MXPA06002256A - Naftaleno carboxamidas y sus derivados utiles como agentes anti-angiogenicos. - Google Patents

Naftaleno carboxamidas y sus derivados utiles como agentes anti-angiogenicos.

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Abstract

La invencion se refiere a compuestos representados por la formula (I) (ver formula (I)): y a profarmacos de los mismos, sales farmaceuticamente aceptables o solvatos de dichos compuestos o de dichos profarmacos, donde cada uno de R1a-d, R2a-b y X1 son como se han definido en este documento; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos de Formula (I) y a metodos para tratar trastornos hiperproliferativos en un mamifero mediante la administracion de compuestos de Formula(I).

Description

NAFTALENO CARBOXAMIDAS Y SUS DERIVADOS ÚTILES COMO NUEVOS AGENTES ANTI-ANGIOGÉNICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta Invención se refiere a nuevos análogos de naftaleno y a derivados de los mismos, incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables, tales como sales, profármacos, solvatos y metabolitos. Los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de quinasas de receptores tales como VEGFR y PDGRF que son necesarios para el crecimiento y la diferenciación celular y la angiogénesis. Particularmente, los compuestos de esta invención inhiben VEGFR/KDR y, por lo tanto, son útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones que están asociadas con la actividad de VEGFR/KDR, por ejemplo, cáncer y enfermedades oftálmicas tales como degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía diabética. Esta invención también se refiere a un método para usar estos compuestos en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas en mamíferos, especialmente seres humanos, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. Una célula puede volverse cancerosa debido a la transformación de una porción de su ADN en un oncogén (es decir, un gen que tras su activación conduce a la formación de células tumorales malignas). Muchos oncogenes codifican proteínas que son tirosina quinasas aberrantes capaces de originar la transformación celular. Como alternativa, la sobreexpresión de una tirosina quinasa proto-oncogénica normal también puede dar como resultado trastornos proliferativos, dando algunas veces como resultado un fenotipo maligno. Las tirosina quinasas de receptores son enzimas grandes que abarcan la membrana celular y poseen un dominio de unión extracelular para factores de crecimiento, un dominio transmembrana y una porción intracelular que funciona como quinasa para fosforilar un resto de tirosina específico en proteínas y, por lo tanto, influir sobre la proliferación celular. Las tirosina quinasas pueden clasificarse como quinasas de receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, EGFR, PDGFR, FGFR y erbB2) o quinasas sin receptor (por ejemplo, c-src y bcr-abl). Estas quinasas pueden expresarse de forma aberrante en cánceres humanos comunes tales como el cáncer de mama, en cánceres gastrointestinales tales como cáncer de colon, rectal o de estómago, en leucemia y en cáncer de ovario, bronquial o pancreático. La actividad aberrante de erbB2 se ha implicado en cánceres de mama, de ovario, cáncer macrocítico de pulmón, pancreático, gástrico y de colon. Ciertos estudios indican que el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está mutado o sobreexpresado en muchos cánceres humanos tales como el cáncer cerebral, de pulmón, de células escamosas, de vejiga, gástrico, de mama, de cabeza y cuello, esofágico, ginecológico y de tiroides. De esta forma, los inhibidores de tirosina quinasas de receptores pueden ser útiles como inhibidores selectivos del crecimiento de células cancerosas de mamífero.
Los inhibidores de EGFR pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis y de enfermedades renales (tales como glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) y pueden reducir la implantación satisfactoria del blastocito y, por lo tanto, pueden ser útiles como anticonceptivos. Véase la publicación de la solicitud internacional PCT número WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Los factores de crecimiento polipeptídicos, tales como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) que tienen una alta afinidad por el receptor que contiene un dominio de inserto-quinasa humana (KDR) o por el receptor de la quinasa hepática fetal (FLK-1) murina, se han asociado con la proliferación de células endoteliales y, más particularmente, la vasculogénesis y angiogénesis. Véase la publicación de la solicitud de patente internacional PCT WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), incorporada en este documento como referencia en su totalidad. Los agentes que pueden unirse o modular el receptor KDR/FLK-1 pueden usarse para tratar trastornos relacionados con la vasculogénesis o angiogénesis, tales como diabetes, retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. En las siguientes patentes y solicitudes de patente se describen compuestos y métodos que supuestamente pueden usarse para tratar enfermedades hiperproliferativas: Patente de Estados Unidos N° 6.534.524, expedida el 18 de marzo de 2003, Patente de Estados Unidos N° 6.531.491 , expedida el 11 de marzo de 2003, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 00/38665 (publicada el 6 de julio de 2001), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 97/49688 (publicada el 31 de diciembre de 1997), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 98/236 3 (publicada el 4 de junio de 1998), Patente de Estados Unidos N° 6.071.935 expedida el 6 de junio de 2000, Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 96/30347 (publicada el 3 de octubre de 1996), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 96/40142 (publicada el 19 de diciembre de 1996), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 97/13771 (publicada el 17 de abril de 1997), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 95/23141 (publicada el 31 de agosto de 1995), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 03/006059 (publicada el 23 de enero de 2003), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 03/035047 (publicada el 1 de mayo de 2003), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 02/064170 (publicada el 22 de agosto de 2002), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 02/41882 (publicada el 30 de mayo de 2002), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 02/30453 (publicada el 18 de abril de 2002), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 01/85796 (publicada el 15 de noviembre de 2001), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 01/74360 (publicada el 11 de octubre de 2001), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 01/74296 (publicada el 11 de octubre de 2001), Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 01/70268 (publicada el 27 de septiembre de 2001), Publicación de la Solicitud de Patente Europea número EP 1086705 (publicada el 28 de marzo de 2001) y Publicación de la Solicitud de Patente Internacional PCT número WO 98/51344 (publicada el 19 de noviembre de 1998). Cada una de las patentes y solicitudes de patente anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En este documento se describen compuestos capaces de modular la actividad de quinasas de receptores tales como VEGFR y PDGRF y métodos para utilizar dicha modulación en el tratamiento de cáncer y otros trastornos proliferativos. También se describen compuestos de carbamato que median y/o inhiben la actividad de proteína quinasas, y composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos. También se describe el uso terapéutico o profiláctico de dichos compuestos y composiciones, y métodos para tratar el cáncer así como otras enfermedades asociadas con la angiogénesis y/o proliferación celular indeseadas, mediante la administración de cantidades eficaces de dichos compuestos. En un aspecto se proporcionan nuevos compuestos de quinolina. En otro aspecto, se proporcionan compuestos que modulan la actividad de quinasas de receptores tales como la quinasa de KDR VEGFR2 in vitro y/o in vivo. De acuerdo con otro aspecto, se proporcionan compuestos que pueden modular selectivamente la actividad de quinasas de receptores tales como la quinasa de KDR/VEGFR2. En otro aspecto adicional, se proporcionan composiciones farmacéuticas de dichos compuestos moduladores de VEGFR2, incluyendo profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con otro aspecto más, se proporcionan esquemas de síntesis para la preparación de dichos compuestos moduladores de VEGFR2, y profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otro aspecto más, se proporcionan métodos para modular la quinasa de KDR/VEGFR2 que comprenden poner en contacto los compuestos moduladores de VEGFR2, o profármacos farmacéuticamente aceptables de los mismos, metabolitos farmacéuticamente activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, descritos en este documento, con la quinasa de KDR VEGFR2. En otro aspecto más, se proporcionan métodos para el tratamiento de pacientes que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto modulador de VEGFR2, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto más, la presente invención comprende terapias de combinación que implican la administración de un agente anti-neoplásico y una cantidad eficaz de un compuesto modulador de VEGFR2, o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto, se proporcionan compuestos representados por la Fórmula (I): en la que (a) uno de R2a y R2b es -C(0)NHR4 y el otro es R1f; (b) cada uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, N3, N02, alcoxilo (C-i-C8), alquilo (CrC6), fluoroalcoxilo (CrC6) y fluoroalquilo (Cr Ce); (c) X1 es O o S; (d) R3 es H o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -(CZ1Z2)jCN, -(CZ1Z2)rcicloalquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)rcicloalquenilo (C5-C8), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CZ Z2)j-arilo, -(CZ1Z )rhetero-ciclilo y alquilo (C-I-CB), donde j es 0, 1, 2 ó 3, y donde cuando j es 2 ó 3, cada unidad CZ Z2 puede ser igual o diferente, y donde Z y Z2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, F, y alquilo (Ci-Cs), o donde Z1 y Z2 tomados conjuntamente pueden formar opcionalmente un carbociclilo (C3-C8), o dos grupos Z1 sobre átomos adyacentes tomados conjuntamente pueden formar un carbociclilo (C3-C8); (e) R4 es H o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -(CZ Z2)jCN, -(CZ1Z2)rcicloalquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)rcicloalquen¡lo (C5-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), -(CZ1Z2)rarilo, -(CZ1Z2)rhetero-ciclilo y alquilo (Ci-C8), donde j es 0, 1 , 2 ó 3, y donde cuando j es 2 ó 3, cada unidad CZ Z2 puede ser igual o diferente, y donde Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, F, y alquilo (Ci-C8), o donde Z y Z2 tomados conjuntamente pueden formar opcionalmente un carbociclilo (C3-C8), o dos grupos Z sobre átomos adyacentes tomados conjuntamente pueden formar un carbociclilo (C3-C8); (f) donde cada R3 y R4 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con un átomo de hidrógeno, con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; (g) cada grupo Y: (i) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, C(0)Z3, -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(0)NH2, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ3, -NHC(0)NZ3Z4, -C(0)OH, -C(0)OZ3, -C(0)NH2, -C(0)NHZ3, -C(0)NZ3Z4, -P(0)3H2, -P(0)3(Z3)2, -S(0)3H, -S(0)mZ3, -Z3, -OZ3, -OH, -NH2, -NHZ3, -NZ3Z4, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -W-morfolino, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), haloalquilo (C -C6), haloalquenilo (C2-C6), haloalquinilo (C2-C6), haloalcoxilo (Ci-Ce), -(CZ5Z6)rNH2l -(CZ5Z6)rNZ3Z4, -X2(CZ5Z6)r-cicloalquilo (C3-C8), -X2(CZ5Z6)r cicloalquenilo (C5-C8), -X2(CZ5Z6)rar¡lo, -X2(CZ5Z6)-heterociclilo y -S(0)m(CF2)qCF3, donde m es 0,1 ó 2; q es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; r es 1 , 2, 3 ó 4; X2 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (Ci-Ci2), alquenilo (C2-Ci2), alquinilo (C2-Ci2), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (CS-CH), heterociclilo de 5 a 14 miembros, arilaiquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros; y Z5 y Z6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C C^), arilo (C8-Ci4), heteroarilo de 5 a 14 miembros, arilaiquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros; o (ii) dos grupos Y cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes pueden seleccionarse conjuntamente para formar -0[C(Z5)(Z6)]rO-o -0[C(Z5)(Z6)]r+1-; o (iii) dos grupos Y cualesquiera unidos a los mismos o a átomos de carbono de carbono adyacentes pueden seleccionarse conjuntamente para formar un carbociclilo o heterociclilo; y donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o S02 o a un átomo de N, O o S tiene opcionalmente en dicho grupo un sustituyente seleccionado entre hidroxi, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxilo (C-|-C4) y -Nfalquil (C C4)][alquilo (Ci-C4)]; o un N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad adicional se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4. En otra modalidad adicional, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4; y X es O. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R23 es H y R2b es -C(0)NHR4; X es O; y uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R f se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxilo (CrC8), alquilo (Ci-C8), fluoroalcoxilo (CrC8) y fluoroalquilo (CrCe) y los otros cinco de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f son H. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2 es -C(0)NHR4; X es O; y sólo uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f es F y los otros cinco de R1a, R1b, R c, R1d, R1e y R f son H. Además, en dicha modalidad se proporcionan compuestos en los que R3 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -cicloalquilo (C3-C8), -cicloalquenilo (C5-C8), -arilo (C3-C8) y -heterociclilo (C3-C8); donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con un átomo de hidrógeno, con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4; y R3 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -arilo (C3-C8) y -heterociclilo (C3-C8); donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con un átomo de hidrógeno, con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4; X es O; sólo uno de R1a, R1b, R1c, R d, R1e y R1f es F y los otros cinco de R1a, R1 , R1c, R1d, R1e y R1f son H; y R3 es un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -arilo (C3-C8) y -heterociclilo (C3-C8); donde cada R3 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con un átomo de hidrógeno, con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente. En una modalidad más de dicho compuesto, se proporcionan compuestos en los que cada grupo Y de R3 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, C(0)Z3, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -C(0)OZ3, -C(0)NHZ3, -C(0)NZ3Z4, -Z3, -OZ3, -NHZ3, -NZ3Z4 alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2~C8), haloalquilo (Ci-C8), haloalquenilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), haloalcoxilo (d-Cs), -(CZ5Z6)rNZ3Z4, -X2(CZ5Z6)rcicloaiquilo (C3-C8), -X2(CZ5Z8)r-cicloalquenilo (C5-C8), -X2(CZ5Z5)rarilo y -X2(CZ5Z6)rheterociclilo, r es 1 , 2, 3 ó 4; X2 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C6-C14), heterociclilo de 5 a 14 miembros, arilalquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros; y Z5 y Z6 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C12), arilo (C6-C14), heteroarilo de 5 a 14 miembros, arilalquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4; X es O; sólo uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f es F y los otros cinco de R1a, R1b, R1c, R d, R e y R1f son H; R3 es un resto, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -arilo y -heterociclilo; y R4 es un resto, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -(CZ1Z2)rcicloaIquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)rarilo, -(CZ1Z2)r heterociclilo y alquilo (Ci-C8), donde cada Z1 y Z2 de cada -CZ1Z2- es independientemente H o F. En una modalidad más precisa adicional de dichos compuestos, R4 es un resto, . opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -(CH2)j-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heterocicl¡lo, y alquilo (CrC8). En una modalidad más se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R b es -C(0)NHR4; y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un heterociclilo monocíclico, aromático, de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S, y N, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; y (b) un heterociclilo monocíclico, aromático, de 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S, y N, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; donde los heterociclilos (a) y (b) pueden estar opcionalmente condensados a otro carbociclilo o heterociclilo para formar una estructura de anillos bicíclicos condensados. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R2a es H y R2b es -C(0)NHR4; X es O; sólo uno de R1a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f es F y los otros cinco de R a, R , R1c, R1d, R1e y R1f son H; R4 es un resto, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -(CH2)j-cicloalquilo (C3-C8), -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heterociclilo, y alquilo (C-t-C8); y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en (a) un heterociclilo monocíclico, aromático, de 5 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S, y N, opcionalmente sustituido con .1-3 grupos Y seleccionados independientemente; y (b) un heterociclilo monocíclico, aromático, de 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, S, y N, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; donde los heterociclilos (a) y (b) pueden estar opcionalmente condensados a otro carbociclilo o heterociclilo para formar una estructura de anillos bicíclicos condensados. En otra modalidad se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I), más específicamente representada por la Fórmula (II): en la que (a) G1 es N o CR5d; (b) cada uno de R5a y R5b es Independientemente H, halógeno o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -X3(CH2)i<-cicloalquilo (C3-C8), -X3(CH2)K-cicloalquenilo (C5-C8), -X3-alquenilo (C2-C6), -X3-alquinilo (C2-C6), -X3(CH2)k-arilo, -X3(CH2)k-heteroc¡clilo y -X3-alquilo (Ci-C8), donde k es 0, 1, 2 ó 3, y donde X3 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; u opcionalmente R5a y R5b tomados conjuntamente forman un. grupo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C3-C8), y heterociclilo (C3-C8); y (c) cada uno de R5c y R5d es independientemente H o halógeno. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II) en la que uno de R a, R1b, R1c, R1d, R1e y R1f se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, alcoxilo (CrC8), alquilo (Ci-C8), fluoroalcoxilo (Ci-C8) y fluoroalquilo (Ci-CB) y los otros cinco de R1a, R1b, R1c, R1d, R e y R1f son H. En una modalidad más de dichos compuestos se proporcionan compuestos en los que uno de R1a, R1b, R c, R d, R1e y R1f es F y los otros cinco de R1a, R , R c, R1d, R1e y R1f son H. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II) en la que R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (Cs-Cs), arilo y heterociclilo. En una modalidad más de dichos compuestos, se proporcionan compuestos en los que R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II) en la que R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo . arilo, opcionalmente . sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; y donde cada grupo Y del grupo arilo formado por R5a y R5b se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -C(0)Z3, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -C(0)OZ3, -C(0)NHZ3, -Z3, -OZ3,-NHZ3, -NZ3Z4, alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (C C8), haloalquenilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), haloalcoxilo (Ci-C8), -(CZ5Z6)rNZ3Z4, X2(CZ5Z6)rcicIoaIquilo (C3-C8), -X2(CZ5Z5)r-cicloalquenilo (C5-C8), - X2(CZ5Z5)rarilo y X2(CZ5Z5)rheterociclilo. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (II) en la que R5a y R5 tomados conjuntamente forman un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; donde cada grupo Y del grupo arilo formado por R5a y R5b se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, -C(0)Z3, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -C(0)OZ3, -C(0)NHZ3, -C(0)NZ3Z4, -Z3, -OZ3, -NHZ3, -NZ3Z4, alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquilo (CrC8), haloalquenilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), haloalcoxilo (d-Cs), -(CZ5Z6)rNZ3Z4, -X2(CZ5Z6)r-cicloalquilo (C3-C8), -X2(CZ5Z6)r cicloalquenilo (C5-C8), -X2(CZ5Z6)rariio y -X2(CZ5Z6)r-heterociclilo; y donde R4 es un resto, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en -(CZ1Z2)j-cicloalquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)j-arilo, -(CZ'Z^-heterociclilo y alquilo [C^Ca), donde cada Z1 y Z2 de cada -CZ1Z2- es independientemente H o F. En otra modalidad más, se proporcionan compuestos que tienen la estructura de. Fórmula (II) en la que R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo arilo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; donde cada grupo Y del grupo arilo formado por R5a y R5b se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, C(0)Z3, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -C(0)OZ3, -C(0)NHZ3, -C(0)NZ3Z4, -Z3, -OZ3, -NHZ3, -NZ3Z4, alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), haloalquinilo (C2-C8), haloalcoxilo (C C8), -(CZ5Z6)rZ3Z4, -X2(CZ5Z6)r-cicloalquenilo (C5-C8), -X2(CZ5Z6)rarilo y -X (CZ Z6)rheterociclilo; y donde R4 es un resto, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -(CH2)j-cicloaIquilo (C3- Cs), -(CH2)j-arilo, -(CH2)j-heterociclilo y alquilo (Ci-C8), donde j es 0, 1 , 2 ó 3; En otra modalidad se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) en la que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: donde (a) G1 y G2 son N o C(R5d), con la condición de que sólo uno de G1 y G2 puede ser N; (b) G3 y G4 son S, N o C(R5e), con la condición de que sólo uno de G3 y G4 puede ser S; (c) cada uno de R5a y R5b es independientemente H, halógeno, o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -X3(CH2)k-cicloalquilo (C3-C8), -X3(CH2)k-cicloalquenilo (C5-C8), -X3-alquenilo (C2-C6), -X3-alquinilo (C2-C6), -X3(CH2)k-arilo, -X3(CH2)k-heterociclilo y -X3-alquilo (Ci-C8), donde k es 0, 1 , 2 ó 3, y donde X3 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; u opcionalmente R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente, seleccionado entre cicloalquilo (Cs-Ce), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C3-C8) y heterociclilo (C3-C8); En otra modalidad se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en: (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 6-[2-(1-metii-1/-/-imidazol-2-il)-tieno[3,2-6]piridin-7-iloxi]-naftaleno-1 -carboxílico, metilamida del ácido 6-[7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-qu¡nolin-4-iloxi]-naftaleno-1 -carboxílico, metilamida del ácido 6-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolin-4-iloxi]-naftaleno-1 -carboxílico, A/-met¡l-5-{[2-({3-[(metilamino)met¡l]pirrolidin-1-il}carbonil)tieno[3,2-ó]piridin-7-il]oxi}-1-nafta (2-morfolin-4-il-etii)-amida del ácido 6-[2-(azetidina-1-carbonil)-tieno[3,2-/)]piridin-7-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico, A/-ciclopropil-6-[(2-{[(3f?)-3-(dimetilam¡-no)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-ó]p¡ridin-7-il)ox¡]-1-naftam¡da, (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-[2-(1-metil-1W-imidazol-2-il)-tieno[3,2-b]piridin-7-iloxi]-naftaleno-1 -carboxílico, /V-[3-(dimetilamino)propil]-/V-metil-7-({5-[(metila-mino)carbon¡l]-2-naftil}oxi)tieno[3,2-ib]piridina-2-carboxamida, 5-fluoro-6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-¡l]carbonil}tieno[3,2-ib]piridin-7-il)oxi]-A/-metii-1-nafta- mida, ciclopropilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, butilamida del ácido 6-[7-(2-pirrolidin-1 il-etoxi)-quinolin-4-iloxiJ-naftaleno-1-carboxílico, 6-{[2-(1-metil-1f/-imidazol-2-il)tieno[3,2-jb]p¡ridin-7-il]oxi}-/\/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftam¡da, 6-[(2-{[(3f?)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]car-bonil}tieno[3,2-ñ]piridin-7-il)oxi]- -(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida, 6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carboniI}tieno[3,2-b]pir¡din-7-il)oxi]-A -meti^ o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad se proporcionan compuestos que tienen la estructura de Fórmula (I) seleccionados entre el grupo que consiste en: 20 o un profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, solvato farmacéuticamente aceptable o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En otra modalidad, se proporcionan métodos para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II), que comprende: (a) hacer reaccionar un ácido carboxílico que tiene la estructura con un agente de cloración; y (b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H2N-R4. En una modalidad adicional de dichos métodos, el agente de cloración se selecciona entre el grupo que consiste en cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y cloro. Además, dentro de dichos métodos para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II) están los métodos para producir un ácido carboxílico que tiene la estructura: que comprenden hacer reaccionar compuesto que tiene la fórmula compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base. En otra modalidad, se proporcionan métodos para producir un compuesto que tiene la estructura de Fórmula (II), que comprenden: (a) hacer reaccionar una amida que tiene la estructura con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de dicha composición, dicho crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de . ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicha composición farmacéutica, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, que es eficaz para el tratamiento del crecimiento celular anormal junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas; y anti-andrógenos. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, que es eficaz para tratar el crecimiento celular anormal. En una modalidad de este método, el crecimiento celular anormal es cáncer, incluyendo, pero sin limitación, cáncer de pulmón, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza o cuello, melanoma cutáneo o infraocular, cáncer uterino, cáncer de ovario, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer uterino, carcinoma de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma del cuello del útero, carcinoma de la vagina, carcinoma de la vulva, Enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino, cáncer de la glándula tiroides, cáncer de la glándula paratiroides, cáncer de la glándula suprarrenal, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguda, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o del uréter, carcinoma de células renales, carcinoma de la pelvis renal, neoplasmas del sistema nervioso central (SNC), linfoma primario del SNC, tumores, del eje espinal, glioma del tallo cerebral, adenoma de la pituitaria o una combinación de uno o más de los cánceres anteriores. En otra modalidad de dicho método, dicho crecimiento celular anormal es una enfermedad proliferativa benigna, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, hipertrofia prostética benigna o reestenosis. Esta invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno asociado con la angiogénesis en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula 1 , como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, que es eficaz para tratar dicho trastorno. Estos trastornos incluyen tumores cancerosos tales como melanoma; trastornos oculares tales como degeneración macular relacionada con la edad, síndrome de presunta histoplasmosis ocular y neovascularización de la retina por retinopatía diabética proliferativa; artritis reumatoide; trastornos de pérdida ósea tales como osteoporosis, enfermedad de Paget, hipercalcemia humoral maligna, hipercalcemia de tumores con metástasis en hueso y osteoporosis inducida por tratamiento con glucocorticoides; reestenosis coronaria; y ciertas infecciones microbianas incluyendo las asociadas con patógenos microbianos seleccionados entre adenovirus, hantavirus, Borrelia burgdorferí, Yersinia spp., Bordetella pertussis y Streptococcus del grupo A. Esta invención también se refiere a un método (y a una composición farmacéutica) para el tratamiento del crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o profármaco del mismo, junto con una cantidad de una o más sustancias seleccionadas entre agentes anti-tumorales, agentes anti-angiogénesis, inhibidores de la transducción de señales y agentes antiproliferativos, siendo dichas cantidades eficaces conjuntamente en el tratamiento de dicho crecimiento celular anormal. Estas sustancias incluyen las descritas en las publicaciones PCT N° WO 00/38715, WO 00/38716, WO 00/38717, WO 00/38718, WO 00/387 9, WO 00/38730, WO 00/38665, WO 00/37107 y WO 00/38786, todas publicadas el 6 de julio de 2000, cuyas descripciones se incorporan en este documento como referencia en su totalidad para todos los fines. En los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden usarse agentes anti-tumorales junto con un compuesto de fórmula 1. Los ejemplos de agentes anti-tumorales incluyen inhibidores de la mitosis, por ejemplo, derivados de alcaloides de la vinca tales como vinblastina, vinorelbina, vindesina y vincristina; colchicinas, alocolchicina, halicondrina, N-benzoiltrimetil-metil éter, ácido colchicínico, dolastatina 10, maitansina, rizoxina, taxanos tales como taxol (paclitaxel), docetaxel (Taxotere), 2'-N-[3-(dimetilamino)propil]glutamato (derivado de taxol), tiocolchicina, tritil cisteína, tenipósido, metotrexato, azatioprina, fluorouracilo, arabinósido de citocina, 2'2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina), adriamicina y mitamicina. Agentes alquilantes, por ejemplo, cis-platino, carboplatino, oxiplatino, ¡proplatino, éster etílico de N-acetil-DL-sarcosil-L-leucina (Asaley o Asalex), ácido 1 ,4-ciclohexadieno-1 ,4-dicarbámico, 2,5-bis(1-aziridinil)-3,6-dioxo-, éster dietílico (diazicuona), 1 ,4-bis(metanosulfoniloxi)butano (bisulfán o leucosulfán), clorozotocina, clomesona, cianomorfolinodoxorubicina, ciclodisona, dianhidrogalactitol, fluorodopan, hepsulfam, mitomicina C, hicanteonemitomicina C, mitozolamida, dihidrocloruro de 1-(2-cloroetil)-4-(3-cloropropil)-piperazina, piperazinadiona, pipobroman, porfiromicina, mostaza de espirohidantoína, teroxirona, tetraplatino, tiotepa, trietilenomelamina, mostaza nitrogenada de uracilo, hidrocloruro de bis(3-mesiloxipropil)am¡na, mitomicina, agentes de nitrosourea tales como ciclohexil-cloroetilnitrosourea, metilciclohexil-cloroetilnitrosourea, 1-(2-cloroetil)-3-(2,6-dioxo-3-piper'idil)-1- nitrosourea, bis(2-cloroetil)nitrosourea, procarbazina, dacarbazina, compuestos relacionados con mostazas nitrogenadas tales como mecloroetamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, fosfato sódico de estramustina, estreptozoína y temozolamida. Antimetabolitos de ADN, por ejemplo 5-fluorouracilo, arabinósido de citosina, hidroxiurea, 2-[(3-hidroxi-2-pirinodinil)metilen]-hidrazinacarbotioam¡da, desoxifluorouridina, 5-hidroxi-2-formilpiridina tiosemicarbazona, alfa-2'-desoxi-6-tioguanosina, glicinato de afidicolina, 5-azadesoxicitidina, desoxirribósido de beta-tioguanina, ciclocitidina, guanazol, glicodialdehído de inosina, macbecin II, pirazolimidazol, cladribina, pentostatina, tioguanina, mercaptopurina, bleomicina, 2-clorodesoxiadenosina, inhibidores de la timidilato sintasa tales como raltitrexed y pemetrexed disódico, clofarabina, floxuridina y fludarabina. Antimetabolitos de ADN/ARN, por ejemplo, L-alanosina, 5-azacitidina, acivicina, aminopterina y derivados de los mismos tales como ácido N-[2-cloro-5-[[(2,4-d¡am¡no-5-met¡l-6-quinazolinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, ácido N-[4-[[(2,4-d¡amino-5-etil-6-qu¡nazolinil)metil]amino]benzoiI]-L-aspártico, ácido N-[2-cloro-4-[[(2,4-diaminopteridinil)metil]amino]benzoil]-L-aspártico, antifol soluble de Baker, dicloroalil lawsona, brequinar, ftoraf, dihidro-5-azacitidina, metotrexato, sal tetrasódica del ácido N-(fosfonoacetil)-L-aspártico, pirazofurano, trimetrexato, plicamicina, actinomicina D, criptoficina, y análogos tales como criptoficina-52 o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos descritos en la Solicitud de Patente Europea N° 239362 tales como ácido I -(5-|]^-(3,4-dihidro-2-met¡l-4-oxoquinazolin-6-ilmetil)- - metilam¡no]-2-tenoil)-L-glutámico; inhibidores de factores de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo adriamicina y bleomicina; proteínas, por ejemplo interferón; y anti-hormonas, por ejemplo anti-estrógenos tales como Nolvadex™ (tamoxifeno) o, por ejemplo anti-andrógenos tales como Casodex™ (4'-ciano-3-(4-fluorofenilsulfonil)-2-hidroxi-2-metil-3'-(trifluorometil)propionanilida). Este tratamiento conjunto puede conseguirse por medio de dosificación simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento, pueden usarse agentes anti-angiogénesis, tales como inhibidores de MMP-2 (metaloproteinasa de matriz 2), inhibidores de MMP-9 (metaloproteinasa de matriz 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), junto con un compuesto de fórmula 1. Los ejemplos de inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREX™ (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Se describen ejemplos de inhibidores de metaloproteinasas de matriz útiles en los documentos WO 96/33172 (publicado el 24 de octubre de 1996), WO 96/27583 (publicado el 7 de marzo de 1996), Solicitud de Patente Europea N° 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), Solicitud de Patente Europea N° 99308617.2 (presentada el 29 de octubre de 1999), documentos WO 98/07697 (publicado el 26 de febrero de 1998), WO 98/03516 (publicado el 29 de enero de 1998), WO 98/34918 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/34915 (publicado el 13 de agosto de 1998), WO 98/33768 (publicado el 6 de agosto de 1998), WO 98/30566 (publicado el 16 de julio de 1998), Publicación de Patente Europea 606.046 (publicada el 13 de julio de 1994), Publicación de Patente Europea 931.788 (publicada el 28 de julio de 1999), documentos WO 90/05719 (publicado el 31 de mayo de 1990), WO 99/52910 (publicado el 21 de octubre de 1999), WO 99/52889 (publicado el 21 de octubre de 999), WO 99/29667 (publicado el 17 de junio de 1999), Solicitud Internacional PCT N° PCT/IB98/01 13 (presentada el 21 de julio de 1998), Solicitud de Patente Europea N° 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), Solicitud de Patente de Gran Bretaña N° 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/148.464 (presentada el 12 de agosto de 1999), Patente de Estados Unidos 5.863.949 (expedida el 26 de enero de 1999), Patente de Estados Unidos 5.861.510 (expedida el 19 de enero de 1999) y Publicación de Patente Europea 780.386 (publicada el 25 de junio de 1997), todos incorporados en este documento como referencia en su totalidad. Son inhibidores de MMP-2 y MP-9 preferidos los que tienen poca o ninguna actividad inhibidora de MMP-1. Son más preferidos los que inhiben selectivamente MMP-2 y/o MMP-9 con respecto a las otras metaloproteinasas de matriz (es decir, MMP-1 , MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP-10, MMP-11 , MMP- 2 y MMP-13). Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles junto con los compuestos de la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830 y los compuestos indicados en la siguiente lista: ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-h¡droxicarbamoil-ciclopentil)-am¡no]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(2-cloro-4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1-hidroxicarbamoil-ciclobutil)-amino]-propión¡co; hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-piran-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3R)-1-[4-(4-fluoro-2-metiI-benciloxi)-bencenosuIfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperid¡na-2-carboxílico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(1 -hidroxicarbamoil-1 -metil-etil)-amino]-propiónico; ácido 3-[[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonil]-(4-hidroxicarbamo¡l-tetrah¡dro-piran-4-il)-amino]-propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3-[4-(4-cloro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-8- oxa-biciclo[3.2.1]octano-3-carboxíI¡co; e hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-fluoro-fenoxi)-bencenosulfonilamino]-tetrahidro-furan-3-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y profármacos de dichos compuestos. En los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden usarse inhibidores de la transducción de señales junto con un compuesto de fórmula 1. Los ejemplos de inhibidores de la transducción de señales incluyen agentes que pueden inhibir las respuestas de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico), tales como anticuerpos contra EGFR, anticuerpos contra EGF y moléculas que son inhibidoras de EGFR; inhibidores de VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular); e inhibidores del receptor erbB2, tales como moléculas orgánicas y anticuerpos que se unen al receptor erbB2, por ejemplo, HERCEPTIN™ (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA). Se describen inhibidores de EGFR, por ejemplo, en los documentos WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), WO 98/14451 (publicado el 9 de abril de 1998), WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998) y en la Patente de Estados Unidos 5.747.498 (expedida el 5 de mayo de 1998). Los agentes inhibidores de EGFR incluyen, pero sin limitación, los anticuerpos monoclonales C225 y el 22Mab anti-EGFR (ImClone Systems Incorporated of New York, New York, USA), los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca), BIBX- 382 (Boehringer Ingelheim), MDX-447 (Medarex Inc. of Annandale, New Jersey, USA) y OLX-103 (Merck & Co. of Whitehouse Station, New Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y toxina de fusión a EGF (Seragen Inc. of Hopkinton, Massachusettes). También pueden combinarse con un compuesto de fórmula 1 inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. of South San Francisco, California, USA). Se describen inhibidores de VEGF, por ejemplo, en la Patente de Estados Unidos N° 6.534.524, expedida el 18 de marzo de 2003, Patente de Estados Unidos N° 6.531.491 , expedida el 11 de marzo de 2003, documento WO 99/24440 (publicado el 20 de mayo de 1999), Solicitud Internacional PCT PCT/IB99/00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en los documentos WO 95/21613 (publicado el 17 de agosto de 1995), WO 99/61422 (publicado el 2 de diciembre de 1999), Patente de Estados Unidos 5.834.504 (expedida el 10 de noviembre de 1998), documento WO 98/50356 (publicado el 12 de noviembre de 1998), . atente de Estados Unidos 5.883.113 (expedida el 16 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.886.020 (expedida el 23 de marzo de 1999), Patente de Estados Unidos 5.792.783 (expedida el 1 1 de agosto de 1998), documento WO 99/10349 (publicado el 4 de marzo de 1999), WO 97/32856 (publicado el 12 de septiembre de 1997), WO 97/22596 (publicado el 26 de junio de 1997), WO 98/54093 (publicado el 3 de diciembre de 1998), WO 98/02438 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/16755 (publicado el 8 de abril de 1999) y WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), todos incorporados en este documento como referencia en su totalidad. Otros ejemplos de algunos inhibidores específicos de VEGF son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California). Los inhibidores del receptor erbB2, tales como GW-282974 (Glaxo Wellcome pie), y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron), pueden administrarse junto con un compuesto de fórmula 1. Estos inhibidores de erbB2 incluyen los descritos en los documentos WO 98/02434 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 99/35146 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 99/35132 (publicado el 15 de julio de 1999), WO 98/02437 (publicado el 22 de enero de 1998), WO 97/13760 (publicado el 17 de abril de 1997), WO 95/19970 (publicado el 27 de julio de 1995), Patente de Estados Unidos 5.587.458 (expedida el 24 de diciembre de .1996) y Patente de Estados Unidos 5.877.305 (expedida el 2 de marzo de 1999), estando cada uno de estos documentos incorporado en este documento como referencia en su totalidad. También se describen inhibidores del receptor erbB2 útiles en la presente invención en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.341 , presentada ei 27 de enero de 1999, y en la Solicitud Provisional de Estados Unidos N° 60/117.346, presentada el 27 de enero de 1999, estando ambas incorporadas en este documento como referencia en su totalidad. Otros agentes antiproliferativos que pueden usarse junto con los compuestos de la presente invención incluyen inhibidores de la enzima farnesil proteína transferasa e inhibidores de la tirosina quinasa del receptor PDGFr, incluyendo los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente de Estados Unidos: 09/221946 (presentada el 28 de diciembre de 1998); 09/454058 (presentada el 2 de diciembre de 1999); 09/501 63 (presentada el 9 de febrero de 2000); 09/539930 (presentada el 31 de marzo de 2000); 09/202796 (presentada el 22 de mayo de 1997); 09/384339 (presentada el 26 de agosto de 1999); y 09/383755 (presentada el 26 de agosto de 1999); y los compuestos descritos y reivindicados en las siguientes solicitudes de patente provisionales de Estados Unidos: 60/168207 (presentada el 30 de noviembre de 1999); 60/170119 (presentada el 10 de diciembre de 1999); 60/177718 (presentada el 21 de enero de 2000); 60/168217 (presentada el 30 de noviembre de 1999) y 60/200834 (presentada el 1 de mayo de 2000). Cada una de las solicitudes de patente y solicitudes de patente provisionales anteriores se incorporan en este documento como referencia en su totalidad. Un compuesto de fórmula 1 también pueden usarse junto con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o del cáncer, incluyendo, pero sin limitación, agentes capaces de mejorar las respuestas inmunes antitumorales, tales como anticuerpos contra CTLA4 (antígeno 4 de linfocitos citotóxicos) y otros agentes capaces de bloquear CTLA4; y agentes anti-proliferativos tales como otros inhibidores de la farnesil proteína transferasa, por ejemplo los inhibidores de la farnesil proteína transferasa descritos en las referencias citadas en la sección "Antecedentes", supra. Los anticuerpos específicos contra CTLA4 que pueden usarse en la presente invención incluyen los descritos en la Solicitud Provisional de Estados Unidos 60/113.647 (presentada el 23 de diciembre de 1998), que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de pancreatitis o de enfermedades renales (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente aceptables, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para la prevención de la implantación del blastocito en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad, dicha composición farmacéutica es para tratar una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria crónica tal como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedades cutáneas tales como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, de mama, de pulmón, pancreático, de próstata, de colon y epidermoide. La invención también se refiere a un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos. En una modalidad, dicho método se refiere al tratamiento de un cáncer tal como el cáncer de cerebro, oftálmico, de células escamosas, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, de pulmón, renal, de riñon, ovárico, ginecológico o tiroideo. En otra modalidad, dicho método se refiere al tratamiento de un trastorno hiperproliferativo no canceroso tal como hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o de próstata (por ejemplo, BPH). La invención también se refiere a un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, junto con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas y anti-andrógenos. El tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un inhibidor de tirosina quinasa del receptor de VEGF puede ocasionar un aumento sostenido de la presión sanguínea. Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con un anti-hipertensivo, tal como NORVASC o PROCARDIA XL, disponible en el mercado en Pfizer, para uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un inhibidor del factor alfa de necrosis tumoral, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con una angiogénesis indeseada, migración de células endoteliales o proliferación de células endoteliales en un mamífero, que comprende (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de un inhibidor de la NADPH oxidasa, y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, que es eficaz para inhibir la farnesil proteína transferasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, junto con una cantidad de un compuesto quimioterapéutico, donde las cantidades del compuesto, sal, solvato o profármaco de fórmula (I), y del agente quimioterapéutico son eficaces conjuntamente para inhibir el crecimiento celular anormal. Actualmente se conocen muchos agentes quimioterapéuticos en la técnica. En una modalidad, el agente quimioterapéutico se selécciona entre el grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica y anti-hormonas, por ejemplo anti-andrógenos. Los compuestos descritos en este documento pueden usarse en un método para prevenir o reducir el crecimiento de células tumorales que expresan receptores funcionales de VEGF-1 , administrando una cantidad eficaz de un antagonista del receptor de VEGF-1 de molécula pequeña para inhibir la estimulación autocrina y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). En estas composiciones, los ingredientes activos pueden estar presentes en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con un inhibidor selectivo de COX-2 para uso simultáneo, separado o secuencial. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto un receptor Flk1/KDR soluble y truncado para el tratamiento de sujetos que tienen una enfermedad o trastorno asociado con VEGF. En estas composiciones, los ingredientes activos pueden estar presentes en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con un segundo ingrediente activo que disminuye la actividad, se une o inhibe al factor de crecimiento epidérmico (EGF). En estas composiciones, los ingredientes activos pueden estar presentes en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse para inhibir la angiogénesis mediada por VEGF en un tejido por medio de varios métodos que incluyen, pero sin limitación, poner en contacto el tejido con un inhibidor de NADPH oxidasa y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1 , poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de especies reactivas de oxígeno (ROS) y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I), o poniendo en contacto el tejido con un inhibidor de LA superóxido dismutasa (SOD) y una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula 1. En estas composiciones, los ingredientes activos pueden estar presentes en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con moléculas que se unen específicamente al factor de crecimiento de la placenta con el fin de reprimir o prevenir la angiogénesis patológica inducida por el factor de crecimiento de la placenta, fuga vascular (o edema), hipertensión pulmonar, formación de tumores y/o trastornos inflamatorios. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con moléculas elegidas entre el grupo que comprende: un anticuerpo o cualquier fragmento del mismo que se une específicamente al factor de crecimiento de la placenta, una molécula pequeña que se une específicamente al factor de crecimiento de la placenta o al receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular, antagonistas del receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular o cualquier fragmento de los mismos, una ribozima contra ácidos nucleicos que codifican el factor de crecimiento de la placenta o el receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular y ácidos nucleicos antisentido que hibridan con ácidos nucleicos que codifican el factor de crecimiento de la placenta o el receptor 1 del factor de crecimiento del endotelio vascular. En estas composiciones, los ingredientes activos pueden estar presentes en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable y opcionalmente con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los compuestos descritos en este documento pueden usarse en un método para inhibir el crecimiento de células de tumores no sólidos que se estimulan por un ligando del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (incluyendo, pero sin limitación, la quinasa de VEGFR2) en mamíferos, comprendiendo dicho método tratar a los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Los compuestos descritos en este documento pueden usarse en un método para inhibir el crecimiento de tumores no sólidos que se estimulan por un ligando del receptor del factor de crecimiento del endotelio vascular (incluyendo, pero sin limitación, la quinasa de VEGFR2) en mamíferos, comprendiendo el método tratar a los mamíferos con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) junto con radiación. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con agentes G2/M y con agentes terapéuticos cuya eficacia terapéutica depende, al menos en parte, de la presencia de una estructura de internalización de la superficie celular presente sobre la célula diana. Estos agentes G2/ incluyen, pero sin limitación, tartrato de vinorelbina, cisplatino, carboplatino, paclitaxel, doxorubicina, 5FU, docetaxel, vinblastina, vincristina, ciclofosfamida, apigenina, genisteína, cicloxazolina. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse junto con sustancias que inhiben la transducción de señales mediada por el receptor de VEGF humano Flt-1. Los compuestos descritos en este documento también pueden usarse para tratar o prevenir una enfermedad mediada por el factor de necrosis tumoral que comprende co-administrar un antagonista del factor alfa de necrosis tumoral y una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula (I) a un paciente. Las enfermedades mediadas por el factor de necrosis tumoral contempladas incluyen, pero sin limitación, enfermedad autoinmune, enfermedad inmune aguda o crónica, enfermedad inflamatoria y enfermedad neurodegenerativa. Esta invención también se refiere a un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, comprendiendo dicho método administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, junto con radioterapia, donde la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco es una cantidad en combinación con la radioterapia eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal en el mamífero. En la técnica se conocen técnicas para administrar la radioterapia y estas técnicas pueden usarse junto con la terapia de combinación descrita en este documento. La administración del compuesto de la invención en esta terapia de combinación puede determinarse como se describe en este documento. Se cree que los compuestos de fórmula (I) pueden hacer que las células anormales se vuelvan más sensibles al tratamiento con radiación para destruir y/o inhibir el crecimiento de dichas células. Por consiguiente, esta invención también se refiere a un método para sensibilizar las células anormales en un mamífero al tratamiento con radiación, que comprende administrar al mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, siendo dicha cantidad eficaz para sensibilizar las células anormales o mejorar los efectos del tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco fórmula (I) en este método puede determinarse de acuerdo con los medios usados para establecer las cantidades eficaces de dichos compuestos descritos en este documento. Esta invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), o profármacos del mismo, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y . de dichos profármacos, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo. Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con inhibidores de CHK-1. Se han propuesto ciertos inhibidores de CHK-para la terapia del cáncer (véase Sánchez, Y., et al. (1997) Science 277: 1497-1501 y Flaggs, G., et. al. (1997) Current Biologyl: 977-986; las Patentes de Estados Unidos N° 6.413.755, 6.383.744 y 6.211.164; y las Publicaciones Internacionales N° WO 01/16306, WO 01/21771 , WO 00/16781 y WO 02/070494). En esta modalidad, el inhibidor de CHK-1 puede administrarse como un solo agente o como una co-terapia con otras terapias contra neoplasmas incluyendo agentes antineoplásicos y radioterapia. La gran diversidad de agentes anti-neoplásicos disponibles para la terapia de combinación se contemplan para una terapia combinada con CHK-1 de acuerdo con la presente invención. En una modalidad preferida, pueden usarse agentes antineoplásicos que ejercen sus efectos citotóxicos activando la muerte celular programada o apoptosis junto con el inhibidor de CHK-1. Los agentes anti-neoplásicos contemplados de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, agentes alquilantes, incluyendo busulfán, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, mostazas nitrogenadas, estreptozocina, tiotepa, mostaza nitrogenada y de uracilo, trietilenomelamina, temozolomida y SARCnu; antibióticos y alcaloides de plantas incluyendo actinomicina-D, bleomicina, criptoficinas, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, irinotecan, L-asparaginasa, mitomicina-C, mitramicina, navelbina, paclitaxel, docetaxel, topotecan, vinblastina, vincristina, VM-26, y VP-16-213; hormonas y esteroides incluyendo inhibidor de 5 -reductasa, aminoglutetimida, anastrozol, bicalutamida, clorotrianiseno, DES, dromostanolona, estramustina, etinil estradiol, flutamida, fluoximesterona, goserelina, hldroxiprogesterona, letrozol, leuprolida, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, metil prednisolona, metiltestosterona, mitotano, nilutamida, prednisolona, SER 3, tamoxifeno, testolactona, testosterona, triamcinolona y zoladex; compuestos sintéticos incluyendo el ácido all-trans-retinoico, BCNU (carmustina), CBDCA carboplatino (paraplatino), CCNU (lomustina), cis-diaminodicloroplatino (cisplatino), dacarbazina, gliadel, hexametilmelamina, hidroxiurea, levamisol, mitoxantrona, o p'-DDD (lysodren, mitotano), oxaliplatino, porfímero sódico, procarbazina, GleeVec; antimetabolitos incluyendo clorodesoxiadenosina, arabinósido de citosina, 2'-desoxicoformicina, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, 5-FUDR, gemcitabina, camptotecina, 6-mercaptopurina, metotrexato, MTA y tioguanina; y agentes biológicos incluyendo interferón alfa, BCG, G-CSF, GM-CSF, interleuquina-2, herceptina; y similares. En una modalidad preferida de la invención, el agente anti-neoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en agentes alquilantes, antibióticos y alcaloides de plantas, hormonas y esteroides, agentes sintéticos que tienen actividad anti-neoplásica, antimetabolitos y moléculas biológicas que tienen actividad anti-neoplásica. En una modalidad preferida de la invención, el agente anti-neoplásico se selecciona entre el grupo que consiste en Ara-c, VP- 6, cisplatino, adriamicina, 2-cloro-2-desoxiadenosina, 9-p-D-arabinosil-2-fluoroadenina, carboplatino, gemcitabina, camptotecina, paclitaxel, BCNU, 5-fluorouracilo, irinotecan y doxorubicina; más preferiblemente gemcitabina. El inhibidor de CHK-1 junto con el inhibidor de VEGF identificado en la presente invención también puede mejorar los efectos antineoplásicos de la radioterapia. Normalmente, puede usarse radiación para tratar el sitio de un tumor sólido directamente o administrarse mediante implantes de braquiterapia. Los diversos tipos de radiación terapéutica que se contemplan para la terapia de combinación de acuerdo con la presente invención pueden ser los usados en el tratamiento de cánceres que incluyen, pero sin limitación, rayos X, radiación gamma, electrones de alta energía y radiación de alta LET (Transferencia Lineal de Energía) tal como protones, neutrones y partículas alfa. La radiación ionizante puede emplearse mediante técnicas bien conocidas por los especialistas en la técnica. Por ejemplo, se aplican rayos X y rayos gamma por medios externos y/o intersticiales desde aceleradores lineales o fuentes radiactivas. Los electrones de alta energía pueden producirse por aceleradores lineales. La radiación de alta LET también se aplica a partir de fuentes radiactivas implantadas intersticialmente. Cada uno de los compuestos de fórmula (I) o profármacos de los mismos, metabolitos farmacéuticamente activos, sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y de dichos profármacos, también pueden usarse independientemente en una terapia paliativa neo-adyuvante/adyuvante para aliviar los síntomas asociados con las enfermedades indicadas en este documento así como los síntomas asociados con el crecimiento celular anormal. Dicha terapia puede ser una monoterapia o puede realizarse junto con quimioterapia y/o inmunoterapia. Si los sustituyentes por si mismos no son compatibles con los métodos sintéticos de esta invención, el sustituyente puede protegerse con un grupo protector adecuado que sea estable en las condiciones de reacción usadas en estos métodos. El grupo protector puede retirarse en un punto conveniente de la secuencia de reacciones del método para proporcionar un compuesto diana o intermedio deseado. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados se conocen bien por los especialistas en la técnica; pudiéndose encontrarse ejemplos de ellos en T. Greeen y P. Wuts, Protecting Groups ¡n Chemical Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en este documento como referencia en su totalidad. En algunos casos, un sustituyente puede seleccionarse específicamente para que sea reactivo en las condiciones de reacción usadas en los métodos de esta invención. En estas circunstancias, las condiciones de reacción convierten el sustituyente seleccionado en otro sustituyente que es útil en un compuesto intermedio en los métodos de esta invención o es un sustituyente deseado en un compuesto diana. Los compuestos de la presente invención pueden tener átomos de carbono asimétricos. Dichas mezclas diastereoméricas pueden separarse en sus diastereómeros individuales basándose en sus diferencias fisicoquímicas por métodos bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los enantiómeros pueden separarse convirtiendo las mezclas enantioméricas en una mezcla diastereomérica por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un alcohol), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Todos estos isómeros, incluyendo las mezclas diastereoisoméricas y enantiómeros puros, se consideran parte de la invención. En ciertos casos, los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de tautómeros. Esta invención se refiere al uso de todos estos tautómeros y mezclas de los mismos. Preferiblemente, los compuestos de la presente invención se usan en una forma que al menos 90% ópticamente pura, es decir, una forma que contiene al menos 90% de un isómero unitario (90% de exceso enantiomérico "e.e.") o exceso diastereomérico ("d.e.")), más preferiblemente al menos 95% (90% de e.e. o d.e.), aún más preferiblemente al menos 97,5% (95% de e.e. o d.e.), y más preferiblemente al menos 99% (98% de e.e. o d.e.). Además, las fórmulas pretenden incluir las formas solvatadas y no solvatadas de las estructuras identificadas. Por ejemplo, la Fórmula I incluye compuestos de la estructura indicada tanto en forma hidratada como no hidratada. Otros ejemplos de solvatos incluyen las estructuras en combinación con isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético o etanolamina. En el caso de agentes que son sólidos, los especialistas en la técnica entenderán que los compuestos de la invención y sales pueden existir en formas cristalinas o polimórficas diferentes, todas ellas incluidas dentro del alcance de la presente Invención y de las fórmulas especificadas. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen y métodos de tratamiento de infecciones bacterianas mediante la administración de profármacos de compuestos de fórmula 1. Los compuestos de fórmula 1 que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxílico libres pueden convertirse en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de los compuestos de fórmula 1. Los restos de aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, comúnmente designados con tres símbolos alfabéticos, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se incluyen otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden obtenerse en forma de amidas o alquilésteres. Los grupos hidroxi libres pueden obtenerse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, que se resumen en Advanced Drug Delívery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen profármacos de carbamato de grupos hidroxi y amino así como profármacos de carbamato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la derivación de grupos hidroxi en forma de éteres de (aciloxi)metílo y (aciloxi)etilo, donde el grupo acilo puede ser un alquiléster opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amida y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éter de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivarse en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incorporar grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Definiciones Como se usan en este documento, los siguientes términos tienen los siguientes significados, a menos que se indique expresamente otra cosa. Los términos "comprender" e "incluir" se usan en su sentido más amplio y no en sentido limitante. Las expresiones "crecimiento celular anormal" y "trastorno hiperproliferativo" se usan de forma intercambiable en esta memoria descriptiva. La expresión "crecimiento celular anormal" se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, pero sin limitación, el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncogén Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las que la proteína Ras se activa como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que se produce la activación aberrante de Ras. Son ejemplos de estas enfermedades proliferativas benignas psoriasis, hipertrofia prostética benigna, virus de papiloma humano (HPV) y reestenosis. La expresión "crecimiento celular anormal" también se refiere e incluye el crecimiento anormal de células, tanto benignas como malignas, que resulta de la actividad de la enzima farnesil proteína transferasa. El término "acilo" incluye sustituyentes alquilo, arilo y heteroarilo unidos a un compuesto mediante una funcionalidad carbonilo (por ejemplo, -C(0)-alquilo, -C(0)-arilo, etc.). El término "acilamino" se refiere a un radical acilo unido a un grupo amino o alquilamino, e incluye grupos -C(0)-NH2 y -C(0)-NRR", donde R y R' son como se han definido junto con alquilamino. El término "aciloxi" se refiere al grupo éster -OC(0)-R, donde R es H, alquilo, alquenilo, alquinilo o arilo. o II R-C-N— R' donde cada uno de R y R' se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo y arilo. El término "alquenilo" incluye restos alquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo. El término también incluye restos cicloalquilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono, es decir, cicloalquenilo. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1 ,4-butadienilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo, prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo y similares. Un grupo alquenilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquenileno" se refiere a una cadena lineal divalente, cadena ramificada o grupo alifático, saturado, cíclico que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, e incluyendo los isómeros E y Z de dicho resto alquenileno. Un grupo alquenileno puede estar opcionalmente sustituido. El término "alcoxilo" significa un grupo O-alquilo. Los ejemplos de radicales alcoxilo incluyen metoxilo, etoxilo, n-propoxiio, isopropoxilo, n-butoxilo, iso-butoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo y similares. El término "alquilo" significa radicales hidrocarbonados monovalentes saturados que tienen restos lineales, cíclicos o saturados. Un grupo "alquilo" puede incluir un doble o triple enlace carbono-carbono opcional, donde el grupo alquilo comprende al menos dos átomos de carbono. Los restos cicloalquilo requieren al menos tres átomos de carbono. Los ejemplos de radicales alquilo lineales o ramificados incluyen metilo (Me), etilo (Et), n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, terc-amilo, pentilo, ¡sopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. Un grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquilamino" se refiere al grupo -NRR', donde R y R' se seleccionan independientemente entre hidrógeno (sin embargo, R y R' no pueden ser ambos hidrógeno) y grupos alquilo y arilo; o R y R', tomados juntos, pueden formar un sistema de anillos cíclicos. El término "alquileno" se refiere a una cadena lineal, divalente, una cadena ramificada o un grupo alifático saturado cíclico. El último grupo también puede indicarse más específicamente como un grupo cicloalquileno. Un grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido. El término "alquiltio" solo o en combinación, se refiere a un radical alquiltio opcionalmente sustituido, alquil-S-. El término "alquinilo" se refiere a grupos alquinilo de cadena lineal y ramificada que tienen de dos a doce átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6 carbonos, y más preferiblemente de 2 a 4 carbonos. Los grupos alquinilo ejemplares incluyen prop-2-inilo, but-2-iniIo, but-3-inilo, 2-metilbut-2-inilo, hex-2-inilo y similares. Un grupo alquinilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "amida" se refiere al radical -C(0)N(R')(R") donde cada uno de R' y R" se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, -OH, alcoxilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heteroarilo y arilo como se han definido anteriormente; o R' y R" se ciclan junto con el nitrógeno para formar un heterocicloalquilo o heteroarilo. El término "amino" se refiere al grupo -NH2. La expresión "agente anti-neoplásico" se refiere a agentes capaces de inhibir o prevenir el crecimiento de neoplasmas, o comprobar la maduración y proliferación de células malignas (cáncer). El término "aromático" se refiere a compuestos o restos que comprenden múltiples dobles enlaces conjugados. Los ejemplos de restos aromáticos incluyen, sin limitación, sistemas de anillos arilo o heteroarilo. El término "arilo" (Ar) significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico mediante la retirada de un hidrógeno, tal como fenilo o naftilo. Los grupos arilo preferidos tienen de 4 a 20 átomos en el anillo, y más preferiblemente de 6 a 14 átomos en el anillo. Un grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "ariloxi" significa aril-O-. El término "ariltio" significa un radical ariltio, aril-S-. El término "carbamoílo" o "carbamato" se refiere al grupo -O-C(0)-NRR", donde R y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno y grupos alquilo y arilo; y R y R" tomados conjuntamente pueden formar un sistema de anillos cíclicos. El término "carbociclilo" incluye restos cicloalquilo y arilo opcionalmente sustituidos. El término "carbociclilo" también incluye restos cicloalquenilo que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "carboxiésteres" se refiere a -C(0)OR, donde R es alquilo o arilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical monocíclico o policíclico que contiene sólo carbono e hidrógeno, y puede estar saturado, parcialmente insaturado o totalmente ¡nsaturado. Un grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen grupos que tienen de tres a doce átomos en el anillo, más preferiblemente de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen los siguientes restos: El término "halo" o "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halo preferidos son flúor, cloro y bromo. Los términos haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo y haloalcoxilo incluyen estructuras alquilo, alquenilo, alquinilo y alcoxilo, que están sustituidas con uno o más grupos halo o con combinaciones de los mismos. Los términos fluoroalquilo y fluoroalcoxilo incluyen grupos haloalquilo y haloalcoxilo, respectivamente, donde el halo es flúor. Los términos "heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" incluyen radicales alquilo, alquenilo y alquinilo opcionalmente sustituidos que tienen uno o más átomos de la cadena principal seleccionados entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno, azufre, fósforo o combinaciones de los mismos. El término "heteroarilo" (heteroAr) se refiere a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Un grupo heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido. El grupo heteroarilo policíclico puede estar condensado o no condensado. Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos: El término "heterociclilo" se refiere a grupos heterocíclicos aromáticos y no aromáticos que contienen de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, donde cada grupo heterocíclico tiene de 4 a 10 átomos en el sistema de anillos, y con la condición de que el anillo de dicho grupo no contenga dos átomo de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos incluyen grupos que tienen sólo 4 átomos en su sistema de anillos, pero los grupos heterocíclicos aromáticos deben tener al menos 5 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 4 miembros es azetidinilo (derivado de azetidina). Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 5 miembros es tiazolilo. Un ejemplo de un grupo heterocíclico de 6 miembros es piridilo y un ejemplo de un grupo heterocíclico de 10 miembros es quinolinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidino, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, piperazinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, ,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo y quinolizinilo. Son ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos pirídinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazoiilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cínolinilo, indazolilo, indolízinilo, ftalazinilo, piridazinilo, tríazínilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores, que se derivan de los grupos mostrados anteriormente, pueden estar C-enlazados o N-enlazados cuando sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1-ilo (N-enlazado) o pirrol-3-ilo (C-enlazado). Además, un grupo derivado de ¡midazol puede ser imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos N-enlazados) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos C-enlazados). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzocondensados y sistemas de anillos sustituidos con uno o dos restos oxo (=0) tales como pirrolidin-2-ona. Un grupo heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido. El término "heterocíclico" comprende grupos heterocicloalquilo y heteroarilo. Un grupo "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un. heteroátomo seleccionado entre hidrógeno, oxígeno y nitrógeno. Los radicales pueden estar condensados con un arilo o heteroarilo. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo incluyen y similares.
Las expresiones "heterociclilo de 5 miembros", "heterociclilo de 5 ó 6 miembros", "heterociclilo de 5 a 8 miembros", "heterociclilo de 5 a 10 miembros" o "heterociclilo de 5 a 13 miembros" incluyen grupos heterociclilo aromáticos y no aromáticos que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno de ellos entre O, S y N, donde cada grupo heterociclilo tiene de 5, 6, 5 a 8, 5 a 10 o 5 a 13 átomos en su sistema de anillos, respectivamente. La expresión "anillo de miembros" puede incluir cualquier estructura cíclica. El término "miembros" pretende indicar el número de átomos de la estructura principal que constituyen el anillo. De esta manera, por ejemplo, ciciohexilo, piridina, pirano y tiopirano son anillos de 6 miembros y ciclopentilo, pirrol, furano y tiofeno son anillos de 5 miembros. El término "neoplasma" se define como en Stedman's Medical Dictionarv, 25a Edición (1990) y se refiere a un tejido anormal que crece por proliferación celular más rápido que el tejido normal y continúa creciendo después de que cesen los estímulos que iniciaron el nuevo crecimiento. Los neoplasmas muestran una carencia total o parcial de organización estructural y coordinación funcional en comparación con el tejido normal, y normalmente forman una masa distinta de tejido que puede ser benigna (tumor benigno) o maligna (cáncer). Los grupos "opcionalmente sustituidos" pueden estar sustituidos o sin sustituir. Cuando están sustituidos, los sustituyentes de un grupo "opcionalmente sustituido" pueden incluir, sin limitación, uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre los siguientes grupos o subgrupos indicados de los mismos: alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), heteroalquilo (Ci-C6), haloalquilo (Ci-C6), haloalquenilo (C2-C6), haloalquinilo (C2-C6), cicloalquilo (C3-C8), fenilo, alcoxilo (CrC6), fenoxi, haloalcoxilo (Ci-C6), amino, alquilamino (C1-C6), alquiltio (C1-C6), fenil-S-, oxo, carboxiéster (C-i-C6), carboxamido (C Ce), aciloxi (Ci-C6), H, halógeno, CN, N02, NH2, N3, NHCH3, N(CH3)2, SH, SCH3, OH, 0CH3, OCF3, CH3, CF3, C(0)CH3, C02CH3, C02H, C(0)NH2, piridinilo, tiofeno, furanilo, carbamato (C1-C6) y urea (C1-C6). Un grupo opcionalmente sustituido puede estar sin sustituir (por ejemplo, -CH2CH3), totalmente sustituido (por ejemplo, -CF2CF3), monosustituido (por ejemplo, -CH2CH2F) o sustituido a cualquier nivel entre totalmente sustituido y monosustituido (por ejemplo, -CH2CF3). El término "oxo" significa un grupo "O". El término "perhalo" se refiere a grupos en los que cada enlace C-H se ha reemplazado con un enlace C-halo o un grupo alifático o arilo. Los ejemplos de grupos perhaloalquilo incluyen -CF3 y -CFCI2. El término "sustituido" significa que el grupo en cuestión, por ejemplo, un grupo alquilo, etc., puede tener uno o más sustituyentes. El término "ureílo" o "urea" se refiere al grupo -N(R)-C(0)-NR'R", donde R, R' y R" se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo, arito; y donde cada uno de R-R', R'-R", o R-R" tomados conjuntamente pueden formar un sistema de anillos cíclicos. Formulaciones y composiciones farmacéuticas Además de los compuestos de Fórmula I, la invención incluye N-óxidos, profármacos farmacéuticamente aceptables, solvatos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, profármacos, solvatos y metabolitos. La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico para el sujeto al que se le administra el agente. Una "composición farmacológica" se refiere a una mezcla de uno o más de los compuestos descritos en este documento, o sales fisiológicamente aceptables de los mismos, con otros componentes químicos, tales como vehículos y/o excipientes fisiológicamente aceptables. El fin de una composición farmacéutica es facilitar la administración de un compuesto a un organismo. Un "vehículo fisiológicamente aceptable" se refiere a un vehículo o diluyente que no provoca una irritación significativa o de cualquier otra forma inaceptable cuando se usa como vehículo para facilitar la administración de un compuesto. Los ejemplos de excipientes incluyen, pero sin limitación, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos, que después de la administración liberan el fármaco in vivo mediante algún proceso químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco llevado a pH fisiológico se convierte en la forma de fármaco deseada). Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto de aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos de aminoácidos se une covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo amino, hidroxi o ácido carboxílico libre de compuestos de fórmula (I). Los restos de aminoácidos incluyen, pero sin limitación, los 20 aminoácidos que se encuentran en la naturaleza, comúnmente designados por tres símbolos alfabéticos, y además incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. También se incluyen otros tipos de profármacos. Por ejemplo, los grupos carboxilo libres pueden obtenerse en forma de amidas o alquilésteres. Los grupos hidroxi libres pueden derivarse usando grupos que incluyen, pero sin limitación, hemisuccinatos, ésteres fosfato, dimetilaminoacetatos y fosforiloximetiloxicarbonilos, como se resume en Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. También se incluyen profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino, así como profármacos carbonato, ésteres sulfonato y ésteres sulfato de grupos hidroxi. También se incluye la derivación de grupos hidroxi en forma de (aciloxi)metil y (aciloxi)etil éteres, donde el grupo acilo puede ser un alquiléster, opcionalmente sustituido con grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico, o donde el grupo acilo es un éster de aminoácido como se ha descrito anteriormente. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem. 1996, 39, 10. Las aminas libres también pueden derivarse en forma de amidas, sulfonamidas o fosfonamidas. Todos estos restos de profármacos pueden incluir grupos que incluyen, pero sin limitación, funcionalidades éter, amina y ácido carboxílico. Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un compuesto que puede convertirse en condiciones fisiológicas o por solvólisis en el compuesto especificado o en una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto. Un "metabolito farmacéuticamente activo" pretende indicar un producto farmacológicamente activo producido a través del metabolismo en el cuerpo, de un compuesto especificado o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden identificarse usando técnicas convencionales conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini, et al., J. Med. Chem., 40, 2011 -2016 (1997); Shan, et al.. J. Pharw. ScL, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res., 34, 220-230 (1995); Bodor, Advances en Drug Res., 13, 224-331 (1984); Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Una "sal farmacéuticamente aceptable" pretende indicar una sal que mantiene la eficacia biológica de los ácidos y bases libres del compuesto especificado y que no es biológicamente o de otra forma indeseable. Un compuesto de la invención puede poseer un grupo funcional suficientemente ácido, suficientemente básico o ambas cosas, y por lo tanto puede reaccionar con cualquiera de varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos u orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables ejemplares incluyen aquellas sales preparadas por reacción de los compuestos de la presente invención con un ácido mineral u orgánico o con una base inorgánica, incluyendo dichas sales sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutlratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1 ,4-dioatos, hexino-1 ,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitroben-zoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfo-natos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, ?-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1 -sulfonatos, naftaleno-2 -sulfonatos y mandelatos. Si el compuesto de la invención es una base, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, un ácido de piranosidilo, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico o ácido cinámico, un ácido sulfónico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o similares. Si el compuesto de la invención es un ácido, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo, o similar. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias, y aminas cíclicas, tales como bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden comprender, como alternativa o además de un compuesto de Fórmula (I), profármacos farmacéuticamente aceptables, metabolitos farmacéuticamente activos y sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos y metabolitos. Dichos compuestos, profármacos, multímeros, sales y metabolitos pueden indicarse en algunas ocasiones de forma colectiva como "agentes activos" o "agentes". Se apreciará que cualquier forma de solvato (por ejemplo, hidrato) de los compuestos de fórmula (I) y profármacos de los mismos puede usarse para el fin de la presente invención. Las cantidades terapéuticamente eficaces de los agentes activos de la invención pueden usarse para tratar enfermedades mediadas por la modulación o regulación de proteína quinasas. Una "cantidad eficaz" pretende indicar la cantidad de un agente que inhibe de forma significativa la proliferación y/o previene la des-diferenciación de una célula eucariota, por ejemplo, una célula de mamífero, insecto, planta u hongo, y es eficaz para la utilidad indicada, por ejemplo, tratamiento terapéutico específico. Las composiciones que contienen el (los) compuesto(s) descritos en este documento pueden administrarse para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En las aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece de un trastorno o afección proliferativa (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), como se ha descrito anteriormente, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas del trastorno o afección proliferativa. Una cantidad adecuada para realizar esto se define como una "cantidad o dosis terapéuticamente eficaz". Las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y transcurso del trastorno o afección proliferativa, de la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y del criterio del médico a cargo del paso. En las aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en este documento se administran a un paciente susceptible o en riesgo de otra forma de padecer un trastorno o afección proliferativa particular. Esta cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, peso y similares. Se considera bien dentro del conocimiento de la técnica la manera de determinar estas cantidades terapéuticamente eficaces o profilácticamente eficaces mediante experimentación rutinaria (por ejemplo, un ensayo clínico de aumento de la dosis). Los términos "potenciar" o "mejorar" significan aumentar o prolongar la potencia o duración de un efecto deseado. De esta manera, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, el término "potenciar" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos sobre un sistema (por ejemplo, una célula tumoral). Una "cantidad potenciadora eficaz", como se usa en este documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado (incluyendo, a modo de ejemplo únicamente, una célula tumoral en un paciente). Cuando se usan en un paciente, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y transcurso del trastorno proliferativo (incluyendo, pero sin limitación, cáncer), la terapia previa, el estado de salud del paciente y la respuesta a los fármacos, y el criterio del médico a cargo del caso. Se considera bien dentro del conocimiento de la técnica cómo determinar estas cantidades potenciadoras eficaces mediante experimentación rutinaria. Una vez que se ha producido una mejora en las condiciones del paciente, se administra una dosis de mantenimiento si es necesario. Posteriormente, la dosis o frecuencia de administración, o ambas, pueden reducirse, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga la mejora del trastorno o afección proliferativa. Cuando los síntomas se han aliviado hasta el nivel deseado, puede cesarse el tratamiento. Sin embargo, los pacientes pueden requerir un tratamiento intermitente a largo plazo después de cualquier recurrencia de jos síntomas de la enfermedad. La cantidad de un agente dado que corresponderá con dicha cantidad variará dependiendo de factores tales como el compuesto particular, el estado de enfermedad y su gravedad, y la identidad (por ejemplo, peso) del sujeto u hospedador en necesidad de tratamiento, pero no obstante se determinará rutinariamente de manera conocida en la técnica de acuerdo con las circunstancias particulares que rodean al caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se administra, la vía de administración, la afección que se trata y el sujeto u hospedador que se trata. El término "tratar" pretende indicar al menos la mitigación de un estado de enfermedad en un sujeto tal como un mamífero (por ejemplo, un ser humano), que se ve afectado, al menos en parte, por la actividad de una o más quinasas, por ejemplo proteína quinasas tales como tirosina quinasas, e incluye: prevenir la aparición del estado de enfermedad en un mamífero, particularmente cuando se ha descubierto que el mamífero está predispuesto a tener ese estado de enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado; modular y/o inhibir el estado de enfermedad; y/o aliviar el estado de enfermedad. Se prefieren los agentes que regulan, modulan o inhiben de manera potente la proliferación celular. Para ciertos mecanismos, se prefiere la inhibición de la actividad de la proteína quinasa asociada con complejos CDK, entre otros, y se prefieren los que inhiben la angiogénesis y/o la inflamación. La presente invención también se refiere a métodos para modular o inhibir la actividad proteína quinasa, por ejemplo en tejidos de un mamífero, administrando un compuesto de Fórmula (I). La actividad de los agentes como anti-proliferativos se mide fácilmente por métodos conocidos, por ejemplo usando cultivos en células enteras en un ensayo de MTT. La actividad de los compuestos de Fórmula (I) como moduladores de la actividad proteína quinasa, tal como la actividad de quinasas, puede medirse por cualquiera de los métodos disponibles para los especialistas en la técnica, incluyendo ensayos in vivo y/o in vitro. Los ejemplos de ensayos adecuados para las mediciones de la actividad incluyen los descritos en la Publicación Internacional N° WO 99/21845; Parast et al. Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998); Connell-Crowley y Harpes, Cell Cicle: Materials and Methods, ( ichele Pagano, ed. Springer, Berlin, Alemania) (1995); Publicación Internacional N° WO 97/34876; y Publicación Internacional N° WO 96/14843. Estas propiedades pueden ensayarse, por ejemplo, usando uno o más de los procedimientos de ensayo biológico indicados en los ejemplos que se muestran más adelante. Los agentes activos de la invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas como se describe a continuación. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden una cantidad moduladora, reguladora o inhibidora eficaz de un compuesto de Fórmula I y un vehículo o diluyente inerte, farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de las composiciones farmacéuticas, se proporcionan niveles eficaces de los compuestos de Fórmula (I) para proporcionar beneficios terapéuticos que implican una capacidad anti-proliferativa. Por "niveles eficaces" se entienden niveles en los que se inhibe o controla la proliferación. Estas composiciones se preparan en forma de dosificación unitaria apropiadas para la vía de administración, por ejemplo administración por vía parenteral u oral. Un compuesto de Fórmula (I) puede administrarse en una forma de dosificación convencional preparada combinando una cantidad terapéu-ticamente eficaz de un agente (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I) como un ingrediente activo con vehículos o diluyentes farmacéuticos apropiados de acuerdo con procedimientos convencionales. Estos procedimientos pueden implicar mezclado, granulación y compresión o disolución de los ingredientes según sea apropiado en la preparación deseada. El vehículo farmacéutico empleado puede ser un sólido o un líquido. Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. De igual forma, el vehículo o diluyente puede incluir un material de retardo en el tiempo o de liberación en el tiempo conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metacrilato de metilo y similares. Pueden emplearse una diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un vehículo sólido, la preparación puede comprimirse, ponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de gránujos o en forma de un trocisco o gragea. La cantidad de vehículo sólido puede variar, pero generalmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, solución inyectable estéril o suspensión en una ampolla o vial o suspensión líquida no acuosa. Para obtener una forma de dosificación soluble en agua y estable, puede disolverse una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I) en una solución acuosa de un ácido orgánico o inorgánico, tal como una concentración 0,3 M de ácido succínico o ácido cítrico. Si no está disponible una forma de sal soluble, el agente puede disolverse en un codisolvente adecuado o en combinaciones de codisolventes. Los ejemplos de codisolventes incluyen, pero sin limitación, alcohol, propilenglicol, polietilenglicol 300, polisorbato 80, glicerina y similares en concentraciones que varían de 0-60% del volumen total. En una modalidad ejemplar, un compuesto de Fórmula I se disuelve en DMSO y se diluye con agua. La composición también puede estar en forma de una solución de una forma de sal del Ingrediente activo en un vehículo acuoso apropiado tal como agua o solución salina isotónica o solución de dextrosa. Se apreciará que las dosis actuales de los agentes usados en las composiciones de esta invención variarán de acuerdo con el complejo particular usado, la composición particular formulada, la vía y el sitio particular de administración, y del hospedador y enfermedad a tratar. Las dosis óptimas para una serie de condiciones dadas puede determinarse por los especialistas en la técnica usando ensayos de determinación de dosis convencionales en vista de los datos experimentales para un agente. Para la administración por vía oral, una dosis diaria ejemplar empleada en general es de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000 mg/kg de peso corporal, con cursos de tratamiento repetidos a intervalos apropiados. La administración de profármacos se dosifica típicamente a niveles en peso que son químicamente equivalentes a los niveles en peso de la forma totalmente activa. Las composiciones de la invención puede fabricarse de maneras conocidas en general para preparar composiciones farmacéuticas, por ejemplo, usando técnicas convencionales tales como mezclado, disolución, granulación, fabricación de pastillas, pulverización, emulsionado, encapsulación, inclusión o liofilización. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables, que pueden seleccionarse de excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que pueden usarse farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la vía de administración elegida. Para inyección, los agentes de la invención pueden formularse en soluciones acuosas, preferiblemente en tampones fisiológicamente compatibles tales como solución de Hanks, solución de Ringer o solución fisiológica salina. Para la administración a través de la mucosa, en la formulación se usan penetrantes apropiados para la barrera que se desea atravesar. Estos penetrantes generalmente son conocidos en la técnica. Para la administración oral, los compuestos pueden formularse fácilmente combinando los compuestos con vehículos farmacéuticamente aceptables conocidos en la técnica. Estos vehículos permiten que los compuestos de la invención se formulen como comprimidos, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para ingestión oral por el paciente a tratar. Las preparaciones farmacéuticas para uso oral pueden obtenerse usando un excipiente sólido en mezcla con el ingrediente activo (agente), opcionalmente triturando la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos después de añadir agentes auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen: cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol; y preparaciones de celulosa, por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz, almidón de patata, gelatina, goma, metil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa, carboximetilcelulosa sódica o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea, pueden añadirse agentes disgregantes tales como polivinilpirrolidona reticulada, agar o ácido algínico, o una sal del mismo tal como alginato sódico. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, pueden usarse soluciones de azúcar concentradas, que opcionalmente pueden contener goma arábica, polivinilpirrolidona, gel Carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes o mezclas de disolventes orgánicos adecuados. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los recubrimientos de comprimidos o grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de agentes. Las preparaciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas cerradas herméticamente, blandas, hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los agentes mezclados con cargas tales como lactosa, aglutinantes tales como almidones y/o lubricantes tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los agentes pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. Además, pueden añadirse estabilizantes. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosificaciones adecuadas para esta administración. Para la administración bucal, las composiciones toman la forma de comprimidos o grageas formuladas de una manera convencional. Para la administración por vía intranasal o por inhalación, los compuestos para uso de acuerdo con la presente invención convenientemente se suministran en forma de una presentación de pulverización de aerosol desde recipientes a presión o un nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol a presión, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para suministrar una cantidad medida. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de gelatina para uso en un inhalador o insuflador y similares, que contengan una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección, por ejemplo, por inyección en embolada o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las formulaciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas de los agentes en forma soluble en agua. Además, pueden prepararse suspensiones de los agentes como suspensiones de inyección oleosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen ácidos grasos tales como aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos tales como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones de inyección acuosas pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carboximetil celulosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas. Para la administración en el ojo, el agente se suministra en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable de tal forma que el compuesto se mantenga en contacto con la superficie ocular durante un periodo de tiempo suficiente como para permitir que el compuesto penetre en la córnea y en las regiones internas del ojo, por ejemplo, la cámara anterior, la cámara posterior, el cuerpo vitreo, el humor acuoso, el humor vitreo, la córnea, el iris/cuerpo ciliar, el cristalino, el coroides/retina y la esclera. El vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable puede ser una pomada, aceite vegetal o un material de encapsulación. Un compuesto de la invención también puede inyectarse directamente en el humor vitreo y acuoso. Como alternativa, los agentes pueden estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Además de las formulaciones descritas anteriormente, los agentes también pueden formularse como una preparación de depósito. Estas formulaciones de actuación a largo plazo pueden administrarse por implantación (por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular. De esta manera, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Un vehículo farmacéutico ilustrativo para compuestos hidrófobos es un sistema codisolvente que comprende alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico miscible con agua y una fase acuosa. E! sistema codisolvente puede ser un sistema codisolvente de VPD. VPD es una solución de 3% p/v de alcohol bencílico, 8% p/v del tensioactivo no polar polisorbato 80 y 65% p/v de polietilenglicol 300, enrasado en etanol absoluto. El sistema codisolvente VPD (VPD:5W) contiene VPD diluido 1:1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema codisolvente disuelve bien los compuestos hidrófobos, y por sí mismo produce poca toxicidad tras la administración sistémica. Naturalmente, las proporciones de un sistema codisolvente pueden variar considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y toxicidad. Además, la identidad de los componentes del codisolvente pueden variar: por ejemplo, pueden usarse otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en lugar de polisorbato 80; puede variarse el tamaño de la fracción de polietilenglicol; otros polímeros biocompatibles pueden reemplazar al polietilenglicol, por ejemplo, polivinil pirrolidona; y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituir a la dextrosa. Como alternativa, pueden emplearse otros sistemas de liberación para compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los liposomas y las emulsiones son ejemplos conocidos de vehículos de liberación o excipientes para fármacos hidrófobos. También pueden emplearse ciertos disolventes orgánicos tales como dimetilsulfóxido, aunque normalmente a costa de una mayor toxicidad. Además, los compuestos pueden suministrarse usando un sistema de liberación sostenida, tal como matrices semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el agente terapéutico. Se han establecido diversos materiales de liberación sostenida y se conocen por los especialistas en la técnica. Dependiendo de su naturaleza química, las cápsulas de liberación sostenida pueden liberar los compuestos durante un periodo de unas pocas semanas hasta más de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y la estabilidad biológica del reactivo terapéutico, pueden emplearse estrategias adicionales para la estabilización de proteínas. Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender vehículos o excipientes en fase sólida o de gel adecuados. Los ejemplos de estos vehículos o excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Algunos de los compuestos de la invención pueden proporcionarse como sales formadas con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las sales farmacéuticamente compatibles pueden formarse con muchos ácidos, incluyendo ácido clorhídrico, sulfúrico, acético, láctico, tartárico, mélico, succínico, etc. Las sales tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros disolventes protónicos que las formas de base libre correspondientes. Los agentes de la invención pueden ser útiles en combinación con tratamientos contra el cáncer conocidos tales como: agentes de interacción con el ADÑ tales como cisplatino o doxorubicina; inhibidores de topoisomerasa II tales como etopósido; inhibidores de topoisomerasa I tales como CPT-11 ; agentes de interacción con tubulina tales como paclitaxel, docetaxel o las epotilonas; agentes hormonales tales como tamoxifeno; inhibidores de la timidilato sintasa tales como 5-fIuorouracilo; y antimetabolitos tales como metotrexato. Pueden administrase conjunta o secuencialmente, y cuando se administran secuencialmente, los agentes pueden administrarse antes o después de la administración del agente contra el cáncer o citotóxico conocido. La expresión "agente quimioterapéutico", como se usa en este documento, incluye, por ejemplo, agentes hormonales, antimetabolitos, agentes de interacción con el ADN, agentes de interacción con la tubulina y otros tales como asparaginasa o hidroxiureas. Los agentes de interacción con el ADN incluyen agentes alquilantes tales como cisplatino, ciclofosfamida, altretamida; agentes de ruptura de la cadena de ADN tales como bleomicina; inhibidores de topoisomerasa II intercalantes, por ejemplo, dactinomicina y doxorubicina; inhibidores de topoisomerasa II no intercalantes tales como, etopósido y tenipósido; y el agente de unión al surco menor del ADN plicamicina, por ejemplo. Los agentes alquilantes pueden formar aducios químicos covalentes con el ADN celular, el ARN o con moléculas de proteínas, o con aminoácidos más pequeños, glutatión o agentes químicos similares. Los ejemplos de agentes alquilantes típicos incluyen, pero sin limitación, mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, ciclofosfamida, isofamida, mecloretamina, melfalán, mostaza de uracilo; aziridina tal como tiotepa; ésteres de metanosulfonato tales como busulfán; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina, estreptozocina; complejos de platino tales como cisplatino, carboplatino; alquilantes bio-reductores tales como mitomicina, y procarbazina, dacarbazina y altretamina. Los agentes de ruptura de la cadena de ADN incluyen, por ejemplo, bleomicina. Los inhibidores de ADN topoisomerasa II pueden incluir intercalantes tales como los siguientes: amsacrina, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina (adriamicina), idarubicina y mitoxantrona; así como agentes no intercalantes tales como etopósido y tenipósido. Un ejemplo de un agente de unión al surco menor del ADN es plicamicina. Los antimetabolitos generalmente interfieren con la producción de ácidos nucleicos y, por lo tanto, el crecimiento de las células por uno de dos mecanismos principales. Ciertos fármacos inhiben la producción de desoxirribonucleósido trifosfatos que son los precursores de la síntesis de ADN, inhibiendo de esta manera la replicación del ADN. Son ejemplos de estos compuestos análogos de purinas o pirimidinas y se incorporan en rutas anabólicas de nucleótidos. Estos análogos después se sustituyen por sus homólogos normales en el ADN o ARN. Los antimetabolitos útiles como agentes quimioterapéuticos incluyen, pero sin limitación: antagonistas de folato tales como metotrexato y trimetrexato; antagonistas de pirimidina tales como fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, CB3717, azacitidina, citarabina y floxuridina; antagonistas de purina tales como mercaptopurina, 6-tioguanina, fludarabina, pentostatína; e inhibidores de ribonucleótido reductasa tales como hidroxiurea. Los agentes de interacción con tubulina actúan por unión a sitios específicos sobre la tubulina, una proteína que se polimeriza para formar microtúbulos celulares. Los microtúbulos son unidades estructurales críticas de las células y se requieren para la división celular. Estos agentes terapéuticos alteran la formación de los microtúbulos. Los agentes de interacción con tubulina ilustrativos incluyen vincristina y vinblastina, tanto alcaloides como paclitaxel (Taxol). Los agentes hormonales también son útiles en el tratamiento de cánceres y tumores, pero sólo rara vez en el caso de malignidades de células B. Se usan en tumores hormonalmente susceptibles y normalmente proceden de fuentes naturales. Los agentes hormonales incluyen, pero sin limitación, estrógenos, estrógenos conjugados, etinil estradiol y dietilestilbestrol, clorotrianiseno e idenestrol; progestinas tales como caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona y megestrol; y andrógenos tales como testosterona, propionato de testosterona; fiuoximesterona y metiltestosterona. Los corticosteroides suprarrenales proceden del cortisol o hidrocortisona suprarrenal natural y se usan para tratar malignidades de células B. Se usan debido a sus efectos antiinflamatorios beneficiosos, así como a la capacidad de algunos de ellos de inhibir divisiones mitóticas y de detener la síntesis de ADN. Estos compuestos incluyen, pero sin limitación, prednisona, dexametasona, metilprednisolona y prednisolona. Los agentes de hormona de liberación de la hormona luteinizante o antagonistas de la hormona de liberación de gonadotropina se usan principalmente para el tratamiento del cáncer de próstata. Éstos incluyen acetato de leuprolida y acetato de goserelina. Impiden la biosíntesis de esteroides en los testículos. Los agentes antihormonales incluyen, por ejemplo, agentes antiestrogénicos tales como tamoxifeno, agentes antiandrógenos tales como flutamida; y agentes antiadrenales tales como mitotano y aminoglutetimida. Otros agentes incluyen hidroxiurea (que parece actuar principalmente por medio de la inhibición de la enzima ribonucleótido reductasa) y asparaginasa (una enzima que convierte asparagina en ácido aspártico y, de esta manera, inhibe la síntesis de proteínas). Dentro del alcance de los agentes para la terapia del cáncer se encuentran anticuerpos radiomarcados, incluyendo pero sin limitación Zevalin™ (IDEC Pharmaceuticals Corp.) y Bexxar™ (Corixa, Inc.); el uso de cualquier otro radioisótopo (por ejemplo, 90Y y 1311) acoplado a un anticuerpo o fragmento de anticuerpo que reconoce un antígeno expresado por un neoplasma; radiación externa o cualquier otro método para administración de radiación a un paciente. Dentro del alcance de los agentes para la terapia del cáncer también se incluyen citotoxinas, incluyendo pero sin limitación un anticuerpo o fragmento de anticuerpo unido a una citotoxina, o cualquier otro método para suministrar selectivamente un agente citotóxico a una célula tumoral. Dentro del alcance de los agentes de terapia contra el cáncer también se incluyen métodos selectivos para destruir el ADN o cualquier método para suministrar calor a una célula tumoral, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, nanopartículas. Dentro del alcance de los agentes para la terapia del cáncer también se incluye el uso de anticuerpos o fragmentos de anticuerpo no marcados capaces de destruir o reducir el número de células tumorales, incluyendo, sólo a modo de ejemplo, RituxanT (IDEC Pharmaceuticals Corp.) y HerceptinTM (Genentech). Los agentes pueden prepararse usando las rutas de reacción y los esquemas de síntesis que se describen más adelante, empleando las técnicas generales conocidas en la técnica usando materiales de partida. que se pueden adquirir fácilmente. La preparación de compuestos preferidos de la presente invención se describe con detalle en los siguientes ejemplos, pero el especialista en la técnica reconocerá que las reacciones químicas descritas pueden adaptarse fácilmente para preparar otros agentes anti-proliferativos o inhibidores de proteína quinasa de la invención. Por ejemplo, la síntesis de compuestos no ilustrados de acuerdo con la invención puede realizarse de forma satisfactoria por modificaciones evidentes para los especialistas en la técnica, por ejemplo, protegiendo grupos de interferencia de manera apropiada, cambiando reactivos utilizados por otros reactivos adecuados conocidos en la técnica o realizando modificaciones rutinarias de las condiciones de reacción. Como alternativa, se reconocerá que otras reacciones descritas en este documento o conocidas generalmente en la técnica tienen aplicabilidad para preparar otros compuestos de la invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de Fórmula (I) pueden actuar como antagonistas del VEGFR2. Sin ceñirse a ninguna teoría particular, se cree que los anillos enlazados proporcionan un relleno espacial favorable y complementariedad electrostática en el sitio activo de la proteína diana. En los ejemplos que se describen a continuación, a menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se indican en grados centígrados y todas las partes y porcentajes están en peso. Los reactivos se adquirieron de distribuidores comerciales tales como Aldrich Chemical Company o Lancaster Synthesis Ltd. y se usaron sin purificación adicional a menos que se indique otra cosa. Se adquirieron tetrahidrofurano (THF), N,N-dimetilformamida (DMF), diclorometano, tolueno y dioxano de Aldrich en envases cerrados herméticamente y se usaron tal y como se recibieron. Todos los disolventes se purificaron usando métodos convencionales bien conocidos por los especialistas en la técnica, a menos que se indique otra cosa. Las reacciones que se indican a continuación se realizaron en general en una presión positiva de argón o nitrógeno o con un tubo de secado, a temperatura ambiente (a menos que se indique otra cosa), en disolventes anhidros, y los matraces de reacción se equiparon con un tapón de goma para la introducción de sustratos y reactivos mediante una jeringa. Los elementos de cristal se secaron al horno y/o se secaron con calor. La cromatografía analítica de capa fina (TLC) se realizó sobre placas Analtech de gel de sílice 60 F 254 con soporte de vidrio (0,25 mm), se eluyó con las relaciones apropiadas de disolventes (v/v) y se indica cuando es apropiado. Las reacciones se ensayaron por TLC y se consideraron finalizadas analizando el consumo del material de partida. La visualización de las placas de TLC se realizó con un reactivo de nebulización de p-anisaldehído o un reactivo de ácido fosfomolíbdico (Aldrich Chemical al 20% en peso en etanol) y se activaron con calor. Los tratamientos se realizaron típicamente doblando el volumen de reacción con el disolvente de reacción o disolvente de extracción y después se lavaron con las soluciones acuosas indicadas usando 25% en volumen del volumen de extracción a menos que se indique otra cosa. Las soluciones de producto se secaron sobre Na2S04 anhidro antes de la filtración y evaporación de los disolventes a presión reducida en un evaporador rotatorio y se indican como disolventes retirados al vacío. La cromatografía ultrarrápida en columna (Still, et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)) se realizó usando gel de sílice de calidad ultrarrápida Baker (47-61 µ??) y una relación de gel de síliceimaterial bruto de aproximadamente 20:1 a 50:1 , a menos que se indique otra cosa. La hidrogenólisis se realizó a la presión indicada en los ejemplos o a presión ambiental. Los espectros de 1H RMN se registraron en un instrumento Bruker que funcionaba a 300 MHz y los espectros de 13C RMN se registraron funcionando a 75 MHz. Los espectros de RMN se obtuvieron como soluciones en CDCI3 (presentadas en ppm), usando cloroformo como patrón de referencia (7,25 ppm y 77,00 ppm) o CD3OD (3,4 y 4,8 ppm y 49,3 ppm), o tetrametilsilano internamente (0,00 ppm) cuando fue apropiado. Se usaron otros disolventes de RMN cuando fue necesario. Cuando se presentan multiplicidades de pico, se usan las siguientes abreviaturas: (s) singlete, d (doblete), t (triplete), m (multiplete), a (ancho), dd (doblete de dobletes), dt (doblete de tripletes). Las constantes de acoplamiento, cuando se dan, se proporcionan en Hertzios (Hz). Los espectros de infrarrojos (IR) se registraron en un Espectrómetro Perkin-Elmer FT-IR como aceites puros, como granulos de KBr o como soluciones en CDCI3, y cuando se proporcionan se presentan en número de ondas (cm"1). Los espectros de masas se obtuvieron usando LSIMS o electronebulización. Todos los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir. EJEMPLOS Métodos de preparación: Los siguientes métodos describen procedimientos sintéticos típicos que usan materiales específicos. Muchas modalidades de la presente invención pueden sintetizarse usando los métodos descritos. El especialista en la técnica reconocerá que pueden sustituirse diferentes ácidos, aminas, derivados de ciclopiridilo, fenoles y éteres metílicos en las siguientes descripciones para adecuar la preparación de una modalidad deseada. Los siguientes métodos pueden escalarse hacia arriba o hacia abajo para adecuar la cantidad de material deseado. Esquema I El esquema I describe y representa dos vías generales (Vías N° 1 y N° 2) para preparar ejemplos específicos de la presente invención. El esquema 1 también representa una vía general (vía N° 3) para derivar restos naftilo (u otro arilo) de la invención. En la vía N° 1 , un resto naftilo se acopla a una amina para formar un engarce amida. En la segunda etapa, un resto cloropiridina derivado se acopla a un resto naftilamida mediante un engarce éster. En la vía N° 2 de acuerdo con el esquema 1, la formación del enlace amida precede a la formación del enlace éter. Esquema II Método A para la formación del enlace amida: El método A, descrito y representado en el Esquema II, es un método general para la formación del enlace amida originado con un ácido carboxílico y una amina. El grupo carbonilo de un ácido carboxílico ll-A se activa primero por conversión en su correspondiente cloruro de carbonilo ll-B usando cloruro de oxalilo (o cloruro de tionilo). Después, el cloruro de carbonilo ll-B se trata con la amina ll-C para producir la amida ll-D deseada. El especialista en la técnica reconocerá que existen muchos métodos para acoplar aminas y carboxilatos (por ejemplo, el método B que se describe a continuación, y los métodos descritos en este documento dados a modo de ejemplo). Ejemplo del método A: A una solución de ácido, por ejemplo ácido 5-fluoro-6-[(2-{[(3S)-3-metoxip¡rrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-b]piridin-7- il)oxi]-1 -naftoico (0,090 g, 0,19 mmol) (véase la preparación del intermedio 1e en el ejemplo 1) en CH2CI2 (5 mi) enfriada a 0°C se le añadió cloruro de oxalilo (2,0 M en CH2CI2, 0,290 mi, 0,58 mmol, 3 equiv.) o en ciertos casos SOCI2 puro y DMF (2 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se secó a alto vacío. El residuo se recogió en CH2CI2 o THF (5 mi), se añadió una amina, tal como metilamina 2,0 M en THF (0,380 mi, 0,76 mmol, 4 equiv.) y, en algunos casos, seguido de la adición de Et3N (1-1 ,5 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se repartió entre H20 (15 mi) y CH2Cl2 (2 x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con gradientes de EtOAc en hexanos o CH3OH al 0-10% en CH2CI2 o por HPLC de fase inversa para dar la amida correspondiente con un rendimiento de 20-90%. Ejemplo del método B para la formación del enlace amida: A una solución de ácido, por ejemplo ácido 6-hidroxi-1-naftoico (1 ,0 g, 5,31 mmol) en CH2CI2 o DMF (10 mi) se le añadieron HATU (3,03 g, 7,97 mmol), amina, por ejemplo ciclopropilamina (0,442 mi, 6,37 mmol) y Et3N (2,22 mi, 15,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivo con H20 (60 mi) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 60 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con CH3OH al 1-10%) en CH2CI2, para dar la amida correspondiente con un rendimiento de 20-70% Esquema III Método C para el acoplamiento de derivados de cloropiridina con fenoles: El método C sigue el procedimiento general (vía N° 2) proporcionado en el esquema I. El método C es un método general para el acoplamiento de restos cloropiridina con restos naftilo mediante un engarce éter. En este método, el cloruro se desplaza con naftaleno para producir un aril naftil éter. Ejemplo del método C: Se añadió Cs2C03 (0,546 g, 1 ,68 mmol) a una solución de derivado de cloropiridina, por ejemplo 7-cloro-2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-6]piridina (0,239 g, 0,80 mmol) y fenol, tal como ácido 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoico (0,138 g, 0,67 mmol) en DMSO. La mezcla de reacción se agitó a 120°C durante 2 h y después se inactivo con H20 (10 mi) y se lavó con EtOAc (10 mi). La capa acuosa se acidificó con HCI 1 N a pH ~ 7 o a pH ~ 3 cuando el producto contenía ácido carboxílico, se filtró y el sólido se secó para dar el éter deseado que se usó sin purificación adicional o se purificó por HPLC de fase inversa.
Esquema IV naftilamida cloropiridina Método D para el acoplamiento de derivados de cloropiridina con fenoles: El método D también sigue el procedimiento general proporcionado en el esquema I (véase el esquema I, vía N° 1). El método D es un método general para el acoplamiento de restos cloropiridina con restos naftilo mediante un engarce éter. En este método, un resto amida está presente en el naftilato que reacciona con cloropiridina. Ejemplo del método D: A una solución agitada de fenol, tal como 6-hidroxi-A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (106 mg, 0,35 mmol) y un derivado de cloropiridilo, tal como (3ft)-1-[(7-clorotieno[3,2-jb]piridin-2-¡l)carbonil]pirrolidin-3-ol (100 mg, 0,35 mmol) en DMA (5 mi) a temperatura ambiente se le añadió CS2CO3 (346 mg, 1,05 mmol) y la mezcla se calentó a 110°C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo oscuro se purificó directamente por cromatografía sobre Si02 (eluyendo con 95:5:0,5 de CH2CI2:MeOH:NH3) para producir el compuesto del título.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de 5-fluoro-6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -il]carbo-nil}tieno[3,2-i)]piridin-7-il)oxi]-/\/-metil-1-naftamida A. Preparación del intermedio 1 a: 5-Fluoro-6-metoxi-1-naftoato de metilo A una solución de 6-metoxi-1-naftoato de metilo (3,29 g, 15,4 mmol) en CH3CN (10 mi) enfriada a 0°C se le añadió agente de fluoración SelectFIuor (6,71 g, 18,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se inactivo con H2O (50 mi) y se extrajo con EtOAc (2 x 60 mi). Las capas orgánicas se secaron sobre MgS0 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 40% en hexano para dar un sólido blanquecino (1 ,63 g, rendimiento de 51 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,70 (dd, 1 H, J = 9,51 , 0,85 Hz), 8,24 (d, 1 H, J = 8,48 Hz), 8,09 (dd, 1 H, J = 7,25, 1 ,22 Hz). 7,51 (dd, 1 H, J = 8,48, 7,35 Hz), 7,40 (dd, 1 H, J = 9,33, 8,76 Hz), 4,04 (s, 3H), 3,99 (s, 3H). B. Preparación del intermedio 1b: Ácido 5-fluoro-6-metoxi-1 - naftoico A una solución de 5-fluoro-6-metoxi-1-naftoato de metilo (1a) (1 ,63 g, 6,96 mmol) en MeOH (50 mi) se le añadió una solución acuosa de NaOH (3 N, 6,96 mi). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se recogió en H20 (50 mi), se acidificó con HCI 1 N, se extrajo con CH2CI2 (2 x 60 mi), se secó sobre MgS04 y se concentró para dar un sólido amarillo (1 ,31 g, 86%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,23 (s a, 1 H), 8,69 (d, 1 H, J = 9,42 Hz), 8,19 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 8,07 (dd, 1 H, J = 7,16, 0,94 Hz), 7,66 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). C. Preparación del intermedio 1c: Ácido 5-fluoro-6-hidroxi-1- naftoico Se añadió BBr3 (1 ,0 M en CH2CI2, 2,49 mi, 2,49 mmol) a una solución de ácido 5-fluoro-6-metoxi-1 -naftoico (1 b) (0,183 g, 0,83 mmol) en CH2CI2 enfriada a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 h, se basificó con NH4OH saturado a pH 9 y se agitó durante 1 h. La mezcla se acidificó con HCI 1 N a pH ~ 2, se filtró y se secó. El sólido pardo se usó sin purificación adicional. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10,25 (s a, 1H), 8,52 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,12 (d, 1 H, J = 8,29 Hz), 7,98 (d, 1 H, J = 6,41 Hz), 7,58 (dd, 1 H, J = 8,19, 7,44 Hz), 7,37 (t, 1 H, J = 9,23 Hz), 6,98 (s, 1H). ESI S (M+2Na+): 252,00. D. Preparación del intermedio 1d: 7-Cloro-2-fí(3S)-3-meto-xipirrolidin-1- illcarbonil)tienor3,2- lp¡ridina Este material se preparó por reacción de sal litio del ácido 7-cloro-tieno[3,2-6]piridina-2-carboxílico (preparada de acuerdo con la solicitud PCT WO 01/94353, Ejemplo 1) (2,2 g, 10 mmol) y 3S-metoxi-pirrolidina (1 ,11 g, 11 mmol) de la manera que se ha descrito en el método A para dar la amida deseada en forma de un aceite amarillo (2,6 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,68 (d, 1 H, J = 5,5 Hz), 7,85 (d, 1H, J = 14,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18-4,07 (m, 1H), 4,03-3,73 (m, 4H). 3,20 (d, 3H, J = 14,5 Hz), 2,36-2,03 (m, 2H). LCMS ESI (M + H+): 297,05. E. Preparación del intermedio 1e: Ácido 5-fluoro-6-|'(2-{f(3S)- 3-metoxipirrotidtn-1-U1carbonil>tienor3,2-j lpiridin-7-n)oxn-1-naftoico Este material se preparó por reacción de 7-cloro-2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}t¡eno[3,2-t»]p¡ridina (1d) (0,239 g, 0,80 mmol), ácido 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoico (1c) (0,138 g, 0,67 mmol) y Cs2C03 (0,546 g, 1 ,68 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido pardo (0,150 g, 48%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,84 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 8,59 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 8,67 Hz), 8,29 (d, 1 H, J = 7,16 Hz), 8,10 (d, 1 H, J = 2,64 Hz), 7,78 (m, 1 H), 6,85 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 3,97 (m, 4H), 3,62 (m, 3H), 3,25 (m, 2H),2,02 (m, 2H). F. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 1 se preparó mediante el acoplamiento de ácido 5-fluoro-6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbo-nil}tieno[3,2-¿>]piridin-7-il)oxi]-1-naftoico (le) (0,090 g, 0,19 mmol) con metilamina (2,0 M en THF, 0,380 ml, 0,70 ml) de la manera que se ha descrito en el método A para dar un sólido blanquecino (0,026 g, 29%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,47 (m, 1 H), 8,22 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,14 (d, 1 H, J = 8,29 Hz), 7,87 (d, 1 H, J = 8,48 Hz), 7,66 (m, 1 H), 7,54 (m, 1 H), 7,40 (m, 1H), 6,58 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 6,51 (m, 1 H), 4,07 (m, 1 H), 3,92 (m, 2H), 3,79 (m, 1H), 3,70 (m, 1 H), 3,35 (d, 3H, J = 14,51 Hz), 3,08 (d, 3H, J = 4,71 Hz), 2,24 (m, 1 H), 2,12 (m, 1 H). Anál. cale, para C25H22F 3O4 0,4CH2CI2: C, 59,41; H, 4,48; N, 8,18; Encontrado: C, 59,26; H, 4,60; N, 7,92. ESIMS (MH+) 480,05. Ejemplo 2 Preparación de 7-(f1-fluoro-5-rfmetilamino)carbonin-2-naftil}oxi)- A/,A/-dimetiltienor3.2- )1piridina-2-carboxamida A. Preparación del intermedio 2a: 7-Cloro-A/,/V- dimetiltienof3,2-á1piridina-2-carboxamida Este material se preparó por reacción de ácido 7-cloro-tieno[3,2- <b]piridina-2-carboxílico (0,57 g, 2,67 mmol) con ?/,/V-dimetilamina 2,0 M en THF (1 ,60 mi, 3,20 mmol) y Et3N (0,447 mi, 3,20 mmol) de la manera que se ha descrito en el método A para dar la amida deseada en forma de un sólido pardo (0,54 g, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,63 (8, H, J = 4,85 Hz). 7,74 (s, 1H), 7,35 (d, 1 H, J = 5,02 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,22 (s, 3H). ESIMS (MH+): 240,95. B. Preparación del intermedio 2b: Ácido 6-({2-[(dimetilamino)carbonilltienof3,2-á1piridin-7-il)oxi)-5-fluoro-1-naftoico El material se preparó por reacción de 7-cloro-/V,/V-dimetiltieno[3,2-ó]piridina-2-carboxamida (2a) (0,166 g, 0,69 mmol) con ácido 5-fluoro-6-hidroxi-1-naftoico (1c) (0,142 g, 0,69 mmol) y Cs2C03 (0,526 g, 1 ,73 mmol) de la manera que se ha descrito en el método C para dar un sólido pardo (0,099 g, 35%). ESI MS (MH+): 411,00. C. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 2 se preparó mediante el acopla-miento de ácido 6-({2-[(dimetilamino)carbonil]tieno[3,2-¿»]piridin-7-il}oxi)-5-fluoro-1-naftoico (2b) (0,063 g, 0,15 mmol) y metilamina (2,0 M en THF, 0,385 mi, 0,77 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar un sólido blanco (0,018 g, 28%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,51 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,21 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,67 (m, 1 H), 7,58 (m, 1 H), 7,43 (dd, 1H, J = 9,04, 7,91 Hz), 6,56 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 6,20 (d, 1 H, J = 4,33 Hz), 3,29 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,11 (d, 3H, J = 4,90 Hz). ESIMS (MH+): 425,00. Ejemplo 3 Preparación de 6-f (2-{í(3S)-3-metoxipirrolidin-1 -HlcarboniDtie-nof3,2-ib1piridin-7-il)oxil-/V-metil-1-naftamida A. Preparación del intermedio 3a: 6-Hidroxi-/V-metil-1-naftamida Este material se preparó por reacción de ácido 6-hidroxi-1-naftoico (1,0 g, 5,31 mmol) y metilamina 2,0 M en THF (10 mi, 20 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método B para dar un sólido amarillo claro (0,48 g, rendimiento de 45%). ESIMS (M+H+): 202,0. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 3 se preparó mediante el acoplamiento de 7-cloro-2-{[(3S)-3-metoxip¡rrol¡din-1 -il]carbonil}tieno[3,2-ó]piridina (1d) con 6-hidroxi-/V-metil-1-naftamida (3a) y CS2C03 de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,60 (d, 1 H, J = 5,3 Hz), 8,54 (d, 1 H, J = 4,5 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 9,1 Hz), 8,08 (s, H), 8,01 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,91 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,54 (dd, H, J = 9,3,2,3 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 5,3 Hz), 4,03-3,73 (m, 3H), 3,60 (m, 2H), 3,25 (d, 3H, J = 8,5 Hz), 2,85 (d, 3H, J = 4,5 Hz), 2,04 (m, 2H). Anal. (C25H23N3O4S) C, H, N. ESI S (MH+): 462,2. Ejemplo 4 Preparación de A/,A/-Dimetil-7-((5-í(metilamino)carbonin-2-naftil)oxi)tieno[3,2-¿>lpiridina-2-carboxamida El compuesto del ejemplo 4 se preparó por reacción de 7-cloro-/V,/V-dimetiltieno[3,2-jí)]piridina-2-carboxamida (2a) (0,108 g, 0,45 mmol) con 6-hidroxi-/V-metil-1-naftamida (3a) (0,090 g, 0,45 mmol) y Cs2C03 (0,219 g, 0,67 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido amarillo pálido (0,063 g, 35%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,59 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,53 (d, 1 H, J = 4,33 Hz), 8,36 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,02 (dd, 1H, J = 7,54, 1 ,51 Hz), 7,95 (s, 1 H), 7,91 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,61 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 6,83 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 3,33 (s, 3H), 3,26 (s, 3H), 2,85 (d, 3H, J = 4,52 Hz). Anál. cale, para C22Hi9N3O3S-0,3CH3OH: C, 64,52; H, 4,91 ; N, 10,12; Encontrado: C, 64,62; H, 4,92; N, 9,99, ESIMS (MH+): 406,10. Ejemplo 5 Preparación de 6-f(2-fr(3R)-3-(dimetilam¡no)pirrolidin-1-incarbonil>tienoí3,2-j-)lpiridin-7-il)oxi1-yV-metil-1-naftam¡da A, Preparación del intermedio 5a: (3R)-1 -f (7-Clorotienof3,2-ó1pir¡din-2-il)carbonil1-/V./V-dímetilpirrolidin-3-amina Este material se preparó por reacción de ácido 7-clorotieno[3,2-jb]piridina-2-carboxílico (0,214 g, 1 ,0 mmol) con (3R)-/V,/V-dimetilpirrolid¡n-3-amina (0,114 g, 1 ,0 mmol) y ??ß (0,139 mi, 1 ,0 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar un sólido pardo (0,134 g, 43%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 7,24 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 8,48 Hz), 6,15 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 2,70 (m, 1 H), 2,51 (m, 2H), 2,24 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 1 ,49 (m, 1 H), 0,93 (s, 3H), 0,90 (s, 3H), 0,52 (m, 1 H). ESIMS (MH+): 310,10. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 5 se preparó por reacción de (3 )-1- [(7-clorotieno[3,2 &]piridin-2-il)carbonil]-/V,/\/-dimetilp¡rroIidin-3-amina (5a) (0,148 g, 0,48 mmol) con 6-hidroxi-/V-metil-1-naftamida (3a) (0,096 g, 0,48 mmol) y CS2CO3 (0,235 g, 0,72 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido amarillo pálido (0,022 g, 10%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,43 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,69 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,36 (dd, 1 H, J = 9,14, 2,17 Hz), 6,69 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 3,99 (m, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,55 (m, 1 H), 3,37 (m, 1 H), 2,91 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1 ,84 (m, 1 H). Anál. cale, para CzeHaeN^ sS-O^O: C, 61 ,60; H, 5,79; N, 10,38; Encontrado: C, 61 ,13; H, 5,34; N, 10,85, ESIMS (MH÷): 475,10. Ejemplo 6 Preparación de N-|'2-(D¡metilamino)etin-/V-metil-7-({5-r(metila-m¡no)carbonin-2-naftil)oxi)tieno[3,2-álpirid¡na-2-carboxamida A. Preparación del intermedio 6a: 7-Cloro-/V-f2-(dimetilamino)et¡n-A/-metiltienor3,2-iblpir¡d¡na-2-carboxamida Este material se preparó por reacción de ácido 7-clorotieno[3,2-b]piridina-2-carboxílico (0,957 g, 4,48 mmol) con W,/V,A/'-trimetiletano-1,2-diamina (0,640 mi, 4,93 mmol) y Et3N (0,624 mi, 4,48 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar un sólido pardo (0,167 g, 13%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,60 (d, 1H, J = 5,05 Hz), 7,74 (s, 1 H), 7,32 (d, 1 H, J = 5,05 Hz), 3,66 (t, 2H, J = 6,19 Hz), 3,26 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 6,69 Hz), 2,25 (s, 6H). ESIMS (MH+): 298,05. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 6 se preparó por reacción de 7-cloro-/V-[2-(dimetilamino)etil]-/V-metiltieno[3,2-¿)]piridina-2-carboxamida (6a) (0, 130 g, 0,44 mmol) con 6-hidroxi- V-metil-1-naftamida (3a) (0,088 g, 0,44 mmol) y CS2CO3 (0,215 g, 0,66 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,084 g, 41%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8,53 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 8,47 (m, H), 8,30 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,96 (dd, 1 H, J = 7,35, 1 ,88 Hz), 7,87 (s, 1 H), 7,85 (d, 1H, J = 2,64 Hz), 7,56 (m, 2H), 7,48 (dd, 1 H, J = 9,23, 2,45 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 5,27 Hz), 3,54 (t, 2H, J = 6,22 Hz), 3,26 (s, 3H), 2,98 (m, 2H), 2,79 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 2,10 (s, 6H). Anál. cale, para CasH^OsS-OJ H20: C, 63,19; H, 5,81 ; N, 11 ,79; Encontrado: C, 63,04; H, 5,46; N, 1 ,67, ESI S (MH+): 463,15. Ejemplo 7 Preparación de N-r3-(Dimetilamino)propill-A/-metil-7-({5-f(metilamino) carbonill-2-naftil)oxi)t¡enof3,2-álpíridina-2-carboxamida A. Preparación del intermedio 7a: 7-Cloro-A/-r3-(dimetilam¡no)propill-/V-metiltieno[3.2-á1píridina-2-carboxamida Este material se preparó por reacción de ácido 7-clorotieno[3,2-¿>]pir¡dina-2-carboxílico (1 ,0 g, 4,68 mmol) con A/,/V,A/-trimet¡lpropano-1,3-diamina (0,868 mi, 4,68 mmol) y EÍ3N (1 ,96 mi, 14,04 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar una espuma blanca (1 ,07 g, 77%). 1H MN (300 MHz, CD3OD) d 8,56 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,46 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 3,51 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 1,79 (m, 2H). ESIMS (MH+): 312,05. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 7 se preparó por reacción de 7-cloro- /V-{3-(dimetilamino)propil]-yV-metiltieno[3,2-ó]piridina-2-carboxamida (7a) (0,119 g, 0,38 mmol) con 6-hidroxi-A/-metil-1-naftamida (3a) (0,077 g, 0,38 mmol) y Cs2C03 (0,186 g, 0,57 mmol)) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,038 g, 21%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,42 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 8,27 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 7,91 Hz), 7,67 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,35 (dd, 1 H, J = 9,23, 2,45 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 6,68 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 3H), 3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,22 (s, 6H), 1 ,79 (m, 2H). Anál. cale, para C26H28N 03S-1 ,8H20: C, 61 ,35; H, 6,26; N, 11 ,01 ; Encontrado: C, 60,94; H, 5,78; N, 11 ,12, ESIMS (MH+): 477,10. Ejemplo 8 Preparación de /V-(2-Hidroxietin-A/-metil-7-f{5-í(metilamino)car-bon¡l1-2-naftil}oxi)t¡enof3.2-álpiridina-2-carboxam¡da A. Preparación del intermedio 8a: 7-Cloro-/V-(2-hidroxietil -/V-metiltieno[3,2-61piridina-2-carboxamida Este material se preparó por reacción de ácido 7-clorotleno[3,2-¿>]p¡r¡dina-2-carboxíl¡co (1 ,0 g, 4,68 mmol) con 2-(metilamino)etanol (0,414 ml, 5,15 mmol) y Et3N (0,718 ml, 5,15 mmol) de la manera que se ha descrito en el método A para dar un sólido de color pardo pálido (0,624 g, rendimiento de 49%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,61 (d, 1 H, J = 4,80 Hz), 7,80 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H, J = 4,55 Hz), 3,92 (m, 2H), 3,76 (t, 2H, J = 5,05 Hz), 3,37 (s, 3H), 3,19 (s, 1 H). ESIMS (MH+): 259,10. B. . Preparación del . intermedio 8b: . N-(2-{\terc-Butil(dimetil)silinoxi) etil)-7-cloro-/\f-metiltieno[3,2-]blpiridina-2-carboxamida A una solución de 7-cloro- -(2-hidroxietil)-/V-metiltieno[3,2-ó]piridina-2-carboxamida (8a) (1 ,27 g, 4,68 mmol) en CH2CI2 (25 ml) se le añadieron cloruro de f-butildimetilsililo (0,705 g, 4,68 mmol) y Et3N (0,718 ml, 4,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se repartió entre CH2CI2 (50 mi) y H2O (50 mi). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 25-30% en hexano para dar un aceite de color naranja claro (1 ,40 g, 78%). 1H R N (300 MHz, CDCI3) d 8,61 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,32 (d, H, J = 5,09 Hz), 3,89 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 0,89 (m, 9H), 0,07 (m, 6H). ESI S (MH+): 385,10. C. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 8 se preparó por reacción de /V-(2- {[ferc-butil(d¡metil)silil]oxi}etil)-7-cloro-A/-metiltieno[3,2-ó]piridina-2-carboxami-da (8b) (0,171 g, 0,44 mmol) con 6-hidroxi-A/-metil-1-naftamida (3a) (0,089 g, 0,44 mmol) y CS2CO3 (0,215 g, 0,66 mmol)) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,095 g, 5%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,28 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8,29 Hz), 7,82 (m, 1H), 7,74 (m, 1 H), 7,69 (d, 1 H, J = 2,07 Hz), 7,55 (m, 1 H), 7,49 (d, 1H, J = 7,54 Hz), 7,37 (dd, H, J = 9,04, 2,26 Hz), 6,70 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 3,71 (m, 2H), 3,63 (d, 3H, J = 4,52 Hz), 3,29 (m, 2H), 2,91 (s, 3H). Anál. cale, para C23H2iN3O4S-1 ,2H2O-0,2EtOAc: C, 60,21 ; H, 5,31 ; N, 8,85; Encontrado: C, 60,59; H, 4,91 ; N, 8,67, ESIMS (MH+): 436,15 Ejemplo 9 Preparación de A/-Ciclopropil-6-r(2-(f(3f?)-3-(dimetilamino)pirroli-din- -illcarbonil>tieno[3,2- ?lpiridin-7-il)oxil-1 -naftamida A. Preparación del intermedio 9a: /V-Cicloprop¡l-6-hidroxi-1- Este material se preparó por reacción de ácido 6-hidroxi-1-naftoico (1 ,0 g, 5,31 mmol) con ciclopropilamina (0,442 mi, 6,37 mmol) y EÍ3N (2,22 mi, 15,93 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método B para dar un sólido blanquecino (0,46 g, 38%); 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 7,93 (d, 1 H, J = 9,98 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,24 (m, 2H), 7,02 (dd, 2H, J = 7,35, 2,45 Hz), 2,94 (m, 1H), 0,74 (m, 2H), 0,56 (m, 2H). ESIMS (MNa+): 250,15. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 9 se preparó por reacción de (3f?)-1- [(7-clorotieno[3,2-j ]piridin-2-il)carbonil]-/ /,A/-dimetilpirrolidin-3-amina (5a) (0,139 g, 0,45 mmol) con /V-cicloprop¡l-6-hidroxi-1-naftamida (9a) (0,102 g, 0,45 mmol) y Cs2C03 (0,220 g, 0,68 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,015 g, 7%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,45 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,87 (m, 2H), 7,70 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 7,50 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H, J = 9,14, 2,54 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,83 (m, 1 H), 3,57 (m, 1 H), 3,38 (m, 1 H), 2,89 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (m, 1 H), 1 ,86 (m, 1 H), 0,76 (m, 2H), 0,59 (m, 2H). Anál. cale, para C28H28 403S-1 ,5EtOAc: C, 63,03; H, 5,80; N, 9,49; Encontrado: C, 63,47; H, 5,28; N, 9,94, ESIMS (MH+): 501 ,10. Ejemplo 10 Preparación de /V-Metil-6-([2-({3-r(metilamino)metinpirrolidin-1 -il>carbonil)tienor3,2-ib1piridin-7-inoxiM-naftamida A. Preparación del intermedio 10a: Pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de tere-butilo A una solución de (1-bencilp¡rrolid¡n-3-il)met¡lcarbamato de tere-butilo (3,0 g, 10,33 mmol) en EtOAc (100 mi) se le añadió Pd(OH)2 sobre carbono (0,3 g). La mezcla se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante 3 h y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró para dar un aceite incoloro (1 ,87 g, 90%) y se usó tal cual en la siguiente etapa. B. Preparación del intermedio 10b: f1-f(7-Clorotieno[3,2-dlp¡ridin-2-il)carbonillpirrolidin-3-il}metilcarbamato de ferc-butilo Este material se preparó por reacción de sal de litio del ácido 7-cIorot¡eno[3,2-£>]piridina-2-carboxílico (2,27 g, 10,33 mmol) con pirrolidin-3-ilmetilcarbamato de ferc-butilo (10a) (2,07 g, 10,33 mmol) y Et3N (1 ,44 mi, 10,33 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar un sólido amarillo (2,44 g, 60%). 1H RMN (300 Hz, CDCI3) d 7,85 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 4,73 (s, 1 H), 3,96 (m, 1 H), 3,85 (m, 1 H), 3,70 (m, 1 H), 3,55 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,22 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,12 (m, 1H), 1 ,42 (d, 9H, J = 8,29 Hz). ESIMS (M+): 396,05. C. Preparación del intermedio 10c: /V-({1-r(7-Clorotieno|"3,2- 61piridin-2-il)carboninpirrolidin-3-il)metil)-/V-metilamina Se añadieron NaH (0,033 g, 0,82 mmol) y CH3I (0,064 mi, 1 ,02 mmol) a una solución de {1-[(7-clorotieno[3,2-¿)]piridin-2-il)carbonil]pirroI¡d¡n-3-il}metil-carbamato de ferc-butilo (10b) (0,271 g, 0,68 mmol) en THF a 0°C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a temperatura ambiente durante una noche. A la mezcla se le añadió TFA y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó con NaHCC>3 acuoso y se repartió entre H20 (50 mi) y EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con CH3OH al 0-2% en CH2CI2 para dar un sólido amarillo (0,283 g, 82%). 1H R N (300 MHz, CDCI3) 3 8,62 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 7,85 (s, 1 H), 7,34 (d, 1 H, J = 5,09 Hz), 4,72 (s, H), 3,99 (m, 1 H), 3,77 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 2,88 (d, 3H, J = 12,06 Hz), 2,62 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1 ,83 (m, 1H). ESIMS (MH+): 310,10. D. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 10 se preparó por reacción de N-({1- [(7-clorotieno[3,2-ó]piridin-2-il)carbonil]pirrolidin-3-il}metil)-/\/-metilam"ina (10c) (0,098 g, 0,35 mmol) con 6-hidroxi-N-met¡l-1-naftam¡da (3a) (0,071 g, 0,35 mmol) y CS2CO3 (0,171 g, 0,53 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,037 g, 22%). H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,40 (d, 1 H, J = 4,71 Hz), 8,25 (d, 1 H, J = 9,04 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,78 (s, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 7,47 (m, 2H), 7,32 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 6,65 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,90 (m, 3H), 3,53 (m, 1H), 3,24 (m, 1 H), 2,84 (m, 5H), 2,50 (d, 3H, J = 10,36 Hz),2,13 (m, 1H), 1 ,73 (m, 1H). Anál. cale, para C26H26N4O3S-0,5H2O 2,0 AcOH: C, 59,68; H, 5,84; N, 9,28; Encontrado: C, 59,50; H, 5,42; N, 9,52, ESIMS (MH+): 475,10. Ejemplo 11 Preparación de 6-f(2-{f(3f?)-3-(D¡metilamino)pirrolidin-1-¡ncarbon¡l>tienor3.2-álpiridin-7-il)oxil-/\/-(2-metox¡et¡l)-1-naftamida A. Preparación del intermedio 1a: Ácido 6-r(2-ir(3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-1-illcarbonil>tienor3.2-61piridin-7-il)oxi1-1-naftoico Este material se preparó por reacción de ácido 6-hidroxi-1-naftoico (0,080 g, 0,43 mmol) con (3/ )-1-[(7-clorotieno[3,2- 3]piridin-2-il)carbonil]-A/,/V-dimetilpirrolidin-3-amina (5a) (0,132 g, 0,43 mmol) y Cs2C03 (0,350 g, 1 ,08 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido pardo (0,118 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8,98 (d, 1 H, J = 9,42 Hz), 8,57 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,13 (m, 2H), 8,03 (s, H), 7,91 (d, 1 H, J = 2,64 Hz), 7,58 (m, 2H), 6,83 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 4,03 (m, 1 H), 3,78 (m, 2H), 3,42 (m, 1 H), 3, (m, 1H), 2,40 (d, 6H, J = 7,35 Hz), 2,21 (m, 1H),1,86 (m, 1 H). B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 11 se preparó por reacción de ácido 6-[(2-{[(3R)-3-(d¡met¡lam¡no)pirrolidin-1^ naftoico (1 1a) (0,118 g, 0,25 mmol) y 2-metoxietilamina (0,043 mi, 0,5 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar un sólido blanquecino (0,016 g, 12%). H R N (300 MHz, CDCI3) d 8,51 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,46 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,86 (m, 2H), 7,63 (m, 2H), 7,51 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 9,14, 2,36 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 6,52 (t, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,94 (m, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,61 (m, 3H), 3,45 (m, 1 H), 3,39 (s, 3H), 2,77 (m, 1 H), 2,29 (d, J = 8,29 Hz, 6H), 2,21 (m, 1 H),1,93 (m, 1H). Aná!. cale, para C28H30N4O4S ,2H20: C, 62,25; H, 6,05; N, 10,37; Encontrado: C, 62,15; H, 5,93; N, 10,22, ESIMS (MH+): 519,20. Ejemplo 12 Preparación de 6-r(2-{r(3f?)-Dimetilam¡no)p¡rrolidin-1-illcarbo-nil}tienor3,2- ?lpiridin-7-inoxil-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida A. Preparación del intermedio 12a: 6-Hidroxi-/V-(2-morfolin-4-ilefil)-1-naftamida A una solución agitada de ácido 6-hidrox¡-1-nafto¡co (5 g, 26,6 mmol) en DMF (30 mi) se le añadió 2-morfolin-4-iletanamina (3,5 mi, 26,6 mmol) seguido secuencialmente de A/-metilmorfolina (3,5 mi, 31 ,9 mmol), EDCI (5,6 g, 29,3 mmol) y HOBt (3,9 g, 29,3 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución resultante se concentró al vacío, se pre-absorbió sobre S1O2 y se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 95:5:0,5 de DCM: eOH:NH3) para producir el producto bruto en forma de una espuma roja. El producto bruto se trató con carbono decolorante y después el sólido rosa resultante se trituró con éter dietílico para producir el compuesto del título, 6 g, 75%, en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,87 ( H, s), 8,39 (1 H, t, J = 5,8 Hz), 8,18 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,44 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 3,64 (4H, t, 4,5 Hz), 3,46 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,53 - 2,56 (6H, m). APCI m/z: 301 ,1 [MH+]. Anal. cale, para C17H2o 203: C, 67,98; H, 6,71 ; N, 9,33, Encontrado: C, 67,56; H, 6,73; N, 9,28. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 12 se preparó por reacción de 7-cloro- ^ -dimetiltienoIS^-^piriclina- -carboxamida (2a) (0,057 g, 0,24 mmol) con 6-hidroxi-A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (0,071 g, 0,24 mmol) y Cs2C03 (0,117 g, 0,36 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar un sólido blanco (0,066 g, 55%); 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,49 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 8,29 Hz), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (m, 2H), 7,51 (d, 1H, J = 7,72 Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 9,23, 2,07 Hz), 6,79 (t, 1 H, J = 4,52 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,69 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, J = 5,84 Hz), 2,52 (m, 4 H). Anál. cale, para C27H28N4O S-0,22CHCI3: C, 61,58; H, 5,36; N. 10,55; Encontrado: C, 61 ,59; H, 5,74; N. 10,21. Ejemplo 13 Preparación de 6-|"(2-{f(3R)-3-Hidroxipirrolidin-1 -incarboniDtie-nor3l2-ó1piridin-7-il)oxn-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida A. Preparación del intermedio 13a: (3ft)-1 -r(7-clorotieno["3,2-plpiridin-2-il)carbonillpirro idin-3-ol Este material se preparó por reacción de sal de litio del ácido 7-cloro-tieno[3,2-ó]piridina-2-carboxílico y 3 ?-hidroxipirrolidina de la manera que se ha descrito en el método A para dar la amida deseada. H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8,73 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 8,12 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 7,69 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 5,10-5,06 (1 H, m), 4,43-4,29 ( H, m), 4,05-3,89 (2H, m), 3,72-3,43 (2H, m), 2,08-1 ,79 (2H, m) B. Preparación del compuesto del título El compuesto del ejemplo 13 se preparó por reacción de 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (106 mg, 0,35 mmol) con (3R)-1-[(7-clorotieno[3,2-¿j]p¡ridin-2-il)carbon¡l]pirrolid¡n-3-ol (13a) (100 mg, 0,35 mmol) y CS2CO3 (346 mg, 1 ,05 mmol), de la manera que se ha descrito anteriormente en el método D para producir el compuesto del título, 174 mg, 90%, en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,63 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,56 (1 H, t¡ J = 5,9 Hz), 8,46 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,12, 8,05 (1 H, d), 8,05 (1 H, m), 7,93 (1 H, d, J = 2,6 Hz), 7,63 (2H, d, J = 4,5 Hz), 7,58 (1 H, dd, J = 2,5, 9,4 Hz), 6,87 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 5,10 (1 H, m), 4,42, 4,36 (1 H, d a), 3,95-4,05 (2H, m), 3,60-3,72 (6H, m), 3,47-3,52 (2H, m), 2,45-2,60 (6H, m), 1 ,85-2,10 (2H, m). HRMS cale: 547,2010, encontrado: 547,1996 [MH+]. Anál. cale, para C29H30N4O5S-H2O: C, 61 ,69; H, 5,71 ; N, 9,92, Encontrado: C, 61 ,80; H, 5,63; N, 9,75. Ejemplo 14 Preparación de e-í^-d-Metil-IH-imidazol^-ilHienolS^-^piridin-7-inoxi -A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida El compuesto del ejemplo 14 se preparó por reacción de 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (106 mg, 0,35 mmol) con 7-cloro-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-it)]piridina (como se preparó en la solicitud PCT WO 99/24440, Ejemplo 150) (88 mg, 0,35 mmol) y Cs2C03 (346 mg, 1 ,05 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método D seguido de recristalización en acetonitrilo caliente (6 mi) para producir el compuesto del título, 78 mg, 43%, en forma de cristales castaños. 1H R N (400 MHz, CDCI3) d 8,51 (1 H, s), 8,48 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,71 (1 H, s), 7,63 (2H, d, J = 2,6 Hz), 7,52 ( H, t, J = 8,3 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 2,5, 9,3 Hz), 7,14 (1 H, d, 1 ,1 Hz), 7,02 (1 H, s), 6,64 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,97 (3H, s), 3,68-3,75 (6H, m), 2,69 (2H, s a), 2,56 (4H, s a). HRMS cale: 514,1908, encontrado: 514,1898 [MH+]. Anál. cal. para CaeHz/ sOaS: C, 65,48; H, 5,30; N, 13,64, Encontrado: C, 65,42; H, 5,26; N, 13,78. Ejemplo 5 Preparación de N-(2-Morfolin-4-iletil)-6-(tienor3,2-£lpir¡d¡n-7-iloxi)-1-naftamida El compuesto del ejemplo 15 se preparó por reacción de 6-hidroxi-N-(2-morfoIin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (100 mg, 0,33 mmol) con 7-clorotieno[3,2-b]piridina (como se prepara en la solicitud PCT WO99/24440) (57 mg, 0,33 mmol) y Cs2C03 (346 mg, 1 ,05 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método D para producir el compuesto del título, 100 mg, 69%, en forma de un sólido crema. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,53 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,52 (1 H, c, J = 5,9 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 5,3 Hz), 8,01 (2H, t, J = 4,8 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,59-7,62 (3H, m), 7,53 (1H, dd, J = 2,6, 9,3 Hz), 6,73 (1 H, d, 5,5 Hz), 3,59 (4H, m), 3,45 . (2H, m), 2,45-2,54 (6H, m). APCI m/z: 434,1 [MH+]. Anál. cale, para . > C24H23N303S: C, 66,49; H, 5,35; N, 9,69, Encontrado: C, 66,38; H, 5,37; N, 9,66. Ejemplo 16 Preparación de 6-r(2-Cloropirimidin-4-il)oxi1-A/-(2-morfolin-4-iletil)- -naftamida A una suspensión agitada de 2,4-dicloro-pirimidina (0,6 g, 4,03 mmol) y 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (1 g, 3,36 mmol) en acetonitrilo (10 mi) a temperatura ambiente se le añadió gota a gota DBU (0,6 mi, 4,04 mmol). La solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora antes de concentrarse y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 97:3:0,3 de DCM:MeOH:NH3) para producir el compuesto del título, 1 ,3 g, 95%, en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,48 (2H, t, J = 8,6 Hz), 7,91 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,66 (2H, d, J = 2,3 Hz), 7,54 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 2,6, 9,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 5,8 Hz), 6,6 (1 H, s a), 3,69-3,76 (6H, m), 2,69 (2H, s a), 2,57 (4H, s a). ESI m/z: 413,1 [ H+]. Anal. cale, para C2iH2iN 03CI: C, 61 ,09; H, 5,13; N, 13,57, Encontrado: C, 60,21; H, 5,15; N, 13,47.. Ejemplo 17 Preparación de /V-(2-Morfol¡n-4-iletil)-6-(pirimidin-4-¡loxi)-1-naftamida A una solución agitada de 6-[(2-cloropir¡midin-4-¡l)ox¡]-A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 16) (89 mg, 0,22 mmol) en MeOH (5 mi) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno se le añadió Pd al 10%/C (20 mg) seguido de formiato amónico (63 mg, 1 ,1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, después se añadió formiato amónico (13 mg, 0,22 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. El catalizador se retiró, los disolventes se evaporaron al vacío y el producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 95:5:0,5 de DCM:MeOH:NH3) para producir el compuesto del título, 53 mg, 65%, en forma de un sólido blanco. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,78 (1 H, s), 8,60 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,48 (1 H, d, 9,1 Hz), 7,89 (1H, d, 8,3 Hz), 7,63-7,65 (2H, m), 7,51 (1 H, dd, J = 7,0, 7,1 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 6,97 (1 H, dd, J = 1 ,3, 5,8 Hz), 3,65-3,73 (6H, m), 2,67 (2H, s a), 2,55 (4H, s a). HRMS cale: 379,1765, encontrado: 379,1756 [MH+]. Anál. cale, para C2iH22N4O3-0,15 H20: C, 66,18; H, 5,90; N, 14,70, Encontrado: C, 66,21 ; H, 5,88; N, 14,59. Ejemplo 18 Preparación de /V-(2-Morfolin-4-iletil)-6-(piridin-4-ilox¡)-1-naftamida A una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-bromopiridina (100 mg, 0,51 mmol) y 6-h¡droxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (100 mg, 0,34 mmol) en DMA (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió Cs2C03 (541 mg, 1 ,36 mmol). La suspensión resultante se agitó a 110°C durante 18 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y de retirar por filtración los extractos inorgánicos. El residuo se suspendió en acetato de etilo (20 ml), el precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 95:5:0,5 de DCM:MeOH:NH3) para producir el compuesto del título, 90 mg, 72%, en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,46-8,49 (3H, m), 7,86 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 7,49-7,54 (2H, m), 7,32 (1H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,88 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 6,85 (1 H, s a), 3,66-3,73 (6H, m), 2,68 (2H, m), 2,56 (4H, s a). HRMS cale: 378,1812, encontrado: 378,1803 [MH+]. Anál. cale, para C22H23N303O,45 H20: C, 68,54; H, 6,25; N, 10,90, Encontrado: C, 68,55; H, 6,09; N, 10,90. Ejemplo 19 Preparación de 6-[(6-Cloropirim¡din-4-il)oxi1-/V-(2-morfolin-4-iletil)- 1-naftamida El compuesto del ejemplo 19 se preparó por reacción de 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (1 g, 3,3 mmol) con 4,6-dicloropirimidina (0,65 g, 4,3 mmol) y DBU (0,8 ml, 5,3 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del ejemplo 18 para producir el compuesto del título, 1 ,22 g, 89%, en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,57 (1H, s), 8,49 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,64 (2H, m), 7,52 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,34 (1 H, dd, J = 2,6, 9,1 Hz), 6,98 (1 H, s), 6,58 (1 H, s a), 3,64-3,71 (6H, m), 2,65 (2H, s a), 2,53 (4H, s a). ESI m/z: 413,1 [MH+]. Anál. cale, para C2iH2iN403CI: C, 61 ,09; H, 5,13; N, 13,57, Encontrado: C, 60,96; H, 5,13; N, 13,60 Ejemplo 20 Preparación de 6-{r6-(Metilam¡no pir¡midin-4-inox¡>-A/-(2-morfol¡n- 4-iletin-1-naftamida A una solución de 6-[(6-cloropir¡m¡din-4-il)oxi}-A/-(2-morfolin-4- ¡letil)-1-naftamida (Ejemplo 19) (106 mg, 0,26 mmol) en N P (0,1 mi) se le añadió metilamina (2,0 M en THF, 256 µ?, 0,52 mmol). La reacción se calentó en un baño de aceite pre-calentado a 80°C durante 30 minutos. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 95:5:0,5 de DC :MeOH:NH3) para producir el compuesto del título, 62 mg, 59%, en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,46 (1H, t a), 8,32 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,13 (1 H, s a), 7,97 (1H, m), 7,71 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,53-7,57 (2H, m), 7,35 (1 H, dd, J = 2,3, 9,3 Hz), 7,31 (1 H, m a), 5,85 (1 H, s a), 3,59 (4H, m), 3,45 (2H, m), 2,77 (3H, s a), 2,45-2,53 (6H, m). HRMS cale: 408,2030, encontrado: 408,2015 [ H+]. Anál. cale, para C22H2SN5O3: C, 64,85; H, 6,18; N, 7,19, Encontrado: C, 64,60; H, 6,20; N, 17,01. Ejemplo 21 Preparación de 6-f(6-{r2-(Metilamino)etillam¡no>pirimid¡n-4-¡noxn-A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida El compuesto del ejemplo 21 se preparó por reacción de 6-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 19) (100 mg, 0,24 mmol) y A/-metiletano-1 ,2-diamlna (56 µ?, 0,6 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 71 mg, 65%, en forma de una espuma blanca, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,40 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,86 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,56-7,60 (2H, m), 7,47 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,35 (1 H, dd, J = 2,3, 9,3 Hz), 6,51 (1H, t a), 5,92 (1 H, s), 3,62-3,70 (9H, m), 3,04 (3H, s), 2,95 (2H, m), 2,62 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,50 (4H, s a). HRMS cale: 451 ,2452, encontrado: 451 ,2431 [MH+]. Anál. cale, para C24H30N6O3-0,75 H20: C, 62,12; H, 6,84; N, 18,11, Encontrado: C, 62,24; H, 6,81 ; N, 18,06. Ejemplo 22 Preparación de ?-(2- ? rf ol ? ?-4-i leti I 6-(f 6-G(2- pi rro l i d i p- 1 -iletiDaminol pirimidin-4-il)oxQ-1 -naftamida El compuesto del ejemplo 22 se preparó por reacción de 6-[(6-cloropirimidin-4-il)oxi]-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 19) (100 mg, 0,24 mmol) y 2-pirrolidin-1-iletanamina (77 µ?, 0,6 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 43 mg, 36%, en forma de una espuma blanca. H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,41 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 8,25 (1 H, s), 7,87 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,57-7,60 (2H, m), 7,48 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 7,33 (1 H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 6,51 (1 H, t a), 5,77 (1 H, s), 5,73, (1H, s a), 3,63-3,70 (8H, m), 3,35 (2H, s a), 2,51-2,75 (14H, m). M/z: ESi 491,2 [MH+J. Anál. cale, para C27H34N6O3-0,5 H20: C, 64,91; H, 7,06; N, 16,82, Encontrado: C, 64,95; H, 7,04; N, 16,78. Ejemplo 23 Preparación de /V-(2-IVlorfolin-4-¡let¡l)-6-((6-r(p¡ridin-3-ilmetinami- nol pirimidin-4-il)oxi)-1 -naftamida El compuesto del Ejemplo 23 se preparó por reacción de 6-[(6-clorop¡rimidin-4-¡l)ox¡]-/V-(2-morfolin-4-¡letil)-1-naftamida (Ejemplo 19) (106 mg, 0,26 mmol) y 1-pir¡din-4-¡lmetanamina (66 µ?, 0,64 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 71 mg, 57%, en forma de una espuma blanca. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,54 (1 H, d, J = 1 ,8 Hz), 8,51 (1 H, dd, J = 1 ,3, 4,8 Hz), 8,40 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 7,56-7,63 (3H, m), 7,47 (1 H, t, J = 7,0 Hz), 7,30 (1 H, dd, J = 2,6, 9,4 Hz), 7,23-7,27 (1 H, m), 6,64 (1 H, s a), 5,77 (1H, s), 5,49 (1 H, s a), 4,53 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3,70 (4H, m), 3,64 (2H, m), 2,64 (2H, m), 2,53 (4H, s a). HRMS cale: 485,2296, encontrado: 485,2288 [MH+]. Anál. cale, para C27H28 6O3-0,44 H20: C, 65,85; H, 5,91; N, 17,06, Encontrado: C, 65,80; H, 5,84; N, 17,08. Ejemplo 24 Preparación de ?/-(2-??G?????-4-?{ß¾?)-6--(·G6-G(2-???€???-4-iletil)aminolpirimidin-4-il}oxi)-1-naftamida El compuesto del Ejemplo 25 se preparó por reacción de 6-[(6-cloropirimidin-4-il)ox¡]-A/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 19) (106 mg, 0,26 mmol) y 2-piridin-4-iletanamina (125 mg, 1 ,04 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 66 mg, 52%, en forma de una espuma amarilla. 1H RMN (400 Hz, CDCI3) d 8,51 (2H, d, J = 6,1 Hz), 8,42 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,27 (1 H, s), 7,85 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 7,59-7,63 (2H, m), 7,49 (1H, t, J = 8,3 Hz), 7,32 (1 H, dd, J = 2,5, 9,1 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,67 (1H, s a), 5,75 (1 H, s), 4,99 (1 H, s a), 3,72 (4H, m), 3,67 (2H, m), 3,58 (2H, m a), 2,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,67 (2H, m a), 2,56 (4H, m a). /z: APCI 499,2 [MH+]. Anál. cale, para C28H3oN603 ,14 H20: C, 67,11 ; H, 6,09; N, 16,77, Encontrado: C, 67,15; H, 6,15; N, 16,44. Ejemplo 25 Preparación de 6-(r2-( etilamino)pirimid¡n-4-illox¡VA/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida El compuesto del Ejemplo 25 se preparó por reacción de 6-[(2-clorop¡rimidin-4-il)oxi]- \/-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 16) (106 mg, 0,26 mmol) y metilamina (2,0 M en THF, 256 µ?, 0,52 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 56 mg, 53%, en forma de un sólido blanquecino. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,33 (1 H, t), 8,17 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,06 (1H, s a), 7,85 (1 H, m), 7,64 (1 H, s a), 7,40-7,44 (2H, m), 7,28 (1 H, m), 6,86 (1 H, s a), 6,08 (1 H, s a), 3,46 (4H, t, J = 4,3 Hz), 3,31 (2H, m), 3,17 (3H, s), 2,32- 2,41 (6H, m). HRMS cale: 408,2030, encontrado: 408,2010 [MH+]. Anál. cale, para C22H25N5O3: C, 64,85; H, 6,18; N, 17,19, Encontrado: C, 64,71 ; H, 6,29; N, 17,02. Ejemplo 26 Preparación de 6-f(2-{f2-( etilamino)etinamíno)p¡rimidin-4-il)oxil-A/-{2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida El compuesto del Ejemplo 26 se preparó por reacción de 6-[(2-cloropirimidin-4-il)ox¡]-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (Ejemplo 16) (100 mg, 0,24 mmol) y A/-metiletano-1 ,2-diamina (54 µ?_, 0,61 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 41 mg, 38%, en forma de una espuma blanca higroscópica. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,41 (1 H, d, J = 9,0 Hz), 8,18 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,87 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,49 (1 H, t, J =7,3 Hz), 7,37 (1 H, dd, J = 2,3, 9,1 Hz), 6,67 (1 H, s a), 6,09 (1 H, d, 5,3 Hz), 3,63-3,71 (7H, m), 3,46 (2H, m a), 3,04 (3H, s a), 2,78 (2H, s a), 2,64 (2H, d, J = 6,1 Hz), 2,52 (4H, s a). HRMS cale: 451 ,2452, encontrado: 451 ,2441 [MH+]. Anál. cale, para C24H3oN603-0,6 H20: C, 62,48; H, 6,82; N, 8,22, Encontrado: C, 62,49; H, 6,73; N, 18,20. Ejemplo 27 Preparación de A/-(2-Morfolin-4-iletin-6-((2-r(2-pirrolidin-1-iletiDamino] pir¡midin-4-¡lloxi)-1-naftamida El compuesto del Ejemplo 27 se preparó por reacción de 6-[(2-cloropirimidin-4-il)oxi]-/V-(2-morfolin-4-¡letil)-1-naftamida (Ejemplo 16) (110 mg, 0,27 mmol) y 2-pirrolidin-1-iletanamina (85 µ?, 0,68 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 67 mg, 51 %, en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,41 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5,3 Hz), 7,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,58-7,62 (2H, m), 7,49 (1 H, t, J =8,1 Hz), 7,36 (1 H, dd, J = 2,5, 9,3 Hz), 6,56 (1 H, s a), 6,10 (1H, d, 5,5 Hz), 5,56 (1 H, s a), 3,63-3,71 (8H, m), 3,38 (2H, m a), 2,44-2,65 (14H, mm). HRMS cale: 491,2765, encontrado: 491 ,2732 [MH+], Anal. cale, para C27H34N6O3-0,2 H20: C, 65,62; H, 7,02; N, 17,00, Encontrado: C, 65,63; H, 7,08; N, 17,14. Ejemplo 28 Preparación de A/-(2- orfolin-4-iletil)-6-((2-r(pir¡d¡n-3-ilmetil)ami-nol pirimidin-4-iljoxi)-1 -naftamida El compuesto del Ejemplo 28 se preparó por reacción de 6-[(2-cloropirimidin-4-il)oxi]- \/-(2-morfolin-4-iletil)-1 -naftamida (Ejemplo 16) (100 mg, 0,24 mmol) y 1-pirid¡n-4-ilmetanamina (200 µ?, 1 ,94 mmol) de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 20 para producir el compuesto del título, 90 mg, 75%, en forma de una espuma blanquecina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,40 (1H, d, J = 9,4 Hz), 8,36 (1H, s a), 8,15 (1 H, d, J = 5,5 Hz), 7,85 (1 H, d, J = 8,1 Hz), 7,64 (1 H, d, J = 6,8 Hz), 7,55 (1 H, d, J = 2,3 Hz), 7,50 (1 H, t, J = 7,1 Hz), 7,43 (1 H, s a), 7,10 (1 H, s a), 6,23 (1 H, d, J = 5,6 Hz), 5,54 (1 H, s a), 4,45 (1 H, s a), 3,70-3,73 (6H, s a), 2,70 (2H, m a), 2,87 (4H, m a). M/z API-ES (pos): 485,1 [MH+]. Anál. cale, para C27H28 6O3-0,45 H20: C, 65,83; H, 5,91 ; N, 17,06, Encontrado: C, 65,80; H, 5,80; N, 17,17. Ejemplo 29 Preparación de (2-Pirrolidin-1-il-etio-amida del ácido 6-G2-{1-metil-1/- -im¡dazol-2-il)-tienor3,2-iblpiridin-7-iloxi1-naftaleno-1-carboxílico A. Preparación del intermedio 29a: Ácido 6-f2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-t¡enor3,2-Íblpiridin-7-iloxil-naftaleno-1-carboxíl¡co Este material se preparó por reacción de 7-cloro-2-(1-metil- H-imidazol-2-iI)tieno[3,2-ó]p¡ridina (200 mg, 0,803 mmol) con ácido 6-hidroxi-1-naftoico (151 mg, 0,803 mmol) y Cs2C03 (658 mg, 2,01 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar el compuesto del título (150 mg) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) d 9,09 (s a, 1H), 8,54 (s a, 1 H), 8,14 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 7,99-7,88 (m, 2H), 7,67-7,55 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (s, 1 H), 6,80 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 3,98 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z calc. 402, encontrado 402. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del Ejemplo 29 se preparó por reacción de ácido 6-[2-(1-metil-1 -imidazol-2-il)-tieno[3,2-ib]pirid¡n-7-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico (29a) (50 mg, 0,124 mmol) y 1-(2-aminoetil)-pirrolidina (42 mg, 0,372 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar 22 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8,42 (d, 1 H, J = 5,65 Hz), 8,35 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,28 Hz), 7,74-7,70 (m, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 6,97 Hz), 7,52 (d, 1 H, J = 7,54 Hz), 7,44-7,36 (m, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 6,69 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 6,78 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 6,78 Hz), 2,74-2,65 (m, 4H), 1 ,84-1,76 (m, 4H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 498, encontrado 498, Anal. (C28H27 5O2S 0,8CH3COOH) C, H, N. Ejemplo 30 Preparación de (3-Morfolin-4-il-prop¡l)-amida del ácido 6-f2-(1-metil-1^-imidazol-2-¡l)-tieno[3.2-5lpiridin-7-¡loxi1-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 30 se preparó por reacción de ácido 6-[2-(1-metil-1H-¡m¡dazol-2-il)-tieno[3,2-jb]p¡rid¡n-7-¡loxi]-naftaleno-1-carboxílico (29a) y 4-(3-aminopropil)-morfol¡na de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8,40 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 7,91 Hz), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,59-7,43 (m, 2H), 7,42-7,34 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,67 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,59-3,50 (m, 4H), 3,47-3,36 (m, 2H), 2,49-2,35 (m, 6H), 1 ,87-1 ,75 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 528, encontrado 528. Anal. C, H, N. Ejemplo 31 Preparación de (2-Morfolin-4-il-etil)-amida del ácido 6-G2- (azetidina-1-carbonil)-tienor3.2-blpiridin-7-iloxn-naftaleno-1-carboxilico A. Preparación del intermedio 31a: Azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-ib1piridin-2-il)-metanona El intermedio 31a se preparó a partir de ácido 7-cloro-tieno[3,2-£>]piridina-2-carboxílico e hidrocloruro de azetidina siguiendo el método A como se ha descrito anteriormente. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,72 (1 H, d, J = 5,1 Hz), 7,96 (1 H, s), 7,70 (1 H, d, J = 5,1 ,Hz), 4,62 (2H, t, J = 7,4 Hz), 4,12 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,34 (2H, tt, J = 7,4,7,7 Hz). B. Preparación del intermedio 31 b: Ácido 6-f2-(azetidina-1-carbonin-t¡enof3.2-ólpiridin-7-iloxi1-naftaleno-1-carboxílico Este material se preparó por reacción de azetidin-1-il-(7-cloro-tieno[3,2-ó]piridin-2-il)-metanona (31a) con ácido 6-hidroxi-1-naftoico. y CS2CO3 de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,03 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 8,61 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 7,53 Hz), 7,95 (d, 1 H, J m 2,82 Hz), 7,92 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,68-7,59 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,69-4,58 (m, 2H), 4,16-4,07 (m, 2H), 2,41-2,28 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 405, encontrado 405. C. Preparación del compuesto del título El compuesto del Ejemplo 31 se preparó mediante el acoplamiento de 31 b y 2-morfolin-4-iletanamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, 1 H, J = 5,65 Hz), 8,35 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,89 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,69 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 6,70 (d, 1 H, J = 5,47 Hz), 4,63-4,52 (m, 2H). 4,20-4,09 (m, 2H), 3,66-3,58 (m, 4H), 3,57-3,49 (m, 2H), 2,63-2,55 (m, 2H), 2,54-2,43 (m, 4H), 2,43-2,33 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 517, encontrado 517. Anal. (CaHaN^S-O.eHzO-O.QCHaCOOH) C, H, N. Ejemplo 32 Preparación de (3-Morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-[2-(azetidina-1-carbonil)-tienor3,2-iblpirid¡n-7-iloxn-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 32 se preparó mediante el acoplamiento del intermedio 31b y 4-(3-aminopropil)-morfolina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,45 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,73 (s, 1H), 7,70 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,60-7,54 (m, 1 H), 7,53-7,45 (m, 1 H), 7,41-7,33 (m, 1H), 6,70 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 4,65-4,52 (m, 2H), 4,22-4,10 (m, 2H), 3,61-3,52 (m, 4H), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,50-2,32 (m, 8H), 1,87-1 ,74 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 531 , encontrado 531. Ana!. C, H, N. Ejemplo 33 Preparación de Metilamida del ácido 6-r2-((R)-3-metox¡- pirrolidina-1-carbonil)-tieno[3,2-¿)1piridin-7-iloxil-naftaleno-2-carboxílico A. Preparación del intermedio 33a: 7-Cloro-2-{r(3RV3- metoxipirrolidin-1-incarbonil}tienor3,2-á1piridina Este material se preparó por reacción de sal de litio del ácido 7- cloro-tieno[3,2-/b]piridina-2-carboxílico y 3/ -metoxi-pirrolidina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8,68 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 14,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 5,5 Hz), 4,18-4,07 (m, 1H), 4,03-3,73 (m, 4H), 3,20 (d, 3H, J = 14,5 Hz), 2,36-2,03 (m, 2H). LCMS ESI (M + H+): 297,05. B. Preparación del intermedio 33b: Ácido 6-r2-(( ?)-3-metoxi- pirrolidina-1-carbon¡l)-tienor3,2-¿)lp¡ridin-7-iloxil-naftaleno-2-carboxílico El Intermedio 33b se preparó mediante el acoplamiento del intermedio 33a y ácido 6-hidroxi-2-naftoico de la manera que se ha descnto anteriormente en el método C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 13,12 (s, 1 H), 8,71 (s, H), 8,63 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,30 (d, H, J = 9,04 Hz), 8,10 (s, 1H), 8,03 (s, 2H), 7,92 (d, 1 H, J = 2,07 Hz), 7,63-7,57 (m, 1 H), 6,91 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,12-4,00 (m, 3H), 4,00-3,83 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,21-1,94 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 449, encontrado 449. C. Preparación del compuesto del título El compuesto del Ejemplo 33 se preparó a partir del acoplamiento del intermedio 33b y metilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,46 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, 1H, J = 8,86 Hz), 7,89-7,79 (m, 3H), 7,70 (d, 1H, J = 2,07 Hz), 7,42-7,34 (m, 1 H), 6,73 (d, 1 H, J = 5,47 Hz), 4,06-3,82 (m, 3H), 3,74-3,56 (m, 2H), 3,28 (d, 3H, J = 13,38 Hz), 2,90 (s, 3H), 2,21-1,94 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 462, encontrado 462. Anal. (C25H23N3O4S- ,0CH3COOH) C, H, N. Ejemplo 34 Preparación de (4-Hidroxi-3.4.5,6-tetrahidro-2 -/-[1 ,2'1bip¡ridinil-5'- iD-amida del ácido 6-(tieno[3,2-¿)lpiriclin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico A. Preparación del intermedio 34a: Ácido 6-(tienor3,2-)1pir¡din-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico El intermedio 34a se preparó a partir de . 7-clorotieno[3,2-6]piridina y ácido 6-hidroxi-1-naftoico de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,67 (d, H, J = 9,99 Hz), 8,50 (d, 1 H, J = 5,09), 8,02 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,90-7,84 (m, 1H), 7,79-7,67 (m, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 5,06 Hz), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, H), 6,67 (d, 1H, J = 5,46 Hz). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 322, encontrado 322. Anal. (?18?????38·0,5?2?) C, H, N. B. Preparación del compuesto del título El compuesto del Ejemplo 34 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-t)]piridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (34a) (50 mg, 0,156 mmol) con 5'-amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1 ,2']bipiridinil-4-ol (36 mg, 0,187 mmol) y Et3N (0,04 mi, 0,936 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para proporcionar 15,5 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8,38 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 8,35 (s, 1H), 8,34 (d, 1H, J = 7,07 Hz), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,90-7,86 (m, 1H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 1H), 7,45 (d, 1 H, J = 5,55 Hz), 7,42-7,37 (m, H), 6,81 (d, 1 H, J = 9,35 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 5,39 (s, 1 H), 4,03-3,93 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,86-1 ,81 (m, 2H), 1 ,53-1 ,39 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 497, encontrado 497. Anal. (C28H24N4O3S 0,4CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 35 Preparación de (6-Morfolin-4-il-piridin-3-iD-amida del ácido 6-(tieno[3,2-^p¡r¡d¡n-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 35 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-6]p¡ridin-7-¡loxi)-naftaleno-1-carboxílico (34a) con 6-morfolin-4-il-piridin-3-ilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,38 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 8,35 (s, 1 H), 8,34 (d, 1H, J = 7,07 Hz), 7,96-7,91 (m, 2H), 7,90- 7,86 (m, 1 H), 7,73-7,69 (m, 2H), 7,57-7,51 (m, 1 H), 7,45 (d, 1 H, J = 5,55 Hz), 7,42-7,37 (m, 1 H), 6,81 (d, 1 H, J = 9,35 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 3,80-3,64 (m, 4H), 3,47-3,34 (m, 4H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 483, encontrado 483, Anal. (C27H22 4O3S-0,8H2O) C, H, N. Ejemplo 36 Preparación de (3-Piperidin-1-il-propil)-amida del ácido 6-(tienor3,2-¿)1piridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del ejemplo 36 se preparó por reacción del ácido 6-(tieno[3,2-¿)]pir¡din-7-iloxi)-naftaIeno-1-carboxílico (34a) con 3-piperidin-1-¡l-propilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,36 (d, 1H, J = 5,57 Hz), 8,29 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,68 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,50 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,44 (d, 1H, J = 5,46 Hz), 7,39-7,34 (m, 1H), 6,62 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,48-3,39 (m, 2H), 2,80-2,75 (m, 6H), 1 ,97-1 ,87 (m, 2H), 1 ,69-1 ,59 (m, 4H), 1 ,50-1 ,41 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 446, encontrado 446. Anal. (C26H27N3O2S-0,35CH2CI2) C, H, N. Ejemplo 37 Preparación de (3-Pirrolidin-1-il-propil)-amida del ácido 6- (tieno[3,2- )lp¡r¡din-7-ilox¡)-naftaleno-1-carboxíl¡co El compuesto del ejemplo 37 se preparó por reacción de ácido 6- (tieno[3,2-i0]piridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (34a) con 3-pirrolidin-1-il-propilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,35 (d, H, J = 5,56 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,10 Hz), 7,92-7,86 (m, 2H), 7,67 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,59 (d, 1H, J = 7,08 Hz), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,43 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 7,38-7,33 (m, 1 H), 6,61 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 3,48-3,43 (m, 2H), 3,15-3,01 (m, 6H), 2,00-1 ,89 (m, 6H). LCMS (ESI+) [ +H]/z Cale. 432, encontrado 432, Anal. (C25H25 3O2S-0,65CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 38 Preparación de (4-Metil-piperazin-1-¡D-propill-amida del ácido 6-(tienoí3.2-iblpir¡din-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxíl¡co El compuesto del ejemplo 38 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-6]piridin-7-iloxi naftaleno-1-carboxílico (34a) con 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,33 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9,09 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 5,31 Hz), 7,84 (d, 1 H, J = 8,08 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 2,53 Hz), 7,55-7,51 (m, 1 H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,35-7,30 (m, 1 H), 6,58 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 3,43-3,38 (m, 2H), 2,56-2,43 (m, 10H), 2,28 (s, 3H), 1 ,80-1 ,74 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 461 , encontrado 461. Anal. (C26H28N402S ,3CH2Cl2) C, H. N. Ejemplo 39 Preparación de (3-Morfolin-4-H-propil)-amida del ácido 6-(tienof3,2-£)lp¡ridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxíl¡co El compuesto del ejemplo 39 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-¿)]p¡ridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (34a) con 3-morfolin-4-il-propilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,37 (d, H, J = 5,56 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,35 Hz), 7,92 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 7,89 (d, 1 H, J = 8,34 Hz), 7,69 (d, 1H, J = 2,53 Hz), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,50-7,46 (m, 1 H), 7,44 (d, 1H, J = 5,56 Hz), 7,40-7,35 (m, 1H), 6,63 (d, 1 H, J = 5,55 Hz), 3,61-3,55 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 2H), 2,51-2,45 (m, 6H), 1 ,86-1 ,78 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 448, encontrado 448. Anal. (C^s sOsS-O^C^Cb) C. H, N. Ejemplo 40 Preparación de (3-Dimetilamino-propil)-amida del ácido 6-(tienor3,2-¿?1pirid¡n-7-¡lox¡)-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 40 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-ib]piridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (34a) con ?/',?/'-dimetil-propano-1 ,3-diamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8,39 (d, 1 H, J = 5,65 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 9,23 Hz), 7,94-7,86 (m, 2H), 7,70 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,60-7,57 (m, H), 7,54-7,44 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, H), 6,64 (d, 1H, J = 5,65 Hz), 3,49 -3,41 (m, 2H), 2,79-2,72 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 1 ,95-1 ,86 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 406, encontrado 406. Anal. (C23H23 3O2S-0,65CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 41 Preparación de (2-Dimetilamino-etil)-amida del ácido 6-(t¡enof3,2-blp¡rídin-7-ilox¡)-naftaleno-1-carboxíl¡co El compuesto del Ejemplo 41 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-j ]piridin-7-iloxi)-naftaleno-1-carboxíIico (34a) con ?/'?/'-dimetil-etano-1 ,2-diamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8,35 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 8,32 (d, 1 H, J = 9,35 Hz), 7,91-7,86 (m, 2H), 7,65 (d, 1 H, J = 2,52 Hz), 7,61 (d, H. J = 6,32 Hz), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 1 H), 6,60 (d, 1 H, J = 5,56 Hz), 3,65-3,59 (m, 2H). 2,90-2,87 (m, 2H), 2,52 (s, 6H). LC S (ESI+) [M+H]/z Cale. 392, encontrado 392. Anal. (C22H2iN3O2S-0,45CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 42 Preparación de (3-Morfolin-4-il-prop¡l)-amida del ácido 6-(tienor3,2-cf]pirimidin-4-¡loxi)-naftaleno-1-carboxílico A. Preparación del intermedio 42a: Ácido 6-(tienoí3.2- lpirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico El intermedio 42a se preparó a partir de 4-cloro-tieno[3,2-c ]pirimidina y ácido 6-hidroxi-1-naftoico de la manera que se ha descrito anteriormente en el método C. H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 8,97 (d, 1H, J = 9,42 Hz), 8,70 (s, 1 H), 8,50 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 8,16 (d, 2H, J = 8,85 Hz), 7,75-7,60 (m, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 323, encontrado 323. Anal. (Ci7H10N2O3S-0,5H2O) C, H, N. B. Preparación de) compuesto del título El compuesto del Ejemplo 42 se preparó por reacción de ácido 6-(tieno[3,2-d|pirimidin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxíIico (42a) con 3-morfolin-4-il-propilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,54 (s, H), 8,27-8,17 (m, 2H), 7,91 (d, 1H, J = 7,92 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,60-7,53 (m, 1H), 7,52-7,38 (m, 3H), 3,64-3,52 (m, 4H), 3,49-3,39 (m, 2H), 2,57-2,43 (m, 6H), 1 ,91-1 ,77 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 449, encontrado 449. Anal. (C24H24N403S) C, H, N.
Ejemplo 43 Preparación de Metilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1 -carboxílico A. Preparación del intermedio 43a: Ácido 6-(7-metox¡-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico Una mezcla de 4-cloro-7-metoxi-quinolina (la preparación se describe a continuación) (200 mg, 1 ,036 mmol), ácido 6-hidrox¡-1-naftoico (200 mg, 1 ,062 mmol) y Cs2C03 (658 mg, 2,01 mmol) en 2 mi de DMSO se calentó a 120°C en un tubo cerrado herméticamente durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron EtOAc y agua. La capa acuosa se acidificó con HCI 1 N hasta que se formó un precipitado. El sólido se filtró y se lavó con agua y se secó en una estufa de vacío a 60°C durante una noche. Se obtuvo el compuesto del título (210 mg) en forma de un sólido pardo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9,03 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,64 (d, 1H, J = 5,08 Hz), 8,24 (d, 1 H, J = 9,05 Hz), 8,17 (d, 2H, J = 7,73 Hz), 7,91 (s, 1 H), 7,72-7,57 (m, 2H), 7,45 (d, 1H, J = 1 ,69 Hz), 7,36 -7,30 (m, 1 H), 6,61 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 3,95 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Calc. 346, encontrado 346. B. Preparación del intermedio 4-cloro-7-metoxiquinolina (F): Una mezcla de 3-metoxianiIina A (25 g, 204 mmol) y (etoximetileno)malonato de dietilo B (44,2 g, 204 mmol) se puso en un matraz de fondo redondo de 250 mi y se calentó en un baño de aceite. Cuando la temperatura del baño de aceite alcanzó ~135°C, se generó EtOH y se recogió con un condensador. La reacción se calentó a 150°C durante 40 minutos para dar C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 10,67 (d, J = 13,75 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 13,94 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,10 Hz, 1 H), 6,99 (d, J- 2,07 Hz, H), 6,93 (dd, J = 8,01 , 1,79 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,10, 2,26 Hz, 1H), 4,17 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 1 ,24 (m, 6H). El matraz de reacción se retiró del baño de aceite. Al matraz se le añadió éter fenílico (aproximadamente dos veces el volumen de la mezcla de reacción). El matraz de reacción se puso en el baño de aceite, que se precalentó a 270°C. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 272°C durante 15 minutos (la temperatura del interior del matraz era de 241°C). El matraz de reacción se retiró de la fuente de calor y mezcla de reacción se vertió lentamente en hexano (1 I). Se precipitó 4-hidrox¡-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo D y se recogió por filtración. El compuesto se lavó con hexano (para retirar el éter fenílico) y se secó (28,4 g). Compuesto D: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 12,10 (s, H), 8,49 (d, J = 6,59 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 9,61 Hz, 1 H), 7,00 (m, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,87 (m, 3H), 1 ,26 (m, 3H). Método 1 : Una solución de 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo D (5 g) y KOH (3 equiv.) en 60 mi de H20/HO(CH2)20H (1 :1) se puso en un recipiente cerrado herméticamente (recipiente XP-500 Plus). La reacción se calentó con microondas (MARS 5 Microwave System) a 200°C, a una presión de 1516-1654 kPa (220-240 psi) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20 (100 mi). La solución se acidificó con HCI 2 N a pH ~6, se saturó con NaCI y se extrajo con THF (3 x 200 mi). La capa de aceite combinada se lavó con salmuera y se concentró para dar el compuesto E (rendimiento >80%). Compuesto E: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 11 ,55 (s, 1 H), 7,81 (dd, J = 7,25, 5,93 Hz, 1 H), 6,91 (m, 2H), 5,94 (d, J = 7,54 Hz, 1 H), 3,85 (m, 3H). Método 2: Una solución de 4-hidroxi-7-metoxiquinolina-3-carboxilato de etilo D (5 g) y KOH (3 equiv.) en 60 mi de H20/EtOH (1 :1) se puso en un recipiente cerrado herméticamente (recipiente XP-500 Plus) y se calentó con microondas (MARS 5 Microwave System) a 180°C, a una presión de 1792-1930 kPa (260-280 ps¡) durante 50 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en H20 (100 mi). La solución se acidificó con HCI 2 N a pH ~6, se saturó con NaCI y se extrajo con THF (3 x 200 mi). Las capas de aceite combinadas se lavaron con salmuera y se concentraron para dar el compuesto JE (rendimiento >80%). Se disolvió 7-metoxiquinolin-4-ol E (7,4 g) en POCI3 puro (20 mi). La solución se calentó a reflujo durante 2 horas. La cantidad en exceso de POCI3 se retiró por evaporación al vacío. El residuo se basificó con NH OH a pH 8-9 y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna usando 3:1 a 1 :1 de Hexano/EtOAc para dar 4-cloro-7-metoxiquinoIina F (6,5 g). Compuesto F: 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) d 8,85 (d, J = 5,09 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 9,23 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 4,90 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 2,45 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 9,23, 2,45 Hz, 1 H), 3,97 (m, 3H). C. Preparación del compuesto del título A una suspensión de ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-¡lox¡)~ naftaleno-1-carboxílico (43a) (120 mg, 0,378 mmol) en CH2CI2 (4 mi) se le añadió cloruro de oxalilo 2,0 M en CH2CI2 (0,57 mi, 1 ,134 mmol), seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se concentró al vacío y se secó de nuevo a alto vacío. El residuo se disolvió en CH2CI2 (4 mi) y a esta solución se le añadió metilamina 2,0 M en THF (1 ,04 mi, 2,08 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc:CHCI3:MeOH (1 :1 :0,02) para obtener 111 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H R N (300 MHz, CD3OD) d 8,57 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 8,45 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 8,25 (d, 1H, J = 9,04 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,63 -7,55 (m, 2H), 7,48 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,44 (d, 1 H, J = 2,64 Hz), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,21 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 6,47 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 3,97 (s, 3H), 3,10 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 359, encontrado 359. Anal. (022??e?2?3) C, H, N. Ejemplo 44 Preparación de Metilamida del ácido 6-(7-h¡droxi-quinol¡n-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico A una solución de metilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinoIin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (Ejemplo 43) (100 mg, 0,279 mmol) en 3 mi de CH2CI2 se le añadió BBr3 1 ,0 M (0,84 mi, 0,837 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió más BBr3 1 ,0 (0,84 mi, 0,837 mmol) y la mezcla se agitó durante 24 horas más. La reacción se interrumpió con MeOH y se neutralizó con NH4OH concentrado hasta pH ~7. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió agua y se extrajo tres veces con CH2CI2. La fase orgánica combinada se secó sobre Na2S04, se concentró al vacío y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 92 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (300 Hz, CD3OD) d 8,34 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 8,27 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,18 (d, 1 H, J = 9,04 Hz), 7,88 (d, 1H, J = 7,91 Hz), 7,64 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 7,56 -7,43 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1 H), 7,18 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,13-7,09 (m, 1 H), 6,39 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 2,90 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 345, encontrado 345. Anal. (C2iHi8N2O3O,5EtOAc 0,1 CHCl3) C, H, N. Ejemplo 45 Preparación de Metilamida del ácido 6-[7-(2-morfolin-4-il-etoxiV quinolin-4-iloxil-naftaleno-1-carboxílico A una solución de 4-(2-cloroetil)morfolina-HCI (32 mg, 0,163 mmol) en 1 mi de DMSO se le añadió Cs2C03 (133 mg, 0,405 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora y a ésta se le añadió metilamida del ácido 6-(7-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (Ejemplo 44) (40 mg, 0,116 mmol) en 0,5 mi de DMSO. La mezcla se calentó a 120°C durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa eluyendo con acetonitrilo al 20- 60% en agua para dar 25 mg del compuesto del título en forma de un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,24 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,67-7,43 (m, 2H), 7,39-7,33 (m, 1 H), 7,30 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,27-7,20 (m, 1 H), 6,47 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 4,28-4,20 (m, 2H), 3,66-3,63 (m, 4H), 2,33-2,30 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 458, encontrado 458. Anal. C, H, N. Ejemplo 46 Preparación de etilamida del ácido 6-[7-(2-piperidín-1-il-etoxi)-qu¡nolin-4-iloxi1-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del título se preparó por reacción de metilamida del ácido 6-(7-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico (Ejemplo 44) con 1-(2-cloro-etil)-piperidina y CS2CO3 de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 45. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,25 (d, H, J = 5,28 Hz), 8,30-8,22 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 8,10 Hz), 7,66 (d, 1 H, J = 1 ,69 Hz), 7,57-7,42 (m, 2H), 7,39-7,21 (m, 3H), 6,47 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,37-4,27 (m, 2H), 3,12-3,05 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,87-2,75 (m, 4H), 1 ,71-1 ,60 (m, 4H), 1 ,53-1 ,42 (m, 2H). LCMS (ESI+) [M+HJ/z Cale. 456, encontrado 456. Anal. (Cae^NsOa .S^O-O^CHsCOOH) C, H, N. Ejemplo 47 Preparación de Butilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-¡lox¡)-naftaleno-1 -carboxílico El compuesto del ejemplo 46 se preparó mediante el acoplamiento de ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1 -carboxílico (43a) y butilamina de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 43. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,46 (d, 1 H, J = 5,48 Hz), 8,30-8,21 (m, 2H), 7,90 (d, 1 H, J =7,91 Hz), 7,68 (d, 1H, J =2,44 Hz), 7,56-7,46 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 7,29 (d, 1H, J = 2,24 Hz), 7,25-7,19 (m, 1 H), 6,48 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1 ,65-1 ,54 (m, 2H), 1 ,47-1 ,35 (m, 2H), 0,97-0,89 (m, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 401 , encontrado 401. Anal. (C25H2.4N2O3) C, H, N. Ejemplo 48 Preparación de Butilamida del ácido 6-(7-hidroxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1 -carboxílico El compuesto del ejemplo 48 se preparó a partir del ejemplo 47 y BBr3 de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del ejemplo 44. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,40 (d, 1 H, J = 5,27 Hz), 8,26 (d, 1 H, J = 9,23 Hz), 8,20 (d, 1 H, J = 9,04 Hz), 7,90 (d, 1 H, J = 7,92 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 2,45 Hz), 7,57-7,45 (m, 2H), 7,41-7,35 (m, 1 H), 7,21 (d, 1H, J = 2,26 Hz), 7,18-7,12 (m, 1 H), 6,42 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 5,41 (s, 1 H), 3,43-3,36 (m, 2H), 1 ,65-1 ,54 (m, 2H), 1 ,47-1,35 (m, 2H), 0,97-0,89 (m, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 387, encontrado 387. Anal. (C24H22N2O3-0,06CHCl3) C, H, N. Ejemplo 49 Preparación de Butilamida del ácido 6-r7-(2-p¡rrolidin-1-il-etox¡)-quinolin-4-iloxi1-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 49 se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 48 y 1-(2-cloro-etil)-pirrolidina de una manera similar a la que se ha descrito anteriormente para la preparación del compuesto del Ejemplo 45. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,25 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 8,29-8,19 (m, 2H), 7,85 (d, 1 H, J = 8,10 Hz), 7,63 (d, 1 H, J = 2,07 Hz), 7,56-7,42 (m, 2H), 7,37-7,18 (m, 3H), 6,45 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 4,33-4,20 (m, 2H), 3,42-3,30 (m, 2H), 3,17-3,06 (m, 2H), 2,98-2,74 (m, 4H), 1 ,92-1 ,78 (m, 4H), 1 ,61-1 ,49 (m, 2H), 1 ,43-1 ,31 (m, 2H), 0,94-0,85 (m, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 484, encontrado 484. Anal. (C3oH33N303 0,25CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 50 Preparación de Isopropilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1 -carboxílico El compuesto del Ejemplo 50 se preparó mediante el acoplamiento del intermedio 43a e isopropilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, 1H, J = 5,47 Hz), 8,28-8,17 (m, 2H), 7,87 (d, 1 H, J = 7,73 Hz), 7,67 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 7,55-7,43 (m, 2H), 7,40-7,32 (m, 1 H), 7,28 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 7,24-7,15 (m, 1H), 6,46 (d, 1 H, J = 5,46 Hz), 4,29-4,15 (m, 1 H), 3,89 (s, 3H), 1 ,23 (s, 3H), 1 ,21 (s, 3H). LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 387, encontrado 387. Anál. (C24H22 2O3) C, H, N. Ejemplo 51 Preparación de Ciclopropilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-ilox0-naftaleno-1-carboxílico El compuesto del Ejemplo 51 se preparó mediante el acoplamiento del intermedio 43a y ciclopropilamina de la manera que se ha descrito anteriormente en el método A para dar el compuesto del título. H RMN (300 MHz, CD3OD) d 8,44 (d, 1H, J = 5,28 Hz), 8,28 (d, 1 H, J = 9,04 Hz), 8,21 (d, 1 H, J = 9,21 Hz), 7,88 (d, 1 H, J = 7,16 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 2,26 Hz), 7,50-7,41 (m, 2H), 7,40-7,33 (m, 1 H), 7,29 (d, 1 H, J = 2,45 Hz), 7,24-7,17 (m, 1H), 6,46 (d, 1 H, J = 5,28 Hz), 3,89 (s, 3H), 2,96-2,85 (m, 1 H), 0,83-0,73 (m, 2H), 0,65-0,56 (m, 2H), LCMS (ESI+) [M+H]/z Cale. 385, encontrado 385. Anal. (C24H2oN203 ,1 CH2Cl2) C, H, N. Ejemplo 52 Preparación de A/-(2-Morfolin-4-iletil)-6-(tienor3,2-cflPir¡midin-4-iloxi)-1-naftamida El compuesto del Ejemplo 52 se preparó por reacción de 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (100 mg, 0,33 mmol) con 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina (57 mg, 0,33 mmol) y Cs2C03 (346 mg, 1 ,05 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método D para producir el compuesto del título, 75 mg, 52%, en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 3,76 min (área 100%). 1H R N (400 MHz, DMSO-d6) d 8,77 (1H, s), 8,90 (1 H, t, J = 4,2 Hz), 7,58 ( H, d, J = 5,5 Hz), 8,09 (1H, c, J = 4,8 Hz), 8,04 (1H, s a), 7,78 ( H, d, J = 2,2 Hz), 7,68 (1 H, d, J = 4,1 Hz), 7,65 (1 H, d, J = 2,2 Hz), 3,67 (4H, t, J = 4,0 Hz), 3,55 (2H, c, J = 6,3 Hz), 3,55 (2H, c, J = 6,3 Hz), 2,60-2,50 (4H, m). HRMS (ESI) C23H22N4O3S 0,2 H20) m/z: Cale. 435,1491, Encontrado: 435,1513. Anal. (C23H22N4O3SC-2 H20) Cale: C, 63,05; H, 5,15; N, 12,79. Encontrado: C, 63,09; H, 5,15; N, 12,67. Ejemplo 53 Preparación de 6-f(6-Metiltieno[3.2-cflpirímidin-4-il)oxn-A/-(2-morfolin-4-¡letíl)-1 -naftamida A. Preparación del intermedio 53a: 4-Cloro-6-met¡ltienoí3,2-oflpirimidina A una solución de 4-clorotieno[3,2-cf]pirimidina (1,0 g, 5,86 mmol) en 10 mi de THF anhidro enfriado a -78°C se le añadió gota a gota sec-butillitio 1 ,6 M en THF (4,06 mi, 6,45 mmol) durante un periodo de 30 minutos, seguido de la adición de yoduro de metilo (0,80 mi, 1 1 ,72 mmol). La mezcla se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y después la reacción se interrumpió con HCI acuoso 3,0 N. Se añadió EtOAc (50 mi), la mezcla se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 (2 x 50 mi) y la capa orgánica se secó sobre Na2S04 y después se concentró a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con Et20/EtOAc (9:1) para producir el compuesto del título, 0,35 g, rendimiento de 33%, en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 3,79 min. (área 90%). 1H RMN (400 MHz, D SO-d6) d 9,04 (1 H, s), 7,58 (1 H, s), 2,80 (3H, s). LCMS (APCI) (M + H+) m/z: 185,0 B. Preparación del compuesto del título El compuesto del Ejemplo 53 se preparó por reacción de 6-hidroxi-/V-(2-morfolin-4-iletil)-1-naftamida (12a) (110 mg, 0,37 mmol) con 4-cloro-6-metiltieno[3,2-£/]pirimidina (53a) (57 mg, 0,33 mmol) y Cs2C03 (346 mg, 1 ,05 mmol) de la manera que se ha descrito anteriormente en el método D para producir el compuesto del título, 120 mg, 82%, en forma de un sólido blanco. HPLC: TR 3,84 min (área 100%). H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 8,70 (1 H, s), 8,60 (1 H, s), 8,46 (1 H, d, J = 9,1 Hz), 8,08 (1 H, s), 8,01 (1 H.S), 7,67-7,63 (3H, m), 3,67 (3H, s), 3,55-3,50 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,60-2,50 (8H, m). HRMS (ESI) C24H25N403S (M + H+) m/z: Cale. 449,647, Encontrado: 449,1613.
Anal. (C23H22N4O3S-0,2 EtOAc) Cale: C, 63,90; H, 5,54; N, 12,02. Encontrado: C, 63,52; H, 5,35; N, 12,25.
ENSAYOS BIOLÓGICOS - ENSAYOS ENZIMÁTICOS La estimulación de la proliferación celular por factores de crecimiento tales como VEGF, FGF y otros depende de su inducción de la autofosforilación de cada una de sus respectivas tirosina quinasas de receptor. Por lo tanto, la capacidad de un inhibidor de proteína quinasa de bloquear la proliferación celular inducida por estos factores de crecimiento está directamente correlacionada con su capacidad de bloquear la autofosforilación del receptor. Para medir la actividad de inhibición de la proteína quinasa de los compuestos, se idearon las siguientes construcciones, (i) Construcción de VEGF-R2 para Ensayo: Esta construcción determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la actividad tirosina quinasa. Se expresó una construcción (VEGF-R2D50) del dominio citosólico del receptor 2 del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF-R2) humano que carece de los 50 restos centrales de los 68 restos del dominio inserto quinasa en un sistema de baculovirus/célula de insecto. De los 1356 restos de VEGF-R2 de longitud completa, VEGF-R2D50 contiene los restos 806-939 y 990- 171 , y también una mutación puntual (E990V) dentro del dominio inserto quinasa con relación al VEGF-R2 de tipo silvestre. La autofosforilación de la construcción purificada se realizó por incubación de la enzima a una concentración de 4 mM en presencia de ATP 3 mM y MgCI2 40 mM en HEPES 100 mM, pH 7,5, que contenía glicerol al 5% y DTT 5 mM, a 4°C durante 2 h. Se ha demostrado que, después de la autofosforilación, esta construcción tiene una actividad catalítica esencialmente equivalente a la construcción de dominio quinasa autofosforilada de tipo silvestre. Véase Parast y col., Biochemistry, 37, 16788-16801 (1998). (ii) Construcción de FGF-R1 para Ensayo: El dominio quinasa intracelular de FGF-R1 humano se expresó usando el sistema de expresión de vectores de baculovirus que comienza en el resto 456 de metionina endógena hasta el glutamato 766, de acuerdo con el sistema de numeración de restos de Mohammadi et al., Mol. Cell. Biol., 19, 977-989 (1996). Además, la construcción también tiene las siguientes 3 sustituciones de aminoácidos: L457V, C488A y C584S. Ejemplo A Ensayo de VEGF-R2: Ensayo Espectrofotométrico Acoplado (FLVK-P) La producción de ADP a partir de ATP que acompaña a la transferencia de fosforilo se acopló a la oxidación de NADH usando fosfoenolpiruvato (PEP) y un sistema que tenía piruvato quinasa (PK) y láctico deshidrogenasa (LDH). La oxidación de NADH se controló siguiendo la disminución de la absorbancia a 340 nm (e340 = 6,22 cm"1 mM"1) usando un espectrofotómetro Beckman DU 650. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 fosforilado (indicado como FLVK-P en las tablas presentadas a continuación) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 mM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK ml; DTT 5 mM; poli(E4Yi) 5,1 mM; ATP 1 mM; y MgCI2 25 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Las condiciones de ensayo para VEGF-R2D50 no fosforilado (indicado como FLVK en las tablas) fueron las siguientes: PEP 1 mM; NADH 250 mM; 50 unidades de LDH/ml; 20 unidades de PK/ml; DTT 5 mM; poli(E4Yi) 20 mM; ATP 3 mM; y MgCI2 60 mM y MnCI2 2 mM en HEPES 200 mM, pH 7,5. Los ensayos se iniciaron con 5 a 40 nM de enzima. Los valores de K¡ se determinaron midiendo la actividad enzimática en presencia de concentraciones variables de compuestos de ensayo. El porcentaje de inhibición a 50 nm (% de inhibición a 50 nm) se determinó por análisis de regresión lineal por mínimos cuadrados de la absorbancia como función del tiempo. Las inhibiciones de la unión se ajustaron a la ecuación como se describe por Morrison. Los datos se analizaron usando la Cinética Enzimática y el software Kaleidagraph. Ejemplo B Ensayo de FGF-R El ensayo espectrofotométrico se realizó como se ha descrito anteriormente para VEGF-R2, excepto para los siguientes cambios en la concentración: FGF-R = 50 nM, ATP = 2 mM, y poli(E4Y1) = 15 mM. Ejemplo C Ensayo de Proliferación de HUVEC + VEGF Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la proliferación estimulada por el factor de crecimiento de células endoteliales de vena umbilical humana ("HUVEC"). Se descongelaron células HUVEC (paso 3-4, Clonetics, Corp.) en medio de cultivo EGM2 (Clonetics Corp) en matraces T75. Se añadió medio EGM2 nuevo a los matraces 24 horas después. Cuatro o cinco días después, las células se expusieron a otro medio de cultivo (medio F12K suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10%, 60 mg/ml de suplemento de crecimiento de células endoteliales (ECGS) y 0,1 mg/ml de heparina). Posteriormente, en los experimentos se usaron células HUVEC en crecimiento exponencial. Se sembraron de diez a doce mil células HUVEC en placas de 96 pocilios en 100 mi de medio de cultivo rico (descrito anteriormente). Se dejó que las células se acoplaran a este medio durante 24. Después se retiró el medio por aspiración y se añadieron 105 mi de medio de privación (F12 +FBS al 1 %) a cada pocilio. Después de 24 horas, se añadieron 15 mi de agente de ensayo disuelto en DMSO al 1 % en medio de privación o este vehículo solo en cada pocilio de tratamiento; la concentración final de DMSO fue de 0,1 %. Una hora después, se añadieron 30 mi de VEGF (30 ng/ml) en medio de privación a todos los pocilios excepto los que contenían controles sin tratar; la concentración final de VEGF fue de 6 ng/ml. La proliferación celular se cuantificó 72 horas después por reducción de colorante MTT, momento en el cual las células se expusieron durante 4 horas a MTT (Promega Corp.). La reducción del colorante se detuvo por la adición de una solución de detención (Promega Corp.) y se determinó la absorbancia a 595 nm en un lector de placas espectrofotométrico de 96 pocilios.
Ejemplo D Ensayo de PK en Ratones Se analizó la farmacocinética (por ejemplo, absorción y eliminación) de fármacos en ratones usando el siguiente experimento. Se formularon los compuestos de ensayo como una suspensión en un vehículo 30:70 (PEG 400:?2? acidificada). Esta solución se administró por vía oral (p.o.) y por vía intraperitoneal (i.p.) a 50 mg/kg a dos grupos distintos (n=4) de ratones B6 hembra. Se recogieron muestras de sangre a través de una punción orbital en los puntos de tiempo: 0 horas (antes de la dosis), 0,5 h, 1 ,0 h, 2,0 h y 4,0 h después de la dosis. Se obtuvo el plasma de cada muestra por centrifugación a 2500 rpm durante 5 minutos. Se extrajo el compuesto de ensayo del plasma por un método de precipitación de proteínas orgánico. Para cada momento de extracción de sangre, se combinaron 50 µ? de plasma con ,0 mi de acetonitrilo, se agitaron con vórtice durante 2 minutos y después se centrifugaron a 4000 rpm durante 15 minutos para precipitar la proteína y extraer el compuesto de ensayo. Después, se vertió el sobrenadante de acetonitrilo (el extracto que contenía el compuesto de ensayo) en nuevos tubos de ensayo y se evaporó en una placa caliente (25°C) bajo una corriente de gas N2. A cada tubo que contenía el extracto de compuesto de ensayo seco, se le añadieron 125 µ? de fase móvil (60:40, NH4H2P04 0,025 M + 2,5 ml/l de TEA:acetonitrilo). El compuesto de ensayo se resuspendió en la fase móvil por agitación con vórtice y se retiró más proteína por centrifugación a 4000 rpm durante 5 min. Cada muestra se vertió en un vial de HPLC para el análisis del compuesto de ensayo en un Hewlett Packard 1 00 serie HPLC con detección UV. De cada muestra, se inyectaron 95 µ? en una columna C-18 Phenomenex-Prodigy de fase inversa, de 150 x 3,2 mm, y la muestra se eluyó con un gradiente de acetonitrilo al 45-50% procesado durante 10 min. Las concentraciones en plasma del compuesto de ensayo (Mg/ml) se determinaron mediante una comparación con la curva patrón (área del pico frente a concentración en µg/ml) usando concentraciones conocidas del compuesto de ensayo extraído a partir de muestras de plasma del modo descrito anteriormente. Junto con los patrones y las incógnitas, se procesaron tres grupos (n=4) de controles de calidad (0,25 µg/ml, 1,5 µg/ml y 7,5 µg/ml) para asegurar la consistencia del análisis. La curva patrón tuvo un R2 > 0,99 y todos los controles de calidad estuvieron dentro de 10% de los valores esperados. Las muestras de ensayo cuantificadas se representaron para la presentación visual usando el software Kalidagraph y sus parámetros farmacocinéticas se determinaron usando el software WIN NONLIN. Ejemplo E Ensayo de Microsomas Hepáticos Humanos (HLM) Se midió el metabolismo de los compuestos en microsomas hepáticos humanos mediante procedimientos de ensayo analíticos LC-MS del siguiente modo. Primero, se descongelaron microsomas hepáticos humanos (HLM) y se diluyeron hasta 5 mg/ml con tampón fosfato potásico 100 mM (KP04) frío. Se preincubaron cantidades apropiadas de tampón KP04, solución regeneradora de NADPH (que contenía B-NADP, glucosa-6-fosfato, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y gCI2), y HML en tubos de vidrio de 13 x 100 mm a 37°C durante 10 min. (3 tubos por compuesto de ensayo - por triplicado). El compuesto de ensayo (concentración final 5 µ?) se añadió a cada tubo para comenzar la reacción y se mezcló por agitación con vórtice suave, seguido de incubación a 37°C. A t=0, y 2 h, se retiró una muestra de 250 µ? de cada tubo de incubación para separar los tubos de vidrio de 12 x 75 mm que contenían 1 mi de acetonitrilo enfriado con hielo con reserpina 0,05 µ?. Se centrifugaron muestras a 4000 rpm durante 20 minutos para precipitar las proteínas y la sal (Beckman Allegra 6KR, S/N ALK98D06, N° 634). El sobrenadante se transfirió a nuevos tubos de vidrio de 12 x 75 mm y se evaporó mediante un evaporador al vacío con centrífuga Speed-Vac. Las muestras se reconstituyeron en 200 µ? de ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo (90/10) y se agitaron con vórtice vigorosamente para su disolución. Las muestras después se transfirieron a tubos de microcentrífuga de polipropileno diferentes y se centrifugaron a 14000x g durante 10 minutos (Fisher Micro 14, S/N M0017580). Para coda replicado (N° 1-3) en cada punto de tiempo (0 y 2 h), se combinó una alícuota de muestra de cada compuesto de ensayo en un solo inserto de vial de HPLC (6 muestras en total) para el análisis de LC-MS, que se describe a continuación. Las muestras de compuesto combinadas se inyectaron en el sistema LC-MS, compuesto de una HPLC de arreglo de diodos Hewlett-Packard HP1100 y un espectrómetro de masas triple cuádruple Micromass Quattro II que funcionaba en modo SIR de electronebulización positiva (programado para explorar específicamente el ion molecular de cada compuesto de ensayo). Cada pico de compuesto de ensayo se integró en cada punto de tiempo. Para cada compuesto, se calculó la media de del área del pico en cada punto de tiempo y esta área del pico media a 2 h se dividió por el área del pico media a tiempo 0 horas para obtener el porcentaje de compuesto de ensayo que quedaba a las 2 h. Ejemplo F Fosforilación de KDR (VEGFR2) en ensayo de células PAE-KDR Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforiiación de KDR en células de endotelio de aorta porcina (PAE)-KDR. En este ensayo se usaron células PAE que sobreexpresan KDR humano. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% y 400 µg ml de G418. Se sembraron treinta mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 75 mi de medio de crecimiento y se dejó que se acoplaran durante 6 horas a 37°C. Las células después se expusieron al medio de privación (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1%) durante 16 horas. Después de que finalizara el periodo de privación, se añadieron 10 mi de agente de ensayo en D SO al 5% en medio de privación a los pocilios de ensayo y se añadieron 10 mi del vehículo (DMSO al 5% en medio de privación) en los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio fue de 0,5%. Las placas se incubaron a 37°C durante 1 hora y las células después se estimularon con 500 ng/ml de VEGF (disponible en el mercado en R & D System) en presencia de Na3V04 2 mM durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mM en HBSS y se lisaron añadiendo 50 mi por pocilio de tampón de lisis. Después se añadieron cien mi de tampón de dilución a cada pocilio y después se transfirió el lisado celular diluido a una placa de 96 pocilios recubierta con anticuerpo de cabra anti-conejo (disponible en el mercado en Pierce) que estaba pre-recubierta con anticuerpo de conejo anti-flk-1 C-20 humano (disponible en el mercado en Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1% en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (disponible en el mercado en Santa Cruz) y se añadió a la placa durante una incubación de 30 minutos. Después, las placas se lavaron otra vez y se añadió sustrato de TMB peroxidasa (disponible en el mercado en Kirkegaard & Perry) durante una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien mi de H2S04 0,09 N a cada pocilio de las placas de 96. pocilios para detener la reacción. El estado de fosforilación se evaluó por lectura espectrofotométrica a 450 nm. Se calcularon los valores de Cl50 ajustado la curva usando un análisis de cuatro parámetros. Ejemplo G Fosforilación de PAE-PDGFRb en ensayo de células PAE-PDGFRB Este ensayo determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir la autofosforilación de PDGFRb en células endoteliales de aorta porcina (PAE)-PDGFRb. En este ensayo se usaron células PAE que sobreexpresaban PDGFRb humano. Las células se cultivaron en medio F12 de Ham suplementado con suero bovino fetal (FBS) al 10% y 400 µ p\\ de G418. Se sembraron veinte mil células en cada pocilio de una placa de 96 pocilios en 50 mi de medio de crecimiento y se dejó que se acoplaran al medio durante 6 horas a 37°C. Después, las células se expusieron al medio de privación (medio F12 de Ham suplementado con FBS al 0,1 %) durante 16 horas. Después de finalizar el periodo de privación, se añadieron 10 mi de agente de ensayo en DMSO al 5% en medio de privación a los pocilios de ensayo y 10 mi de vehículo (DMSO al 5% en medio de privación) a los pocilios de control. La concentración final de DMSO en cada pocilio era de 0,5%. Las placas se incubaron al 37°C durante 1 hora y as células después se estimularon con 1 mg/ml de PDGF-BB (R & D System) en presencia de Na3vo4 2 Mm durante 8 minutos. Las células se lavaron una vez con Na3V04 1 mM en HBSS y se lisaron añadiendo 50 mi por pocilio de tampón de lisis. Después se añadieron cien mi de tampón de dilución a cada pocilio y se transfirió el lisado celular diluido a una placa de 96 pocilios recubierta con anticuerpo de cabra anti-conejo (Pierce), que estaba pre-recubierta con anticuerpo de conejo anti-PDGFRb humano (Santa Cruz). Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 2 horas y se lavaron siete veces con Tween 20 al 1 % en PBS. Se diluyó HRP-PY20 (Santa Cruz) y se añadió a la placa durante una incubación de 30 minutos. Después, las placas se lavaron otra vez y se añadió sustrato de TMB peroxidasa (Kirkegaard & Perry) durante una incubación de 10 minutos. Se añadieron cien mi de H2SO4 0,09 N a cada pocilio de la placa de 96 pocilios para detener la reacción. El estado de fosforilación se evaluó por lectura espectrofotométrica a 450 nm. Se calcularon los valores de CI50 ajustado la curva usando un análisis de cuatro parámetros.
Los resultados de los ensayos de los compuestos usando diversos ensayos se resumen en la Tabla 1 mostrada a continuación, donde las actividades se expresan como actividades en un intervalo TABLA 1 Número de Ejemplo Ki de FLVK (nM) CI50 de HUVEC + VEGF (nM) A = > 10 A = > 10 B = 1-10 B = 1-10 C = < 1 C = < 1 NE = No ensayado NE = No ensayado 1 C C 2 NE c 3 C c 4 C B 5 B B 6 C A 7' B A 8 B A 9 C NE 10 C NE 11 B NE 12 B A 13 C B 14 C B 15 B A 16 NE NE 17 NE NE 18 NE NE 19 NE NE 20 NE NE 21 NE NE 22 NE NE 23 NE NE 24 NE NE 25 NE NE 26 E NE 27 E NE 28 NE NE 29 NE NE 30 C C 31 C B 32 C B 33 NE NE 34 C B 35 C B 36 A NE 37 A NE 38 NE NE 39 B B 40 NE NE 41 A NE 42 B A 43 B B 44 A NE 45 C C 46 B C 47 NE A 48 NE B 49 B B 50 B A 51 C B 52 A NE 53 NE NE EJEMPLOS DE FORMULACIONES FARMACÉUTICAS La composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en una forma adecuada para administración oral como un comprimido, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución o suspensión, para inyección parenteral como una solución, suspensión o emulsión estéril, para administración tópica como una pomada o crema o para administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitarias adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un vehículo o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como ingrediente activo. Además, puede incluir otros agentes medicinales o farmacéuticos, vehículos, adyuvantes, etc. Las formas de administración parenteral ejemplares incluyen soluciones o suspensiones de compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, soluciones acuosas de propilenglicol o dextrosa. Estas formas de dosificación pueden tamponarse de manera adecuada, si se desea. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o cargas, agua y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. Por lo tanto, para administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes, tales como ácido cítrico, junto con diversos disgregantes tales como almidón, ácido algínico y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, a menudo son útiles para formar comprimidos agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar en cápsulas de gelatina duras y blandas rellenas. Los materiales preferidos para las mismas incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el compuesto activo de la presente invención puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Los métodos de preparación de diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica de compuesto activo son conocidos, o serán evidentes para los especialistas en la técnica. Por ejemplo, véase Remington's P armaceutical Sciences. Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15a Edición (1975). Los compuestos ejemplares descritos anteriormente pueden formularse en composiciones farmacéuticas de acuerdo con los siguientes ejemplos generales. Ejemplo I: Composición Parenteral Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para administración por inyección, se disuelven 100 mg de una sal soluble en agua de un compuesto de Fórmula I en DMSO y después se mezcla con 10 mi de solución salina estéril al 0,9%. La mezcla se incorpora en una forma de dosificación unitaria adecuada para administración por inyección. Ejemplo II: Composición Oral Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 100 mg de un compuesto de Fórmula I con 750 mg de lactosa. La mezcla se incorpora en una unidad de dosificación oral tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral. Debe entenderse que la descripción anterior tiene naturaleza ejemplar y explicativa, y pretende ilustrar la invención y sus modalidades preferidas. Mediante experimentación rutinaria, el especialista en la técnica reconocerá que pueden realizarse modificaciones y variaciones aparentes sin alejarse del espíritu de la invención. De esta manera, la invención pretende definirse no por la descripción anterior, sino por las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto representado por la Fórmula (I): en la que (a) uno de R2a y R2b es -C(0)NHR4 y el otro es R1f; cada uno de R1a, R , R1 c, R1d, R1e y R1f se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, halógeno, OH, NH2, N3, NO2, alcoxilo (CrCs), alquilo (C1-C6), fluoroalcoxilo (C1-C6) y fluoroalquilo (Ci-C6); (c) X es O o S; (d) R3 es H o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -(CZ1Z2)jCN, -(CZ1Z2)rcicloalquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)rcicIoalquen¡lo (C5-C8), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -(CZ1Z2)rarilo, -(CZ1Z2) heterociclilo y alquilo (Ci-C8), donde j es 0, 1 , 2 ó 3, y donde cuando j es 2 ó 3, cada unidad CZ1Z2 puede ser igual o diferente, y donde Z1 y Z2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, F, y alquilo (Ci-Cg), o donde Z1 y Z2 tomados conjuntamente pueden formar opcionalmente un carbociclilo (C3-C8), o dos grupos Z1 sobre átomos adyacentes tomados conjuntamente pueden formar un carbociclilo (C3-C8); (e) R4 es H o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -(CZ1Z2)jCN, -(CZ1Z2)rcicIoalquilo (C3-C8), -(CZ1Z2)rcicloalquenilo (C5-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), -(CZ1Z2)rarilo, -(CZ1Z2)r heterociclilo y alquilo (C-i-Cs), donde j es 0, , 2 ó 3, y donde cuando j es 2 ó 3, cada unidad CZ1Z2 puede ser igual o diferente, y donde Z y Z2 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, F, y alquilo (Ci-C6), o donde Z y Z2 tomados conjuntamente pueden formar opcionalmente un carbociclilo (C3-C8), o dos grupos Z1 sobre átomos adyacentes tomados conjuntamente pueden formar un carbociclilo (C3-C8); (f) donde cada R3 y R4 puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbono con un átomo de hidrógeno, con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente; (g) cada grupo Y: (i) se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, tetrazolilo, guanidino, amidino, metilguanidino, azido, C(0)Z3, -CF3, -CF2CF3, -CH(CF3)2, -C(OH)(CF3)2, -OCF3, -OCF2H, -OCF2CF3, -OC(0)NH2, -OC(0)NHZ3, -OC(0)NZ3Z4, -NHC(0)Z3, -NHC(0)NH2, -NHC(0)NHZ3, -NHC(0)NZ3Z4, -C(0)OH , -C(0)OZ3, -C(0)NH2, -C(0)NHZ3, -C(0)NZ3Z4, -P(0)3H2, -P(0)3(Z3)2L -S(0)3H, -S(0)MZ3, -Z3, -OZ3, -OH, -NH2, -NHZ3, -NZ3Z4, -C(=NH)NH2, -C(=NOH)NH2, -/V-morfolino, alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6) , haloalquilo (C1-C6), haloalquenilo (C2-C6), haloalquinilo (C2-C6), haloalcoxilo (C CQ), -(CZ5Z6)RNH2, -(CZ^PNHZL -(CZ5Z6)RNZ3Z4, -X2(CZ5Z6)r-cicloalquilo (C3-C8), -X2(CZ5Z6)R- cicloalquenilo (C5-CB), -X2(CZ5Z6)rarilo, -X2(CZ5Z6)-heterociclHo y -S(0)m(CF2)qCF3, donde m es 0,1 ó 2; q es 0, 1 , 2, 3, 4 ó 5; r es 1 , 2, 3 ó 4; X2 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; Z3 y Z4 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C12), alquenilo (C2-C12), alquinilo (C2-C12), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C8-C14), heterociclilo de 5 a 14 miembros, arilalquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros; y Z5 y Zs se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, flúor, alquilo (C1-C12), arilo (C8-Ci4), heteroarilo de 5 a 14 miembros, arilalquilo de 7 a 15 miembros y heteroarilalquilo de 5 a 14 miembros; o (ii) dos grupos Y cualesquiera unidos a átomos de carbono adyacentes pueden seleccionarse conjuntamente para formar -0[C(Z5)(Z6)]rO-o -0[C(Z5)(Z6)]r+1-; o (iii) dos grupos Y cualesquiera unidos a los mismos o a átomos de carbono de carbono adyacentes pueden seleccionarse conjuntamente para formar un carbociclilo o heterociclilo; y donde cualquiera de los sustituyentes mencionados anteriormente que comprende un grupo CH3 (metilo), CH2 (metileno) o CH (metino) que no está unido a un grupo halógeno, SO o S02 o a un átomo de N, O o S tiene opcionalmente en dicho grupo un sustituyente seleccionado entre idroxi, halógeno, alquilo (C1-C4), alcoxilo (CrC4) y -Nfalquil (CrC4)][alquilo (C1-C4)]; o un N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , representado por la Fórmula II: en la que (a) G1 es N o CR5d; (b) cada uno de R5a y R5b es independientemente H, halógeno o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -X3(CH2)k-cicloalquilo (C3-C8), -X3(CH2)K-cicloalquenilo (C5-C8), -X3-alquenilo (C2-C6), -X3-alquinilo (C2-C6), -X3(CH2)k-arilo, -X3(CH2)k-heterociclilo y -X3-alquilo (d-C8), donde k es 0, 1 , 2 ó 3, y donde X3 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; u opcionalmente R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y, seleccionado independientemente entre cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C3-C8), y heterociclilo (C3-C8); y (c) cada uno de R5c y R5d es independientemente H o halógeno. 3.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en: (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida del ácido 6-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-D]piridin-7-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico, metilamida del ácido 6-[7-(2-piperidin-1-il-etoxi)-quinolin-4-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico, metilamida del ácido 6-[7-(2-morfolin-4-il-etoxi)-quinolin-4-iloxi]-naftaIeno-1-carboxílico, /V-metil-5-{[2-({3-[(metilamino)metil]pirrolidin-1-il}carbonil)tieno[3,2-¿)]piridin-7-il]oxi}-1-naftamida, (2-morfol¡n-4-il-etil)-amida del ácido 6-[2-(azetidina-1-carbonil)-tieno[3,2-ó]p¡ridin-7-iIoxi]-naftaleno-1-carboxíl¡co, A/-ciclopropil-6-[(2-{[(3 ?)-3-(dimetilam¡no)pirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2-d]piridin-7-il)ox¡]-1-naftamida, (3-morfolin-4-il-propil)-amida del ácido 6-[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-tieno[3,2-ó]piridin-7-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico, /V-[3-(dimetilamino)propil]-/V-metil-7-({5-[(metilamino)carbonil]-2-naftil}oxi)tieno[3,2-jt>]piridina-2-carboxamida, 5-fluoro-6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolidin-1-il]carbonil}tieno[3,2- )]piridin-7-il)oxi]-N-metil-1-naftamida, ciclopropilamida del ácido 6-(7-metoxi-quinolin-4-iloxi)-naftaleno-1-carboxílico, butilamida del ácido 6-[7-(2-pirrolidin- il-etoxi)-quinolin-4-iloxi]-naftaleno-1-carboxílico, 6-{[2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)tieno[3,2-5]p^ 1-naftam¡da, 6-[(2-{[(3ft)-3-Hidroxipirrolidin-1-il]cata morfolin-4-¡let¡I)-1-naftam¡da, y 6-[(2-{[(3S)-3-metoxipirrolid¡n-1-il]carbon^ naftamida; o un N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 4.- Un compuesto, N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 , que se selecciona entre el grupo que consiste en: 181 o un N-óxido, profármaco farmacéuticamente aceptable, metabolito farmacéuticamente activo, sal farmacéuticamente aceptable o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. 5.- Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: donde (a) G1 y G2 son N o C(R5d), con la condición de que sólo uno de G1 y G2 puede ser N; (b) G3 y G4 son S, N o C(R5e), con la condición de que sólo uno de G3 y G4 puede ser S; (c) cada uno de R5a y R5b es independientemente H, halógeno, o un resto seleccionado entre el grupo que consiste en -X3(CH2)k-cicloalquilo (C3-C8), -X3(CH2)k-cicloalquenilo (C5-C8), -X3-alquenilo (C2-C6), -X3-alquinilo (C2-C6), -X3(CH2)k-arilo, -X3(CH2)k-heterociclilo y -X3-alquilo (d-Ce), donde k es 0, , 2 ó 3, y donde X3 es O, S, NH, -C(O)-, -C(0)NH- o -C(0)0-; u opcionalmente R5a y R5b tomados conjuntamente forman un grupo, opcionalmente sustituido con 1-3 grupos Y seleccionados independientemente, seleccionado entre cicloalquilo (C3-C8), cicloalquenilo (C5-C8), arilo (C3-C8) y heterociclilo (C3-C8); . (d) cada uno de R5c, R5d y R e es independientemente H o halógeno. 6 - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R3 es 7.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o soivato de acuerdo con la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o soivato de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, antihormonas; y anti-andrógenos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 9.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o soivato de acuerdo con la reivindicación 1 , una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o soivato de un agente antihipertensivo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10.- Un método para tratar un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1. 11.- Un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 y en combinación con un agente anti-tumoral seleccionado entre el grupo que consiste en inhibidores de la mitosis, agentes alquilantes, anti-metabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anti-hormonas; y anti-andrógenos. 12 - Un método para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1. 13.- Un método para tratar una enfermedad relacionada con la vasculogénesis o angiogénesis en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto, profármaco, metabolito, sal o solvato de acuerdo con la reivindicación 1 junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente antihipertensivo. 14.- Un método para producir un compuesto que tiene la fórmula de la reivindicación 2, que comprende: (a) hacer reaccionar un ácido carboxílico que tiene la estructura con un agente de cloración; y (b) hacer reaccionar el producto correspondiente con H2N-R4. 15.- Un método para producir un compuesto que tiene la fórmula de la reivindicación 2, que comprende hacer reaccionar una amida que tiene la estructura con un compuesto que tiene la fórmula en presencia de una base.
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