JP2021091706A - 腫瘍性疾患の治療に使用するための化合物、及び、視機能疾患の治療に使用するための塩 - Google Patents
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Abstract
Description
参照を容易にするために、下記の略称を使用し、下記の意味を有する。EtOH:エタノール、MeOH:メタノール、IPA:イソプロパノール、EtOAc:酢酸エチル、RT:室温、DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、DCM:ジクロロメタン、DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、DMAP:4−N,N−ジメチルアミノピリジン、MsCl:メタンスルホニルクロリド、THF:テトラヒドロフラン、TFA:トリフルオロ酢酸、TEA:トリエチルアミン、Pd/C:活性炭上のパラジウム、
eq:当量、g:グラム、mg:ミリグラム、ml:ミリリットル、min:分、bis=di:二または二重、DSC:示差走査熱量計、TGA:熱重量分析、XRPD:粉末X線回折、Exo:発熱、Endo:吸熱、
ALL:急性リンパ性白血病、CLL:慢性リンパ球性白血病、AML:急性骨髄性白血病、CML:慢性骨髄性白血病。
プロセスA1、プロセスAの表示
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン(AL3818)の調製方法
ベンジル−1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバメート(50g)及びDCM(200ml)の攪拌混合物に、DIPEA(39g)を添加した。結果溶液を水/氷で0〜5℃に冷却し、さらにこの温度で15分間攪拌した。MsCl(30g)を、5℃未満の温度を維持して、1.5時間の間添加漏斗を介して滴下添加した。添加終了後、反応混合物を0〜3℃で、30分間攪拌させ、飽和NaHCO3(150ml)で急冷した。溶液を150mlのDCMで二回抽出した。結合したDCM層を0.1N HCl(400ml)で、続いて、塩水によって洗浄した。Na2SO3上で乾燥させ、濃縮して、(1−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)メチルメタンスルフォネート(Y1−1)、MS:(M+1)300として、オフホワイト色の固体60gを得た。
プロセスA、プロセスA2の表示
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン(AL3818)の調製方法
実施例1に記載した(Z−1)の調製手順に従って、4−メトキシベンジル 1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピルカルバメートを使用することによって、同様に調製し、最初に(1−((4−メトキシベンジロキシ)カルボニルアミノ)シクロプロピル)メチルメタンスルホネート(Y1−2)を生成し、次に、4−メトキシベンジル 1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート(Z−2)、MS:(M+1)572を生成した。
プロセスA、プロセスB1の表示
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン(AL3818)の調製方法
ベンジル 1−((4−クロロ−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロピル−カルバメート(X2−1)(5g)、4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−オル(Y2)及びDMPA(4g)の混合物に、1,6−ルチジン(15ml)を添加した。混合物を5時間攪拌し、135℃に加熱し、冷却して、続いて、2時間RTでゆっくり攪拌しながら、IPAを添加した。固体を濾過し、さらにIPAで洗浄し、乾燥させて、固体として(Z−1)5.2gを得た。それから、実施例1の(Z−1)で記載した脱保護手順によって同様に調製し、同一の結晶形を有する最終化合物AL3818を得た。
プロセスA、プロセスB1の表示
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン(AL3818)の調製方法
(Z−2)は、実施例3に記載した手順に従って、4−メトキシベンジル 1−((4−クロロ−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロピルカルバメート(X2−2)及び(Y2)を使用して、動揺に調製された。それから、実施例2に記載した(Z−2)の脱保護手順によって同様に調製し、同一の結晶形を有する最終化合物AL3818を得た。
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミン(AL3818)の調製方法
25mlフラスコに、遊離塩基(AL3818)250mg、10mlEtOH中のジオキサン0.625ml中の4N HCl(2.5ml、4eq)を添加し、反応を30分間75℃に加熱し、RTまで冷却し、一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすいだ。オーブンで50℃で4時間乾燥させ、結晶として、ビス塩酸塩としての白色固体126mgが生成し、さらにEtOHから再結晶させ、同一の結晶形としてより純粋な生成物が得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ1.09〜1.24(m,4H),2.43(s,3H),4.08(s,3H),4.40(s、2H),6.32(s,1H),6.76(s,1H),7.05〜7.11(t,1H),7.27〜7.30(d,1H),7.65(s,1H),7.82(s,1H)、8.64(s,2H),8.70〜8.73(m,1H),11.51(s,1H)。塩化物イオンクロマトグラフィーは2分子比イオン(16.1%)を示した。DSC融解範囲(Exo):249〜280℃、ピーク温度は268℃。TGAは約230℃(225〜235℃間)で重量損失と共に溶解しない物質として示す。XRPDは、下記の表3のようにd値及び角度で表示される10%より大きい強度%を有する21の特性ピークまたは全ての強度%を有する27のピークを備えるパターンを有する。
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンビス塩酸塩水和物酸性塩及びその結晶の調製
10mlフラスコに、前記の実施例4からの3818−2HCl 140mg、H2O中の80%MeOH0.7ml(×5 塩容量で)を装填した。結果懸濁液を70℃に加熱して溶液を形成し、RTまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすいだ。オーブンで50℃で4時間乾燥させ、結晶ビス塩酸塩水和物塩としてのオフホワイト色の固体110mgが得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ1.09(s,2H),1.22(s,2H),2.44(s,1H),2.52(s,2H),4.09(s,3H),4.44(s,2H),6.32(s,1H),6.81−6.82(d,1H),7.08−7.14(t,1H),7.29−7.32(d,1H),7.79(s,1H)、7.85(s,1H),8.75−8.78(d,1H),8.85(s,2H),11.66(s,1H)。塩化物イオンクロマトグラフィーは2分子比イオン(17.8%)を示した。DSC融解範囲(Exo):207−260℃、ピーク温度は226℃。TGAは120℃(125−135℃間)までで2.68%(〜3%、1水)の重量損失及び約170℃(165−175℃間)でさらなる重量損失を示す。XRPDは、下記の表4のようにd値及び角度で表示される10%より大きい強度%を有する9の特性ピークまたは全ての強度%を有する12のピークを備えるパターンを有する。
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンビスマレイン酸塩及びその結晶の調製
25mlフラスコに、1.5mL EtOH中の遊離塩基(AL3818)50mgを添加し、反応物を攪拌しながら、70℃まで加熱した。結果溶液に、固体としてマレイン酸36mg(2.5eq)を添加し、70℃で0.5時間加熱した。それをRTまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすぎ、さらにオーブンで50℃で4時間乾燥させ、結晶固体として68mgが得られ、さらにEtOHから再結晶させ、二(ビス)マレイン酸塩として同一の結晶形としてより純な生成物が得られた。
1H NMR(DMSO−d6)δ0.73(s,2H),0.88(s,2H),3.43(s,2H),3.53(s,2H),3.59(s,2H),3.86(s,4H),3.97(s,3H),4.41(s,1H),6.07(s,2H),7.26(s,1H),7.44−7.50(t,1H),7.76−7.79(d,1H),7.88(s,1H),8.10−8.12(d,1H),8.55(s,1H),9.54(s,1H)。マレインイオンクロマトグラフィーは2分子比イオン(37.1%)を示した。DSC融解範囲(Endo):165−202℃、ピーク温度は183℃。TGAは約160℃(155〜165℃間)で重量損失と共に溶解しない物質として示す。XRPDは、下記の表5のようにd値及び角度で表示される10%より大きい強度%を有する22の特徴的なピークまたは全ての強度%を有する35のピークを備えるパターンを有する。
1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンコハク酸塩及びその結晶の調製
50mlフラスコに、4mL EtOH中の遊離塩基(AL3818)100mgを添加し、反応物を攪拌しながら、70℃まで加熱した。結果溶液に、固体としてコハク酸36mg(0.308mmol,1.25eq)を添加し、75℃で0.5時間加熱した。それをRTまで冷却し、さらに一晩攪拌した。固体を濾過し、アセトンで二回すすぎ、さらにオーブンで50℃で4時間乾燥させ、結晶固体84mgが得られ、さらにEtOHから再結晶させ、同一の結晶形としてより純粋な生成物が得られた。1H NMR(DMSO−d6)δ0.72(s,4H),2.37−2.42(m,7H),3.99(s,3H),4.10(s,2H),6.27(s,1H),6.32−6.33(d,1H),6.97−7.02(t,1H),7.20−7.23(d,1H),7.39(s,1H),7.61(s,1H),8.42(s,2H),11.41(s,1H)。コハクイオンクロマトグラフィーは1分子比イオン(23.2%)を示した。DSC融解範囲(Endo):176−202℃、ピーク温度は198℃。TGAは約180℃(175〜185℃間)で重量損失と共に溶解しない物質として示す。XRPDは、下記の表6のように10%より大きい強度%を有する11の特徴的なピークまたは全ての強度%を有する19のピークを備えるパターンを有する。
前記の実施例からの化合物を使用して、インビトロで、MTT(増殖)分析を実施し、下記の表7の阻止結果を得た。
本発明者のAL3818遊離塩基、その2HCl塩、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記の腫瘍阻止結果を実施例9によるMTT分析で予想した。
腎臓、メラノーマ、頭頚部、膀胱、脳のような様々な固体腫瘍細胞株;及び、ALL、CLL、AML、CML及び多発性骨髄腫のような血液がんについて、2−10μM±1.7μMのインビトロ阻止活性が予想される。
子宮内膜Ishikawa細胞株(異種移植片)を使用して、動物抗がん活性インビトロ試験を下記のように実施した。
子宮内膜がんIshikawaの良好に整調した主要組織を3mm片に切断し、各ヌードマウスの右脇に一つの片で皮下接種した。動物は下記のようにグループ化され、投与された:
1)AL3818−H1(ビス塩酸塩、2HCl)、MW:480、3.54mg/kg
2)AL3818−H1(ビス塩酸塩水和物酸塩、2HCl.H2O)、MW:598、3.67mg/kg
3)AL3818−S(コハク酸塩)、MW:525、3.87mg/kg
4)AL3818−M(マレイン酸塩)、MW:639、4.71mg/kg
5)AL3818−F(遊離塩基)、MW:407、3mg/kg
6)対照
本発明者のAL3818遊離塩基、そのHCl塩(モノまたはビス)、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記のインビボ腫瘍阻止結果(異種移植片)を実施例11にしたがって予想した。
AL3818ビスHCl塩及びビスマレイン酸塩をまた、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン/パクリタキセルの組み合わせのような白金ベースの、またはタキサンベースの、または両方を使用した化学療法に組み合わせて、テストした。カルボプラチン/パクリタキセルとの組み合わせ実験は、実施例11の記載と同様に実施された。腫瘍阻止活性は50〜100%の範囲である。結果は、図17に図示した。
本発明者のAL3818遊離塩基、そのHCl塩(モノまたはビス)、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、下記のインビボの結合化学療法(白金ベースの、またはタキサンベースの、または両方を使用した化学療法のような標準ケア)の腫瘍阻止結果(異種移植片)を実施例13にしたがって、特にシスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン/パクリタキセルと共に組み合わせて、予想した。
本発明者のAL3818遊離塩基、そのHCl塩(モノまたはビス)、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、肺、腎臓、結腸直腸、胃、メラノーマ、頭頚部、甲状腺、膵臓、肝臓、前立腺、膀胱、脳、肉腫、乳、卵巣、子宮頸部及び子宮内膜がんのような様々な固体腫瘍細胞株;及び、ALL、CLL、AML、CML及び多発性骨髄腫のような血液がんの治療において、下記のインビボの組み合わせ効果(PD−1またはPD−LI、SLAM7から選択した免疫療法剤、腫瘍崩壊ウイルス療法、限定されないが、ニボルマブ、ペンボロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロッズマブ、ダラツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベックなどの薬剤を使用するBi−specific T cell engager(BiTE)及びキメラ抗原受容体(CAR)T細胞療法に組み合わせて)を予想した。
レーザー誘起CNV(脈絡膜血管新生)のマウスモデル
(1)10〜12週齢のC57 BL/6マウスに対して実験を行った。レーザーCNVは、スポットサイズ50μm、期間100ms及びレーザーエネルギー100mWを使用する細隙灯に取り付けられた532nmダイオードレーザーで誘起される。各眼は4つのレーザーによる火傷を受けた。AL3818−H1のストック溶液は、化合物を水中に25mg/ml濃度で溶解させることによって作製され、さらに水中に250または25μg/mlのどちらかの作業溶液に希釈される。マウスは、レーザー治療の一日前から10日後まで一日に一回、2.5または0.25mg/体重1kg、体積では体重20g当たり200μlの投薬量で、強制経口投与された。対照群マウスには、化合物を溶解するのに使用する水を強制経口投与する。実験終了までに、マウスは蛍光血管造影を受け、手順によって引き起こされた」出血点及び他の物理的な損傷を排除した。マウスは犠牲にされ、FITCコンジュゲートイソレクチンB4及び抗ICAM2抗体と共染色されたRPE/脈絡膜フラットマウントの免疫染色によってCNVサイズを測定した。対照、0.25mg/kg及び2.5mg/kgの群について、我々はRPE/脈絡膜フラットマウントで43、44及び49個の眼を検査した。CNVサイズはImage J ソフトウェアで測定した。本出願人の結果(図18)では、AL3818を0.25または2.5mg/体重1kgで使用して治療したマウスは、レーザー誘起CNVの平均サイズでほとんど70%縮小したことが分かった。
本発明者のAL3818遊離塩基、そのHCl塩(モノまたはビス)、そのビスマレイン酸塩及びそのコハク酸塩を使用する研究経験に基づいて、限定されないが、AMD(加齢性黄斑変性症)のような視機能疾患の有効な治療に関するインビボ動物モデルCNV有効性は、実施例16によって確かに期待され、すなわち、これらの化合物を、限定されないがラニビズマブまたはアフリベルセプトのような抗VEGF抗体またはVEGFトラップと組み合わせて、層状治療効果を生むことが同様に実施例16によって確かに期待される。
従来の水溶性試験を行い、下記の表8の結果を得た。
Claims (6)
- 腫瘍性疾患の治療に使用するための化合物であって、1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンの結晶形、または、1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンの結晶形の塩またはビス塩酸塩と、
シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセルまたはシスプラチン/パクリタキセルから選択される1つ以上の化学療法剤との組み合わせ、または、
ニボルマブ、ペンボロリズマブ、イピリムマブ、ブリナツモマブ、エロッズマブ、ダラツムマブ、タリモジーン・ラハーパレプベックから選択される免疫療法剤との組み合わせである化合物。 - 塩は、ビス塩酸塩、ビス塩酸一水和物塩、ビスマレイン酸塩及びビスマレイン酸塩の結晶形から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 腫瘍性疾患は、肺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、胃がん、メラノーマ、頭/頸部がん、甲状腺がん、膵臓がん、肝臓がん、前立腺がん、膀胱がん、脳腫瘍、肉腫、乳がん、卵巣がん、子宮頸部がん及び子宮内膜がん、またはALL、CLL、AML、CML及び多発性骨髄腫から選択された血液がんから選択された固体腫瘍である、請求項1または2に記載の化合物。
- 抗VEGF抗体、またはVEGFトラップと選択的に組み合わせて視機能疾患の治療に使用するための塩であって、1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンのビス塩酸塩、ビス塩酸水和物塩、ビスマレイン酸塩及びコハク酸塩、及びそれらの安定結晶塩形または安定結晶誘起塩基形から選択される、1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンの塩。
- 1−((4−(4−フルオロ−2−メチル−1H−インドール−5−イロキシ)−6−メトキシキノリン−7−イロキシ)メチル)シクロプロパンアミンのビス塩酸塩及びビス塩酸塩の結晶形、ビスマレイン酸塩及びビスマレイン酸塩の結晶形から選択される、請求項4に記載の塩。
- 視機能疾患がAMDであり、前記抗VEGF抗体はラニビズマブ、または前記VEGFトラップはアフリベルセプトである、請求項5に記載の塩。
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