指一或多個該實體；例 如，一種化合物係指一或多種化合物或至少一種化合物。 因而’術語"一"、"一或多"與"至少一"在本文中可互換使 用。 短語"如上文所定義"係指如本文或最寬泛申請專利範圍 所提供之各基ϋ之最寬泛定義。在下文提供之所有其他實 施例中’可存在於各實施例中且並未明確定義之取代基保 持本文所提供之最寬泛定義。 如本說明書中(無淪在過渡性短語中或在申請專利範圍 内容中）所用，術語"包含”應理解為具有開放式含義。亦 即，該等術語應理解為與短語，，至少具有"或，，至少包括"同 義。當用於一方法之内交由吐 中時，術語”包含••意謂該方法至 但可包括額外步驟。當用於化合物或組 :之内谷中時，術語"包含”意謂該化合物或組合物至少 ^ ^ 仁亦可包括額外特徵或組份》 本文中所用，除非另外特定說明，否則詞棄"或"係以 135051.doc -15- 200924773 ”及/或"之"包括性"意義使用’而並非以”任—/或，，之，，排他 性"意義使用。 術語”獨立地”在本文中用於表示不管同—化合物内存在 或不存在具有相同或不同定義之變數，該變數適用於任一 情泥下。因此’在R"出現2次且定義為"獨立地為碳或氮" 之化合物中，兩R"可均為碳，兩R"可均為氮或一r，,可 為碳且另一 R"為氮。
當任何變數（例如，Rl、R “、Ar、x、Het)在敍述及描 述本發明中所用或所主張之化合物之任何部分或式中出現 -次以上時’其在各次出現時之定義獨立於其所有其他次 出現時之；t義。此外，僅在此等化合物產生穩定化合物時 可允許取代基及/或變數之組合。 在鍵末端處之符號或穿過鍵所繪之"........各自係指 官能基或其他化學部分基團與分子之其餘部分基團(其： 該分子之一部分）之連接點。因此，例如： 、 —其中 R4= 或 +< => MeCH>)0-<|。 緣入環系統中之鍵（與連接於不同頂點處相反）指示該鍵 可與適合環原子中之任一者連接c 如本文中所用之術語"可選"或”視情況"意謂隨後描述之 事件或情況可能但並非必需發生且該描述包括該事件或情 況發生之情形及該事件或情況未發生之情形。舉例而言， "視情況經取代"意謂視情況經取代之部分基團 敌祙其。 135051.doc -16 - 200924773 短語”可選鍵”意謂該鍵可存在或可不存在，且該描述包 括單鍵、雙鍵或參鍵。若指出取代基為"鍵"或"不存在"， 則與該等取代基連接之原子係直接連接。 本文中所用之術語"約"意謂大致、在…範圍内、約略或 大約。當術語"約"係結合數值範圍使用時，其藉由將界限 擴展至同於及低於所列數值來調整彼範圍。·-般而言，術 語"約"在本文中用於將數值調整至高於及低於所述值20〇/〇 之偏差。 本文中所述之定義可增補以形成化學相關組合，諸如 '雜烧基芳基"、"齒烧基雜芳基"、"芳基烧基雜環基"、，，烧 基羰基"、"烷氧基烷基π及其類似基團。當術語"烷基”用作 另一術語後之字尾（如在"苯基烷基"或"羥基烷基"中）時， 其意欲指經一至兩個選自另一特定名稱之基團之取代基取 代的如上文所定義之烧基。因此，例如，”苯基院基"係指 具有一至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苄基、苯基 Φ 乙基及聯苯基。”烷基胺基烷基"為具有一至兩個烷基胺基 取代基之烷基。"羥基烷基，，包括2_羥基乙基、2_羥基丙 基、羥基曱基）-2-甲基丙基、2_羥基丁基、2 3_二羥基 丁基、2-(羥基甲基）、3-羥基丙基等等。因此，如本文中 所用，術語”羥基烷基"係用於定義下文所定義之雜烷基之 子集。術語-(芳）烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語 (雜）芳基係指芳基或雜芳基。 式I化合物展現互變異構現象。互變異構化合物可以兩 種或兩種以上可相互轉化之物質存在。質子轉移互變異構 135051.doc 200924773 體係由兩個原子之間共償鍵結之氫原子之遷移產生。互變 異構體通常以平衡狀態存在且試圖分離個別互變異構體通 常產生混合物，其化學性質及物理性質與化合物之混合物 一致。平衡位置取決於分子内之化學特徵。舉例而言，在 許多脂族醛及酮（諸如乙醛）中，主要形式為酮基形式；而 在酚中，主要形式為烯醇形式。常見質子轉移互變異 包括酮基/烯醇（-C(=0)_CH-㈠_C(_0H)=CH_)、醯胺/亞胺酸 (-C(=〇)-NH—C(_OH)=N-)及脒（-CPNID-NH—C(-Nhr) © =Ν·)互變異構m者在雜芳基環及雜環中尤其常見且 本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構形式。 除非另外定義，否則本文中所用之技術及科學術語具有 熟習本發明所屬領域之技術者通常所瞭解之含義。在本文 中參考熟習此項技術者已知之各種方法及材料。提出藥理 學一般原則之標準參考著作包括Goodman及⑴化⑽之
Pharmacological Basis of Tkerapeutics， φ HlU C〇mpanieS Inc.，New York (2001)。在實施本發明時可 利用熟習此項技術者已知之任何合適材料及/或方法。然 而，描述較佳材料及方法。除非另外說明，否則在下文描 述及實例中提及之材料、試劑及其類似物可獲自商業來 源。 在本發明之一實施例中，提供一種根據式〗之化合物， 其中以、112、113、1^、115、\1及^係如上文所定義。 在本發明之第二實施例中’提供一種根據式〗之化合 物’其中X丨為N且^、^^、“、以及八係如上文所定 135051.doc -18- 200924773 在本發明之第三實施例中 物，其中χ1為N; R1為苯基、 Ci-3烷基；R3為氫或Ci 3烷基 如上文所定義。 ’提供一種根據式I之化合 0比咬-2-基或喷咬_4_基；r2為 ;A為 NHC(=0);且 R4及 R5係
如上文所定義。 在本發月之第四實施例中提供一種根據式I之化合 物，其中X1為N; R1為苯基、D比啶_2_基或嘧啶_4_基；R2為 C,·3烷基；R3為羥基甲基；A&NHC( = 〇);且尺4及R5係如上 文所定義。 在本發明之第五實施例中，提供一種根據式I之化合 物其中X為1^ ; R1為苯基、吼啶-2-基或嘧啶-4-基；R2為 Cl·3烧基；R3為經基甲基；A為NHC(=0) ; R5為視情況經取 代之笨基、m經取代之啦咬基、苯并[b]喧吩·2基或 4,5’6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2_基；且R4係如上文所定義。 在本發明之第六實施例中，提供一種根據式I之化合 物，其中X為N ; R1為視情況經c〇NRaRb、NRaRb、c〗$烷 氧基Ci-6雜烷氧基、c!·6烷基硫基或Cl ^烷基磺醯基取代 之°比啶-2-基；R2為Ci 3烷基；R3為羥基甲基；a為 NHC(-〇)，R5為視情況經取代之苯基m經取代之。比 啶基、苯并[b]噻吩_2_基或4 5 6,7_四氫_苯并叫噻吩 135051.doc -19- 200924773 基；且R4係如上文所定義。 在本發明之另一實施例中，提供一種根據式〗之化合 物，其中X1為N ; R1為視情況經c〇NRaRb、NRaRb、浐 氧基、Cw雜烷氧基、C,·6烷基硫基或Ci·6烷基磺醯基取代 之"比啶-2-基；R2gCl.3烷基；r3為氫或烷基；八為 NHC(=0) ; R5為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡 啶基、苯并[b]噻吩-2-基或4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2一 基；且R4係如上文所定義。 〇 在本發明之第七實施例中，提供一種根據式Ϊ之化合 物，其中X1為N ; R1為視情況經C〇NRaRb、NRaRb、Q旧 氧基、C〗_6雜烷氧基、Cw烷基硫基或Cl·6烷基磺醯基取代 之嘧啶-4-基；R2為c丨_3烷基；R3為羥基甲基；八為 NHC(=0) ·，R5為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吨 啶基、苯并[b]噻吩-2-基或4,5,6,7-四氫-苯并叫噻吩_2_ 基；且R4係如上文所定義。 φ 在本發明之另一實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中X1為N ; R1為視情況經c〇NRaRb、NRaRb、Ci 6院 氧基、Cw雜烷氧基、Cl_6烷基硫基或Ci_6烷基磺醯基取代 之嘧啶-4-基；尺2為（^3烷基；r3為氫或烷基；八為 NHC(=0) ; R5為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡 啶基、苯并[b]噻吩·2_基或4,5,6,7_四氫-苯并[b]噻吩_2_ 基；且R4係如上文所定義。 在本發明之第八實施例中，提供一種根據式j之化合 物’其中X1為N ; R1為視情況經C〇NRaRb、NRaRb、ci 6烷 135051.doc ·20· 200924773 氧基、雜烷氧基、Ck烷基硫基或c1-6烷基磺醯基取代 之苯基；R2為Ci.3烷基；R3為羥基甲基；A為NHC(=0) ; R5 為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吡啶基、苯并 喧吩-2-基或4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2-基；且R4係如上 文所定義。 在本發明之另一實施例中’提供一種根據式I之化合 物’其中X1為N ; R1為視情況經CONRaRb、NRaRb、Ci.6烧 氧基、雜烷氧基、C!·6烷基硫基或cU6烷基磺醯基取代 之苯基；R2為Ci·3烷基；R3為氫或Ci.3烷基；A為 NHC(=〇) ; r5為視情況經取代之苯基、視情況經取代之吼 11定基、笨并[b]噻吩-2-基或4,5,6,7-四氫-苯并[b]噻吩_2_ 基’且R4係如上文所定義。 在本發明之第九實施例中’提供一種根據式I之化合 物’其中X1為N ; R1為C(=0)NHR6 ; R6為Cl_6烷基；R3為 氫、C丨·3烷基或Cl-6雜烷基；A為NHC(=〇)且R2、尺4及!^係 如上文所定義。 在本發明之第十實施例中，提供一種根據式I之化合 物，其中X1為N ; R1為C(=〇)NHR6 ; R6為Cl_6烧基；r3為羥 基甲基；A為NHC(=0)且R2、R4及R5係如上文所定義。 在本發明之第十一實施例中，提供一種根據式I之化合 物，其中X1為CH且R1、R2、R3、R4、R5及A係如上文所定 義。 在本發明之第十二實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中X1為CH ; R1為°比咬-2-基或嘯咬-4-基；R2為Cu 135051.doc • 21 - 200924773 烧基；R3為羥基甲基；A為NHC(=0);且R4及R5係如上文 所定義。 在本發明之第十三實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中X丨為CH ; R丨為吡啶_2_基或嘧啶-4_基；R2為(：丨_3 烧基；R3為羥基曱基；R5為視情況經取代之苯基、視情況 經取代之吼啶基、苯并[b]噻吩_2_基或4,5,6,7_四氫-苯并 [b]嗟基，A為NHC(=0);且R4係如上文所定義。 在本發明之第十四實施例中’提供一種根據式I之化合 物’其中X〗為CH ; R】為視情況經c〇NRaRb、NRaRb、Cu 烷氧基、Cw雜烷氧基、CN6烷基硫基或cN6烷基磺醯基取 代之吡啶-2-基；R3為羥基甲基；r5為視情況經取代之苯 基、視情況經取代之吡啶基、苯并噻吩_2_基或4,5,67_ 四氫-苯并[b]噻吩_2·基；A為NHC(=〇);且R4係如上文所 定義。 在本發明之第十五實施例中，提供一種根據式〗之化合 物’其申χΐ為CH ; R〗為視情況經c〇NRaRb、NRaRb、Cw 烷氧基、C!·6雜烷氧基、Ck烷基硫基或Cw烷基磺醯基取 代之嘧啶-4-基；R3為羥基曱基；R5為視情況經取代之苯 基、視情況經取代之吡啶基、苯并[b]噻吩_2_基或4,5,6,7- 四氫·苯并[b]噻吩-2-基；A為NHC(=0);且R4係如上文所 定義。 在本發明之第十六實施例中，提供一種根據式j之化合 物’其中X1為CH且R1為C(=0)NHR6，V為Ci6烧基，“為 風 C 1 - 3炫> 基或C丨·6雜炫1基；A為'NHC( = 〇)，且、r5 135051.doc -22- 200924773 係如上文所定義。 在本發明之第十七實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中X丨為CH且R〗為C(=0)NHR6，R6為Cl6烷基，R3為 經基曱基；A為NHC(=0)，且R2、R4、R5係如上文所定 義。 在本發明之第十八實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中R5為（V)或（W) ; A不存在；且R丨、R2、R3、R4及 X1係如上文所定義。 在本發明之第十九實施例中，提供一種根據式I之化合 物’其中A為CH2C(=0)且R5為（/)、（⑺、（沿）或（ίν);且 R1、R2、R3、R4及X1係如上文所定義。 在本發明之第二十實施例中’提供一種選自表I之化合 物 1-1 至 1-46 或選自表 II之 ΙΙ-4至 11-19、11-21 至 11-23、11-27 至 ΙΙ-31、ΐι·45 至 11-47及 11-49 至 11-87 之化合物。 在本發明之另一實施例中，提供一種式j化合物，其選 自由以下各物組成之群： 4-第二丁基_#-(2-甲基-3-{1-曱基_5_[5_(嗎啉·4羰基）_吡啶_ 2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二氫·噠嗪_3_基卜苯基）_苯甲醯 胺； 4-第二丁基_#_(2_曱基-3-{1-甲基·5_[5_(4•曱基哌嗪羰 基）-»比咬-2-基胺基]-6-側氧基_1>6_二氫噠嗓_3基卜苯 基）·笨甲醯胺； 4-第三丁基甲基甲基_6_側氧基_5彳吡啶_2_基胺 基）-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-苯基卜苯甲醯胺； 135051.doc -23- 200924773 4 -第三丁基曱基曱基_6-侧氧基- 5-(,咬·4-基胺 基）-1,6-二氫-噠嗪-3-基]-苯基卜苯甲酿胺； 4-(1-羥基-卜甲基-乙基）_ΛΓ'(2_曱基-3-(1-曱基-5-[5-(4-甲 基-哌》秦-1-羰基比啶-2-基胺基]-6-側氧基_ι,6·二氫-噠 嗪-3-基}•苯基）_苯甲醯胺； 4-第三丁基-哌嗪-1_曱酸（2_曱基-3-U -曱基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6_側氧基-丨，6-二氫-噠嗪-3-基卜苯 基）-醯胺； Ο ❹ 4-第三丁基-2-甲氧基甲基-3-{l-甲基_5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1，6_二氫·噠嗪·3_基卜苯 基）-苯甲醯胺； 7-第三丁基-3-(2-甲基-3_{ 1·甲基-5-[5-(嗎琳_4-叛基）-0比咬- 2- 基胺基]-6-側氧基-1,6-一風-唉嗓_3·基卜苯基）_3//•喧。坐 啉-4-酮； 6-{6-[3-(4-第二丁基-苯甲醯基胺基）_2_甲基_苯基]_2_甲基_ 3- 側氧基-2,3-—氫-建嗓-4-基胺基卜於驗酸甲醋； 3 -第二丁氧基-吖丁啶-1-曱酸（2-曱基·3_(丨甲基·5_[5 (嗎 啉_4_羰基）-吡啶_2_基胺基]-6·側氧基q，6_二氫_噠嗪_3_ 基}-苯基）-醯胺； -曱基-哌嗪-1-基）- 4-第三丁基甲基-3-{ 1-甲基 _5-[2-(4 射冬基胺基]-6-側氧基]，6_二氫_璉嗪3基}苯基）苯 甲醯胺； 4-第三丁基-則2-甲基。七-甲基_5_(2_甲基硫基嘧啶_4基 胺基）-6-側氧基-1，6-二氫·建嗪丄基]•苯基卜苯甲酿胺； 135051.doc • 24 - 200924773 4·第三丁基-iV-{3-[5-(2-曱烷磺醯基·嘧啶_4_基胺基卜卜甲 基-6-侧氧基-1，6-二氫-噠嗪-3-基]-2-甲基_苯基卜苯曱醯 胺； 4-第三丁基-ΛΜ2-甲基-3-Π-曱基-5-(2-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基胺基）-6-侧氧基-1，6-二氫-噠嗪-3-基]_苯基卜苯甲醯 胺； 4-(1-經基-1-甲基·乙基曱基- 3-{l -曱基_5-[5-(嗎嘛-4-叛基）-"比咬-2-基胺基]-6-側氧基-1，6-二氫-噠嗓-3-基}-苯基）-苯甲醯胺； 4-(1-羥基-1-甲基-乙基）-#-(3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-°比啶-2-基胺基]-6·側氧基-1,6-二氫-噠嗪-3-基}-苯基）-苯 甲醯胺； 4-第三丁基-iV-{3-[5-(2-曱氧基-嘧啶-4-基胺基）-1-甲基-6-側氧基-1,6-二氫-噠嗪-3-基]-2-曱基-苯基}-苯曱醯胺； 4 -第二丁基-#-(3-{5-[2-(2-二甲基胺基-乙氧基）-嘲咬-4-基 胺基]-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-噠唤-3-基}-2-曱基-苯 基）-苯甲醯胺； 4-第三丁基·Λ^-(2-甲基-3-{ 1-曱基-6-側氧基-5-[2-(吡咯啶-3-基甲氧基）-嘧啶-4-基胺基]-ΐ，6-二氫-噠嗪-3-基}-苯 基）-苯甲醯胺； 4-第三丁基_#_(3-{5-[2-(3-羥基甲基-吡咯啶-1-基）-嘧啶-4-基胺基]-1-曱基-6-側氧基-l，6-二氫-噠嗪-3-基}_2-甲基-苯基）-笨曱醯胺； 4 -第二丁基-{2-曱基- 3- [l -甲基-6 -侧氧基- 5- (2-β比洛咬-1- 135051.doc -25- 200924773 基-嘯咬-4-基胺基）-1，6-二氫-嚷°秦-3-基]-苯基苯甲醯 胺； 4-第三丁基-#-(3·{5-[2-(3-羥基-吡咯啶-1-基）_嘧啶_4_基胺 基]-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氫-噠嗪·3-基卜2-甲基-笨 基）-苯甲酿胺； 4-第三丁基-#·{2-曱基-3-[1-甲基-5-(3-甲基·脲基）_6_側氧 基-1，6-二氫-噠嗪-3-基]_苯基}-苯曱醯胺； 4-第三丁基-iV~(2-甲基-3-{l -甲基-5-[4-(嗎琳·4_幾基）_笨基 _胺基]-6-側氧基-1，6-二氫-達嗓-3-基}-苯基）·笨甲醯胺； 4 -第三丁基-#-(3 - {1-甲基-5- [5-(嗎咐>-4_幾基）_〇比咬·2·基胺 基]-6-侧氧基-1，6·二氫-噠嗪-3-基}-苯基）-苯曱醯胺； 4-第三丁基-ΑΚ3-{5-[4-(4-羥基-哌啶-1-羰基）-笨基胺基]-1一 甲基-6-側氧基-1,6-二氫-喊唤-3-基}-2-曱基-苯基）·笨甲 醯胺； 4-第三丁基-#-{3-[5-(3 -乙基-腺基）-1-甲基側氧基-1，6~ 二氫-嗅°秦-3-基]-2 -曱基-苯基}本曱醢胺’ 4-二曱基胺基-iV-(3-{5-[5-(4-羥基-哌啶-1-羰基）_吡啶-2-基 胺基]-1-甲基-6-側氧基-1，6_二氫-達°秦基卜2_曱基-笨 基）-苯曱醯胺； #-(3-羥基-4,4-二甲基-戊基）-2-(3_P-甲基-5_[5·(嗎啉羰 基）-吼啶-2-基胺基]-6_側氧基_1，6_二氫·噠嗪基}'笨 基）-乙醯胺； 4-第三丁基-2-羥基项-(2·甲基-^卜甲基-5-[5·(嗎啉-4-羰 基）-批啶-2-基胺基]-6-側氧基-1，6·二氫·噠嗪·3_基}••笨 -26 - 135051.doc 200924773 基）_苯甲醯胺； 6- {3-[2-(1，3-二氮-異**引'1朵-2-基）-2-側氧基-乙基]-苯基}-4-[5-(4-羥基-哌啶-1-羰基）·吡啶-2-基胺基]-2-甲基-2丑-噠 D秦-3 -酮； #-(2-第三丁氧基-乙基）-2-(3-{1-甲基·5-[5-(嗎啉-4-羰基）-0比淀-2-基胺基]-6 -侧氧基- l，6 -二氯-健°秦-3-基}-苯基）-乙 醯胺； 2·甲基-4-[5-(嗎啉_4_羰基）·吡啶-2-基胺基]-6-[3-(2-側氧 基-2-β比咯咬-1-基-乙基）-苯基]-2 //-連°秦-3 -嗣； 7- 第三丁基-3-(2-曱基-3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4·羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1，6-二氫-噠嗪-3-基}-苯基）-2,3-二 氫-177-喹唑淋-4-酮； 6-{3-[2-(3-異丙氧基丫丁 β定小基）_2·側氧基-乙基]-苯基} 2-甲基-4-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-2//噠嗪-3- 酮； (3-{1-甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1，6-二氫-噠嗪_3-基}-苯基）-乙酸2-第三丁氧基-乙酯； 6-{3-[2-(4-第三丁基-苯基）_2_側氧基-乙基]_苯基}_2_甲基_ 4-[5-(嗎啉_4_羰基）-吡啶-2-基胺基]-2//-噠嗪-3-酮； 6-{3-[2-(4-第三丁基-哌嗪“·基）_2_側氧基-乙基]_苯基卜2_ 甲基-4-[5-(嗎啉·4-羰基）-吡啶_2-基胺基]-2付-噠嗪-3- 酮； 6-{3-[2-(3-第三丁氧基-吖丁啶側氧基-乙基]_苯 基卜2·甲基·4-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基噠 135051.doc -27- 200924773 嗓-3-網； 6-{3-[2-(1，3-二氫-異吲β朵_2-基）-2-側氧基-乙基]-苯基}-2-甲基-4-[5-(嗎淋_4-幾基）-0比咬-2-基胺基]-2//-達嗪-3- 酮； 6-{3-[2-(4-異丙基_娘<7秦_1_基）_2-側氧基-乙基]-苯基}-2·甲 基-4-[5-(嗎琳_4-幾基）-n比咬-2-基胺基]-2//-達唤-3-酮； 6-{3-[2-(4-第三丁基_派11定_1_基）-2-側氧基-乙基]-苯基卜2-曱基-4-[5·(嗎琳-4-幾基）-0比咬-2 -基胺基]-2//-達嗓-3 酮； · •Α/· (3,3-二甲基-丁基）-2-(3-{1-甲基-5-[5-(嗎淋-4-幾基）-0比 啶-2-基胺基]-6-側氧基-1，6-二氫-噠嗪-3-基}-苯基）-乙醯 胺； 6-{3-[2-(4-乙醯基-哌嗪-1-基）-2-側氧基-乙基]-苯基}-2-甲 基_4-[5-(嗎琳-4-艘基）-β比咬-2-基胺基]-2//"-建β秦-3-嗣； 4-第三丁基-#-{2-甲基-3-[1-甲基·5_(3·曱基-脲基）-6-侧氧 基-1，6-二氫-吡啶-3-基]-苯基}-苯甲醯胺； 4-第三丁基-iV-{3-[5-(3-乙基-脲基）-1-甲基-6-側氧基·1，6· 二氫比啶-3-基]-2-甲基-苯基}-苯甲醯胺； 4-第三丁基-iV-{3-[5-(3-異丙基-脲基）-1-曱基-6-側氧基-1，6 -二氫-〇比咬-3-基]-2 -甲基-苯基}-苯曱酿胺； 4-第三丁基-#-(2-曱基-3·{1-甲基-6-側氧基-5-[3-(2,2,2-三 氟-乙基）-脈基]_1，6_二氫-0比咬-3-基}•苯基）-苯曱酿胺； 4-第三丁基-TVM2-甲基-3-[l-曱基-6-側氧基-5-(3-苯基-脲 基）-1,6-二氩-0比咬-3-基]-苯基}-苯甲酿胺； 135051.doc -28- 200924773 #{3 [5 (3-节基_脲基）小甲基-6_側氧基二氫-吼啶·3_ +基]2甲基-苯基Η-第三丁基-苯甲醯胺； 本并[6]噻吩·2_甲酸(2_甲基-3-[1-甲基-5-(3-曱基-脲基)_6_ 側氧基]’6_二氫·吡啶-3-基]-苯基}-醯胺； 4,5,6,7四氫-苯并[6]11塞吩-2-甲酸{2-曱基-3-[l-甲基-5-(3-甲基·脲基广6·側氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基]-苯基卜醯胺； 1-{5-[3-(7-第三丁基_4_側氧基_4开_喧唑啉_3_基）_2•甲基·苯 基]-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-3-基}-3-甲基-脲；
Ο 4_ 一甲基胺基-尽 {2-曱基-3-[l -甲基- 5-(3 -甲基-腺基）-6-側 氧基-1，6-二氫-咕啶-3-基]-苯基}-苯曱醯胺； 5-氟-1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸{2-甲基-3-[l-甲基-5-(3-甲基-脲基）-6-侧氧基-1，6-二氫-吡啶-3-基]-苯基}-醯胺； 6-二甲基胺基-ΛΜ2-甲基-3-[l-甲基-5-(3-甲基-脲基）-6-側 氧基-1,6-二氫比啶-3-基]-苯基}-菸鹼醯胺； 4-第三丁基-iV-(3-{5-[3-(2-二曱基胺基-乙基）-脲基]-1-曱 基·6-側氧基-1,6-二氫-0比咬-3-基}-2-甲基-苯基）-苯曱酿 胺； 1，3-二氫-異吲哚-2-曱酸{2-曱基-3-[1-甲基-5-(3-曱基·脲 基）-6 -側氧基-1，6 -二氯- efct>e定-3-基]-本基}-酿胺， 4-第三丁基-#-(3-{5-[3-(2-羥基-乙基）-脲基]-1-甲基-6-侧氧 基-1，6-二氮-0比0定-3-基}-2 -甲基-苯基）-苯甲酿胺； 3,4,5,6-四氫-2//-[1，2']聯吡啶基-5|-曱酸{2-曱基-3-[1-甲基-5-(3·曱基-脲基）-6-側氧基-1,6-二氫比啶-3·基]-苯基}_ 醯胺； 135051.doc •29- 200924773 6-{5-[3-(4-二甲基胺基-苯甲醯基胺基）-2-曱基-苯基]-1-甲 基-2-側氧基-1，2 -二風-0比σ定-3 -基胺基} -JV- (2 -二甲基胺 基-乙基）-菸鹼醯胺； 4-第三丁基-iV-(3-{5-[3-(3-二甲基胺基-丙基）-脲基]-1-甲 基-6-側氧基-1,6-二氫比啶-3-基}-2-甲基-苯基）-苯甲醯 胺； 1-甲基-1/7-吲哚-5-曱酸{2-甲基-3-[l -曱基-5-(3-甲基-脲 基）-6-側氧基-1,6-二氫比啶_3_基]-苯基卜醯胺； 4-第三丁基-#-{3-[1-甲基-5-(3-曱基-脲基）-6-側氧基-1，6-二風-η比0定-3 -基]-苯基}-苯曱酿胺， 4-(1-羥基-1-甲基-乙基甲基-3-[1-曱基-5-(3-曱基-脲 基）-6 -側氧基-1，6 -二風-0比〇定-3 -基]-苯基}-本曱酿胺， 1-(5-{3-[2-(3-第三丁氧基-吖丁啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-苯 基}-1-甲基-2_側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-3-曱基-脲； 1-(5-{3-[2-(3-異丙氧基-吖丁啶-1-基）-2-側氧基-乙基]-苯 基}-1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吼啶-3-基）-3-曱基-脲； 1-(5-{3-[2-(5,6-二氣-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-2-側氧基-乙 基]苯基} -1_曱基_ 2 -側氧基_ 1，2 -二風-π比咬-3 -基）-3 -曱 基-脲； 4-(氰基-二甲基-曱基甲基-3-[1-甲基-5-(3-曱基-脲 基）-6-側氧基-1,6-二氫比啶-3-基]-苯基}-苯甲醯胺； 1-(5-{3-[2-(1,3-二氫-異吲哚-2-基）-2-側氧基-乙基]-苯基}-1 -曱基-2 -側氧基-1,2 -二風-0比咬-3 -基）-3 -甲基-腺， 1-(5-{3-[2-(5 -氣-1,3-二風-異0引D朵-2-基）-2-側乳基-乙基]-苯 135051.doc -30- 200924773 基}-1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-3-甲基-脲； 及 1-[5-(3-{2-[3-(2-羥基-2-甲基-丙基）_吖丁啶-1-基]-2-側氧 基·乙基}-苯基）-1-曱基側氧基-1，2·二氫_π比啶_3_基]_ 3-甲基-脲。
在本發明之第二Η—實施例中，提供一種治療發炎性及/ 或自體免疫病狀之方法，其包含向有需要之患者投與根據 式I之化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X1及Α係如上文 所定義。 在本發明之第二十二實施例中，提供一種治療類風濕性 關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與根據式I之化 合物’其中R1、R2、R3、R4、R5、X1及A係如上文所定 義。 在本發明之第二十二實施例中，提供一種抑制B細胞增 殖之方法’其包含向有需要之患者投與根據式I之化合 物，其中R1、R2、R3、R4、R5、χΐ及A係如上文所定義。 在本發明之第二十四實施例中，提供一種抑制Btk活性 之方法，其包含向有需要之患者投與根據式丨之化合物， 其中尺丨^“^丨及八係如上文所定義… 該化合物在活體外Btk活性生物化學檢定中展現丨μΜ或更 小之IC5〇。 在本發明之第二十五實施例中，提供一種抑制⑽活性 之方法包含向有需要之患者投與根據式ί之化合物， 其中“、…、〜，及讀如上文所定義其中 13505l.doc -31 · 200924773 該化合物在活體外Btk活性生物化學檢定中展現1 〇〇 nM或 更小之IC5()。 在本發明之第一十六實施例中’提供一種抑制Btk活性 之方法’其包含向有需要之患者共投與根據式I之化合物 (其中R1、R2、R3、R4、r5、又丨及A係如上文所定義）及治 療有效量之另一消炎化合物。 在本發明之第二十七實施例中’提供一種治療發炎性病 狀（例如類風濕性關節炎）之方法，其包含向有需要之患者 共投與治療有效量之消炎化合物以及根據式I之化合物（其 中R1、R2、R3、R4、R5、χ^Α係如上文所定義）。 在本發明之第二十八實施例中，提供一種醫藥組合物， 其包含與至少一種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋 劑混合之根據式I之化合物，其中Rl、R2、R3、R4、R5、 X1及A係如上文所定義。 如本文中所用之術語"酿基"表示式之基團，其 中R為氫或如本文中所定義之低碳烷基。如本文中所用之 術語"烧基幾基"表示式C( = 〇)R之基團，其中R為如本文中 所定義之烷基。術語C,-6醯基係指基團_C( = 〇)R，其中R為 氫或Cw烧基。如本文中所用之術語，，芳基羰基"意謂式 C(=0)R之基團’其中R為芳基；如本文中所用之術語"苯 甲醯基”為"芳基羰基"，其中R為苯基。 如本文中所用之術語，，烷基”表示含有1至1〇個碳原子之 無支鏈或有支鏈、飽和、單價烴殘基。術語"低碳烷基"表 示含有1至ό個碳原子之直鍵或支鏈烴殘基。如本文中所用 135051.doc -32- 200924773 之"c,-10烷基"係指由1至10個碳組成之烷基。烷基之實例 包括（但不限於）甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基及 辛基。 當術語"烷基"用作另一術語後之字尾（如在"苯基烷基"或 "經基烷基"中）時，其意欲指經一至兩個選自另一特定名稱 之基團之取代基取代的如上文所定義之烷基。因此，例 如’"苯基烷基”表示基團R，R、，其中R，為苯基，且R”為如 本文中所定義之伸烷基，應瞭解該苯基烷基部分基團之連 接點將在該伸烷基上《芳基烷基之實例包括（但不限於）苄 基、本基乙基、3 -苯基丙基。除R’為芳基外，類似地理解 術語"芳基烷基"或”芳烷基"。除R|視情況為芳基或雜芳基 外’類似地理解術語"（雜）芳基烷基"或"（雜）芳烷基"。 如本文中所用之術語"由烷基"表示如上文所定義之無支 鏈或有支鏈烷基，其中1、2、3或3個以上氫原子經鹵素取 代。實例為1-氟曱基、1-氯甲基、1-溴甲基、卜碘曱基、 一乱甲基、二氟甲基、三氣甲基、三漠甲基、三蛾曱基、 1-乱乙基、1·氣乙基、1-漠乙基、1-填乙基、2_氟乙基、2· 氣乙基、2-溴乙基、2-块乙基、2，2-二氣乙基、3-溴丙基 或2,2,2-三氟乙基。 除非另外說明，否則如本文中所用之術語"伸炫基"表示 具有1至10個碳原子之二價飽和直鍵烴基（例如，（CH2)n)或 具有2至1 〇個碳原子之支鏈飽和二價烴基（例如，_CHMe_ 或-CH2CH〇Pr)CH2_)。除在亞甲基之情況下外，伸烷基之 135051.doc •33- 200924773 開放價態並不與相同原子連接。伸烷基之實例包括（但不 限於）亞甲基、伸乙基、伸丙基、2-甲基-伸丙基、1，丨_二 曱基-伸乙基、伸丁基、2 -乙基伸丁基。 如本文中所用之術語"烧氧基"意謂燒基，其中院基 係如上文所定義’諸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己氧 基’包括其異構體。如本文中所用之"低碳烷氧基"表示 -0-烷基’其中烷基為如先前所定義之"低碳烷基"。如本 〇 文中所用中"Ci-w烷氧基”係指-0-烷基，其中烷基為（^^烷 基。 如本文中所用之術語"烷氧基烷基"係指基團R，R"_，其中 R’為如本文中所定義之烷氧基，且R"為如本文中所定義之 伸烷基，應瞭解該烷氧基烷基部分基團之連接點應在該伸 烧基上。C!·6烧氧基烷基表示除該基團之烷氧基部分基團 中之碳原子外’烷基部分基團包含1_6個碳原子之基團。 Q Cl_3烷氧基—Cl-6烷基表示烷基部分基團包含1-6個碳原子且 烷氧基為1-3個碳之基團。實例為甲氧基甲基、甲氧基乙 基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙 基、丙氧基丙基、曱氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁 基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氧基 戍基、丙氧基戊基’包括其異構體。 如本文中所用之術語”雜烷氧基"意謂_〇_(雜烷基），其中 雜炫基係如本文中所定義。如本文中所用之"C110雜烷氧 基''係指-o-cc^o雜烷基），其中Ci 1〇雜烷基係如本文中所 135051.doc -34. 200924773 定義。代表性實例包括（但不限於）2_二甲基胺基乙氧基及 3-績醯胺基-1-丙氧基。 如本文中所用之術語"雜烷基"係指一個、兩個或三個氫 原子已經獨立地選自由_ORa、_NRbRi_s(〇)nRd(其中n為〇 至2之整數）組成之群之取代基置換的如本文所定義之院 基，應瞭解雜烷基之連接點係經由一碳原子，且其中尺8為 氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；妒及^彼此獨立 地為氫、酿基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當η為〇 時’ Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當η為 時，Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、烷基胺基、 二烷基胺基或苯基。代表性實例包括（但不限於）2_羥基乙 基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基曱基乙基、2,3-二羥基丙 基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-曱基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯 基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基 丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、曱基 胺基績醯基丙基及其類似基團。 如本文中所用之術語"氰基烷基"係指一氫原子已經氰基 取代基置換之如本文中所定義之烷基。 如本文中所用之術語"羥基烷基"表示不同碳原子上之一 至三個氫原子經經基置換之如本文中所定義之燒基。 術語"烷硫基"或”烷基硫基"係指_S-烷基，其中烷基係如 上文所疋義’諸如曱硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫 基、正丁硫基、己硫基，包括其異構體。如本文中所用之 135051.doc •35- 200924773 '•低碳烷硫基"表示具有如先前所定義之"低碳烷基"之烷硫 基。如本文中所用之"c^o烷硫基"係指-s-烷基，其中烷基 為Cmo。"苯硫基”為芳基為苯基之”芳硫基"部分基團。 如本文中所用之術語"烷基羰基胺基"及"芳基羰基胺基 係指式-NC(=0)R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基 及芳基係如本文中所定義。 如本文中所用之術語"烷基亞磺醯基"及"芳基亞磺醯基·' 係指式-S(=0)2R之基團，其中R分別為烷基或芳基且烷基 及芳基係如本文中所定義。 如本文中所用之術語”烷基磺醯基”及”芳基磺醯基”係指 式-S(=0)2R之基團，其中R分別為院基或芳基且院基及芳 基係如本文中所定義。如本文中所用之術語，，雜烷基磺醯 基"表示式-S(=0)2R之基團，其中R為如本文中所定義之 "雜烷基"。 如本文中所用之術語"烷基磺醯基胺基"及"芳基磺醯基 胺基"係指式-NR'S(=0)2R之基團，其中r分別為烧基或芳 基，R為氮或Ch燒基，且院基及芳基係如本文中所定 義。 如本文中所用之術語"環烷基"係指含有3至8個碳原子之 飽和碳環’亦即’環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環 庚基或環辛基。如本文中所用之"C37環烷基"係指在碳環 中由3至7個碳組成之環烷基。 如本文中所用之術語羧基_烷基係指一氫原子已經羧基 置換之烷基部分基團，應瞭解雜烷基之連接點係經由一碳 135051.doc • 36 - 200924773 原子。術語羧基係指-co2h部分基團。 如本文中所用之術語素"或”豳基”意謂氟、氣、漠或 埃。 術語吖丁啶、吡咯啶、哌啶及吖庚因係指在環中含有一 .個氮原子之四員、五員、六員及七員飽和環。"丨"位係指 該氮原子。 Ο Φ 術語苯并[b]噻吩_2_基、4,5,6,7_四氫_苯并[b]噻吩-2_ 基、噻吩基、2,3-二氫_1H-異吲哚啉_2_基、5, 六氫-[2,4，]聯t定|基及6,7_二氫_5心比略并帅比咬 分別係指部分基團（〇至。
(vi)
(i) ⑻ （叩 (iv) (v) I 術語"1，4,5,6-四氫+定_2_基胺"及"4,5_二氯餐味嗤_2 基胺"分別係指部分基圏（w〇及（w7〇。
N^N N^N (vii) W (viii) 如本文中所用之術語"雜关其 雜方基或，雜芳族”意謂具有至少 一個每環含有4至8個原子夕笔& ϊβΙ 之方族％之具有5至12個環原子 的單環或雙環基團，其併右 哀原千 再併有-或多個Ν、〇或S雜原子，剩 =原子為碳’應瞭解㈣基之連接點應在芳族環上。如 裏、I此項技術者所熟知， ^^ 4* 〃方基環具有比其全碳對應物部 刀少之方族特徵。因此， ^ —加由 ，尤本發明之目的而言，雜芳基僅 需要具有一定程度之芳族 π篯特徵。雜芳基部分基團之實例包 135051.doc -37- 200924773 括具有5至ό個環原子及1至3個雜原子之單環芳族雜環，其 包括（但不限於）吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡唑 基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異喔峻基三 β坐淋基、°塞一 11坐基及噁二》坐琳基（oxadiax〇iinyi)，其可視 情況經一或多個、較佳一或兩個選自以下各基團的取代基 取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳函烷氧 基、烷硫基、函基、函烷基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯 基、函素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷 基胺基烧基及一烧基胺基烧基、硝基、烧氧基幾基及胺甲 醯基、烷基胺甲醯基、二烷基胺甲醯基、芳基胺甲酿基、 烧基幾基胺基及芳基羰基胺基。雙環部分基團之實例包括 (但不限於）喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩 基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基及苯并異噻 唑基。雙環部分基團可於任一環上視情況經取代；然而連 接點在含有雜原子之環上。 如本文中所用之術語（雜）芳基係指各自如本文中所定義 之芳基或雜芳基部分基團。 除非另外說明’否則如本文中所用之術語"雜環基”或 雜環"表示由每環具有3至8個原子之一或多個環、較佳一 至兩個環組成之單價飽和環狀基團，其併有一或多個環雜 原子（選自N、Ο或S(0)〇_2) ’且其可視情況獨立地經一或多 個、較佳一或兩個選自以下各基團的取代基取代：羥基、 側氧基、氰基、低碳烷基、低碳烷氧基、低碳齒烷氧基、 烷硫基、南基、i烷基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、 135051.doc -38· 200924773 胺基、烧基胺基、炫基續醯基、芳基確醯基、烧基胺基續 酿基、芳基胺基磺醯基、烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺 基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基 羰基胺基。雜環基團之實例包括（但不限於）吖丁啶基、吡 咯啶基、六氫氮呼基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫 噻吩基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、哌 嗪基、哌啶基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、嗝啶基及咪唑 琳基。 如本文宁所用之術語”雜環基-Cw烷氧基，，係指基團R，R，，-，其中R·為如本文中所定義之烷氧基，其中與碳連接之氫 原子之一者、兩者已經雜環取代基置換且雜環基_Cl6烷氧 基部分基團係連接在烷氧基之氧原子上。 如本文中所用之術語”N-烷基-脲基"係指基團 RNHC(=0)NH-，其中R為如本文中所定義之烧基。 常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮二異丁腈（AIBN)、大 氣壓（Atm)、9-硼雙環[3.3.1]壬烷（9-BBN或BBN)、第三丁 氧基羰基（Boc)、焦碳酸二第三丁酯或boc酐（B0C20)、苄 基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（CASRN)、苄氧羰基 (06乙或2)、羰基二咪唑（€01)、1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (DABCO)、二乙基胺基三氟化硫（DAST)、二亞苄基丙酮 (dba)、1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯（DBN)、1，8-二氮雜 雙環[5.4.0]十一-7-烯（DBU)、N，N’-二環己基碳化二亞胺 (DCC)、1，2-二氣乙烧（DCE)、二氣甲院（DCM)、偶氮二曱 酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二異丙酯（DIAD)、氫化二 135051.doc -39- 200924773 異丁基鋁（DIBAL或DIBAL-H)、二異丙基乙基胺 (DIPEA)、Ν,Ν-二甲基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二曱基胺基 吡啶（DMAP)、N，N-二甲基甲醯胺（DMF)、二甲亞砜 (DMSO)、1，1’-雙-(二苯基膦基）乙烷（dppe)、1，1'-雙-(二苯 基膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化 二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙醇 (EtOH)、2-乙氧基-2//-喹啉-1-曱酸乙酯（EEDQ)、*** (Et20)、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并***-1-基）-Ν,Ν,Ν’Ν'-四甲 基錁乙酸（HATU)、乙酸（HOAc)、1-N-羥基苯并*** (HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇（IPA)、六甲基二 矽氮烷鋰（LiHMDS)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、MeS02-(甲磺醯基或Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氯過苯甲 酸（MCPB A)、質譜（ms)、甲基第三丁基醚（MTBE)、N-溴 代丁二醯亞胺（NBS)、N-羧基酐（NCA)、N-氣丁二醯亞胺 (NCS)、N-曱基嗎啉（NMM)、N-曱基吡咯啶酮（NMP)、氣 鉻酸吡錠（PCC)、二鉻酸吡錠（PDC)、苯基（Ph)、丙基 (Pr)、異丙基〇Pr)、碌/平方叫·（psi)、°比咬（pyr)、室溫（rt 或RT)、第三丁基二甲基矽烷基或i-BuMe2Si(TBDMS)、三 乙胺（TEA或Et3N)、2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基（TEMPO)、 三氟甲磺酸酯或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、1,1’-雙-2,2,6,6-四甲基庚烷-2,6-二酮（TMHD)、四氟硼酸0-苯并三 唑-1-基-N，N，N'，N'-四甲基錁（TBTU)、薄層層析（TLC)、四 氫呋喃（THF)、三甲基矽烷基或Me3Si(TMS)、單水合對甲 苯磺酸（TsOH或pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基 135051.doc -40- 200924773 (Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧基酐（UNCA)。當與烷基部分基 團一起使用時，包括字首正（《)、異（z·-)、第二（wc-)、第三 (ieri-)及新〇eo)之習知命名具有其習用含義。（Rigaudy及 Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.) o 下表中提供涵蓋於本發明且在本發明之範疇内之代表性 化合物的實例。提供該等實例及隨後之製備以使得熟習此 項技術者能夠更清楚地瞭解且實施本發明。不應將其視作 限制本發明之範疇，而僅應視作說明性的及代表性的。 一般而言，本申請案中所用之命名係基於AUTONOMTM ν.4·0，即用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電 腦化系統。若所述結構與該結構所給出之名稱之間存在差 異，則給予所述結構更多加權。另外，若結構或結構之一 部分之立體化學未用（例如）實線或虛線表示，則該結構或 該結構之部分應理解為涵蓋其所有立體異構體。
表I :根據式I之噠嗪酮化合物（其中X1為N)之實例 化合物 編號 結構 mw ms mp IC5〇' _ 1-1 〇 «V 580 581 148.0- 150.0 <0.01 135051.doc -41 · 200924773 1-2 1-3 φ 1-4 1-5
593 594 158.0- 160.0 0.014 467 468 248.5- 249.3 0.094 468 469 249.0- 250.0 0.208 595 596 167.5- 168.5 0.122 1-6 ο
Ν ο ΗΝ
σ 588 589 166.0- 169.0 15.5 1-7 ο
ΗΝ
3 e Μ 610 611 156.5- 157.0 0.272 135051.doc -42- 200924773
1-8 _ 5 I .Me 605 606 188.5- 191.0 0.116 1-9 八？5一1 .Me Jff v MeO，CT 525 526 0.16 1-10 ο «ν〇. 575 576 171.0- 172.0 0.228 1-11 Q OCVx Me ^^CMe3 566 567 220.0- 222.0 0.078 1-12 N JU Me Ng v SMe ^V. 514 515 224.0- 225.0 0.051 1-13 N^r ΆV 546 547 1.064 135051.doc -43- 200924773
1-14 aij 〇 〇cv ^^^CMe3 553 554 211.0- 213.0 0.249 1-15 _ g X .Me 582 583 0.374 1-16 Vtx(—2 568 569 172.0- 173.0 0.12 1-17 _ g I .Me Ngr V ⑽ όςχ^ 498 499 262.0- 264.0 0.104 1-18 ./ ^^^CMe3 555 556 188.0- 189.0 0.326 1-19 ςτ中 6° ^ V Η 567 568 0.143 13505 丨.doc -44- 200924773
1-20 _ S X Me ςτν 567 568 210.0- 211.0 0.125 1-21 _ R I .Me ςτ V 537 538 193.0- 195.0 0.354 1-22 H〇 H ^CMe3 553 554 0.052 1-23 o T y 447 448 287.0- 288.0 0.101 1-24 ◦V〇r 中 ο «V ^^^CMe3 579 580 157.0- 158.0 0.11 1-25 _ 5 X .Me 566 567 229.0- 230.0 0.12 135051.doc •45- 200924773
1-26 〇j〇r^Me 593 594 0.045 1-27 O ΊΧΛ 461 462 278.0- 279.0 0.122 1-28 _ S X Me 〇jav 581 582 0.034 1-29 ο όαΝ 疋3 Ο H 3 562 563 1.715 1-30 _ S 1 .Me 〇jav 596 597 216.0- 217.0 0.059 1-31 〇^^Me ο 6a,. 564 565 0.155 135051.doc •46- 200924773
1-32 0 548 549 220.0- 221.0 0.82 1-33 χ广 0 502 503 117.0- 118.0 16.35 1-34 «να中 〇 607 608 1-35 〇νσ"φΜβ O-'Pr 546 547 92.0-93.0 0.418 1-36 549 550 80.0-81.0 2.2 1-37 〇νσ5ψΜε 0 565 566 0.206 135051.doc 47- 200924773
1-38 0 ‘ 573 574 234.0- 236.0 33.5 1-39 0 ^V〇, 560 561 134.0- 135.0 0.138 1-40 〇 550 551 179.0- 180.0 0.68 1-41 χ 559 560 209.0- 210.0 6.245 1-42 〇νσ5ψΜβ 0 ^^CMe3 572 573 231.0- 232.0 2.345 1-43 0 0Un〜m Ο Η 532 533 138.0- 139.0 6.29 135051.doc -48- 200924773
1-44 0 559 560 61.6 1-45 a^'Me Me /vcTH 470 471 1-46 〇Ya^'Me 〔。〕 580 581 <0.01 1.布魯頓氏酪胺酸激酶檢定(實例34)
表II :根據式I之吡啶酮化合物(其中X1為CH)之實例
135051.doc -49- 200924773
II-6 i-PrHN^N^JUj^Me Τ y 474 475 185.0-186.0 0.308 ΙΙ-7 ° «V 514 515 258.0-259.0 0.867 ΙΙ-8 ο PhHN^^^J^NMe Τ y 508 509 219.0-220.0 7.325 ΙΙ-9 Ρίΐ(：Η2ΗΝγΚγ^Ν·Μ6 θ «V. 522 523 169.0-170.0 1.24 ΙΙ-10 Ο ϊ y JvMe〇 446 447 286.0-287.0 0.131 135051.doc 50- 200924773
II-ll Ο Me T y 450 451 254.0-255.0 0.04 11-12 H O MeHN^NwJUNMe I y 471 472 0.112 II-13 H ?\ MeHN^N^>W^1N,Me T y όζΧη， ^^^NMe2 433 434 291.0-292.0 0.096 11-14 H O T y rTMex H ^ 449 450 262.0-263.0 1.95 11-15 MeHN^N^^vNMe I y όςν! ^^^NMe2 434 435 2.31 135051.doc -51 - 200924773
11-16 Me2N 1 503 504 164.0-165.0 0.129 ΙΙ-17 Η Ο ϊ y OCX. Η "Ο 431 432 264.0-265.0 0.666 ΙΙ-18 /V*Me HO 1 476 477 220.0-221.0 0.038 ΙΙ-19 ο MeHN^ Τ y 474 475 0.31 ΙΙ-21 /V*Me Me2N ] ός^η， ^^^NMe2 567 568 0.039 135051.doc -52- 200924773
II-22 517 518 194.0-195.0 0.029 ΙΙ-23 ο MeHN 丫 5丫、鳥 JvMeo NMe 443 444 9.93 ΙΙ-27 432 433 0.131 ΙΙ-28 ^^^CMe2OH 448 449 0.23 ΙΙ-29 -νύΜβ 426 427 125.0-126.0 1.405 ΙΙ-30 412 413 118.0-119.0 4.37 135051.doc -53- 200924773
II-31 〇αΝ. Cl 485 486 14.85 ΙΙ-42 H M^CMe2CN 457 458 0.681 11-45 -V*Me όαΝ. "b 416 417 251.0-252.0 1.563 ΙΙ-46 OJ<^ F 434 435 3.44 11-47 CMe2〇H 426 427 113.0-114.0 54.65 135051.doc 54- 200924773
II-49 0 ^^NMe2 582 583 <0.01 ΙΙ-50 446 447 <0.01 ΙΙ-51 八？LA .Me o^V 1 cf3 635 636 ΙΙ-52 0 ^^^CMe2F 599 600 <0.01 ΙΙ-53 〇Ύο^ 〇 . 597 598 135051.doc 55- 200924773
11-54 Js^CH2OH 490 491 0.068 II-55 〔。〕^aCF> 607 608 0.085 ΙΙ-56 H R X .Me Et^ T v X^CH2OH 476 477 <0.01 ΙΙ-57 H 5 A Me E^Yly J^CH2〇H 474 475 201.0-203.0 <0.01 ΙΙ-58 0 ^^^CMe3 595 596 <0.01 135051.doc 56- 200924773
II-59 J^CH2OH 469 470 0.02 11-60 NMe2 ^^NMe2 623 624 <0.01 1161 Λ女 J^ch2〇h 463 464 - ΙΙ-62 0 579 580 - ΙΙ-63 〇Y0S^ 〇 ^ 618 618,620 0.031 135051.doc 57- 200924773 ❹
II-64 σ女 484 485 0.05 11-65 478 479 0.015 ΙΙ-66 〇γα"ψΜί 0 ( Me 611 612 0.024 ΙΙ-67 0 «?〇 539 540 0.77 ΙΙ-68 «να中 0 ^7α ^^^CF(CF3)2 707 708 0.071 135051.doc 58- 200924773
11-69 〔。〕 563 564 0.076 11-70 JG^ ‘ JyCHr 569 570 203.0-204.0 <0.01 II-71 0 MeMe 609 610 <0.01 11-72 。 629 630 <0.01 ΙΙ-73 〇γα^ 〇 Me 649 650 135051.doc 59- 200924773
II-74 0 «ν 656 656,658 0.05 ΙΙ-75 614 615 <0.01 11-76 να中 〇 Η K^^-sme3 611 612 0.04 ΙΙ-77 JL^ch^h 460 461 0.04 11-78 537 538 0.214 135051.doc 60- 200924773
II-79 rY^e 537 538 0.16 II-80 rV^V 517 518 0.043 II-81 O uCJn Me 648 649 <0.01 ΙΙ-82 〇γβΤΒψβ 1 J-^ch.oh o L· H U^e Me 676 677 ΙΙ-83 rV^ 〔:〕《\ 559 560 0.054 135051.doc -61 - 200924773
II-84 Β Β I JMe rx V C° Λττ 516 517 0.06 ΙΙ-85 Η 8 i JVle χΎ ν 504 505 0.046 11-86 Me 〇Η 490 491 0.068 11-87 579 580 11-88 M人e /ΤΤ 525 526 0.14 135051.doc 62- 200924773
135051.doc 63- 200924773
ΙΙ-94 481 482 0.024 ΙΙ-95 467 468 0.02 ΙΙ-96 〇^〇r^e I、 。O^Vi ° a CN 606 607 <0.01 11-97 622 623 0.114 11-98 as^e J^ch.oh 467 468 0.09 135051.doc 64- 200924773
11-99 〇 563 564 0.011 II-100 X 585 586 0.031 II-101 549 550 <0.01 11-102 〇 ^ 580 581 <0.01 11-103 U Λτχ 552 553 0.014 135051.doc 65- 200924773 一 、 11-104 565 566 士 A ‘+·· 丨1.布魯頓氏酪胺酸激醢檢定（實例34) 利用兩步驟’自4,6-二_基-2-烧基-2H-健嘻_3-嗣（例如 A-lb)起始來製備2-胺基（雜）芳基-4-芳基_噠嗪嗣衍生物之 本發明化合物（表I) ^用雜環胺置換2-函基部分基團使得 (雜）芳基胺引入6-位置中。該雜環胺視情況經本發明範_ 内之其他基團或可轉化為所需取代基之部分基團取代。因 此’在流程A中，嘧啶為2-甲基硫基·嘧啶-4-基胺（A-5)。 該曱基硫基部分基團可經氧化為相應礙，其在隨後步驟中 易被親核試劑置換。4-取代苯基部分基團係由4-函基-噠嗪 酮與S朋酸衍生物（諸如4-(1,1-二曱基乙基）-N-[2-曱基-3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼戊烷-2-基）苯基]•苯甲醯胺（A-6, CASRN 910235-65-3))之鈴木（Suzuki)型偶合引入，得 到A-3a。熟習此項技術者應瞭解，有多種_酸可使用，包 括4,4,5,5-四曱基-2-(3-硝基·苯基）-[1，3,2]二氧硼戊烷 (CASRN 68716-48-3)或 4,4,5,5-四甲基-2-(2-曱基-3-硝基-苯基）-[1，3,2]二氧硼戊烷（c·〗，CASRN 910235-64-2)，其 經歷硝基之還原及所得胺之官能化，產生醯胺、脲及磺醢 胺。其他有用之蝴酸衍生物描述於下文實例中。苯基取代 基之建立可發生於鈴木偶合之前或之後。因此，例如，可 用2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基·二氧硼戊烷基）-苯胺 13505I.doc -66 - 200924773 (14a，CASRN 882678-96-8)或 3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二 氧硼戊烷-2-基）-苯胺（14b)進行鈴木縮合，其可在鈀催化偶 合步驟後醯化（實例5)。[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 戊烷-2-基）-苯基]-乙酸（CASRN 79775 5-05-6)之偶合法允許 在鈴木縮合後引入胺部分基團（實例8)。具有3H-喹唑啉-4-酮部分基團之本發明化合物（例如，1-8)係由38來製備，38 係由4-第三丁基鄰胺基苯甲酸與原甲酸三曱酯及14a依次 縮合來製備，得到可用於鈴木偶合中之38。具有2,3-二氫-1H-喹唑啉-4-酮部分基團之化合物（例如，1-34)係藉由還 原相應3H-喹唑啉-4-酮製得。
流程A
鈴木反應（Miyama及 Suzuki, Chem Rev. 1995 95:2457-2483 ; Suzuki，J. Organomet. Chem. 1999 576:147-168)為 晒酸與芳基函化物或乙烯基鹵化物或三氟甲磺酸芳酯或三 氟甲磺酸乙烯酯之鈀催化偶合。假定該反應係由氧化-加 成機制進行。認為用作催化劑之Pd(II)化合物經原位還原 為催化活性Pd(0)物質。典型催化劑為氯化雙-(三鄰曱苯基 135051.doc -67- 200924773 膦）-鈀（II)、（dba)3Pd2(0)/參鄰曱苯基膦、（dba)3pd2⑼/參_ (2-呋喃基）膦、（dba)3Pd2(0)/2,2·-雙-(二苯基膦基）_u，_ 聯 萘基、Pd(0)(PPh3)4、Pd(0)Cl2(dppf)或 Pd(n)(OAc)2/l，3- 雙-(二苯基膦基）-丙烧。通常在存在諸如第三丁醇納、雙_ (二甲基石夕烧基）-酿胺鐘、K2C03、Cs2C03或TEA之驗之情 況下進行反應。可在包括曱苯、THF、二噁烷、DCE、 DMF、DMSO及MeCN之多種有機溶劑、水性溶劑中且在 兩相條件下進行反應。反應通常在約室溫至約1 5〇。〇下進 行。諸如CsF、KF、TlOH、NaOEt及KOH之添加劑通常加 速偶合。儘管在鈴木反應中存在眾多要素，包括鈀源、配 位體、添加之溶劑、溫度等，但已鑑別出眾多方案◦已揭 示近來有用之一般條件。Littke等人，J. Am. Chem. Soc. 2000 122:4020-4028揭示在室溫下利用 pd2(dba)3/p(tert_bu)3 以高產率與芳基S朋酸進行鈴木交又偶合之條件及在室溫下 利用Pd(OAC)2/P(C6Hi〗）3與三氟曱磺酸芳酯及三氟甲磺酸 乙烯酯進行交又偶合之條件。Wolf等人（J Am Chem s〇c 1999 121.9550-9561)揭示利用 pd(〇Ac)2/ 鄰（二第三丁基膦 基）聯苯或鄰（二環己基膦基）聯苯進行鈴木交叉偶合之有效 條件。熟習此項技術者應能夠在無不當實驗之情況下鑑別 出令人滿意之方案。硫醇氧化為砜通常為容易的。通常用 過氧化氫水溶液、NalCU、次氣酸第三丁酯、亞硝酸醯基 西曰、過删酸鈉、過硫酸氫卸及過酸（諸如過乙酸及間氣過 苯甲酸）進行硫氧化。暴露於2或大於2當量之氧化劑中導 致氧化為砜。用氧及氮親核試劑來置換砜，得到如實例1 135051.doc •68- 200924773 及2中所述之化合物。
流程B
e 藉由使A-1與6-胺基-菸鹼醯胺衍生物（其中該醯胺可為第 一醯胺、第二醯胺或第三醯胺’其可藉由將6_胺基-菸鹼酸 與合適胺縮合來製備）接觸來製備噠嗪_經6-胺基-菸鹼醯 胺部分基團取代之本發明化合物。（流程B) ❹ 藉由形成活化羧酸（諸如酸氣化物或對稱或混合酸酐）且 在介於0°C與6(TC之間的溫度下通常在存在諸如Na2C03、 NaHC03、K2C03、DIPEA、TEA或吡啶及其類似物之鹼的 情況下在諸如DMF、DCM、THF之溶劑中在具有或不具有 作為共溶劑之水的情況下使活化衍生物與適當胺反應以得 到酿胺來製備醯胺。使用熟習此項技術者熟知之標準試劑 (诸如亞硫醯氣、乙二醯氯、碌醯氣及其類似物）將叛酸轉 化為其酸氣化物。可在存在諸如DIPE A、TEA或吼〇定之驗 的情況下在諸如DCM或DMF之惰性溶劑中使用彼等試 劑0 135051.doc •69- 200924773 或者’可藉由熟習此項技術者已知之不同偶合程序將羧 酸原位轉化為活化酸。使該等活化酸直接與胺反應，得到 酸胺。具有彼等肽偶合程序之該活化可包括在介於〇。〇與 60°C之間的溫度下在諸如DMF或DCM之惰性溶劑中在具有 或不具有諸如NMM、TEA或DIPEA之鹼的情況下使用如 EDCI、DCC、HOBt、BOP、PyBrOP、HATU 或向山試劑 (Mukaiyama’s reagent)(對甲苯磺酸2-氟-1-甲基吡錠）及其 類似物之活化劑。或者，可在存在HATU或1-羥基-7-氮雜 © 苯并***（HOAt)及TEA或DIPEA之情況下在DMF、DCM或 THF中進行反應。已評述胺之醯化（March，同上，第417-425 頁 I Benz, Synthesis of Amides and Related Compounds in 客⑽’c ”’六m’*5，Winterfeldt編’第 6 卷，Pergamon Press，〇xf〇rd 1991 ’ 第 381-411頁）〇 在偶合步驟中利用之蝴酸衍生物亦含有醯胺鍵（例如參 見流程D)且可藉由利用類似方法引入該等物質。熟習此項 技術者應瞭解偶合試劑之選擇為方便之事。 ❹
流程C
在3位上經N-烧基-脉基部分基團取代之本發明化合物可 獲自4-胺基-6-氣-2-甲基-2H-達嗪-3-酮（CASRN 33 66-87- 135051.doc -70- 200924773 8)。A-6或替代性二氧硼戊烷與C-1進行鈴木偶合得到C-2，C-2藉由用碳醯氯及胺依次處理或藉由與異氰酸酯直接 縮合而轉化為脲C-3。或者，42b之胺基可在鈴木偶合步驟 之前轉化為脲。 類似地自1-烷基-3-胺基-5-溴-1H-吡啶-2-酮（CASRN 910543-72-5)(其中111->^-為脲）或自1-烷基-3,5-二溴-111-吡 啶-2-酮（其中W-NH為（雜）芳基-胺）來製備X為CH之根據式I 之化合物（表II)。 藉由將經第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基部分基團取 代之晒酸衍生物與經適當取代之吡啶酮或噠嗪酮D-4縮合 來製備具有羥基甲基取代基之本發明化合物。儘管本發明 之實例利用TBDMS保護基，但熟習此項技術者應瞭解其 他醇保護基可替代TBDMS基團。2-(第三丁基-二曱基-矽烷 基氧基甲基）-3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3，2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基胺或2-[2-(第三丁基-二甲基-梦烧基氧基甲基）-3-硝基_ 苯基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷之鈴木偶合允許在 合成之稍後階段併入醯胺側鏈。
R=視情況經取代之雜芳基、苯基、院基胺甲醢基或雜烷基胺甲醢基 Ar=視情況經取代之芳基或雜芳基 135051.doc -71 - 200924773 本文中所述之
❹ 心噹啶及吡啶衍生物為激酶抑制劑，尤其 抑制劑。該等抑制劑可用於治療哺乳動物之一或多種 口應激酶抑制之疾病’包括回應Btk抑制及/或⑽胞增殖 ^制之疾病。在不希望受限於任何特定理論之情況下，咸 ^本發明化合物與Btk之相互作用產生Btk活性之抑制及因 此該等化合物之醫藥效用。因此，本發明包括—種治療患 有回應Btk活性抑制及/或抑制B細胞增殖之疾病之哺乳動 物（例如人類）的方法，其包含向患有此疾病之哺乳動物投 與有效量之至少一種本文中所提供之化學實體。可例如藉 由檢定化合物之血液濃度經實驗確定有效濃度或藉由計算 生物可用性來理論地確定有效濃度。除Btk外可受影響之 其他激酶包括（但不限於）其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸 激酶°實例24描述量測本發明化合物對Btk活性之抑制作 用之酶抑制檢定。實例25描述量測Btk激酶介導之Ca2+流 入通量之抑制作用的功能檢定。 激酶在控制諸如增殖、分化及死亡（細胞凋亡）之基本細 胞過程之信號轉導路徑中起顯著作用。在包括多種癌症、 自體免疫及/或發炎性疾病及急性發炎性反應之多種疾病 中涉及異常激酶活性。激酶在關鍵細胞信號轉導路徑中之 多面作用提供鑑別靶向激酶之新穎藥物及信號轉導路徑之 重要機會。 一實施例包括一種治療患有回應Btk活性及/或B細胞增 殖抑制之自體免疫及/或發炎性疾病或急性發炎性反應之 患者的方法。 I35051.doc • 72- 200924773 可受使用根據本發明之化合物及組合物影響之自體免疫 及/或發炎性疾病包括（但不限於牛皮癖、過敏、克隆氏 病（Crohn’s disease)、大腸急躁症、休格連氏病（Sj〇gren,s disease)、組織移植排斥及移植器官之超急性排斥、哮 喘、全身性紅斑狼瘡（及相關性絲球體腎炎）、皮肌炎、多 發性硬化症、硬皮病、血管炎（ANCA相關性血管炎及其它 血管炎）、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古德巴斯德 症候群（Goodpasture’s syndrome)(及相關性絲球體腎炎及肺 ® 出血）、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發性血 小板減少性紫癜（itp)、愛迪生氏病（Addisonis disease)、 帕金森氏病（Parkinson’s disease)、阿兹海默氏病 (Alzheimer’s disease)、糖尿病、敗血性休克及重症肌無 力。 本文中包括投與至少一種本文中所提供之化學實體與消 炎劑之組合的治療方法。消炎劑包括（但不限於）NSAID、 ❹ 非特異性及COX_2特異性環氧酶抑制劑、金化合物、皮質 類固醇、腫瘤壞死因子（TNF)受體拮抗劑、免疫抑制劑及 甲胺嗓呤（methotrexate)。 NSAID之實例包括（但不限於）布洛芬（ibuprofen)、氟比 洛芬（flurbiprofen)、萘普生（napr〇xen)及萘普生鈉、雙氣 芬酸（diclofenac)、雙氣芬酸鈉與米索前列醇（mis〇pr〇st〇1) 之組合、舒林酸（sulindae)、。惡丙秦（oxaprozin)、二氟尼柳 (diflunisal) "比羅昔康（piroxicam)、0引 n朵美辛 (indomethacin)、依託度酸（et〇d〇lac)、非諾洛芬妈 135051.doc -73- 200924773 (fenoprofen calcium)、酮基布洛芬（ketoprofen)、萘丁美鲷 鈉（sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine)、托 美丁納（tolmetin sodium)及經氣啥（hydroxychloroquine)。 NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，諸如赛利克西 (celecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、盧米羅可 (lumiracoxib)及 /或依託昔布（etoricoxib)。 在一些實施例中’消炎劑為水楊酸鹽。水楊酸鹽包括 (但不限於）乙酿基水揚酸或阿司匹林（aSpirin)、水楊酸鈉 及水楊酸膽鹼及水楊酸鎂。 消炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，皮質類固醇可為 皮質嗣、***（dexamethasone)、甲潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松龍 填酸納或潑尼松（prednisone)。 在額外實施例中’消炎劑為金化合物，諸如硫代蘋果酸 金納或金諾芬（auranofln)。 本發明亦包括消炎劑為代謝抑制劑（諸如二氫葉酸還原 酶抑制劑（諸如曱胺喋呤）或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑（諸如 來氟米特（leflunomide)))之實施例。 本發明之其他實施例係關於至少一種消炎化合物為抗_ C5單株抗體（諸如艾庫組單抗（ecuiizuinab)或培克珠單抗 (pexelizumab))、TNF拮抗劑（諸如依那西普（entanercept)或 英利昔單抗（infliximab)，其為抗-TNF a單株抗體）之組 合。 本發明之其他實施例係關於至少一種活性劑為免疫抑制 135051.doc -74- 200924773 劑化合物（諸如選自曱胺喋呤、來氟米特、環孢靈 (cyclosporine)、他克莫司（tacrolimus)、硫唑嘌呤 (azathioprine)及黴酚酸嗎啉乙酯（mycophen〇iate mofetil)之 免疫抑制劑化合物）的組合。 在B細胞惡性疾病之病理學中牵涉表現BTK之B細胞及B 細胞前驅物，該等B細胞惡性疾病包括（但不限於）B細胞淋 巴瘤、淋巴瘤（包括霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma) 及非霍奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s lymphoma))、毛細胞 淋巴瘤、多發性骨趫瘤、慢性及急性骨髓性白血病及慢性 及急性淋巴球性白血病。 已展示BTK為B系類淋巴細胞中Fas/APO-l(CD-95)死亡 誘導信號複合物（death inducing signaling complex ; DISC) 之抑制劑。白血病/淋巴瘤細胞之命運可存在於DISC活化 之卡斯蛋白酶（caspase)之相反促凋亡作用與涉及BTK及/或 其受質之上游抗細胞凋亡調節機制之間的平衡中（Vassilev 等人，J. C7/ew. 1998, 274, 1646-1656)。 亦已發現BTK抑制劑可用作化學致敏劑，且因此可用於 與其他化學治療藥物（詳言之，誘導細胞凋亡之藥物）之組 合中。可與化學致敏BTK抑制劑組合使用之其他化學治療 藥物之實例包括拓撲異構酶I抑制劑（喜樹驗（camptothecin> 或拓朴替康（topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑（例如道諾黴 素（daunomycin)及依託泊苷（etoposide))、烧基化劑（例如環 麟醯胺（cyclophosphamide)、美法命（melphalan)及 BCNU)、微管蛋白導向劑（例如紫杉酚（taxol)及長春驗 135051.doc -75· 200924773 (vinMastine))及生物劑（例如抗體（諸如抗cD2〇抗體）、 IDEC 8、免疫毒素及細胞因子）。
Btk活性亦與一些表現由染色體9及22之部分移位產生之 办cr-aW融合基因之白血病相關。通常在慢性骨髓性白血病 中觀測到此異常性^ ]^|^經激酶構成性磷酸化該 bcr-abl·激酶起始下游存活信號，其阻遏心卜^丨細胞中之細 胞凋亡（Feldhahn等人，j五印从以2〇〇5 1852)。 了以多種口服劑型及載劑來調配本發明化合物。口服可 為錠劑、包衣錠劑、糖衣藥丸、硬明膠膠囊及軟明膠膠 囊、溶液、乳液、糖漿或懸浮液之形式。本發明化合物在 藉由其他投藥途徑投與時亦為有效的，其他投藥途徑包括 連續（靜脈内滴注）、局部非經腸、肌肉内、靜脈内、皮 下、經皮（其可包括穿透增強劑）、經頰、經鼻、吸入及栓 劑投藥及其他投藥途徑。較佳投藥方式通常為使用便利之 φ 每曰給藥方案之口服投藥，其可根據病痛程度及患者對活 性成份之反應來調節。 本發明之一或多種化合物以及其醫藥學上可用之鹽可與 一或多種習知賦形劑'載劑或稀釋劑一起配製成醫藥組合 物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知 比例之習知成份，存在或不存在額外活性化合物或成份， 且該等單位劑型可含有與欲使用之預期每曰劑量範圍相當 之任何合適有效量的活性成份。醫藥組合物可以以下形式 使用：固體，諸如錠劑或填充膠囊；半固體；散劑；持續 135051.doc -76- 200924773 釋放調配物；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或 經口使用之填充膠囊；或用於經直腸或經***投藥之栓劑 形式’或用於非經腸使用之無菌注射液形式。典型製劑將 含有約5%至約95%之一或多種活性化合物（w/w)。術語"製 劑"或"劑型"意欲包括活性化合物之固體調配物及液體調 配物，且熟習此項技術者應瞭解，視靶器官或組織及所需 劑量及藥物動力學參數而定，活性成份可以不同製劑形式 存在。
❹ 如本文中所用之術語"賦形劑"係指可用於製備醫藥組合 物、通常安全、無毒且在生物學上及其他方面皆未不人需 要之化合物，且該化合物包括可為獸醫用途以及人類醫藥 用途接受之賦形劑β本發明化合物可單獨投與，但通常將 與一或多種關於預期投藥途徑及標準醫藥操作所選擇人 適醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。 之σ ”醫藥學上可接受"意謂其可用於製備醫藥組合物， 常安全、無毒且在生物學上及其他方面皆未不合，、通 其包括可為獸醫以及人類醫藥用途所接受者。 ，且 活性成份之”醫藥學上可接受之鹽，，形式亦可 性成份以非鹽形式下不存在之所需藥物動力 ^予活 至可積極影響活性成份關於其在體内之令’且甚 學。短語化合物之"醫藥學上可接受之鹽"意謂醫:：藥效 接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之联樂-上可 括：⑴與無機酸所形成之酸加成[等鹽包 酸、氣漠酸、硫酸、硝酸、麟酸及其類似酸=諸如鹽 取與有機酸 135051.doc -77- 200924773 所形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如乙酸、丙酸、己 酸、環戊烧丙酸、乙醇酸、丙嗣酸、乳酸、丙二酸、丁二 酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁稀二酸、酒石酸、檸檬 酸、苯甲酸、3-(4-輕基苯甲酿基）苯曱酸、肉桂酸、扁桃 酸、甲烧績酸、乙烧續酸、1，2_乙烧-二績酸、經基乙烧 磺酸、苯績酸、4-氣苯績酸、2-萘續酸、4-甲苯磺酸、樟 腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、 3 -苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、 © 葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水揚酸、硬脂酸、黏康 酸及其類似酸；或（2)當母體化合物中存在之酸性質子經金 屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子）置換時 所形成之鹽；或與有機鹼（諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙 醇胺、緩血酸胺、N-曱基葡萄胺及其類似鹼）配位時所形 成之鹽。 固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、 栓劑及可分散性顆粒劑。固體載劑可為一或多種亦可充當 稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑'懸浮劑、黏合劑、防 腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑通 常為細粉狀固體，其為與細粉狀活性組份之混合物。在錠 劑中’活性組份通常混有合適比例之具有必要結合能力之 載劑且壓製為所需形狀及尺寸。合適載劑包括（但不限於） 碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、殿 粉、明膠、黃蓍勝、甲基纖維素、竣甲基纖維素納、低溶 點蠟、可可脂及其類似物。除活性組份外，固體形式製劑 135051.doc • 78 · 200924773 亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然 甜味劑、分散劑、増稠劑、增溶劑及其類似物。 液體調配物亦適於口服，其包括包含乳液、糖漿、酏 劑、水溶液、水性懸浮液之液體調配物。該等調配物包括 意欲在使用則立即轉化為液體形式製劑之固體形式製劑。 可於溶液中（例如丙二醇水溶液中）製備乳液，或乳液可含 有諸如卵破舳脫水山梨糖醇單油酸酯或***膠之乳化
劑。可藉由將活性組份溶解於_中且添加合適著色劑、調 味劑、穩定劑及增稍劑來製備水溶液。可藉由㈣性材料 (諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、緩甲基纖維素 納及其他熟知懸浮劑）將細粉狀活性組份分散於水中來製 備水性懸浮液。 本發明化合物可經調配用於非經腸投與㈠列如藉由注 例如快速注射或連續輸注)且可與所添加之防腐劑一 :於安瓿、預填充注射器、小體積輸注或多劑量容器中以 位劑型呈現。該等組合物可採用於諸如油性或水性媒劑 冷之懸浮液、溶液或乳㈣式，例如於水性聚乙二醇中之 :JJ由陡或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實 例包括丙二醇、取，__ p 有機_如油酸乙二撖稅油)及可注射 乳化劑或懸浮劑、穩^劑二諸如防腐劑、濕潤劑、 活性成份可為散劑形式，其了::散劑之調配劑。或者， 離或自在使用J 將無菌固體進行無菌分 之溶液滚乾來=合適媒劑（例如無菌、無熱原質水）配製 135051.doc •79· 200924773 本發明化合物可經調配為軟膏、乳膏或洗劑形式，或經 調配為經皮貼片，以向表皮局部投藥。軟膏及乳膏可（例 如）在添加合適増稠劑及/或膠凝劑之情況下以水性或油性 基質來調配。洗劑可以水基或油基來調配，且一般亦將含 有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或 著色劑。適於口中局部投藥之調配物包括：***劑，其包 含調味基質（通常為蔗糖與***膠或黃蓍膠）中之活性 劑；片劑’其包含惰性基質（諸如明膠與甘油或蔬糖與阿 拉伯膠）中之活性成份；及漱口液’其包含合適液體載劑 中之活性成份。 本發明化合物可經調配為栓劑形式以便投藥。首先將低 炫點蠟（諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物）熔化且例如 藉由攪拌將活性組份均一分散。隨後將熔融之均質混合物 傾入適當尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。 本發明化合物可經調配以用於經***投藥。除含有活性 〇 成份外亦含有此等載劑之子宮托、棉塞、乳膏、凝膠劑、 糊劑、發泡體或喷霧劑在此項技術中已知為適當的。 本發明化合物可經調配以用於經鼻投藥。藉由習知方式 (例如用滴管、吸管或喷霧器）將溶液或懸浮液直接施用於 鼻腔中。該等調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在後 者滴管或吸管之情況下，此可藉由向患者投與適當、預定 體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧器之情況下，此可例 如藉助於計量霧化喷霧泵來達成。 本發明化合物可經調配以便氣霧劑投藥（尤其用於呼吸 135051.doc -80 · 200924773 道）且包括鼻内投藥。該化合物通常將具有例如五（5)微米 或更小級之小粒度。此粒度可藉由此項技術中已知之方法 獲得’例如藉由微粉化。活性成份係以具有諸如氯氟碳化 物（CFC)(例如二氣二氟曱烧、三氣氟^曱院或二氣四氟乙 炫*)或二氡化碳或其他合適氣體之合適推進劑的加壓包裝 形式提供。氣霧劑可適宜地亦含有諸如卵磷脂之界面活性 劑°可藉由計量閥控制藥物劑量。或者，該等活性成份可 @ 以乾粉形式提供，例如化合物於諸如乳糖、澱粉、澱粉衍 生物（諸如經丙基甲基纖維素）及聚乙烯吡咯啶（PVP)之合適 私末基質中的粉末混合物。粉末載劑將在鼻腔内形成凝 膠。粉末组合物可以單位劑型呈現，例如以例如明膠之膠 囊或藥筒形式，或可藉助於吸入器投與粉末之發泡包裝形 式。 在需要時，調配物可經製備以具有適於持續或控制釋放 才又與活]生成份之腸溶衣。舉例而言，本發明化合物可於經 φ 皮或皮下藥物傳遞器件中調配。當需要持續釋放化合物時 且當患者對治療方案之順應性至關重要時，該等傳遞系統 為有利的。經皮傳遞系統中之化合物通常附著於皮膚黏著 性固體支撐物上。亦可將所關注化合物與穿透增強劑（例 如氮酮（1-十二烷基氮雜-環庚_2_酮））組合。藉由手術或注 射將持續釋放傳遞系統經皮下***皮下層中。皮下植入物 將化合物囊封於脂質可溶性膜（例如聚矽氧橡膠）或可生物 降解聚合物（例如聚乳酸）中。 合適調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑描述於 135051.doc 200924773
Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995
Martin 編，Mack Publishing Company，第 19版，Easton
Pennsylvania中。熟練之調配科學工作者可在本說明書之 教示下將調配物改質以提供眾多用於特定投藥途徑之調配 物，而不會使本發明之組合物不穩定或損害其治療活性。 本發明化合物之改質使其更可溶於水或其他媒劑中，例 如可容易地藉由微小改質（鹽調配、酯化等）來實現，其完 全在此項技術中之一般技能範圍内。改變特定化合物之投 ® 藥途徑及給藥方案以控制本發明化合物之藥物動力學以在 患者中實現最大有利作用亦完全在此項技術中之一般技能 範圍内。 如本文中所用之術語"治療有效量"意謂減輕個體之疾病 症狀所需之量。在各特定情況下，將根據個體需要來調節 劑量。視諸如待治療疾病之嚴重性、患者之年齡及一般健 康狀況、治療患者所用之其他藥物、投藥途徑及投藥形式 φ 以及相關醫師之偏好及經驗之眾多因素而定，該劑量可在 寬泛限度内改變。就口服而言，在單一療法及/或組合療 法中，介於每天每公斤體重約〇.01 mg與約1〇〇〇 mg之間的 每曰劑量應為適當的。較佳每日劑量介於每天每公斤體重 約〇·1 mg與約500 mg之間’更佳介於每天每公斤體重〇1 mg與約100 mg之間且最佳介於每天每公斤體重〗〇 mg與約 1〇 mg之間。因此，對於向7〇 kg之人投藥而言，劑量範圍 將為每天約7 mg至0.7 g ^每曰劑量可以單一劑量或分次劑 量投與，通常介於每天丨劑量與5劑量之間。通常，以小於 13505 丨.doc -82- 200924773 化合物之最佳劑量的較小劑量起始治療。其後，將該劑量 以微小增量增加，直至個體患者達到最佳效果為止。一般 熟習治療本文中所述疾病之技術者將能夠不經不當實驗而 依賴個人學識、經驗及本申請案之揭示内容來確定本發明 化合物對於特定疾病及患者之治療有效量。 醫藥製劑較佳為單位劑型。在此形式中，製劑經細分為 含有適量活性組份之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠 劑、膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑之包裝製劑，該包裝含 有不連續量之製劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁 囊劑或***劑本身，或其可為呈包裝形式之適當數目之任 何該等劑型。 以下實例說明本發明範疇内之化合物之製備及生物學評 估。提供該等實例及隨後之製備以使熟習此項技術者能夠 更清楚地瞭解且實施本發明。不應將其視作限制本發明之 範疇，而僅應視作說明性的及代表性的。 φ 實例1 : 4_第三丁基-N-(2-甲基甲基側氧基_5· [2-(吼咯啶-3-基甲氧基）-嘧啶·4·基胺基】·156_二 氩-噠嗪-3-基}-苯基）-苯甲醢胺（1-19,流程a) 步擇1-在氮下在〇°C下將4,6-二氣-2Η-噠嗪-酮（A-la，3.9 g，23 mmo卜 CASRN 17285-37-9)於無水 DMF(45 mL)中之 溶液冷卻。向此溶液中添加氫化鈉（0.92 g，23 mmol，於 礦物油中之60%分散液）。將混合物升溫至室溫且攪拌3〇分 鐘，隨後冷卻至約l〇°C且經5分鐘逐滴添加碘代甲烷（3.2 g，23 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌約4小時且隨後 135051.doc -83 - 200924773 用水（50 mL)稀釋且用EtOAc(100 mL)萃取。將有機層用鹽 水洗滌三次，乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮，得到4 g(100%)A-lb，其不經進一步純化而用於下個步驟中。 步驟2-向在氮氣氛下及在下冷卻之2-甲基硫基-嘧啶-4-基胺（A-5，1.4 g，9.8 mmol，CASRN 2183-66-6)與無水 DMF(14 mL)之溶液中添加NaH(0.392 g，609.8 mmol， 60%礦物油分散液）。將反應混合物升溫至室溫且攪拌30分 鐘。經5分鐘向所得反應混合物中逐滴添加A-lb(0.872 g， 4.9 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液。將該反應混合物在室溫 下攪拌2小時且隨後用水（20 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。用 鹽水將有機層洗滌三次。將自EtOAc溶液中沈澱出之所需 產物過濾且在高真空下乾燥，得到1 g(71.4%)A-2，其不經 進一步純化而用於下個步驟中。 步驟3-向微波管中之A-2(0.2 g，0.7 mmol)與DME(8 mL)之 懸浮液中添加Na2C〇3(0.223 g，2· 1 mmol)於水（3 mL)中之 溶液及Α· 6(0.277 g，0.70 mmol)。用氮向混合物充氣，添 加Pd(0)(PPh3)4(0.041 g，0.035 mmol)且將該管密封且在微 波裝置中在175°C下加熱45分鐘。在冷卻後，使經合併之 反應混合物在EtOAc與H20之間分溶。將有機層用鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用MeOH/DCM梯度（2%至4°/。MeOH)溶離來純化粗殘餘 物，得到 0.4 g(55%)I-12。 步驟 4-經 5 分鐘向 1-12(0.370 g，0.719 mmol)、MeOH( 16 mL)及THF(1 0 mL)之溶液中逐滴添加過硫酸氫钟（0.884 135051.doc -84- 200924773 g，1.43 mm〇l)MH20(6 mL)中之溶液。將該溶液在室溫下 擾拌4小時，隨後添加第二份之於H2〇(4 mL)中之過硫酸氫 鉀（0.6 g，〇·97 mmol)且再將混合物攪拌2小時。將反應混 合物用H2O(50 mL)稀釋且用EtOAc(100 mL)萃取。將有機 層用鹽水洗蘇’乾燥（Na2S〇4)，過據，濃縮且在真空中乾 燥，得到0.380 g(96%)I_13，其不經進一步純化而用於下 個步驟中。 步称 5-向 1-13(0.100 g，0.18 mmol)與 DMF(2 mL)之溶液中 添加NaH(0.028 g ’ 60%，0.72 mmol)且將所得混合物升溫 至室溫且授拌30分鐘。向所得溶液中添加0比嘻咬_3_基-甲 醇（0.054 g，0.535 mmol)且在室溫下將混合物攪拌4小時。 接著將反應混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用 鹽水洗滌，乾燥（NazSCU)且在真空中濃縮。藉由用1〇% MeOH/DCM顯影之製備型Si〇2 TLC板來純化所得殘餘物， 得到 0.025 g(26%)I-19。 除分別用甲醇及N，N-二曱基胺基-乙醇替代51比咯啶_3_醇 外，類似地製備1-17及1-18。 除在步驟2中用3-胺基-1-曱基-β比唾替代2_曱基硫基_喷 11 定-4-基胺，在步驟3中用120(Ar=4-環丙基苯基）替代Α-6且 省略步驟3及步驟4外，可類似地製備1-45。 實例2 : 4_第三丁基-N-(3-{5-[2-(3-羥基-吡咯啶小基卜 嘧啶-4-基胺基】-1-甲基_6·侧氧基^一二氣-建 嗪-3-基}-2-甲基-苯基）-苯甲醮胺（1_22) 向 1-13(0.069 g，0·12 mmol)與 DMF(2 mL)之溶液甲添加 135051.doc •85- 200924773 吡咯啶-3-醇（0.032 g，0.36 mmol)。將反應混合物在室溫 下攪拌2小時且隨後在6(rc下攪拌2小時。將該反應混合物 冷卻至室溫且使其在EtOAc與ΗζΟ之間分溶。將有機層用 鹽水洗滌，乾燥（NazSO4) ’過濾且在真空中濃縮。藉由用 5% MeOH/DCM顯影之製備型Si〇2 TLC板來純化所回收之 殘餘物，得到 0.028 g(42%)I-22。 除用括號中之胺或醇替代。比洛咬-3-醇外，類似地製備 下列類似物.1-11 (N-甲基〇底嗪）、1-1 4(嗎琳）、Ι_2〇( η比〇各 0定-3-基-曱醇）及1-21( 〇比哈咬）。 實例3 : 第三丁基-Ν-(2_甲基-3_{1-甲基-5-【5-(嗎啉-4- 羰基）-吡啶-2-基胺基】-6-側氧基-1,6-二氩-噠嗪-3-基}-苯基）-苯甲醢胺（1-1 ;流程B) 步称 1·向嗎琳（9.00 g，103 mmol)於 EtOH(400 mL)中之溶 液中添加EDCI(10.0 g，52.2 mmol)、HOBt(7.00 g，51.8 mmol)及6-胺基於驗酸（6.00 g，43_4 mmol)。在授拌18小時 後，過濾出所得固體。將該固體用MeOH(100 mL)與 DCM(100 mL)之混合物濕磨，得到3.08 g —起 為嗎啉）：MS (ESI) 208.1 (M+H) » 步驟2-向 B-2(2.921 g，14.11 mmo卜 CASRN 827587-90-6) 與DMF(50 mL)之冰冷懸浮液中添加NaH(847 mg，21.2 mmol，於礦物油中之60%懸浮液）。將混合物在室溫下攪 拌30分鐘，隨後再冷卻至0°C且添加A-lb(1.256 g，7.056 mmol)。2小時後，使反應混合物在飽和NH4C1水溶液與 EtOAc之間分溶。將EtOAc層乾燥（MgS04)，過濾且在真空 135051.doc -86- 200924773 中濃縮。藉由Si02層析用2% MeOH/DCM溶離來純化粗產 物，得到 0.732 g(2.09 mmol)B-3 : MS (ESI) 350.1 (M+H)+。 步驟3-向微波管中之B_3(0 03〇 g，〇 085 mmol)及八-6(0·035 g ’ 〇·〇89 mmol)與 DME(2 mL)之懸浮液中添加 Na2C03(0.028 g，0.27 mmol)與 H2O(0.5 mL)之溶液。在用 氮向混合物充氣後，添加Pd(0)(PPh3)4(0.01 g，0.009 mmol)且將該管密封且在微波裝置中在i75〇C下加熱30分 鐘。使反應混合物在H20與EtOAc之間分溶。將有機層用 鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)且在真空中濃縮。藉由用5% MeOH/DCM顯影之製備型Si02 TLC板來純化粗產物，得到 0.034 g(69%)I-l。 除在步驟1中用1 -甲基-哌嗪替代嗎啉外，類似地製備K 2，其付到（6 -胺基_ 0比咬-3 -基）-(4 -甲基-派嘻-1 -基）-曱嗣 (CASRN 652138-83-5)。 除省略步驟1且在步驟2中分別使用2-胺基-吡啶、4-胺基 嘧啶、6-胺基·菸酸甲酯（CASRN 36052-24-1)及4·(4-胺基 苯甲醯基）-嗎啉（CASRN 51207-86-4)來替代B-2外，類似地 製備 Ι·3、1-4、1-9及 1-24。 除在步驟3中用14b(CASRN 210907-84-9)替代Α-6外，類 似地製備1-25，隨後在鈴木偶合步驟後用4-第三丁基·苯甲 酸將其醯化。 藉由在步驟2中將替代Β·2之6-胺基菸酸曱酯（CASRN 3 6052-24-1)縮合來製備1-26。鈴木偶合進行伴隨著曱醋之 135051.doc -87· 200924773 水解且藉由在存在TEA及DMF之情況下進行所得羧酸與4-羥基-哌啶之BOP調節偶合來將所得羧酸轉化為醯胺。省略 實例中之步驟1。 除用120(Ar=4-環丙基-苯基）替代A-6外，如實例25之步 驟5中所述來類似地製備1-46。 實例4 : 4-第三丁基-哌嗪-1-甲酸（2-曱基-3-{1·甲基-5- [5-(嗎琳-4-幾_基）-咬-2-基胺基】-6-側氧基-1，6-二氩-噠嗪-3-基}-苯基）-醢胺（1-6)
12a: R = Me 12b: R = H
步琢 1-將 B-3(149 mg，0.426 mmol)、14a(105 mg，0.426 mmol，CASRN 882678-96-8)、Pd(0)(PPh3)4(49 mg，0.042 mmol)及 Na2C03(135 mg，1.28 mmol)於 DME(2 mL)及 112〇(11111^)中之溶液在微波合成器中在170°(：下加熱12.5分 鐘。使所得混合物在EtOAc與水之間分溶。將EtOAc層用 鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由 81〇2層析用4%1^〇11/〇€1^溶離來純化粗產物，得到0.154 135051.doc -88- 200924773 g(0.366 mmol)12a : MS (ESI) 421 (M+H)+。 步称 2-向 12a(5 0 mg，0.1 2 mmol)於 THF(4 mL)中之懸浮液 中添加碳醯氣溶液（0.18 mL，0.36 mmol，1.93 M(於甲苯 中））。20分鐘後，添加1-第三丁基-哌嗪（85 mg，0.60 mmol)且將所得溶液攪拌15分鐘。使所得混合物在EtOAc 與稀NaHC03水溶液之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗滌，乾 燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由用5% MeOH/DCM顯影之製備型Si02 TLC板來純化粗產物，得到 ❹ 0.050 g(0.085 ιηιηο1)Ι·6 : MS (ESI) 589 (M+H)+。 除在步驟2中如實例6之步驟2中所述使用BOP調節之偶 合將12a與4-(1-羥基-1-甲基-乙基）-苯甲酸（86)縮合外，類 似地製備1-15。 除在步驟2中如實例6之步驟2中所述使用BOP調節之偶 合將12與4-第三丁基-2-曱氧基苯甲酸縮合外，可類似地製 備 1-7。
16a:X = NMe 16b: X = CH(OH) 18a: X = NMe 18b: X = CH(OH) 用18a起始，將其轉化為16a且與86縮合來類似地製備I-5。藉由將（6 -胺基-°比σ定-3 -基）-(4 -甲基-旅11秦-1 -基）-甲嗣 (0八81^ 65213 8-83-5)與入-11)縮合來製備所需胺183。 藉由將12a與4-第三丁基-2-甲氧基-苯曱醯氣縮合來製備 135051.doc -89- 200924773 1-30。藉由1-30之BBr3調節去甲基化來製備Ι·16。 實例5 : 3-第三丁氧基-吖丁啶-1-甲酸（2·甲基·3-{1-甲 基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基】-6-側氧 基-1,6-二氩-噠嗪-3-基}-苯基 >-醮胺（1-10)
20效:R = Η 1 » 20b: R = tert-Bw 22 步驟1 24 ❹
步驟 1-將 20a(CASRN 141699-55-0，1.313 g，7·58 mmol)、環己院（20 mL)、DCM(10 mL)、三氣乙醯亞胺第 三丁 S旨（5.4 mL ’ 30 mmol)及 BF3 Et2〇(0.48 mL ’ 3.8 mmol) 之溶液擾拌16小時。添加NaHC〇3(2.5 g)，將混合物經由 CELITE®過濾，且將濾液濃縮為2.52 g油狀白色固體。藉 由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0-50% EtOAc)溶離來純化 粗產物，得到呈無色油狀之0.408 g (23%)20b。 步驟2-在0°C-5°C下將MeOH(2 mL)與乙醯氣（0.5 mL)之預混 合溶液添加至 20b(0.25 1 g，1.09 mmol)於 MeOH(2 mL)中之 溶液中。將該無色溶液升溫至室溫且攪拌4小時，隨後濃 縮，追加***，得到呈白色固體狀之粗22，其不經進一步 純化而使用。 步麻3-將碳醯氣（20%(於曱苯中）’ 0.459 mL ’ 0.874 mmol) 添加至冷卻至 〇°C-5°C 之 14a(0.1697 g，0.728 mmol)及 DIPEA(0.510 mL，2.93 mmol)於 DCM(5 mL)中之溶液中。 135051.doc -90- 200924773 將反應混合物授掉1 〇八Μ 刀鐘且隨後經由巴斯德吸管（pasteur pipette)轉移至含有叙丄 2之燒瓶中。在沖洗燒瓶時額外使用 Ί十5 mL之DCM。將黃色溶液在下撲掉1〇分鐘， 隨後添力4 g Si〇2 ’且將混合物濃縮為淺黃色粉末。將乾 燥Si02施加至Si〇2* 2目往之頂部且用EtOAc/己烷梯度（50%- 100% EtOAc)溶錐，p Λ ;離侍到0.226 g(80〇/〇)呈白色固體狀之 24 ° 藉由如實例3之步驟3中先前所述將B-3與24偶合來完成 〇 1-10之合成。 實例6 : N-(2·第三丁氧基-乙基）-2-(2-甲基-3-U·甲基-5- [5-(喝琳_4-羰基吡啶·2_基胺基】_6_側氧基_16_ 二氩-咬啶_3_基}-苯基）-乙釀胺（1-32)
步驟 1-將 B-3(256 mg，0.732 mmol)、28(192 mg，0.732 mmol)、Pd(0)(PPh3)4(84 mg，0·073 mmol)及 Na2C〇3(310 mg，2,93 mmol)於 DME(2 mL)及 H20(1 mL)中之溶液在微 135051.doc •91 · 200924773 波合成器中在170°C下加熱12.5分鐘。使所得混合物在 EtOAc與Ηβ之間分溶。用6 M HC1水溶液將水層之pH值調 節至約pH 1，且將所得固體過濾’用水洗滌且乾燥，得到 0.263 g(0.586 mmol)26 : MS (ESI) 450.1 (M+H)+。 步驟 2-向 26(50 mg ’ 0.11 mmol)及 BOP(55 mg，0.12 mm〇l) 中添加DMF(2 mL)、N，N-二甲基胺基乙醇（〇.017 g，〇 u mmol)及TEA(5 6 mg ’ 0,56 mmol)。4小時後，使反應混合 物在EtOAc與稀NaHC〇3水溶液之間分溶。將EtOAc層用鹽 水洗滌’乾燥（MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮，藉由用5% MeOH/DCM顯影之製備型Si〇2 TLC板來純化粗產物，得到 0.033 g(〇.060 mmol)I-32 : MS (ESI) 549 (M+H)+。 自26來製備下列物質：除添加過量DIPEA作為鹼外，使 用實例1 3之步驟2中所述之EDCI偶合方案，藉由26分別與 1-胺基-4,4-二曱基-3-羥基戊烷、3 -第三丁氧基-環丁胺、 吼咯啶及2·第三丁氧基-乙醇之EDCI調節之偶合來製備1_ 、1-33及1-36。使用步驟2中所述之方案藉由28與3-異丙 氧基-環丁胺之BOP催化偶合以得到1_(3_第三丁氧基-吖丁 咬-1-基）-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-笨 基]-乙酮，使其經受與B-SCNI^Rk嗎啉）之鈴木偶合來製 備 1-35 〇 藉由與2,3-二氫-1H-異吲哚之EDCI調節之偶合自30來頰 似地製備1-31。5-氣-3-[5-(4-羥基-哌啶-1·羰基）-吡啶-2-基 胺基]-1-甲基-1H-吡啶-2-酮與18進行鈐木偶合，得到30。 實例7 : 6-{3·丨2-(4-第三丁基-苯基）_2_側氧基-乙基卜笨 135051.doc •92· 200924773 基}-2-甲基-4-[5-(鳴琳-4-幾基）-咕咬-2-基胺基1-2H-噠嗪-3-酮（1-37)
?H
N 步驟 l「26:R = 〇H 32:R=S-Ph
Me 步播2 k 1-37: R = 4-第三丁基-苯基
CHjCOR ❹ 步称 1-向 26(163 mg，0.362 mmol)及 B〇p(160 mg，0.362 mmol)中添加 DMF(5 mL)、TEA(125 mg，1.23 mmol)及硫 酌*(40 mg ’ 0.36 mmol)。在授拌18小時後，使所得溶液在 EtOAc與稀NaHC03水溶液之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗 滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用2% MeOH/DCM溶離來純化粗產物，得到0.041 g(0_076 mmol)32 : MS (ESI) 542.0 (M+H)+ 〇
步称2-向32 (40 mg，0.074 mmol)、4-第三丁基苯基S明酸（16 mg，0.089 mmol)、°塞吩甲酸銅（1)(17 mg，0.089 mmol)及 Pd2(dba)3(1.6 mg，0.0017 mmol)與 THF(2 mL)之溶液中添 加亞磷酸三乙酯（1.2 mg，0.072 mmol)與THF(2 mL)之溶 液。在氬氣氛下將所得混合物加熱至30°C歷時18小時。使 混合物在EtOAc與H20之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗滌， 乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由製備型HPLC來 純化粗產物，得到 0.004 g(0.007 mmol)I-37 : MS (ESI) 566 (M+H)+。 除用26分別與1-甲基-哌嗪、3-第三丁氧基-吖丁啶、2H-異°引°朵、1-異丙基-略°秦、4 -第三丁基-旅咬、3,3 -二曱基- 135051.doc -93- 200924773 丁胺、1-乙醯基-哌嗪之醯胺偶合程序來替代步驟2中之鈀 偶合外，可類似地製備1-38至1-44。可使用如實例6之步驟 2中所述之BOP調節之縮合來進行偶合。 實例8 : 7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{l-甲基-5·[5_(嗎啉-4- 幾基咬-2-基胺基]-6-側氧基-1，6 -二氮-建嗓-3-基}-苯基）-3Η-喹唑啉-4-酮（1-8) 麻騍驊 步步步
步驟 1-向 34a(3.715 g，11.35 mmol)、Cl2(PPh3)2Pd(II)(336 mg，0.478 mmol)、Cul( 168 mg，0.882 mmol)中添加 DMF(45 mL)、TEA( 1.72 g，17.0 mmol)及三曱基矽烷基乙 炔（2.229 g，22.70 mmol)。在氮氣氛下在90°C下將所得混 合物加熱1 5分鐘。使混合物在EtOAc與Η20之間分溶。將 EtOAc層用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃 縮。藉由Si02層析用DCM溶離來純化粗產物，得到3.193 g( 1 1.61 mmol)34b。 135051.doc -94- 200924773 步驟 2-將 34b(3.167 g，11.51 mmol)、K2C03(3.18 g，23.0 mmol)於MeOH(75 mL)中之溶液攪拌20分鐘。使所得混合 物在EtOAc與水之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/ 己烷梯度（0至5% EtOAc/己烷）溶離來純化粗產物，得到 1.910 g(9.398 mmol)34c。 步驟 3-向 34c(1.662 g，8.176 mmol)、CC14(20 mL)、 MeCN(20 mL)及 H2O(40 mL)之溶液中依次添加 H2I〇4(9.322 ◎ g，40.89 mmol)及 Ru(III)C13(85 mg，0.41 mmol)。在擾拌 90分鐘後，將所得混合物用水稀釋且用三份DCM萃取。將 經合併之DCM萃取物乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃 縮，得到 1.924 g( 19 mmol)34d。 步称 4-在氫氣氛下將 34d(199 mg，8.91 mmol)、10%
Pd/C(40 mg)於EtOH(6 mL)中之懸浮液攪拌3小時。將所得 混合物過濾且在真空中濃縮，得到0.177 g(0.916 ▲ mmol)36 〇 ❹ 步称5-將36(78 mg，0.41 mmol)與原甲酸三曱醋（2 mL)之 溶液加熱至1 〇5°C歷時30分鐘。將所得溶液在真空中濃 縮。添加A-6(100 mg，0.41 mmol)於甲苯（2 mL)中之溶 液。將所得混合物回流加熱1小時，在真空中濃縮，且藉 由Si02層析用15% EtOAc/己烧溶離純化，得到0.068 g(0.16 mmol)38 : MS (ESI) 419.2 (M+H)+。 步驟 6-將 B-3(5 6 mg，0·16 mmol，NI^R2—起為嗎啉）、 38(68 mg，0.16 mmol)、Pd(0)(PPh3)4(19 mg，0.016 mmol) 135051.doc -95- 200924773 及 Na2C〇3(52 mg，0.49 mmol)於 DME(2 mL)及 H2〇(l mL) 中之溶液在微波合成器中在170°C下加熱12.5分鐘。使所得 混合物在EtOAc與H2〇之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗滌， 乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由用10% MeOH/DCM顯影之製備型Si02 TLC板來純化粗產物，得到 0_264 g(0.044 mmol)I-8 : MS (ESI) 606 (M+H)+。 實例9 : 7-第三丁基-3-(2-甲基-3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉_4- 羰基）-咐i啶-2-基胺基】-6-侧氧基-1,6-二氫-噠嗪-3-基卜苯基）-2,3-二氩-1H-喹唑啉-4_酮（1-34) 向 1-8(11 mg，0.018 mmol)及 NaBCNH3(1.3 mg，0.019 mmol)於1 mL MeOH中之混合物中添加1滴於MeOH中之2 M HC1 ’以使pH值為約3。在攪拌45分鐘後，使所得混合 物在EtOAc與稀NaHC03水溶液之間分溶。將EtOAc層用鹽 水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由用5% MeOH/DCM顯影之Si02製備型TLC板來純化粗產物，得到 6.5 mg(0.011mmol)I-34 : MS (ESI) 608 (M+H)+。 實例10 : 4-第三丁基-7V-{2-甲基-3-【l-甲基-5-(3-甲基-脲 基）-6-側氧基_1，6_二氩·噠嗪-3-基】-苯基卜苯甲 醢胺（1-23)
135051.doc -96- 200924773 步驟 1-將 40(0.127 g ’ 0.774 mmol ; CASRN 823-58-5)與 4〇/〇
NaOH水溶液（3 mL)之混合物在回流下加熱21小時，隨後 冷卻至室溫。用冰HOAc將pH值調節至4，隨後使混合物在 H2O(20 mL)與 EtOAc(30 mL)之間分溶。用 EtOAc(30 mL)萃 取水層。將經合併之有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮， 得到0.082 g(73%)呈粉紅色固體狀之42a，其不經進一步純 化而使用。 步驟 2_ 將 42a(0.082 g，0.56 mmol)及 K2CO3(0.117 g，0.845 ® mmol)於DMF(3 mL)中之混合物用碘代甲烷（0.035 mL， 0.56 mmol)處理，攪拌42小時，隨後用H2O(20 mL)稀釋。 將混合物用EtOAe(各20 mL)萃取兩次，且將經合併之有機 層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己 烷梯度（10°/。至50% EtOAc)溶離來純化粗產物，得到0.035 g(39%)呈灰白色固體狀之42b。 步驟 3-將 42b(0.035 g，0.22 mmol)、A-6(0.102 g，0.26 mmol)、Na2C〇3(0.070 g，0.66 mmol)及 Pd(0)(PPh3)4(0.025 ❹ g，0.022 mmol)於 DME(2 mL)及 H20(1 mL)中之混合物攪拌 且在微波合成器中在170°C下加熱30分鐘。使混合物在 EtOAc(30 mL)與H2O(30 mL)之間分溶。用兩份30 mL之 EtOAc來萃取水層。將經合併之有機層乾燥（MgS04),過 濾且濃縮。藉由Si02層析用MeOH/DCM梯度（0至3% MeOH)溶離來純化粗產物，得到0.079 g(92%)呈白色固體 狀之44。該物質並非完全純淨，但將其原樣用於下個步驟 中〇 135051.doc -97- 200924773 步称 4-將冷卻至 0。〇5。(3 之 44(0.039 g，0.100 mmol)及 DIPEA(0.044 mL，0.25 mmol)於 DCM(2.5 mL)中之溶液用 碳醯氣於甲苯中之20%溶液（〇·2 5 mL ’ 0.55 mmol)處理。 將混合物攪拌10分鐘，隨後添加甲胺於四氫呋喃中之2 Μ 溶液（1.0 mL，2.0 mmol)。將混合物攪拌1小時’用曱醇處 理，且吸附於Si〇2上。將該Si〇2置於Si02急驟管柱上且用 MeOH/EtOAc梯度（0 至 4% MeOH)溶離，得到 0.039 g(87%) 之呈白色固體狀之不純I-23。將此固體與其他批次合併且 ❹ 最終用第二Si02層析以MeOH/DCM梯度（2%至3% MeOH)溶 離完全純化。 除在步驟4中用乙胺/THF溶液替代曱胺/THF溶液外，類 似地製備1-27。 實例11 : 4-第三丁基-N-{2-甲基-3-【l-甲基-5_(3-甲基-脲 基）-6-側氣基-1，6 -二氩咬-3·基】-苯基}-苯甲 醢胺（II-4)
步驟 1-將 46(0.248 g，1.22 mmol，CASRN 910543-72-5)、 Α-6(0·574 g，1.46 mmol)、Na2〇〇3(0.388 g，3.66 mmol)及 Pd(0)(PPh3)4(0.141 g，0.122 mmol)於 DME(10 mL)及 H20(5 mL)中之混合物攪拌且在微波合成器中在170°C下加熱30分 135051.doc -98- 200924773 鐘。使混合物在EtOAc(100 mL)與H20(1〇〇 mL)之間分溶。 用兩份100 mL之EtOAc來萃取水層。將經合併之有機層乾 燥（MgS04) ’過濾且濃縮。藉由Si02層析用MeOH/DCM梯 度（0至4% MeOH)溶離來純化粗產物，得到0 341 g(72%)之 呈黃色固體狀之48。該物質並非完全純淨，但將其原樣用 於下個步驟中。 步称 2·在 OUC 下將 48(0.136 g，0.348 _〇1)及 DIPEA(0.15 mL，0.87 mmol)於 DCM(7 mL)中之溶液用甲 ® 苯中之20〇/〇碳醯氣溶液（〇_19 mL，0·42 mmol)處理。將混 合物攪拌10分鐘’隨後添加2 M甲胺THF溶液（〇87 mL， 1·8 mmol)。將混合物攪拌15分鐘，隨後吸附於Si〇2上。藉 由兩次Si02層析首先用Me〇H/Et〇Ac梯度（〇至5% Me〇H)， 隨後用（0至30/〇 MeOH)溶離來純化粗產物，得到〇 1〇1 g(65%)呈白色固體狀之1](_4。 除在步驟2中分別用乙胺、異丙胺、2,2,2•三氟乙胺、苯 〇 胺、苄胺、Ν^Ν1-二曱基乙烷二胺、3_二甲基胺基_ 丙-1-醇及Νι，Ν〗_二甲基_丙_丨，3-二胺替代甲胺外，類似地 製備 II-5、II-6、n_7、π_8、π_9、π_16、π_18&Π 22。 除在步驟1中用4-第三丁基屮_[3_(4 4 5 5_四曱基_[132] 一氧蝴戍烧-2-基）_苯基]_苯曱醯胺（49)(其係藉由3· (4’4’5’5_四曱基·[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基)-苯胺與4-第三丁 基苯甲酿氣之酿化來製備）替代Α-6外，類似地製備II-27 〇 &在步驟1中之鈴木偶合中用％替代Α_6外類似地製備 13505 丨.doc •99· 200924773 11-13。除在步驟2中用N^N1-二甲基-乙烷-Li二胺替代曱 胺外，類似地製備11-21。 實例I2 : 4,5,6,7_四氩-苯并[b]嘆吩_2_甲酸{2_甲基_3-[1· 甲基-5-(3-甲基-躲基）-6_側氧基_ι，6-二氫咬· 3-基】-苯基卜醢胺（11-11)
藉由如實例11之步驟1及2中所述將46與50進行鈴木偶合 且隨後將胺轉化為脲來製備11-11。除分別用53(見下文）及 38替代50外，類似地製備11-10及Π_12(二氧硼戊烷38描述 於實例8中）。 藉由用4,5,6,7-四氫苯并[b]噻吩_2-羰基氣化物（CASRN Ο 65361-26-4)及苯并[b]噻吩-2-羰基氣化物（CASRN 39827-11-7)將14a(CASRN 882678-96-8)醯化來製備所需二氧硼戊 烷。 苯并[b]嘍吩-2-甲酸[2-甲基-3-(4,4，S，5-四甲基-[1，3,2丨二氧 硼戊烷-2-基）-苯基】-醢胺53 向 14a(0.396 g，1.7 mmol)及 TEA(0.355 mL，2.55 mmol) 於THF(10 mL)中之溶液中添加苯并[b]-噻吩-2-羰基氣化物 (0.334 g，1.7 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。將白色懸浮 135051.doc -100- 200924773 液攪拌1小時，隨後添加H20(5 mL)。使混合物在EtOAc(30 mL)與H2O(30 mL)之間分溶，且用EtOAc(30 mL)萃取水 層。將經合併之有機萃取物乾燥（MgS04)，過濾且濃縮為 固體。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至15% EtOAc)溶 離來純化粗產物，得到0.399 g(60°/〇)之呈白色固體狀之苯 并[b]噻吩-2-甲酸[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼 戊烷-2-基）-苯基]-醯胺（53)。 實例I3 : 4-第三丁基-N-(2-甲基-3-{l-甲基-5-[5-(嗎啉-4- 羰基）·吡啶_2_基胺基]-6-側氧基-1,6-二氩-吡啶-3-基}-苯基）-苯甲醢胺（II-2)
步麻 1-向 50(0.80 g，3.0 mmol，CASRN 14529-54-5)、6_胺 基-於驗酸曱 S旨（52，0.55 g，3.6 mmol，CASRN 36052-24-1)與甲苯（10 mL)之懸浮液中添加BINAP(0.140 g，0.22 mmol)、Pd2(dba)3(0.137 g，0.15 mmol)、Cs2C03(l,37 g， 4.2 mmol)。將玻璃反應容器密封且加熱至ΐ3〇°〇隔夜。將 反應混合物冷卻，在真空中濃縮且藉由Si02層析用1% MeOH/DCM溶離純化，得到1.80 g 54a。 135051.doc -101- 200924773 步琢 2 -向 54a(0.75 g，2.22 mmol)與 EtOH( 100 mL)之溶液中 添加3 N NaOH(2.22 mL)。將該溶液回流加熱2小時，冷 卻，在真空中濃縮且在高真空下乾燥。將殘餘物溶解於 DMF(50 mL)及 EDCI(1.28 g，6.65 mmol)中，添加 HOBt(0.90 g，6.66 mmol)及嗎琳（0.29 mL，3.33 mmol)且 將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將溶液用H2O(50 mL)稀釋且攪拌隔夜。用DCM萃取反應混合物且用Na2C03 及鹽水洗滌有機萃取物。將DCM溶液乾燥（MgS04)，過濾 且蒸發。藉由Si02層析用2% MeOH/DCM溶離來純化粗產 物，得到 0.30 g 54b ° 步驟 3-將 54b(0.110 g，0.28 mmol)、A-6(0.132 g，0.33 mmol)、Pd(0)(PPh3)4(0.032 .g，0.03 mmol)於 1 N Na2C03(l mL)及DME(1 mL)中之溶液在微波合成器中在120°C下加熱 40分鐘。將該溶液冷卻且使其在EtOAc與H20之間分溶。 將有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且蒸發。 藉由Si02層析用4% MeOH/DCM溶離來純化粗產物，得到 0.062 g II-2。 除在步驟2中分別用1-甲基-哌嗪及吡咯啶-3-醇替代嗎啉 外，類似地製備II-1及11-25。 除在步驟1中用2-胺基-吡啶替代6-胺基-菸鹼酸曱酯且省 略步驟2外，類似地製備11-3。 除在步驟3中用60(參見實例16)替代A-6外，類似地製備 11-36。藉由54b與14a之鈴木調節之偶合來製備11-34。用 4-第三丁基-3-曱氧基-苯曱醯氯將所得芳胺醯化，得到II- 135051.doc -102- 200924773 34 ’將其用BBr3去甲基化，得到π_32。 除在步驟3中用60(Ar=4-二曱基胺基-苯基，參見實例16) 替代Α-6外，類似地製備11-48。 除在步驟I中用噠嗪-3-基胺替代52且在步驟3中用 120(Ar=4-環丙基-苯基）替代Α-6外，類似地製備η_95。 除在步驟I中用3-胺基-6-甲基-噠嗪替代52且在步驟3中 用120(Ar=4-環丙基-苯基）替代Α-6外，類似地製備Η·94。 除在步驟I中用"比嗪-2-基胺替代52且在步驟3中用 ® 120(Ar=4-環丙基-苯基）替代Α-6外，類似地製備Η-98。 除在步驟I中用6-嗎淋-4-基-噠嗓-3-基胺替代52且在步驟 3中用120(Ar=4·環丙基-苯基）替代A-6外，類似地製備Π_ 103 » 實例I4 : 4_二甲基胺基-N-(3_{5-[5-(4-羥基-哌啶-1-羰 基）-®Λ咬-2-基胺基]-1-甲基-6-側氧基-1，6-二氩-咐•啶-3-基}-2-甲基-苯基）-苯甲醮胺（Π-20)
步驟1-在氮下向4-二甲基胺基-苯甲醯氣（1.49 g，8.15 135051.doc -103· 200924773 mmol)及 TEA(1.2 g，12 mmol)與 DCM(60 mL)之溶液中添 加14a( 1.9 g，8.15 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小 時，隨後用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗 滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析 用EtOAc/己烷梯度（10%至50% EtOAc)溶離來純化殘餘 物，得到2 g(66%)之56。 步驟2-用氬向 50(5 g，18.7 mmol)及 62(3.4 g ’ 22.5 mmol) 於甲苯（60 mL)中之懸浮液喷氣，添加外消旋BINAP(0.931 ® g，1.5 mmol) ’ 接著添加 Pd2(dba)3(0.514 g ’ 0.56 mmol)及 第三丁醇納（2.5 1 g，26.1 8 mmol)。將混合物在120°C下加 熱16小時。在冷卻後，將反應混合物用H2〇(2〇〇 mL)稀釋 且用EtOAc(各150 mL)萃取兩次。將有機層在真空中濃 縮，將殘餘物用EtOAc濕磨且過濾。將固體用水、MeOH 及EtOAc洗滌且乾燥，得到6 g之58 ’其不經進一步純化而 用於下個步驟中。 ©步驟 3-向微波管中之 56(0.562 g’ 1.47 mmol)及 58(0.5 g， 1.47 mmol)於DME(10 mL)中之懸浮液中添加Na2CO3(0.467 g，4.41 mmol)於H20(3 mL)中之溶液。在用氬喷氣後，添 加 Pd(0)(PPh3)4(0.085 g，0.0735 mmol)，將該管密封且將 反應混合物在微波裝置中在175°C下加熱45分鐘。使反應 混合物在H20與EtOAc之間分溶。用4 N HC1將水層酸化為 約pH 5且用EtOAc萃取三次，得到〇·5 g(68%)之60。 步驟4-向保持在氮氣氛下之60(0.1 g，0.2 mmol)與無水 DMF(3 mL)之溶液中添力σ BOP(0.088 g，0.2 mmol)，接著 135051.doc -104- 200924773 添加 TEA(0.060 g，0.6 mmol)及旅咬-4-醇（0.02 g，〇 2 mmol)。將混合物在室溫下擾拌6小時。此後，將混合物用 水稀釋，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌且在真空中濃縮。藉 由用5% MeOH/DCM顯影之製備型TLC板將殘餘物純化三 次，得到 0.024 g(20%)之 11-20(產率為20%)。 除在步驟4中使用1 -甲基-旅嗓替代派咬_4_醇外，類似地 氣備11-33。除在步驟3中用88(實例21)替代56且在步驟4中 使用1 -甲基-派嗪替代b辰咬_4-醇外，類似地製備h-35。除 在步驟1中用4-環丙基-苯甲醢氣替代4-二曱基胺基-苯甲醯 氣且在步驊4中使用1 -乙基-派噃替代1 ·甲基_ n底嗓外，類似 地製備11-87。除在步驟3中用106替代56且在步驟4中用4- 二甲基胺基-哌啶替代哌咬-4-醇外，類似地製備II-60 ° 除在步驟3中用106替代56且在步驟4中用吡咯啶替代哌 啶-4-醇外，類似地製備11-99。 除在步驟3中用106替代56且在步驟4中用3,3-二氟吖丁啶 (CASRN 679431-52-8)替代哌啶-4-醇外，類似地製備II-100 〇 除在步驟3中用106替代56且在步驟4中用吖丁啶替代哌 啶·4-醇外，類似地製備11-101。 實例15 : 1-甲基-1H-吲哚-5-甲酸{2-甲基-3-[l-甲基-5-(3- 甲基-脲基）-6-側氧基-1，6·二氩-吡啶-3-基卜苯 基}-醢胺（11-23) 步驟1-在0°C下經30分鐘時期將氫化鈉（1.71 g，42.80 135051.doc -105- 200924773 mmol，60%，於礦物油中）逐份添加至吲哚-5-曱酸曱酯 (5.0 g，28.53 mmo 卜 CASRN 1670-81-1)於 DMF 中之攪拌 溶液中。仍在0°C下添加Mel(5.3 3 mL，85.61 mmol)。將所 得混合物在0°C下攪拌60分鐘，隨後在室溫下攪拌隔夜。 使混合物在H20與EtOAc之間分溶且用EtOAc進一步萃取水 層。將經合併之有機萃取物用水洗滌，乾燥（MgS04)，過 濾且濃縮，得到4.91 g之1-曱基-1H-吲哚-5-甲酸曱酯 (53) ° 步驟2-向53(4.90 g，25.89 mmol)於THF/H20中之溶液中添 加1 N NaOH且將所得混合物回流加熱60分鐘。將反應混 合物冷卻至0°C，用1 N HC1酸化至約pH=3，且使混合物在 H20與EtOAc之間分溶，且將經合併之有機層乾燥 (MgS04)，過濾且濃縮，得到4.25 g之1-甲基-1H-吲哚-5-曱 酸（55)。 步驟 3-向 55(0.608 g，3.474 mmo卜 CASRN 186129-25-9) 與 DMF 之溶液中添加 14a(0.27 g，1.158 mmol)、DIPEA (0.60 mL，3.474 mmol)及 HATU(0.484 g，1.274 mmol)。 將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。使反應混合物在EtOAc 與H20之間分溶，將EtOAc相用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)， 過濾且濃縮。藉由Si02層析用42% EtOAc/己烷溶離來純化 粗產物，得到236 mg 59。 藉由如實例11中所述進行59與46之鈴木偶合，接著用碳 醯氣及曱胺依次處理來完成II-23之合成。 實例16 : 4-(氰基-二甲基-曱基）-N-{2-甲基-3-【l-甲基-5- 135051.doc -106- 200924773
(3-甲基-脲基）-6·側氧基-1，6-二氩-吡啶-3-基]-苯基卜苯甲醢胺（II-42)
步驟1-向4-(氰基·二甲基-甲基）苯甲酸（0.5 g，2.64 mmol， CASRN 129488-74-0)與 DMF(15 mL)之溶液中添加 ΒΟΡ(1·16 g ; 2.64 mmol)、TEA(0.8 g ; 7.92 mmol)及 14a (0.615 g，2.64 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，隨 後用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機層乾燥（Na2S04)， 過濾且在真空中濃縮。用EtOAc濕磨殘餘物且過濾出固 體，得到0.650 g(61%)60。自濾液回收額外不純產物（0.3
g)。 步驟2-在氮氣氛下向冷卻至0°C之46(0.5 g，2.46 mmol)、 DIPEA(0.952 g ; 7.38 mmol)與 DCM(40 mL)之溶液中添加 碳醯氣（1.8 mL，3.69 mmol，20%(於曱苯中））。將反應混 合物攪拌20分鐘，隨後緩慢添加曱胺（12 mL，24.6 mmol，於THF中之2 Μ溶液）。將混合物升溫至室溫且攪拌 5小時。將產物過濾，用DCM洗滌且在真空中乾燥，得到 0.8 g(99%，80%純）之62，其不經進一步純化而用於下個 135051.doc -107- 200924773 步驟中。 步驟 3-向微波管中之 60(0.153 g，0.3 8 mmol)及 62(0.125 g，0.3 8 mmol)於DME(3 mL)中之懸浮液中添加於H20(1.5 mL)中之Na2C03(0.120 g，1.14 mmol)。在用氬喷氣後，添 加 Pd(0)(PPh3)4(22 mg，0.019 mmol)，將該管密封且將混 合物在微波裝置中在175°C下加熱。將反應混合物冷卻， 用水稀釋且用EtOAc萃取。將有機層濃縮且將沈澱物過濾 且用 H20(2 mL)、MeOH(2 mL)及DCM(4 mL)洗滌，隨後乾 燥，得到 0.058 g(33%)之 11-42。 實例17 : 4-(1-羥基-1-甲基-乙基）-Ν-{2-甲基-3-[1-甲基-5- (3-甲基-腺基）-6-側氧基-1，6-二氮-β比咬-3 -基】_ 苯基}-苯甲醢胺（11-28)
步驟 1-將 86(2.10 g，1 1.653 mmol)及 14a 於 DMF(30 mL)中 之溶液在室溫下授拌且添加DIPEA(5.53 mL ’ 3 1.78 mmol) 及HATU(4.43 g，11.65 mmol)且將所得混合物在室溫下攪 拌隔夜。使混合物在H2O(150 mL)與EtOAc(150 mL)之間分 溶。用50 mL EtOAc進一步萃取水層。將經合併之有機萃 取物用H20(各50 mL)洗滌三次，乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮，得到2.90 g 88。 135051.doc -108- 200924773 如實例16之步驟3中所述進行88與62之鈴木偶合。 實例18 : 5-{3-[2-(1，3-二氩-異吲哚-2-基）-2-側氧基-乙 基]-苯基}-1-甲基-3-[5-(嗎啉-4-羰基）-nb啶-2-基 胺基】-1H-吡啶-2-酮（11-24)
(6 ·氣-0比1- 3 基）-嗎*4^· - 4 -基-甲明 向冷卻至0°C之6-氣菸鹼酸（25.0 g，142 mmol)與DCM之 溶液中添加嗎淋（13.6 g’ 156 mmol)及 TEA(28.7 g ’ 284 mmol)。在0°C下授拌2小時後，將溶液用NaHC03水溶液洗 ❹ 滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮，得到29.5 g(130 mmol)之 66 : MS (ESI) 227.1 (M+H)+。 步驟 1-向 66(14.00 g，61.77 mmol)及 46(12.54 g，61.77 mmol)於DMF(160 mL)中之0°C溶液中添加氫化鈉（95%， 3.12 g，123.5 mmol)。將此溶液緩慢升溫至室溫，攪拌18 小時，隨後傾入1.3 L冷水中。添加EtOAc(3 mL)且將所得 沈澱物過濾，用水洗滌，且風乾3小時，得到18.84 g(47.91 mmol)之 68 : MS (ESI) 393.1 (M+H)+。 如實例8之步驟1中所述進行68與28之鈐木偶合，得到 135051.doc -109- 200924773 72，使用實例14之步驟2中所述之方案藉由2,3-二氫-1 Η-異 吲哚之EDCI偶合將72轉化為11-24。 除分別使用6,7-二氫-5Η-吡咯幷[3,4-b]吡啶（CASRN 147739-88-6)、3-第三丁氧基-環丁胺及3-異丙氧基-環丁胺 替代2,3-二氫-1H-異吲哚外，類似地製備11-26、11-40及II-41 ° 實例19 : N-(2-第三丁氧基-乙基）-2-(2甲基-3-{l-甲基-5- [5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基】-6-側氧基-1,6-二氩-吡啶-3-基}-苯基）-乙醴胺（11-39)
I- 74a: R = OH 76 78 '―*· 74b: R = CHN2 步驟1
步驟 5 I- 80a:R'=CH2Ph .„^7=5： 80b:R' = OH 穸稞 L_^ n-39: R，= NH(CH2)2OCMe3 步驟 1-向 74a(1.00g，4.65 mmol)於 DCM(15 mL)中之溶液 中添加乙二酿氯（649 mg，5·12 mmol)及4滴DMF。40分鐘 後，將所得混合物在真空中濃縮。將殘餘物溶解於甲苯 (20 mL)中且添加（三曱基矽烷基）重氮甲烷溶液（6.30 mL， 12.6 mmol，2.0 Μ(於Et20中））。在攪拌3天後，使溶液在 135051.doc -110- 200924773
EtOAc與HzO之間分溶。將有機層用鹽水洗滌，乾燥 (MgS〇4)，過濾且在真空中濃縮。藉由si〇2層析用Et〇Ac/ 己烷梯度（50%至100% EtOAc)溶離來純化粗產物，得到 0.394 g 74b : MS (ESI) 238.9 (M-Η)。 步驟 2-將 74b(l 15 mg ’ 0.479 mmol)於苄醇（〇 5 mL)及 2,4,6- 三曱基11比啶（0.5 mL)中之溶液在微波合成器中加熱至18〇。〇 歷時7分鐘。使所得溶液在EtOAc與1 μ HC1水溶液之間分 溶。將有機層用水及鹽水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在 真空中濃縮。藉由Si〇2層析用5°/〇 EtOAc/己烷溶離來純化 粗產物，得到 0.072 g 76 : hNMR (300 MHz, CDC13) δ 2.36 (s, 3Η), 3.73 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.00 (t, J=8 Hz, 1H), 7.14 (d，/=8 Hz, 1H)，7.26-7.36 (m, 5H),及 7.49 ppm (d，J=8 Hz, 1H)。 步麻3-向76(200 mg’ 0.626 mmol)、雙-(頻哪醇根基）二蝴 (191 mg，0.752 mmol)、KOAc(184 mg，1.88 mmol)於 DMSO(4 mL)中之溶液中添加[1，1·-雙-(二苯基膦基）二茂 鐵]二氣把（II)於DCM( 15 mg，0.018 mmol)中之溶液且將所 得溶液在氬氣氛下在80°C下加熱2小時。使所得溶液在 EtOAc與H20之間分溶。將有機層用鹽水洗滌，乾燥 (MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用4% EtOAc/己烷溶離來純化粗產物，得到0.094 g 78 : MS (ESI) 389_2 (M+Na)+。 步称 4-將 54b(99 mg ， 0.25 mmol)、78(92 mg，0.25 mmol)、Pd(0)(PPh3)4(29 mg，0.025 mmol)及 Na2CO3(80 135051.doc •111- 200924773 mg’ 0.75 mmol)於 DME(3 mL)及 Η2〇(1 mL)中之溶液在微 波合成器中在170°C下加熱10分鐘。使所得混合物在EtOAc 與水之間分溶。將EtOAc層用鹽水洗滌，乾燥（MgS04)， 過濾且在真空中濃縮。藉由用5% MeOH/DCM顯影之製備 型TLC板來純化粗產物，得到36 mg 80a : MS (ESI) 553.2 (M+H)+。 步驟 5-將 80a(36 mg，0.065 mmol)及 10% Pd/C(22 mg)與 EtOH(15 mL)之懸浮液在H2氣氛下攪拌2小時。將所得混合 物過濾且在真空中濃縮，得到0.020 g 80b : MS (ESI) 463.1 (M+H)+。 步驟 6-向 80b(30 mg，0.065 mmol)、BOP(29 mg，0.066 mmol)及2-第三丁氧基-乙胺鹽酸鹽（10 mg，0.065 mmol， 匚八8«^ 33 5 598-67-9)於01^^(2 1111〇中之溶液中添加丁丑八(33 mg，0,33 mmol)。將溶液在室溫下攪拌5小時且使所得混 合物在EtOAc與NaHC03水溶液之間分溶。將EtOAc層用鹽 水洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中濃縮。藉由用5% MeOH/DCM顯影之製備型Si02 TLC板來純化粗產物，得到 0.0092 g 11-39 ： MS (ESI) 562 (M+H)+ 〇 除在步驟6中用2,3-二氫-1H-異吲哚替代2-第三丁氧基-乙胺鹽酸鹽外，類似地製備11-43。 實例20 : 6-二甲基胺基·Ν-{2-甲基-3-【l-甲基-5-(3-甲基- 脲基）-6-側氧基-1,6-二氩啶-3-基]•苯基}-菸 鹼醯胺（11-15) 135051.doc -112· 200924773
I82a:R = Cl 84 82b: R = NMe, 步驊 1 Ar= *~~\ NMe^ 步称 1-向 82a(1.0 g，6.34 mmol)與 THF(15 mL)之溶液中添 加 Me2NH(6.3 5 mL，12.69 mmol ;於 THF 中之 2.0 M溶液）且 φ 將混合物在微波中攪拌且加熱至150°C歷時45分鐘。將溶 劑蒸發，得到1 .〇 g 82b，將其用於下個步驟中。 步驟 2-在室溫下攪拌 82b(0.60 g，3·61 mmol)及 14a(0.280 g，1.20 mmol)與 DMF(20 mL)之溶液。依次添加DIPEA (0.63 mL，3.61 mmol)及 HATU(0.50 g，1.32 mmol)且將所 得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物在H20與EtOAc之 間分溶。將水層分離且用EtOAc(50 mL)進一步萃取。將經 合併之有機萃取物用H20(各50 mL)洗滌三次，乾燥 〇 (MgS〇4)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度 (0-50% EtOAc)溶離來純化粗產物，得到0.140 g 84。 如實例17之步驟4中所述進行84與62之鈴木偶合。 除在步驟1中用哌啶替代二曱胺外，類似地製備II-19。 除用4-第三丁基-N-[2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二 氧硼戊烷-2-基）-苯基]-苯甲醯胺替代84且用1-(5-溴-2-側氧 基-1，2-二氫-吡啶-3-基）-3-甲基-脲替代62外，類似地製備 11-50。 135051.doc -113 - 200924773 實例21 : iV-(2-羥基曱基-3-{l-甲基-6_側氧基-5-[5-(哌嗪- 1-羰基）-吡啶-2-基胺基】-1，6-二氩-吡啶-3-基}-苯基）-4-(2,2,2-三氟-1，1-二甲基-乙基）-苯甲醢 胺（11-81)
步驟 1-在 0°C 下向 144(2.16 g，12.27 mmol)及 TEA(3.42 mL，2 eq)於 DCM(50 mL)中之溶液中添加 146(2.42 mL，1 eq)且將所得混合物攪拌且經一小時自〇°C升溫至室溫。在 減壓下在55°C下移除DCM且使殘餘物在EtOAc(200 mL)與 水（50 mL)之間分溶。將有機相用水（2x50 mL)、飽和 NaHCO3(3x50 mL)及鹽水（1x50 mL)依次洗滌。將有機層 乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得到4.4 g呈黏性無色油狀之 148 ° 步驟2-可如實例18之步驟1中所述進行148與46之縮合，得 到 150 ° 135051.doc •114- 200924773 步驟3-可如實例25之步驟5中所述進行120(Ar=4-(2,2,2-三 氟-1,1-二曱基-乙基）-苯基）與150之鈀催化偶合，得到 152a 〇 步称4-用氮氣向 152a(73 mg，0.093 mmol)於EtOH(40 mL) 及THF(10 mL)中之溶液喷氣5分鐘，隨後小心地添加10°/〇 Pd/C碳（50 mg)。將所得混合物在室溫下在1 atm氫氣（氣 球）下攪拌約18小時。將混合物經由3 cm SOLKA-FLOC床 過濾且將濾液濃縮。藉由用30% MeOH/DCM顯影之製備型 Si02 TLC板來純化粗產物，得到7 mg呈灰白色粉末狀之II-81 ° 除用一當量之乙酸甲酸混合酐將152b甲醢化外，類似地 製備11-82。 實例22 : 1-(5-{3-[2-(3-第三丁氧基-吖丁啶-1-基）·2-側氧 基-乙基]•苯基} -1 -甲基_ 2 -側氧基-1，2 -二氮-啶-3-基）-3-甲基-脲（11-29)
使用實例6之步驟1中所述之方案藉由92a與62之鈴木偶 合（步驟2)來製備標題化合物。使用實例6之步驟2中所述之 方案藉由28與3-第三丁氧基-吖丁啶之BOP調節之偶合來製 135051.doc -115- 200924773 備醯胺92a(步驟2)。 除在步驟2中由括號中之第二胺替代3-第三丁氧基-吖丁 咬外，類似地製備11-30(3-異丙氧基-吖丁啶）及II-31(5,6-二氣-2,3-二氫-1H·異吲哚）。 除在步驟1中將28分別與2H-異吲哚及5-氟-2H-異吲哚偶 合外，可類似地製備11-45及11-46。 除在步驟1中如實例21中所述使用HATU將28與吖丁啶-3-基-丙-2-醇偶合外，可類似地製備Π-47。 實例23 : 1,3-二氩-異吲哚-2-甲酸{2-甲基-3-[l-曱基-5·(3- 甲基脏基）·6 -侧氧基-1，6 -二氣-吼咬-3 -基】··苯 基}-醮胺（11-17)
步驟1-將碳醯氣（0.270 mL，0.513 mmo卜20%(於甲苯中）) 添加至冷卻至 〇°C-5°C 之 14a(0.100 g，0.43 mmol)及 TEA(0.150 mL，1.08 mmol)於DCM(6 mL)中之溶液中。將 反應混合物攪拌l〇分鐘，隨後添加2,3_二氫_1H_異吲哚 (0.122 mL ’ 1.08 mmol)。將棕色混合物在〇。〇5。(：下攪拌1〇 分鐘。向溶液中添加矽膠之8丨〇2(1〇 g)且將混合物濃縮為 粉末。將所得固體施加至Si〇2管柱之頂部用Et〇Ac/己烷梯 度（0至40%£沁八(〇溶離，得到0.150§(92%)之呈深棕色固 體狀之94，其不經進一步純化而使用。 135051.doc •116- 200924773 偶Γ用:=Γ。驟1中所述之方案來進行_94之鈴木 除在步驟1中由5_氟_2,3_二氫.異十朵（CASRN 57淋 7M)替代2,3-_^_1H異D引哚外，類似地製備工[14。 實例24 : 4_二f基胺基_ν_(3 {5 [5_(4·趣基旅咬小叛 基）-吡啶-2-基胺基】_!甲基_6_側氧基4,6二氣_ 噠嗓-3-基}-2-甲基-苯基）_苯甲醢胺（128)
步麻1-向冷卻至〇°C之6-胺基·菸鹼酸曱酯（0.234 g，丨.53 mmol)與DMF(4 mL)之溶液中添加NaH(61.2 mg’ 60%礦物 油分散液）且將溶液升溫至室溫且攪拌0.5小時。將所得溶
液再冷卻至 0°C 且添加 A-lb(0.137 g，0.76 mmol)與 DMF(1 mL)之溶液且將所得溶液在室溫下攪拌4小時。將溶液用
EtOAc及鹽水稀釋，其導致形成不溶性固體，將其過渡且 乾燥，得到0.140 g 96。 步麻2-向在含有DME(5mL)之微波管中之96(0.140 g，0.47 mmol)及 56(0.1809 g，0.47 mmol)之懸浮液中添加Na2C03 於水（2 mL)中之溶液。用N2沖洗該管且添加
Pd(0)(PPh3)4(0.050 g，0.047 mmol)，且將該管密封且在微 波中加熱至175°C歷時45分鐘。將所得混合物冷卻至室溫 135051.doc -117- 200924773 且使其在EtOAc與鹽水之間分溶。在偶合程序期間酯水 解，且將鹽水溶液用2N HC1酸化，用EtOAc萃取。將水溶 液用EtOAc萃取且將經合併之萃取物乾燥（Na2S04)，過濾 且蒸發，得到0.060 g 98。 步驟 3-向 98(0.060 g，0.12 mmol)及 ΒΟΡ(0·053 g，0.12 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中添加4-經基-〇底咬（0.012 g， 0.21 mmol)及 ΤΕΑ(0.036 g，0.36 mmol)，且將所得溶液在 室溫下攪拌8小時。使溶液在EtOAc與鹽水之間分溶。將 EtOAc相乾燥（Na2S04)，過濾且蒸發。藉由用5% MeOH/DCM顯影且溶離之製備型Si02板來純化粗產物，得 到 1-28。 實例25 : 4-二甲基胺基-iV-(2-羥基甲基-3-{l-曱基-5-[5- (嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺基]-6-側氧基-1,6-二 氩-吼啶-3-基}-苯基）-苯甲醢胺（11-49)
106 步称 1-依次向上述 100a(l.l g，4,74 mmol，CASRN 861 106-91-4)於DCM(10 mL)中之溶液中添加 ιΒιιΜε28πΐ(0·86 g，5.69 mmol)及 ΤΕΑ(0·8 mL，5.69 135051.doc • 118- 200924773 mmol)。將所得混合物在室溫下授摔，直至反應完成為 止。使反應混合物在EtOAc(150 mL)與水（100 mL)之間分 溶。將有機層乾燥（MgS04) ’過濾且濃縮。隨後藉由Si02 層析用EtOAc/己烷梯度（0至50% EtOAc)溶離來純化殘餘 物，得到 1.5 g 100b。 步称 2-將 102b(1.5 g，6.46 mmol)、鐵粉（1 ·08 g ’ 19.4 mmol)及氣化銨（1.73 g，32.3 mmol)於 EtOH(25 mL)及水 (25 mL)中之混合物在70°C下加熱2小時。將混合物過濾且 © 用EtOAc(100 mL)萃取。將有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃 縮，得到 0.87 g 102。 步驟 3-將 102(0.87 g，2.76 mmol)、PdCl2(dppf)(10 mg ’ 0.012 mmol)、頻哪醇二硼烷（0.84 g，3.31 mmol)、 KOAc(0.974 g，9.94 mmol)於 DMSO(4 mL)中之混合物在 70°C下加熱隔夜。隨後使混合物在Et〇Ac(100 mL)與水 (100 mL)之間分溶。將有機層乾燥（MgSCU)，過濾且濃 • 縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至30% EtOAc)溶離 ❹ 來純化殘餘物，得到0.090 g 104。 步驟4-向104(90 mg，0.248 mmol)及對-N，N-二曱基胺基-苯 曱醯氣（45 mg，0.248 mmol)於DCM(3 mL)中之混合物中逐 滴添加TEA(54 pL ’ 0.372 mmol)。將所得溶液在室溫下攪 拌0.5小時且藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至50% EtOAc)溶離來純化，得到100 mg 106。 步琢 5-將上述 106(100 mg，0.196 mmol)、54b(77 mg， 0.196 mmol)、Pd(Ph3P)4(l〇 mg，0.009 mmol)及Na2C〇3(62 135051.doc -119- 200924773 mg，0.588 mmol)於 DME(1.5 mL)及水（ι·5 mL)中之混合物 在微波中在170°C下加熱0_5小時。使所得混合物在 EtOAc(l〇〇 mL)與水（100 mL)之間分溶。隨後將有機廣乾 餘（MgS〇4)，過滤且濃縮。藉由用8% Me〇H/DCM顯影之 製備型Si〇2 TLC板來純化殘餘物，得到0.035 g呈白色固體 狀之 11-49 : MS: 583 (M+l)+。 除在步驟4中用4-(1-氟-1-曱基-乙基）_苯甲醯氣替代對_ N，N-二曱基胺基·苯曱醯氣外，可類似地製備。該4-(1-氟-1-甲基-乙基）-苯甲醯氣係藉由標準方法自氟-1-甲基·乙基）-苯曱酸（CASRN 477219-30-0)來製備。 除在步驟4中用4-(1-氟-環丙基）-苯曱醯氣替代對_n，N-二 曱基胺基-苯甲醯氯外’類似地製備H_53。該環兩 基）-苯曱醯氣係藉由標準方法自4-(1-氟-環丙基）_苯甲酸 (CASRN 9461 18-80-5)來製備。 除在步驟4中用4-三氣曱基-苯曱醯氣替代對-N，N-二甲基 胺基-苯甲醯氣外，類似地製備。 除在步驟4中用4-(1-氣·環丙基）-苯曱醯氣替代對二* 甲基胺基-苯甲醯氣外，類似地製備11-75。 除在步驟4中用4-三氟曱基苯甲醯氣（CASRN 329-15-7) 替代對_N，N-二曱基胺基-苯曱醯氣外，類似地製備11-55。 除在步驟4中用4-第三丁基-苯甲醯氣（CASRN 329-15-7) 替代對_N’N•二甲基胺基-笨曱醯氣外，類似地製備11-58。 除在步驟4中用4-(1-氟·環丙基）·苯甲醯氣替代對-N，N-二· 甲基胺基-笨甲醯氣且在步驟5中用5-溴-1-甲基-3-(吡啶一 135051.doc 200924773 基胺基）-1Η-吡啶-2-酮替代54b外，類似地製備11-64。 除在步驟5中用5-溴-1-甲基-3-(吡啶-2-基胺基）-1仏吡啶- 2-嗣（其係如實例13之步驟1中所述來製備，其中由2_胺基_ °比咬替代6_胺基-菸鹼酸曱酯）替代54b外，可類似地製備 11-59 〇 除在步驟4中用4-環丙基-苯甲醯氯（CASRN 76274-96-77) 替代對-Ν，Ν·二甲基胺基-苯甲醯氣外，類似地製備π_62。 除在步驟4中用4-溴-苯甲醯氯替代對-Ν，Ν-二曱基胺基· 苯甲醯氣外，類似地製備Π_63。 除在步驟4中用4-(1-曱氧基-1-甲基-乙基）_苯甲醯氣替代 對-N，N•二曱基胺基-苯甲醯氣外，類似地製備11-66。該4- (1_曱氧基-1-曱基-乙基）-苯甲醯氣係藉由標準方法自4_(ι_ 甲氧基-1-甲基-乙基）_苯曱酸（CASRN 50604-11-0)來製 備。 除在步驟4中用苯曱醯氣替代對_n，N-二曱基胺基-苯甲 醯氣外’類似地製備11-67。 除在步驟4中用4-(1，2,2,2-四氟-1-三氟甲基-乙基）_苯甲 酿氣（CASRN 62480-31-3)替代對_N，N_二曱基胺基-苯甲醯 氣外，類似地製備11-68。 除在步驟4中用4-乙炔基-苯曱醯氣（CASRN 62480-31-3) 替代對-N，N-二甲基胺基·苯甲醯氣外，類似地製備η_69。 除在步驟4中用4-(氰基-二曱基-曱基）_苯曱醯氣（CASRN 129488-75-1)替代對-N，N-二曱基胺基·苯甲醯氣外，類似 地製備11-96。 135051.doc -121- 200924773 除在步驟4中用4-五氟硫代苯甲酸替代對_N，N_:甲基胺 基-苯曱醯氣且如實例21之步驟1中所述用HATU進行羧酸 與104之偶合外，類似地製備11-89。 除在步驟4中用三曱基矽烷基-苯甲睃（CASRN 15290-29-6)替代對-N，N-二曱基胺基-笨曱醯氣且如實例21之步驟1中 所述用HATU進行叛酸與1〇4之偶合外，類似地製備ιι_ 76。 除在步驟4中用一派咬-1-基·苯甲酸（CASRN 22090-24-0) 替代對-N，N-二甲基胺基-苯曱醯氣且如實例21之步驟1中 所述用HATU進行羧酸與1〇4之偶合外，類似地製備π· 97。 藉由50與2·胺基-6-乙氧基-吡啶（CASRN 768-42-3)之鈀 催化偶合來製備II-90，其可如實例13之步驟1中所述進 行’得到5-溴-3-(6-乙氧基-。比啶-2-基胺基）-1-甲基-1H-吡 咬-2-嗣（1〇5)。如本實例之步驟5中所述進行1〇5與120(Ar 為4-環丙基-苯基）之縮合。 藉由50與6-胺基-2-乙基-2Η-噠嗪-3-酮（CASRN 50500-52-2)之鈀催化偶合來製備，其可如實例13之步驟1中 所述進行，得到6-(5-溴-1-曱基-2-側氧基-1，2-二氳-吡啶-3-基胺基）-2-乙基-211-健°秦-3-酮（107)。如本實例之步驟5中 所述進行107與120(Ar為4·環丙基-苯基）之縮合。 藉由42b與2-节基-6-氯-2H-噠嗪-3-酮之偶合來製備II-93 ’其可如實例10之步驟1中所述進行，得到2-苄基-6-(5-氣-I-甲基-2-側氧基-1，2-二氮-B比咬-3-基胺基）-211-達"秦-3- 135051.doc -122- 200924773 酮（109) »如本實例之步驟5中所述進行ΐ〇9與120(Ar為4-環 丙基-苯基）之縮合。 ❹ Φ 除在步驟5中用1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸[2-(第三丁基-二 曱基-矽烷基氧基甲基）-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊 烷-2-基）_苯基]-醯胺替代106外，類似地製備11-102，該 1，3-二氫-異吲哚-2-甲酸[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基 甲基）-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-醯 胺可根據實例23之步驟1中之程序依次用碳醯氣及2,3-二 氫-1H-異吲哚處理104來製備。 實例26 : iV-(2-羥基甲基甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）- 咬-2-基胺基]-6-側氧基-1，6-二氮- 咬-3-基}-苯基）-4_(2,2,2-三氟-1-甲基-乙基）-苯甲醢胺（Π-51)
HO
步驟1 步驟3
CO,Me COjR 114 步称 cr=r 步播 1-向 110(4 g，22,4 mmol)於 THF(120 mL)中之溶液中 添加二曱基-三氟甲基-碎烧（9.5 g，67 mmol)。將混合物冷 卻至0°C且緩慢添加氟化四丁基錄溶液（67 mL，66.7 mmol，1 Μ(於THF中））。將反應混合物升溫至室溫且攪拌 16小時。將混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。將有機層 乾燥（NazSO4)，過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（15%至35% EtOAc)溶離來純化殘餘物， 135051.doc -123« 200924773 得到 5 g(91.7°/〇)之 112。 步揮2-向冷卻至〇°C之112(1 g，4 mmol)於THF(6 mL)t之 溶液中添加0比唆（0.9 g，12 mmol)及 SOCl2(1.4 g，12 mmol) ’接著添加DMAP(20 mg)。在授拌下將混合物升溫 至50°C歷時2小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀 釋，用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃縮。 藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（10%至30% EtOAc)溶離來 純化殘餘物，得到0.4g(43.4%)之114。 步驟3-將114(0.150§，0.65 111111〇1)、]^〇11(50 111[)及100/〇 Pd/C(20 mg)之懸浮液在h2下在室溫及大氣壓下攪拌^ 4小 時後，過濾出Pd且在真空中移除溶劑，得到1〇〇 mg(66%) 之116a 。 步称 4-向 116a(100 mg，0.43 mmol)與 MeOH(4 mL)之溶液 中添加單水合LiOH(65.1 mg，1.55 mmol)與水（1 mL)之溶 液。將混合物在室溫下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混 合物。將殘餘物溶解於水（3 mL)中，用3 N HC1酸化至pH 值為約2且用EtOAc萃取。將有機層乾燥（Na2S04)，過濾且 在真空中濃縮，得到93 mg(99%)之116b。 除在步驟4中用116b替代對-N，N-二甲基胺基-苯曱醯氣 且如實例21之步驟1中所述用HATU進行116與104之偶合 外，可與實例25中所述之程序類似地製備11-51。 實例27 : 4-第三丁基_λΓ-{3-丨5-(3-乙基-脲基）-1-甲基-6-側 氧基-1，6 -二氮咬-3-基卜2-經基甲基-苯基}_苯 甲醢胺（11-56) 135051.doc -124- 200924773
除由乙胺替代甲胺外，藉由實例16之步驟2中之程序自 46來製備脲（118)。如實例25之步驟5中所述進行120與118 之纪偶合。 除用120(Ar=4-(l-氟-環丙基）-苯基）進行鈐木偶合外，類 似地製備II-65。 除用1-(5->臭-2 -側氧基-1，2-二氮-β比咬-3-基）-3-((S)-2-經 基-丙基）-脲（其可藉由實例16之步驟2中所述之程序自46及 (S)-l-胺基-丙-2-醇來製備）替代118且用120(Ar=4-環丙基· 苯基）進行鈴木偶合外，可類似地製備11-54。 除由Ν·[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基）-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2·基）-苯基]-4-環丙基-苯甲醯胺（120，Ar=4-環丙基-苯基）替代120外，類似地製 備11-57 。 除由N-[2-(第三丁基-二曱基-矽烷基氧基甲基）-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼戊烷-2-基）-苯基]-4-二甲基 胺基-苯甲醯胺（120，Ar=4-二曱基胺基-苯基）替代120外， 類似地製備11-61。 除由N-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基曱基）-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴戊烧_2-基）-苯基]-4-環丙基-苯甲醯胺（120，Ar =環丙基-苯基）替代120外，類似地製備 135051.doc -125· 200924773 11-77。除在實例16之步驟2中所述之程序中藉由分別用2_ 吡啶-2-基-乙胺（CASRN 2706-56-1)、2-吡咬-3-基_乙胺 (CASRN 20173-24-4)、N'N1-二甲基-丙- i，3-二胺（caj§rn 109-5 5-7)、3-嗎啉-4-基-丙胺（CASRN 123-00-2)、C-(四氣 _ 呋喃-2-基）-甲胺（CASRN 4795-29-3)及 1-胺基·丁 _2_ 醇 (CASRN 13552-21-1)及1-胺基-丙·2·醇替代甲胺來製備所 需脲外’類似地製備 11-78、11-79、11-80、ΙΙ-83、ΙΙ-84、 1-85及ΙΙ·86 。 實例28 : {3-[5-(5-二乙基胺基甲基-吡咬_2_基胺基）-1 甲基-6-側氣基-1，6-二氩-地咬-3-基】-2-經基甲 基-苯基}-4-(1-氣-環丙基）-苯甲酸坡（ιι_7〇)
步驟1
Φ 藉由將122a轉化為相應酸氣化物，隨後使其與二乙胺接 觸以得到122b來進行步驟1。如實例18之步驟1中所述在 DMF中用氫化鈉處理3-胺基-5-溴-1-甲基-1H-吡啶-2-酮且 隨後添加122b ’得到124，藉由二硼烧、THF將其還原為 126。如實例25之步驟5中所述進行126與120(Ar=l-氟-環丙 基-苯基）之把偶合。 實例29 : 3,3-二甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-6-甲酸（2-羥基甲 基-3-{1·甲基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）-吡啶-2-基胺 基]-6-侧氧基-1,6-二氩-咕啶-3-基}-苯基）-醢胺 135051.doc -126- 200924773 (II-71)
•♦mb: R = Η 步驟 1-向 128(5.01 g，21.7 mmol)及 K2C〇3(4.5 g，32.5 mmol)於DMF( 15 mL)中之攪拌懸浮液中逐滴添加3-溴-2-甲 基丙烯（2.93 g，21.7 mmol)且在強烈攪拌下將所得懸浮液 保持在室溫下隔夜。將混合物用20% EtOAc/己烷（100 mL) 稀釋，過濾且在真空中濃縮為透明油狀物。用Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（0至8% EtOAc)溶離來純化殘餘物，得到 5.8 g(94%)呈透明油狀之130。 步驟2-將固體八汨1^(15〇11^)整份添加至130(2.32 §，8.14 mmol)及氫化三丁基錫（2.84 g，9.76 mmol)於脫氣苯（75 mL)中之溶液中，且在100°C下在N2氣氛下將溶液加熱32小 時。在真空中移除苯，且將殘餘物溶解於Et2O(100 mL) 中。添加KF水溶液（10% w/v，1 50 mL)且將兩相混合物強 烈攪拌3·5小時。將各層分離且將有機層用飽和NaHC03(25 mL)及鹽水（25 mL)依次洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮 為黃色油狀物。用Si02層析用EtOAc/己烷梯度（0至8% EtOAc)溶離來純化殘餘物，得到1.65 g(99%)呈透明油狀之 132a ° 步驟3-將LiOH水溶液（1 N，21 mL)添加至132a( 1.45 g， 7.03 mmol)於MeOH(42 mL)中之溶液中，且將溶液在室溫 下保持4小時。藉由添加2 N HC1將反應物pH值調節至 135051.doc -127- 200924773 2.0，且用EtOAc(2x50 mL)萃取此懸浮液。將經合併之有 機物用鹽水（25 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且在真空中 濃縮，得到1.34 g(99%)呈白色非晶形固體狀之132b，其不 經進一步純化而使用。 隨後除在步驟4中用132b替代對-N，N-二甲基胺基-苯曱 醯氯且如實例21之步驟1中所述用HATU來實現與104之偶 合外，類似於實例25中所述之程序來進行11-71之製備。 實例30 : 4-(1-二氟甲基-環丙基）-iV-(2-羥基曱基-3-{l-甲 基-5- [5-(嗎淋-4-幾_基）-®比咬-2-基胺基】-6-側氧 基-1，6-二氩_吼啶-3-基}-苯基）-苯甲醯胺（11-72)
34a: R = CN .34b: R = CHO 34c:R = CHF, S' 步称 1-向冷卻至-50°C之134a(0.8 g，3,6 mmol，124276-67-1)於甲苯（8 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAH(4.4 mL，4.4 mmol，於曱苯中之1 Μ溶液），同時將溫度保持在低於 -40°C下。在-40°C下攪拌1小時後，將反應物用6 M HC1(3 mL)中止且在室溫下攪拌30分鐘。用EtOAc稀釋混合物， 將有機層分離且用飽和NaHC03及鹽水依次洗滌，乾燥 (Na2S04)，過濾且蒸發，得到0.67 g(83%)之134b，其不經 進一步純化而用於下個步驟中。 步驟 2-在氮氣氛下向 134b(0.56 g，2.5 mmol)與 DCM(6 mL) 135051.doc -128- 200924773 之溶液中逐滴添加DAST(0.40 g，2·5 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後在 冰浴中冷卻且用冰水（4 mL)小心地中止。將所得混合物用 EtOAc稀釋且將有機相用飽和NaHC03及鹽水依次洗滌，乾 燥（Na2S〇4) ’過濾且在真空中濃縮。藉由Si02層析用 EtOAc/己烷梯度（〇至1〇% EtOAc)溶離來純化殘餘物，得到 0.208 g(產率為 33%)之 134c。 步驟3-向《-BuLi及戊烷之溶液（〇.5 mL，1 mmol，2 Μ溶液） 參 中添加THF(8 mL)且將溶液冷卻至_78°C。添加化合物 134c(0.208 g，0.84 mmol)於 THF(1 mL)中之溶液。將混合 物在-78°C下攪拌20分鐘且隨後用c〇2氣體對溶液鼓泡0.5小 時。將反應混合物升溫至室溫，用飽和NH4C1(4 mL)中止 且用***萃取。將經合倂之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥 (NazSCU)，過濾且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於飽和 NaHC03( 10 mL)中且用己燒中之1 〇% EtOAc萃取。用3 N φ HC1將水層酸化至pH值為約2且用EtOAc萃取該酸化溶液。 將有機層用鹽水洗滌，乾燥（Na2S04)，過濾且在真空中濃 縮，得到 0.040 g(22%)之 136 » 隨後除在步驟4中用136替代對·Ν，Ν-二曱基胺基-苯甲醯 氣且如實例21之步驟1中所述用HATU實現與1〇4之偶合 外’類似於實例25中所述之程序來進行11-72之製備。 實例31 : #-(2-羥基甲基_3-{1-曱基-5-[5-(嗎啉-4-羰基）- 吡啶·2-基胺基]-6-側氧基-1，6·二氫-吡啶-3-基}-苯基）-4-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基）-苯甲醢胺 135051.doc -129- 200924773 (11-73)
138 步驟2 140a: R = OH 步驟 4 140b: R = Me 步称5
142a: R* = OH 142b:R' = OSqCF3 142c: R' = CQH
步驟1-在0°C下在攪拌下向l.o M溴化4-甲氧基苯基鎂於 THF(5 0 mL)中之溶液中逐滴添加1，1，1-三氟丙酮（6.11 mL，1.3 eq)於THF(50 mL)中之溶液。在添加完成後，將 反應混合物自冰浴中移除且在室溫下攪拌隔夜。根據 TLC，反應完成，且使溶液在EtOAc(300 mL)與1 Μ HC1(100 mL)之間分溶且將混合物攪拌10分鐘。隨後將各 層分離且將有機層用鹽水洗滌（1父1〇〇1111^)。最後將£1〇八〇 層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層析用5% EtOAc/ 己烷溶離來純化粗產物，得到2.1 8 1 g呈透明無色油狀之 140a 〇 步驟2-經由注射器向冷卻至-78°C之140a(2.181 g，9.90 mmol)於 DCM(33 mL)中之溶液中添加 TiCl4(2.17 mL，2 eq) 且將所得混合物在-78°C下攪拌1.5小時。在將溫度保持在 -7 8°C之情況下經由注射器緩慢添加二甲基鋅於庚烷中之 溶液（3 9.6 mL，4 eq，1.0 M)，且經約3·5小時將所得混合 物升溫至室溫。最後將反應混合物傾入碎冰（500 g)中且強 烈攪拌約20分鐘。隨後添加DCM(300 mL)且使混合物分溶 且將各層分離。用DCM(2x200 mL)萃取水層且將經合併之 135051.doc -130- 200924773 DCM萃取物用鹽水（2x200 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾 且濃縮。藉由Si02層析用EtOAc/己烷梯度（1%至5%EtOAc) 溶離來純化粗產物，得到1.002 g呈白色粉末狀之140b。 步驟3-在-78°C下在攪拌下向冷卻至-78°C之140b(735 mg， 3.37 mmol)與 DCM(50 mL)之溶液中添加 BBr3(0.955 mL，3 eq)且將所得混合物在-78°C下攪拌30分鐘，隨後移除無水 冰浴且將溶液在室溫下攪拌3.5小時。TLC分析指示起始物 質已完全消耗。在強烈攪拌下將水（15 mL)小心地添加至 ® 混合物中，接著在攪拌下添加2 N NaOH(10 mL)，且隨後 用4 N HC1將溶液酸化至pH值為約2。將各層分離且用 DCM(2x50 mL)進一步萃取水層，且將經合併之DCM萃取 物用鹽水（1x50 mL)洗滌，乾燥（MgS04)，過濾且濃縮，得 到0.711 g呈棕色粉末狀之142a。 步驟4-在攪拌下經由注射器向冷卻至0°C之142a(702 mg， 3.44 mmol)於吼咬（3.5 mL)中之溶液中逐滴添加三氟甲績 ▲ 酸酐（0.64 mL，1.1 eq)，且在連續攪拌下將所得混合物升 ❿ 溫至室溫隔夜。添加EtOAc(100 mL)且將混合物用1 Μ Cu(SO4)2(4x20 mL)、水（2x20 mL)及鹽水（1x25 mL)依次洗 滌，且將有機層乾燥（MgS04)，過濾且濃縮。藉由Si02層 析用EtOAc/己烷梯度（1%至3% EtOAc)溶離來純化粗反應 混合物，得到0.927 g呈無色油狀之142b。 步驟5-向5 mL微波容器中饋入142b(410 mg，1.22 mmol)、 dppf(68 mg，0.1 eq)、Pd(II)(OAc)2(28 mg，0.1 eq)、0比咬 (0.45 mL)、六幾基钥（161 mg，0.5 eq)及水（3·9 mL)。在 135051.doc -131 - 200924773 150°C下將樣品照射20分鐘，隨後使混合物在EtOAc(120 mL)與4 N HC1之間分溶。將EtOAc層濃縮，添加2 N NaOH(75 mL)及***（75 mL)，將各層分溶且分離。最後添 加EtOAc(75 mL)且在0°C下用濃鹽酸將經攪拌混合物酸化 至pH值為約2。將EtOAc層用鹽水洗滌（2x50 mL)，乾燥 (MgS〇4) ’過濾且濃縮，得到0.169 g呈淺棕褐色粉末狀之 142c。 隨後除在步驟4中用142c替代對-N，N-二甲基胺基-苯甲醯 氯且如實例21之步驟1中所述用HATU來實現與104之偶合 外’類似於實例25中所述之程序來進行II-73之製備。 實例32 : 4-環丙基-N-{2-羥基甲基-3-[l-甲基-5-(4-甲基- 嘍唑-2-基胺基）-6-側氧基-1,6-二氩吡啶_3-基卜 苯基}-苯甲醮胺（11-92)
向可密封小瓶中饋入50(0.05 g，0.19 mmol)、4-甲基-噻 〇圭-2-基胺（0.03 g，1.2 eq)、Pd(OAc)2(0.004 g，0.1 eq)、 Xantphos(0.02 g，0.2 eq)及 K2C03(〇_〇5 g，2 eq)及 1，4-二噁 烷（0·5 mL)。將經氬淨化之混合物密封且加熱至95°c歷時5 小時。將冷卻之反應物經由CELITE過濾，用DCM洗滌且 在用3% MeOH/DCM顯影之製備型Si〇2 TLC板上純化，得 到55 mg呈深綠色固體狀之139 » 135051.doc -132- 200924773 如實例25之步驟5中所述進行139與12〇(^4_環丙基 基）之縮合，得到Π-92。
實例33 : 4-環丙基-八~(2-趣甚田Α * 坟暴甲基-3-{1-甲基-5-【6-(4-甲 基旅唤-1-基）Κ3·基胺基】_6側氣基_16_二 氩-吡啶基卜苯基)-苯甲醯胺(11-104)
步麻 1.將 154(1.5 g ’ 15 mm〇1)與 1S6(2 23 g，15 mm〇i)於無 水甲苯（10 mL)中之混合物在密封管中加熱至歷時3小
時。將沈雜混合物冷卻至$溫，溶解於甲醇中且乾燥負 載於顆粒Si〇2上。藉由Si〇2層析用7% Me〇H/DCM溶離來 純化粗反應物，得到i,3 g呈灰白色固體狀之158。 步称 2·用氬淨化 46(0.1 g，〇 49 mm〇1)、158(〇 16 g，i 5 q) d2(dba)3(32 mg ’ 0.07 叫）、xantph〇s(3 1 mg，0.1 eq) 及CS2CO3(0.32 g，2 eq)於二噁烷（1 5 mL)中之異質混合 物。將混合物密封且在沙浴中在机下加熱18小時。使冷 卻之混合物在EtOAc與η2〇之間分溶，濃縮且在用6%
MeOH/DCM顯影之製備型Si〇2板上純化，得到39 呈深 綠色固體狀之16〇。 藉由實例25之步驟5中之程序進行16〇與D_2(Ar=4環丙 135051.doc -133· 200924773 基-苯基）之縮合。 實例34 :布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)抑制檢定 該檢定為經由過濾捕捉放射性33P磷酸化產物。Btk、生 物素標記之SH2肽受質（Src同源性）及ATP之相互作用導致 肽受質之磷酸化。生物素標記之產物為結合抗生蛋白鏈菌 素瓊脂糖珠粒。所有結合、放射性標記之產物均係由閃爍 計數器來偵測。 所檢定板為96孔聚丙稀（Greiner)及96孔1.2 μπι親水性 © PVDF過濾板（Millipore)。本文所報導之濃度為最終檢定濃 度：於DMSO中之10 μΜ-100 μΜ化合物（Burdick及
Jackson) ; 5 nM-10 nM Btk 酶（His標記，全長）；30 μΜ 肽受 質（生物素 _Aca-AAAEEIYGEI-NH2) ; 100 μΜ ATP (Sigma) ; 8 mM咪 °坐（Sigma，pH 7.2) ; 8 mM甘油-2-填酸醋 (Sigma) ; 200 μΜ EGTA(Roche Diagnostics) ; 1 mM MnCh (Sigma) ； 20 mM MgCl2(Sigma) ； 0.1 mg/ml BSA(Sigma)； 2 mM DTT(Sigma) ; 1 μ(：ί 33P ATP(Amersham) ; 20%抗生 φ 蛋白鏈菌素壤脂糖珠粒（Amersham) ; 50 mM EDTA (Gibco) ; 2 M NaCl(Gibco) ; 2 M NaCl w/1%磷酸（Gibco); microscint-20(Perkin Elmer) o 利用自標準96孔板檢定模板產生之數據自每化合物10個 數據點來計算IC5G測定。在每一板上測試一對照化合物及 七種未知抑制劑且將各板操作兩次。通常，以半對數形式 稀釋化合物，其起始於100 μΜ且終止於3 nM。該對照化 合物為星形孢菌素（staurosporine)。在不存在肽受質之情 135051.doc -134· 200924773 況下對背景計數。在存在肽受質之情況下測定總活性。使 用下列方案來測定Btk抑制。 1) 樣品製備：用檢定緩衝液（咪唑、甘油-2-磷酸酯、 EGTA、MnCl2、MgCl2、BSA)以半對數增量來稀釋測試化 合物。 2) 珠粒製備 a. )藉由以500 g離心來沖洗珠粒。 b. )用PBS及EDTA將該等珠粒重配以產生20%珠粒漿料。 ® 3)在30°C下將不具有受質之反應混合物（檢定緩衝液、 DTT、ATP、33P ATP)及具有受質之混合物（檢定緩衝液、 DTT、ATP、33P ATP、肽受質）預培養15分鐘。 4) 為開始檢定，在室溫下將酶緩衝液（咪唑、甘油-2-磷酸 酯、BSA)中之10 pL Btk及10 μί測試化合物預培養10分 鐘。 5) 將不具有或具有受質之30 μί反應混合物添加至Btk及化 ©合物中。 6)在30°C下將50 pL總檢定混合物培養30分鐘。 7)將40 μΐ檢定液轉移至過濾板中之150 μί珠粒漿料中以終 止反應。 8)30分鐘後用以下步驟洗滌過濾板： a. 3x250 pL NaCl b. 3x250 μί含有1%磷酸之NaCl c_ 1 x250 pL H20。 9)在65°C下將板乾燥1小時或在室溫下將板乾燥隔夜。 135051.doc -135- 200924773 10)添加50 pL microscint-2〇且藉由閃爍計數器來計數33p cpm ° 自以cpm計之原數據來計算活性百分比： 活性百分比=(樣品-bkg)/(總活性-bkg)x 1 〇〇 使用單位點劑量反應S型模型，自活性百分比來計算 1。5〇 : y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))) x=化合物濃度，y=活性％，A =最小值，B =最大值， C=IC5〇 ’ D=l(坡度（hill slope)) 實例3S : B細胞活化之抑制-Ramos細胞中之B細跑FLIPR 檢定 藉由測定測試化合物對由抗-IgM所刺激之B細胞反應之 影響來證實本發明化合物對B細胞活化之抑制。 B細胞FLIPR檢定為一種以細胞為主之功能測定法，其 係測定潛在抑制劑對由抗-IgM抗體之刺激作用所提高細胞 内鈣之效用。將Ramos細胞（人類伯基特淋巴瘤（Burkitt’s lymphoma)細胞株，ATCC號CRL-1596)於生長培養基（下 述）中培養。在檢定前一天，將Ramos細胞再懸浮於新鮮生 長培養基（同上）中且在組織培養燒瓶中設定為0.5x106/mL 之濃度。在檢定當天，對細胞計數且在組織培養燒瓶中於 補充有1 μΜ FLUO-3AM(TefLabs目錄號0116，於無水 DMSO及1〇%泊洛尼克酸（piuronic acid)中製備）之生長培養 基中設定為lxl06/mL之濃度，且在37Ό(4% C02)下培養1 小時。為了移除細胞外染料，藉由離心（5分鐘’ 1000 rpm) 135051.doc -136- 200924773 收集細胞，以每毫升1χ1〇6個細胞之密度再懸浮於FLIPR缓 衝液（下述）中’隨後以每孔lxl〇5個細胞分配於已塗佈聚-D-離胺酸之96孔黑色/透明板（BD目錄號356692)中。添加 在100 μΜ至0.03 μΜ範圍内之各種濃度（7種濃度，詳述於 下文中）之測試化合物’且在室溫下與細胞培養3 0分鐘。 藉由添加 10 pg/mL 抗-IgM(Southern Biotech，目錄號2020-01)來刺激Ramos細胞Ca2+信號轉導且藉由FLIPR(Molecular Devices，使用具有480 nM激發之氬雷射器之CCD攝影機 © 來捕捉96孔板之影像）進行量測。 培養基/緩衝液： 生長培養基：包含L-麩胺醯胺（Invitrogen，目錄號 61870-010)、10%胎牛血清（FBS，Summit Biotechnology 目 錄號 FP-100-05)、1 mM 丙明酸納（Invitrogen目錄號 1 1360-070)之 RPMI 1640 培養基。 FLIPR缓衝液：HBSS(Invitrogen，目錄號 141 175-079)、 2 mM CaCl2(Sigma 目錄號 C-4901)、HEPES(Invitrogen，目 錄號 15630-080)、2.5 mM 丙橫舒（Probenecid)(Sigma，目錄 號 P-8761)、0.1% BSA(Sigma，目錄號 A-7906)、11 mM 葡 萄糖（Sigma，目錄號G-7528) 化合物稀釋細節： 為達成100 μΜ之最高最終檢定濃度，將24 μί之10 mM 化合物儲備溶液（於DMSO中製備）直接添加至576 pL FLIPR緩衝液中。用FLIPR緩衝液來稀釋測試化合物（使用 Biomek 2000自動吸管），產生下列稀釋方案：媒劑、ι.οοχ 135051.doc -137· 200924773 ΙΟ·4 Μ、l.OOxlO-5、3.16Χ10-6、1.00Χ10·6、3.16xl〇_7、1.00 χΙΟ·7、3.16Χ10·8。 檢定及分析： 使用Molecular Devices FLIPR對照物及統計學輸出軟 體，使用最大-最小統計量（由添加刺激性抗體引起之峰值 減去靜止基準值）來報導細胞内鈣增加。使用非線性曲線 擬合（GraphPad Prism軟體）來測定ICso。代表性結果在表III 中〇 表III 化合物 Ramos B 細胞FLIPR [Ι〇5〇(μΜ)] 1-2 0.0.0747 1-8 0.205 1-32 0.032 1-17 0.415 11-13 0.552 11-48 0.222 II-2 0.067 11-56 0.004 11-58 0.015 Ο 實例36:大鼠謬原蛋白誘發之關節炎（rCIA) 在第〇天，向大鼠注射牛II型膠原蛋白於弗氏不完全佐 劑（Incomplete Freund’s adjuvant; IFA)中之乳液，經皮内 (i.d.)注射於背上之若干位置處。在約第7天在尾根部或在 背上之替代性部位處（經皮内）提供膠原蛋白乳液之加強注 射在初始膠原蛋白注射後第12-14天通常觀測到關節 炎。可如下文所述（關節炎之評估）自第14天起對動物評估 關節炎之發展。以預防性方式在第二攻毒時開始對動物投 與候選治療劑且歷時指定時間（通常2_3週）且給藥頻率為每 曰一次（QD)或每日兩次（bid)。 135051.doc •138- 200924773 在兩種模型中，根據下述標準使用涉及4爪評估之計分 系統來量化爪及肢關節之發展性炎症： 計分： 1=爪或一趾腫脹及/或發紅。 2=兩個或兩個以上關節腫脹。 3 =具有兩個以上所涉及關節之爪總體腫脹。 4=整個爪及趾之嚴重關節炎。 在第0天對基準值量測作出評估且在第一徵兆或腫脹時 再次開始每週至多達三次作出評估，直至實驗結束為止。 ® 藉由將個別爪之四個分數加和來獲得各鼠之關節炎指數， 得到每隻動物之最大分數為1 6。 實例37 :醫藥組合物 口服組合物（A) 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合且分配於各含有約100 mg之膠囊中；一 膠囊將接近總每日劑量。 口服組合物（B) 成份 重量/重量％ 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 將該等成份合併且使用諸如甲醇之溶劑造粒。 隨後將調 配物乾燥且用適當製錠機成形為錠劑（含有約20 mg之活性 135051.doc -139- 200924773 化合物）。 口服組合物（C) ~重量/重量％ 活性化合物 反丁烯二酸 氣化納 對羥基苯甲酸甲酯 對羥基苯甲酸丙酯 顆粒狀糖 山梨糖醇(70%溶液) ·°5··°λ·05·2· 1 0 2 0 0 2 1 g g g g 5 5 5 5 8
Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 ml 將該等成份混合以形成口服懸浮液。 非經腸調配物（D) 成份 重量/重量％ 活性成份 0.25 g 氣化納 補足以使其等張 注射用水 100 ml 將該等活性成份溶解於一份注射用水中。隨後在攪拌下 添加足夠量之氣化鈉以使溶液等張。其餘用注射用水將溶 液補足重量，將其在無菌條件下經由0.2微米膜過濾器過 滤且包裝。 栓劑調配物（E) 成份 重量/重量％ 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 將該等成份熔融在一起且於蒸汽浴上混合，且傾入含有 2.5 g總重量之模具中。 135051.doc -140- 200924773 局部調配物（F) 成份 公克 活性化合物 0.2-2 Span 60 2 Tween 60 2 礦物油 5 石蠟脂 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯甲喊） 0.01 水 補足至100 前述描述中或以特定形式或根據執行所揭示功能之方法 © 或用於獲得所揭示結果之方法或過程來表達之下列申請專 利範圍中所揭示的特徵（適當時）可獨立地或以此等特徵之 任何組合形式利用以便以其各種形式來實現本發明。 出於清楚及理解之目的’已藉助於說明及實例詳細地描 述前述發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在隨附申請 專利範圍之範疇内實施改變及更改。因此’應瞭解上述描 述意欲為說明性而非限制性的。因此，本發明之範疇不應 φ 根據上述描述來確定，而相反地應根據下文隨附申請專利 範圍以及此等申請專利範圍授權之等價物的全部範疇來確 定。 本申請案中引用之所有專利、專利中請案及公開案之全 文係出於所有目的以引用的方式併入本文中該引用之程 度就如同各個別專利、直 J專利申凊案或公開案係如此個別地 表述一般。 I35051.doc

Claims (1)

  1. 200924773十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，其中： 其中：
    X* R1 為CH或N ; 為C(=〇)NHR6、苯基或雜 i Λ nr dt * «π 基其中該雜芳基係選 自由以下各基圏組成之 比啶基、噠嗪基、嘧啶 基…比嗪基；°比°各基"夫喃基、嘍吩基、㈣基、 °比°坐基…惡唾基"塞唾基 '異-惡唾基、異嗟唾基、 2-Cl.6炫基m明_6_基、2_节基_健嘻_3_網冬 基、1，4,5,6-四氫-嘴啶_2·基及45二氫_ih味唑_2_ φ 基，其限制條件為當X>為CH時，r^c(=〇)nhr6或 R3為CHzOH ;該苯基及該雜芳基視情況獨立地經一 至二個選自由以下各基團組成之群的基團取代：鹵 素、Ck院基、Ci-6烧氧基、Cu雜院基、Ci-6雜炫 氧基、CN6烷基硫基、Ci_6烷基磺醯基、Cw雜烷基 磺醯基及雜環基-CN6烷氧基，其中該雜環基為吖丁 啶基、吡咯啶基或哌啶基、CONRaRb、COzRg、 S02NRaRb、NRaRb、NHS02R7 或 NHCOR7 ;其中： R6為氫、¢^.6烷基、Cw鹵烷基、CK6雜烷基、C3.6 135051.doc 200924773 環院基、吼啶基_Cl·3烷基、苯基或苯基_Ci 3^ 基’該笨基視情況經CN6烷基、c〗_6烷氧基、C, J - 6 雜院氧基、齒素、CONRHc〇2Rg取代； ^及Rb(i)獨立選自：氫、Cw烷基、（：“雜烷基' Ci-3烷氧基-Cw烷基、羧基_Cl_3烷基、CM環烷基 或雜環基；（⑴一起形成（CH2)mX2(CH2)2，其中取 為 2 或 3 且 X2為 〇、s(〇)i^NR8 且η為0至2，且R8為 氣、CK6烧基、Cl 6羥基烷基或Ci3醯基；或（沿) 與其所連接之氮一起形成哌啶基或吡咯啶基，該 娘咬基或該吼咯啶基視情況經羥基、Cl_3烷氧 基、ci-3羥基烷基取代； Rg為氫或Ci.6烷基； 2 R7為CK6烷基或q 6雜烷基； R為氫或C,_6烷基； 尺及尺獨立地為氫、鹵素、胺基、c16羥基烷基、c“烷 基或環丙基； r5為⑺笨基， (z)雜芳基’其係選自由視情況經一或兩個Cl 6烷 基或鹵素取代之吡啶基、苯并[b]噻吩-2-基、 ’5,6,7-四氫-笨并[b]嗔吩_2_基噻吩基、 1 ’2’’3’’4'，5'，6'-六氫-[2,4’]聯吡啶_5-基及(：丨-3炫 基-吲哚基組成之群； (U〇吖丁啶_1_基、吡咯啶-2-基、哌啶·〗-基、氮雜 環庚烷-1-基或2,3_二氫_1H_異,β朵啉_2•基或 135051.doc 200924773 6,7-二氫-5H-°比洛幷[3,4-b]»比咬； ⑼NRcRd，其中 Rc 及 Rd-起為（CH2)〇x2(CH2)p， 其中〇及p獨立地為1或2，且X2係如上文所定 義，或R及R獨立地為氫、Ci i〇烷基或匸^羥 基烷基；
    其中R9為氫、鹵素或烷基； ❹ 其中該苯基、雜芳基、吖丁啶-〗_基、吡洛啶_2_ 基、哌啶-1-基、氮雜環庚烷_1_基或2,3_二氫_1H-異 吲哚啉-2-基環視情況經一至三個獨立地選自由以下 各基團組成之群的基團取代：（a)鹵素；（b)Ci 6炫 基；（b)C2.6烯基；（c)c2-6炔基；烷基； (e)Ci·6雜院基’（f)C3-7環烧基，其視情泥經一至三 個選自C!·6烷基、Cm鹵烷基或鹵素之基團取代； (g)C〗-6烧氧基烷基；（h)羥基；（i)NReRf，其中1^及 Rf(〇獨立地為氫、Cl_6烷基或（⑴一起形成 (CH2)mX3(CH2)2，其中 m 為 2 或 3 且 X3 為 CH2、Ο、 S(〇)n或NR8 ’且n為〇至2且R8係如上文所定義； 135051.doc 200924773 (j)C丨_6烧氧基；（k)三烧基碎烧基；（l)Ci-6氰基烧基 及（m)SF5 ; A 為-NHC(=0)- 、C(=0)NH-、NHC(=0)NH、 CH2C(=0)、CH2S〇2，或若R5為（v)或（W)，則 A不存 在； 或其醫藥學上可接受之鹽。 2. 如請求項！之化合物，其中χι為N。 3. 如請求項2之化合物，其中Ri為苯基、吡啶_2-基或嘧啶_ 4_基’以為匚丨」烷基；A為NHC(=0)且R3為氫或Cb3烷 基；或羥基甲基。 4. 如請求項2之化合物，其中Ri為c(=0)NHR6，R6為C丨-6烧 基’ R3為氫、C丨_3烷基或(：丨-6雜烷基；且A為NHC(=〇)。 5. 如請求項1之化合物，其中Χι為ch。 6. 如凊求項5之化合物，其中R1為吡啶-2-基或嘧啶-4-基； R *ci-3烷基；R3為羥基甲基；且Α為NHC(=0)。 7. 如請求項5之化合物，其中Ri為c(=〇)NHR6，r6*Ci 6貌 基’ R3為氫、Cu烷基或（:“雜烷基；且A為NHC(=〇)。 8. 如凊求項1之化合物，其中R5為（v)或（νζ·)。 9. 如請求化合物’其中Α為CH2C(=0)且R5為⑺、 (“）、（"/)或(，_v)。 ι〇· 種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製備為有 需要之患者治療類風濕性關節炎的藥物。 11. 一種醫藥組合物，其包含與至少一種醫藥學上可接受之 載劑、賦形劑或稀釋劑混合的如請求項1之化合物。 135051.doc 200924773 1 2. —種如請求項1之式I化合物之用途，其係用於製備治療 發炎性及/或自體免疫病狀之藥物。
    135051.doc 200924773 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：
    八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
    135051.doc
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