JP5366269B2 - １，３−二置換４−（アリル−ｘ−フェニル）−１ｈ−ピリジン−２−オン - Google Patents

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Description

本発明は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２（「ｍＧｌｕＲ２」）の正のアロステリック調節因子であり、かつ代謝調節型受容体のサブタイプであるｍＧｌｕＲ２が関連するグルタミン酸機能障害および疾病に関係する神経学的および精神医学的な障害の治療または予防における使用に有効である新規ピリジノン誘導体に関する。また、本発明は、このような化合物を含む医薬組成物，該化合物および組成物を調製する工程，ならびにｍＧｌｕＲ２が関連する神経学的および精神医学的な障害および疾病の予防または治療における該化合物の使用をその目的とする。
グルタミン酸は、哺乳動物の中枢神経系における主要なアミノ酸神経伝達物質である。グルタミン酸は、例えば、学習と記憶，それだけでなく知覚，シナプス可塑性の発達，運動制御，呼吸，および心臓血管機能の調節など生理機能の多くで主要な役割を果たす。さらにまた、グルタミン酸は、グルタミン酸神経伝達が不安定な様々な神経学的および精神医学的な疾病の中心にいる。
イオンチャネル型グルタミン酸受容体チャネル（ｉＧｌｕＲｓ），ならびに速い興奮性伝達に関与するＮＭＤＡ受容体，ＡＭＰＡ受容体およびカイニン酸受容体の活性化を通して、グルタミン酸はシナプスの神経伝達を仲介する。
加えて、シナプス効力の微調整に寄与するという、より調節的な役割を有する代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）を、グルタミン酸は活性化させる。
本明細書中でオルソステリック結合部位と呼ばれる、ｍＧｌｕＲの大きな細胞外アミノ末端ドメインにグルタミン酸が結合し、ｍＧｌｕＲを活性化させる。この結合によって、該受容体の立体構造変化が引き起こされ、その結果Ｇタンパク質および細胞内シグナル伝達経路が活性化される。
サブタイプであるｍＧｌｕＲ２は、Ｇαｉタンパク質の活性化を介してアデニル酸シクラーゼと負に共役し、そしてＧαｉタンパク質の活性化によって、シナプスでのグルタミン酸の放出が阻害される。中枢神経系（ＣＮＳ）において、ｍＧｌｕＲ２受容体は主に、皮質，視床領域，副嗅球，海馬，扁桃体，尾状核被殻および側坐核のいたるところで豊富に存在する。
臨床試験において、ｍＧｌｕＲ２を活性化することは不安障害の治療に有効であることが示された。さらに、様々な動物モデルにおいても、ｍＧｌｕＲ２の活性化が有効であることが示された。これは、統合失調症，てんかん，中毒／薬物依存，パーキンソン病，痛み，睡眠障害およびハンチントン舞踏病の治療に対して新規な治療方法となる可能性を示した。
現在、ｍＧｌｕＲｓを標的とする市販の薬理学的ツールの多くは、ｍＧｌｕＲファミリーのメンバーのいくつかを活性化するオルソステリックリガンドであり、該リガンドはグルタミン酸の構造類似体である。
ｍＧｌｕＲに選択的に作用する化合物を開発する新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位とは異なる部位に結合することによって該受容体を調節するというアロステリック機構を通して作用する化合物を同定することである。
ｍＧｌｕＲの正のアロステリック調節因子は、この魅力的な代替手段を提供する新規な薬理学的な実体として近年浮上してきた。様々な化合物が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として記載されている。国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット（ＮＰＳ＆アストラ・ゼネカ社），国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット，国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット（メルク社），国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット（イーライ・リリー社）ならびに国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット（Ａｄｄｅｘ ＆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）には、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子として、それぞれフェニルスルホンアミド，アセトフェノン，インダノン，ピリジルメチルスルホンアミドおよびピリジノン誘導体が記載されている。これらパンフレット中で具体的に開示された化合物はいずれも、本発明の化合物と構造的な関連はない。
これら化合物は単独では該受容体を活性化しないことが証明されている。むしろ、グルタミン酸単独で最小の反応しか引き起こさないあるグルタミン酸濃度において、これら化合物は該受容体に最大の反応をもたらすことができる。ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子はオルソステリック部位に結合せずに、代わりに該受容体の七回膜貫通領域内にあるアロステリック部位に結合することが突然変異解析によって明確に証明された。
不安神経症モデルおよび精神病モデルにおいて、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子で得られた効果がオルソステリックアゴニストで得られた効果と類似することが動物データから示唆されている。不安神経症モデルである、不安がより強まった驚愕においても、ストレスによる異常高熱においても、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子は活性を有することが示された。さらに、統合失調症の聴覚による驚愕効果モデルである、ケタミンまたはアンフェタミンによる運動過多症においても、アンフェタミンによるプレパルス抑制崩壊においても、該化合物は逆活性を有することが示された。（J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283）。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ２の選択的な正のアロステリック調節因子であるビフェニル−インダノン（ＢＩＮＡ）が、精神病の幻覚薬モデルを妨害することが近年の動物実験によりさらに明らかにされた。これは、統合失調症におけるグルタミン酸機能障害を治療するためにｍＧｌｕＲ２受容体を標的とする策略を支持する。（Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484）。
正のアロステリック調節因子はグルタミン酸反応に対して相乗的に作用することができるが、例えばＬＹ３７９２６８またはＤＣＧ−ＩＶなどのオルソステリックｍＧｌｕＲ２アゴニストによる反応も該因子によって強化されることが示された。これらのデータは、さらにもう１つの新規な治療方法によって、ｍＧｌｕＲ２が関与する上述の神経学的および精神医学的な疾病が治療されるという証拠を提供する。そして、該治療方法において、ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとともにｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子を組み合わせて使用することになる。
国際公開第２００４／０９２１３５号パンフレット 国際公開第２００４／０１８３８６号パンフレット 国際公開第２００６／０１４９１８号パンフレット 国際公開第２００６／０１５１５８号パンフレット 国際公開第２００１／５６９９０号パンフレット 国際公開第２００６／０３００３２号パンフレット ＥＰ特願第０７１０３６５４号
J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173−185 Psychopharmacology 2005, 179, 271−283 Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477−484 本発明の化合物は、ＥＰ出願番号第０７１０３６５４号に記載の化合物（この中で、該化合物はインビトロでより高い効能を示している。）より優れ、そしてインビボの薬物動態が改善され、特に脳レベルで増進されている。
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）を有する化合物およびその立体化学的な異性体ならびに薬学的に許容し得るその塩およびその溶媒和物（ただし、式中、Ｒ3が２’−フルオロである場合、Ａｒは１個または２個のＣ1−3アルキル置換基で置換された３−ピリジニル基ではない。）である、代謝型グルタミン酸受容体２の調節因子活性を有する化合物に関し、
Figure 0005366269
式中、
Ｒ1は、Ｃ1−6アルキル基；あるいは、ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基，フェニル基またはＣ3−7シクロアルキル基で置換されたＣ1−3アルキル基であり；
Ｒ2は、ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
Ｒ3は、水素またはハロであり；
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，またはＣＦ2であり；および
Ａｒは、非置換のフェニル基；非置換のピリジニル基；ハロ，Ｃ1−3アルキル基，Ｃ1−3アルコキシ基，トリフルオロメチル基，ヒドロキシＣ1−3アルキル基および（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝０，１，または２）からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジニル基である。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，（シクロプロピル）メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロまたはトリフルオロメチル基であり；
Ｒ3が、水素，クロロまたはフルオロであり；
Ｘが、Ｏであり；および
Ａｒが、少なくとも１個のメチル基で置換されたピリジニル基，またはＣＯＯＨもしくはヒドロキシＣ1−3アルキル基で置換されたフェニル基である。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、１−ブチル基，３−メチル−１−ブチル基，(シクロプロピル)メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロであり；
Ｒ3が、クロロまたはフルオロであり；
Ｘが、Ｏであり；および
Ａｒが、２−メチルピリジン−４−イル，２−メチルピリジン−３−イルまたは２，６−ジメチルピリジン−４−イルである。
本発明の一態様は、式（Ｉ）の化合物もしくはこれらの立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物に関し、式中、
Ｒ1が、１−ブチル基，３−メチル−１−ブチル基，(シクロプロピル)メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
Ｒ2が、クロロであり；
Ｒ3が、３’−クロロまたは３’−フルオロであり；
Ｘが、Ｏであり；および
Ａｒが、２−メチルピリジン−４−イル，２−メチルピリジン−３−イルまたは２，６−ジメチルピリジン−４−イルである。
基または基の一部としてのＣ1−3アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基および１−メチルエチル基などのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜３個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定するものである。
基または基の一部としてのＣ1−6アルキル基という表記は、メチル基，エチル基，１−プロピル基，１−メチルエチル基，１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，１−ペンチル基，１−ヘキシルなどのような、飽和した、直鎖状または分岐状の、１〜６個の炭素原子を有する炭化水素ラジカルを規定する。
Ｃ3−7シクロアルキル基という表記は、シクロプロピル基，シクロブチル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基などのような、飽和した環式炭化水素ラジカルを規定する。
基または基の一部としてのハロまたはハロゲンという表記は、フルオロ[fluoro]，クロロ[chloro]，ブロモ[bromo]，ヨード[iodo]を包括するものである。
治療上の使用において、式（Ｉ）の化合物の塩は、その対イオンが薬学的に許容し得る塩である。しかしながら、薬学的に許容し得ない酸および塩基の塩も、例えば、薬学的に許容し得る化合物の調製または精製における用途を見出すことができる。薬学的に許容し得るものであろうとなかろうと、すべての塩は本発明の範囲の中に包含される。
薬学的に許容し得る塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる、治療上活性を有する無毒性酸付加塩形態を含むよう定義される。好適な酸（例を挙げると、無機酸としては、例えば、ハロゲン化水素酸、特に、塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸およびリン酸；有機酸としては、例えば、酢酸，ヒドロキシ酢酸，プロパン酸，乳酸，ピルビン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク酸，マレイン酸，フマル酸，リンゴ酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクラミン酸，サリチル酸，ｐ−アミノサリチル酸およびパモン酸）で、塩基性形態の式（Ｉ）の化合物を処理することによって、該塩が得られる。
逆に言えば、該塩形態は、好適な塩基で処理することによって、遊離の塩基性形態に変換することができる。
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、好適な有機塩基および無機塩基で処理することによって、治療上活性を有するこれら無毒性塩基付加塩形態に変換することもできる。好適な塩基の塩形態としては、例えば、アンモニウム塩，アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特に、リチウム，ナトリウム，カリウム，マグネシウムおよびカルシウムの塩が挙げられ、有機塩基を有する塩としては、例えば、ベンザチン，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ヒブラミン[hybramine]の塩が挙げられ、アミノ酸を有する塩としては、例えば、アルギニンおよびリジンが挙げられる。
逆に言えば、該塩形態は、好適な酸で処理することによって、遊離の酸性形態に変換することができる。
溶媒和物という用語は、その上記塩と同様に、式（Ｉ）の化合物が形成することができる溶媒付加形態を包含する。このような溶媒付加形態の例として、水和物，アルコラートなどが挙げられる。
本明細書中に用いられる「立体化学的な異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有することができる、考えられるすべての異性体を定義するものである。特に言及または指摘しない限り、化合物の化学的な記号表示は、考えられるすべての立体化学的な異性体の混合物を意味し、該混合物は基本的な分子構造のすべてのジアステレオマーおよびエナンチオマーを包含する。また、本発明は、他の異性体を実質的に含まない、すなわち含んでも１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満およびもっとも好ましくは１％未満である、式（Ｉ）の化合物およびその塩ならびに溶媒和物の個々の異性体それぞれを包含するものである。このように、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定される場合、これは、該化合物が実質的に（Ｓ）異性体がないことを意味する。立体中心は、Ｒ−またはＳ−配置を有することができ；二価環式（部分的に）飽和ラジカルにおける置換基は、シス−配置またはトランス−配置のいずれかを有することができる。
ＣＡＳによる命名法会議[nomenclature convention]を受け、公知の絶対配置の立体中心が化合物中に２個存在する場合、ＲまたはＳの記述子が、もっとも小さい番号を付されたキラル中心、すなわち参照中心[reference center]に与えられる（カーン−インゴルド−プレローグ配列則に基づく）。第二の立体中心の配置は相対的記述子である［Ｒ*，Ｒ*］または［Ｒ*，Ｓ*］を用いて示される。この場合、Ｒ*は常に参照中心として特定され、［Ｒ*，Ｒ*］は同じ鏡像異性を有する中心を示し、［Ｒ*，Ｓ*］は異なる鏡像異性の中心を示す。例えば、化合物のもっとも小さい番号を付されたキラル中心がＳ配置を有し、第二の中心がＲである場合、立体記述子はＳ−［Ｒ*，Ｓ*］として特定されるだろう。「α」および「β」が用いられる場合：もっとも小さい環番号を有する環構造[ring system]の不斉炭素原子上の最優先置換基の位置は、恣意的に常に、環構造により決定される平均平面の「α」位にある。参照原子上の最優先置換基の位置に対して、環構造の他の不斉炭素原子上の最優先置換基（式（Ｉ）に記載の化合物の水素原子）の位置は、環構造により決定される平均平面の同じ側に該置換基がある場合、「α」と命名され、環構造により決定される平均平面の反対側に該置換基がある場合、「β」と命名される。
この出願書類の構成において、式（Ｉ）の化合物に関して言及される場合は特に、原子[element]は天然に存在するものかまたは合成して製造されたものであっても、自然に豊富にあるものかまたは同位元素的に豊富な形態であっても、この原子のすべての同位元素および同位体混合物を包含する。式（Ｉ）の放射性標識された化合物は、3Ｈ，11Ｃ，18Ｆ，122Ｉ，123Ｉ，125Ｉ，131Ｉ，75Ｂｒ，76Ｂｒ，77Ｂｒおよび82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位元素を含むことができる。放射性同位元素は、好ましくは3Ｈ，11Ｃおよび18Ｆからなる群から選択される。
〔調製〕
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の分割手順に従って、互いに分離することができる、エナンチオマーのラセミ混合物の形で合成することができる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラル酸との反応によって、対応するジアステレオマー塩形態に変換することができる。続いて、該ジアステレオマー塩形態は、例えば、選択的結晶化または分別結晶化によって分離され、エナンチオマーはアルカリによって、そこから遊離される。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する代わりの方法として、キラル固定相を用いた液体クロマトグラフィーが挙げられる。この純粋な立体化学的な異性体は、反応が立体特異的に起こるという条件で、好適な出発物質の、対応する純粋な立体化学的な異性体に由来することもできる。
Ａ．最終化合物の調製
実験手順１
式（Ｉ）の化合物は、反応スキーム（１）に従い、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって調製できる。好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中または不活性溶媒の混合物（例えば、１，４−ジオキサン／ＤＭＦなど）中、好適な塩基（例えば、水性のＮａＨＣＯ3またはＮａ2ＣＯ3など），Ｐｄ錯体触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）の存在下、従来の加熱下またはマイクロ波照射下で、該反応が終了するまでに要する好適な時間で加熱（通常、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間、この反応混合物を加熱）することによって反応を実施する。反応スキーム（１）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されており、Ｙは、Ｐｄを媒介したボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングに好適な基（例えば、ハロゲン，トリフラート基など）であり、Ｒ4およびＲ5は、ハロゲンまたはアルキル基であっても、例えば、式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−の２価ラジカルなどをともに形成してもよい。このような中間体（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、反応スキーム（２）〜（１５）に従って調製することができる。最終化合物中に存在する種々の官能基を式（Ｉ）に記載の他の官能基に変換することは、当業者に周知の合成法によって実施することができる。
Figure 0005366269
Ｂ．中間体の調製
実験手順２
Ｙがハロゲン（ハロ）を表す式（ＩＩ−ａ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体を好適なハロゲン化剤（例えば、オキシ臭化リンなど）と反応させることによって調製することができる。好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、適度に高い温度（例えば、１１０℃など）で反応を実施する。反応スキーム（２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順３
Ｙがトリフラートを表す式（ＩＩ−ｂ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体をトリフリック無水物[triflic anhydride]（トリフルオロメタンスルホン酸無水物ともよばれる）と反応させることによって調製することができる。好適な反応不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、塩基（例えば、ピリジンなど）存在下、低温（例えば、−７８℃など）で反応を実施する。反応スキーム（３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順４
Ｒ2がハロゲンを表す式（ＩＶ−ａ）の中間体は、反応スキーム（４）に従い、式（Ｖ）の中間体をＮ−ハロスクシンイミド試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド，Ｎ−ブロモスクシンイミドまたはＮ−ヨードスクシンイミドなど）と反応させることによって調製することができる。この反応は、好適な反応不活性および非プロトン性溶媒（例えば、ジクロロメタンまたは１，２−ジクロロエタンなど）中、好適な温度（通常は室温）で該反応を終了するのに要する時間この反応混合物を撹拌することによって実施する。反応スキーム（４）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順５
Ｒ2がトリフルオロメチル基，Ｃ1−3アルキル基またはシクロプロピル基を表す式（ＩＶ−ｂ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、触媒（例えば、活性炭上の１０％のパラジウム）存在下、該反応が確実に終了するのに要する時間（通常、室温で水素１気圧下２時間）式（ＶＩ）の中間体を水素化分解することによって調製することができる。反応スキーム（５）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順６
式（Ｖ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、エタノールなど）中、触媒（例えば、活性炭上の１０％のパラジウム）存在下、該反応を確実に終了するのに要する時間（通常、室温で水素１気圧下２時間）式（ＶＩＩ）の中間体を水素化分解することによって調製することができる。反応スキーム（６）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順７
式（ＶＩＩ）の中間体は、塩基（例えば、Ｋ2ＣＯ3など）および任意にヨウ化塩（例えば、ＫＩなど）を用いて、不活性溶媒（例えば、アセトニトリルまたはＤＭＦなど）中、適度に高い温度（例えば、８０〜１２０℃など）で、該反応を終了するのに要する好適な時間（例えば、１６時間など）、市販の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン［ＣＡＳ：５３９３７−０２−３］を式（ＶＩＩＩ）（式中、Ｚは脱離基である。）の市販のアルキル化剤と反応させる公知手順によって調製することができる。反応スキーム（７）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義され、Ｚは脱離基（例えば、ハロゲンなど）である。
Figure 0005366269
実験手順８
Ｒ2がハロゲンを表す式（ＶＩ−ａ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦ，ジクロロメタンまたは酢酸）中、通常、室温で１〜２４時間、式（ＶＩＩ）の中間体を、市販のＮ−ハロスクシンイミド試薬（例えば、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ），Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）など）と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（８）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順９
Ｒ2がＣＦ3を表す式（ＶＩ−ｂ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、ＤＭＦなど）中、好適な銅塩（ヨウ化銅（Ｉ）など）存在下、該反応を終了させるのに要する好適な時間加熱（例えば１００℃で５時間）して、ハロゲンがヨウ素を表す式（ＶＩ−ａ）の中間体を市販のメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸塩と反応させることによって調製することができる。反応スキーム（９）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順１０
Ｒ2がＣ1−3アルキル基またはシクロプロピル基である式（ＶＩ−ｃ）の中間体は、好適な反応不活性溶媒（例えば、１，４−ジオキサンなど）中、好適なパラジウム触媒錯体（例えば、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭ錯体など）存在下および好適な塩基（ＮａＨＣＯ3など）存在下、該反応が終了するのに要する好適な時間加熱（例えば、マイクロ波照射下１７５℃で２０分間）して、式（ＶＩ−ａ）の中間体をＣ1−3アルキルボロン酸誘導体またはシクロプロピルボロン酸誘導体（シクロプロピルボロン酸またはメチルボロン酸など）と反応させることで調製することができる。反応スキーム（１０）において、可変記号Ｒ1は式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順１１
式（ＩＩＩ）の中間体は、パラジウム触媒（例えば、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物など）存在下、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）中、好適な塩（例えば、酢酸カリウムなど）存在下、適度に高い温度（例えば、１１０℃などで、例えば、１６時間など）で、式（ＩＸ）の中間体を好適なホウ素源（例えば、ビス（ピナコラト）ジボロンなど）と反応させることによって、公知の手順に従い調製することができる。
加えて、式（ＩＩＩ）の中間体は、公知の金属−ハロゲン交換手順およびそれに続いて好適なホウ素源との反応によって、式（ＩＸ）の中間体から調製することができる。よって、例えば、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦなど）中、適度に低い温度（例えば、−４０℃など）での、式（ＩＸ）の中間体の有機リチウム化合物（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）との反応、それに続いて、好適なホウ素源（例えば、トリメトキシボランなど）との反応などが挙げられる。反応スキーム（１１）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、Ｒ4およびＲ5は、水素またはアルキル基であっても、例えば、式−ＣＨ2ＣＨ2−，−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−または−Ｃ（ＣＨ3）2Ｃ（ＣＨ3）2−などの二価ラジカルをともに形成してもよい。
Figure 0005366269
実験手順１２
式（ＩＸ）の中間体は、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）存在下、不活性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）中、適度に高い温度（例えば、１８０℃など）で、標準的な加熱下またはマイクロ波照射加熱下、該反応が確実に終了するのに要する好適な時間、ハロゲン化された式（Ｘ）の中間体を好適な式（ＸＩ）の中間体（例えば、２，３−ジメチル−４−ニトロ−ピリジン−１−酸化物など）と反応させることによって公知の手順に従い調製することができる。反応スキーム（１２）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロゲンはクロロ，ブロモまたはヨードであってもよく、Ｗは好適な脱離基（例えば、ハロゲンまたはニトロなど）である。
Figure 0005366269
実験手順１３
加えて、式（ＩＸ）の中間体は、ザントマイヤー型反応を用いて式（ＸＩＩ）のアニリン様中間体から、公知手順に従い調製することができる。反応スキーム（１３）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義され、ハロゲンは、クロロ，ブロモまたはヨードでもよい。
Figure 0005366269
実験手順１４
式（ＸＩＩ）の中間体は、公知の手順（触媒水素化または還元剤として塩化スズ（ＩＩ）二水和物の用いるなど）でニトロ基をアミノ官能基に還元することにより、公知の手順に従い、式（ＸＩＩＩ）の中間体から調製することができる。反応スキーム（１４）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
実験手順１５
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、好適な塩基（例えば、炭酸セシウムなど）存在下、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）中、該反応が終了するのに要する好適な時間、従来の加熱下またはマイクロ波照射下、適切な温度で加熱し、式（ＸＩＶ）の中間体を好適な式（ＸＶ）の中間体と反応させることによって、公知の手順に従い調製することができる。反応スキーム（１５）において、可変記号はすべて式（Ｉ）中に定義されている。
Figure 0005366269
式（ＶＩＩＩ），（Ｘ），（ＸＩ），（ＸＩＶ）および（ＸＶ）の出発物質は、市販の中間体または当業者に周知である従来の反応手順に従い調製することができる中間体のいずれかである。
〔薬理学〕
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特に、該化合物はｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルソステリックリガンド部位に結合するようには見えないが、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２反応を増強させる。
本発明で提供される化合物がグルタミン酸またはｍＧｌｕＲ２アゴニストの該受容体反応を増強することができるという事実に基づき、該化合物はｍＧｌｕＲ２での効果を有すると期待され、該受容体の反応を増進する。よって、本発明は、医薬として使用する本発明に記載の化合物に関し、さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造における本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造において使用する本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子（特に、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子）の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
また、本発明は、ヒトを含む哺乳動物のグルタミン酸機能不全を伴う様々な神経学的および精神医学的な障害を治療，予防，改善，抑制もしくはその危険性を緩和するための薬剤の製造における、本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
本発明が、例えば、哺乳動物の治療のための薬剤の製造における、本発明の化合物または組成物の使用に関すると考えられる場合、該使用は例えば、このような治療を要する哺乳動物への、本発明の化合物または組成物の有効量の投与を含む、哺乳動物の治療法として、特定の権利範囲内であると解釈されるべきと理解される。
特に、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害としては、以下の疾患または疾病の１以上が挙げられる：例えば、心臓バイパス手術およびバイパス移植術に続く脳の欠損などのような急性の神経学的および精神医学的な障害，脳卒中，脳虚血，脊髄外傷，頭部外傷，周生期低酸素症、心停止，低血糖による神経損傷，認知症（ＡＩＤＳによる認知症を含む。），アルツハイマー病，ハンチントン舞踏病，筋萎縮性側索硬化症，眼性損傷，網膜症，認知障害，特発性および薬物性パーキンソン病，振戦を含む筋痙直に伴う筋肉の痙攣および障害，てんかん，痙攣，片頭痛（片頭痛による頭痛を含む），尿失禁，薬物耐性，薬物離脱（例えば、アヘン剤，ニコチン，タバコ製品，アルコール，ベンゾジアゼピン，コカイン，鎮静剤，催眠薬などの薬物を含む。），精神病，統合失調症，不安神経症（全般性不安障害，パニック障害および強迫性障害を含む。），気分障害（鬱病，躁病，双極性障害を含む。），三叉神経痛，聴力障害，耳鳴，目の黄斑部変性，嘔吐，脳浮腫，痛み（急性および慢性状態，激痛，頑痛，神経障害性の痛み，および外傷後の痛みを含む。），遅発性ジスキネジア，睡眠障害（ナルコレプシを含む。），注意力欠陥／多動性障害，ならびに行動障害。
特に、このような疾患または疾病は、不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんもしくは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害である。
上記中枢神経系障害は、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調性，統合失調症性障害からなる群から選択される人格障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ），気分循環性障害，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、片頭痛であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、注意欠陥／多動性障害であることが好ましい。
上記中枢神経系障害は、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害であることが好ましい。
上述した障害のうち、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病およびてんかんの治療が特に重要である。
現時点で、アメリカ精神医学会の精神疾患診断統計マニュアル（ＤＳＭ−ＩＶ）の第四版には、本願明細書中に記載の障害を同定するための診断ツールが掲載されている。当業者は、本願明細書中に記載の神経学的および精神医学的な障害のための他の命名法，疾病分類学，および分類体系が存在し、これらは医学的および科学的な発展とともに進化することを認識している。
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がグルタミン酸に対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明の方法が内因性のグルタミン酸を利用することは好都合である。
式（Ｉ）の化合物を含め、ｍＧｌｕＲ２のこの正のアロステリック調節因子がアゴニストに対するｍＧｌｕＲ２の反応を増進するので、本発明が、ｍＧｌｕＲ２アゴニストと組み合わせて、式（Ｉ）の化合物を含むｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の有効量を投与することによる、グルタミン酸機能不全を伴う神経学的および精神医学的な障害の治療まで拡張されるものと理解される。
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物または他の薬物が有効であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減において１以上の他の薬物と組み合わせて利用することができる。この場合、薬物の組合せは、いずれの薬物を単独で用いるより安全であるか、またはより効果的である。
〔医薬組成物〕
本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，その薬学的に許容し得る塩，その溶媒和物またはその立体化学的な異性体）の治療上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
本発明による化合物（特に、式（Ｉ）による化合物，その薬学的に許容し得る塩，溶媒和物およびその立体化学的な異性体）もしくは任意のサブグループまたはこれらの組合せは、投与目的のための様々な剤型で処方することができる。適切な組成物として、通常、薬を全身的に投与するために用いるすべての組成物を挙げることができる。
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として特定の化合物（任意で塩形態）の有効量を、均一な混合物[intimate admixture]において、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とともに組み合わせる。該担体または希釈剤は、投与に望ましい調製形態に応じて多種多様な形態を採ることができる。これらの医薬組成物は、特に経口的な投与，直腸性の投与，経皮的な投与，非経口的な注射による投与または吸入による投与にとって好適な、一体的な投与形態をとることが望ましい。例えば、経口の剤形で組成物を調製する際、例えば、懸濁液，シロップ，エリキシル剤，乳濁液および溶液などのような経口液体を調製する場合には、例えば、水，グリコール，油，アルコールなど；または粉末，丸薬，カプセルおよび錠剤の場合には、例えば、澱粉，糖，カオリン，希釈剤，潤滑油，結合剤，崩壊剤などのような固体担体というように、どのような通常の薬剤の媒体でも用いることができる。投与を容易にするために経口投与が好まれ、この場合、固体薬剤担体が用いられることは言うまでもないが、錠剤およびカプセルがもっとも有利な経口の投与量単位の形態に相当する。非経口組成物の場合、担体は、例えば、溶解性を補助する他の成分を含んでいてもよいが、通常滅菌水を含み、それも少なくとも大部分を占める。
例えば、その担体が食塩水，グルコース溶液または食塩水およびグルコース溶液の混合物を含むよう注射剤を調製することができる。この場合、適切な液体担体，懸濁剤などを用いて注射剤を調製することもできる。また、使用の直前に液体の形態に変換することを意図した固体の形態で調製することも包含する。経皮投与に好適な組成物の場合、その担体は、任意に浸透促進剤および／または好適な湿潤剤を、任意に小さい割合の天然の好適な添加剤と組み合わせた上で含み、この添加剤は皮膚に重大な悪影響を及ぼさない。該添加剤は、皮膚への投与を容易にするものであっても、および／または、所望する組成物の調製に有用なものであってもよい。これら組成物は、多様な方法で投与することができ、例えば、経皮パッチとして，スポット剤として，軟膏としてである。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、上述した医薬組成物を単位投与量の形態で処方することは特に好都合である。本明細書中に用いられる「単位投与量の形態」とは、一体的な投与量として好適な物質的に分離した単位に言及し、各単位は、必要な薬剤担体との共同により所望する治療効果を生じるよう計算された活性成分の予め決められた量を含んでいる。この単位投与量の形態の例として、錠剤（分割錠剤または被覆錠剤を含む。），カプセル，丸薬，粉末パケット，ウェーハ，坐薬，注射剤または懸濁液など、およびそれらを複数に分割したものである。
当業者に周知であるように、投与の正確な用量および頻度は、使用する式（Ｉ）の特定の化合物，治療される特定の疾患，治療される疾患の重篤度，年齢，体重，性別，障害の範囲および特定の患者の全身的な身体状態ならびに個人が服用しているかもしれない他の薬物に左右される。さらにまた、このような１日分の有効量は、治療される対象の反応および／または本発明の化合物を処方する医師の評価次第で減らすことも増やすこともできることは明らかである。
投与様式に応じて、医薬組成物は、活性成分を０．０５〜９９重量％、好ましくは０．１〜７０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％の量で、薬学的に許容し得る担体を１〜９９．９５重量％、好ましくは３０〜９９．９重量％、より好ましくは５０〜９９．９重量％の量で含み、すべてのパーセンテージが該組成物の総重量に基づく。
既に述べたように、本発明は、式（Ｉ）の化合物または他の薬剤が有用であり得る疾病または疾患の治療，予防，抑制，改善，またはその危険性の低減における、本発明の化合物および１以上の他の薬剤を含む医薬組成物ならびに薬剤の製造における該組成物の使用にも関する。本発明は、本発明の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとの組合せにも関する。本発明は、医薬として使用するこのような組合せにも関する。
本発明は、（ａ）本発明の化合物，その薬学的に許容し得る塩またはその溶媒和物と、（ｂ）ｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとを含む、ヒトを含む哺乳動物の疾患の治療または予防における、同時の，単独の，または連続の使用のための複合調剤[combined preparation]としての製品にも関する。該治療または予防は、ｍＧｌｕＲ２のアロステリック調節因子、特にｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。このような組合せもしくは製品中の種々の薬物は、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに一度の調製で混合するか、または種々の薬物を、薬学的に許容し得る担体もしくは希釈剤とともに別個に調製して各々を混合しない状態においてもよい。
次に、本発明について実施例を示して詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
化学
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は商業用供給元から得られたものであり、それ以上精製せずに使用した。
以下、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し；「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し；「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し；「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し；「ＤＭＥ」は１，２−ジメトキシエタンを意味し；「ＤＣＥ」は１，２−ジクロロエタンを意味し；「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し；「ＢＩＮＡＰ」は［１，１’−ビナフタレン］−２，２’−ジイルビス［ジフェニルホスフィン］を意味し；「ＤＢＵ」は１，８−ジアザ−７−ビシクロ［５．４．０］ウンデセンを意味し；「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味する。
マイクロ波の補助のある反応は、単一モード反応器：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標） Ｓｉｘｔｙ ＥＸＰマイクロ波反応器（Ｂｉｏｔａｇｅ ＡＢ社）で、または多重モード反応器：ＭｉｃｒｏＳＹＮＴＨ Ｌａｂｓｔａｔｉｏｎ（マイルストーン社）で実施した。
〔説明１〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ１）
Figure 0005366269
ブロモメチル−シクロプロパン（３．６８ｇ，２７．３３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．３ｇ，７４．５２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍｌ）中の４−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５．０ｇ，２４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を還流温度で１６時間加熱した。得られた反応混合物を珪藻土で濾過し真空濃縮した。その後、粗残留物をジエチルエーテルで粉末にし、純粋なＤ１（６．３２ｇ，９８％）を白色固体として得た。
〔説明２〕
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ２）
Figure 0005366269
エタノール（３００ｍｌ）中の中間体Ｄ１（２．０ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）と活性炭上の触媒量１０％パラジウムとの混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、中間体Ｄ２（１．３ｇ，１００％）を得た。Ｄ２はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明３〕
１−ブチル−３−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ３）
Figure 0005366269
説明２に記載したように調製した１−ブチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．０ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（１．６ｇ，１１．９６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で終夜撹拌した後、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製（シリカゲル；溶出剤として０〜５％メタノール／ＤＣＭ）し、中間体Ｄ３（２．０ｇ，８３％）を得た。
〔説明４〕
トリフルオロメタンスルホン酸１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルエステル（Ｄ４）
Figure 0005366269
ピリジン（１．６０ｍｌ，１９．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８０ｍｌ）中の中間体Ｄ３（２．０ｇ，９．９２ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．９０ｍｌ，１０．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を−７８℃で３時間撹拌した。この混合物を室温まで加温した後、塩化アンモニウム飽和水溶液を加えてクエンチし、水で希釈して、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）させ、溶媒を真空で蒸発させ、粗生成物として中間体Ｄ４（３．３１ｇ，１００％）を得た。Ｄ４はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明５〕
トリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イルエステル（Ｄ５）
Figure 0005366269
出発材料として中間体３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いた以外は中間体Ｄ４合成と同じ手順に従って中間体Ｄ５を調製した。
〔説明６〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−３−ヨード−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ６）
Figure 0005366269
Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．６４ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）を、酢酸（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ１（３．０ｇ，１１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この反応混合物を室温で１時間撹拌した後、真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）し、最後に、ジエチルエーテルから再結晶し、中間体Ｄ６（４．１２ｇ，９２％）を固体として得た。
〔説明７〕
４−ベンジルオキシ−１−シクロプロピルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ７）
Figure 0005366269
メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸塩（０．６７ｍｌ，５．２４ｍｍｏｌ）および中間体Ｄ６（１．０ｇ，２．６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のヨウ化銅（Ｉ）（０．９９ｇ，５．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１００℃で５時間加熱した後、珪藻土で濾過し、濾過液を真空濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）し、中間体Ｄ７（０．７６ｇ，８９％）を得た。
〔説明８〕
１−シクロプロピルメチル−４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ８）
Figure 0005366269
中間体Ｄ７（２．０ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）と活性炭上の触媒量１０％パラジウムとエタノール（６０ｍｌ）との混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、粗中間体Ｄ８（１．４５ｇ，１００％）を得た。Ｄ８はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明９〕
４−ブロモ−１−シクロプロピルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｄ９）
Figure 0005366269
オキシ臭化リン（７．０３ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体Ｄ８（２．６０ｇ，１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この混合物を１１０℃で１時間加熱した。氷浴で冷却した後、この溶液を水とＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃで３回抽出後、合わせた有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体Ｄ９（１．３８ｇ，４２％）を得た。
〔説明１０〕
４−（４−ブロモ−フェノキシ）−２−メチル−ピリジン（Ｄ１０）
Figure 0005366269
４−ブロモフェノール（１．０ｇ，５．７８ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．３ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分間撹拌後、４−クロロ−２−メチルピリジン（０．９６ｇ，７．５１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、マイクロ波照射下２５０℃で４５分間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した。この溶液をジエチルエーテルでさらに抽出した後、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させて、中間体Ｄ１０（１．３４ｇ，８８％）を得た。
〔説明１１〕
２−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−ピリジン（Ｄ１１）
Figure 0005366269
ビス（ピナコラト）ジボロン（０．３７ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．３９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４ｍｌ）およびＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体Ｄ１０（０．３５ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＤＣＭとの錯体（１：１）（０．０３２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却した後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、所望するボロン酸Ｄ１１（０．４１ｇ，１００％）を粗生成物として得た。Ｄ１１はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明１２〕
４−（４−ブロモ−３−フルオロフェノキシ）−２−メチルピリジン１−オキシド（Ｄ１２）
Figure 0005366269
４−ブロモ−３−フルオロフェノール（０．５ｇ，２．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の水素化ナトリウム（０．１１５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１０分間撹拌後、４−ニトロ−２−ピコリンＮ−オキシド（０．３７ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波照射下１８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで徹底的に洗浄した。濾過液を水（２×２５ｍｌ）で洗浄し、有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ１２（０．３３ｇ，４９％）を得た。
〔説明１３〕
４−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２−メチル−ピリジン（Ｄ１３）
Figure 0005366269
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．５２ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１０ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体Ｄ１２（０．５ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合液を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＤＣＭとの錯体（１：１）（０．０６ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、所望するボロン酸Ｄ１３（０．５８ｇ，１００％）を粗生成物として得た。Ｄ１３はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明１４〕
３−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ１４）
Figure 0005366269
２，６−ジメチル−ピリジン−３−オール（３．０ｇ，２４．３５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５．８７ｇ，４８．７１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．８７ｇ，２４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を１４０℃で２時間加熱した。室温まで冷却後、珪藻土で濾過しろ過し、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製（シリカゲル；溶出剤として２％メタノール／ＤＣＭ）し、中間体Ｄ１４（５．８８ｇ，９２％）を得た。
〔説明１５〕
４−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニルアミン（Ｄ１５）
Figure 0005366269
エタノール（２００ｍｌ）中の中間体Ｄ１４（５．８８ｇ，２２．４４ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（〜０．５ｇ，触媒量）の混合物を水素雰囲気下室温で３時間撹拌した。この混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で蒸発させて、中間体Ｄ１５（５．２３ｇ，１００％）を得た。Ｄ１５はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明１６〕
３−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ１６）
Figure 0005366269
水（７５ｍｌ）中の亜硝酸ナトリウム（４．５７ｇ，６６．３ｍｍｏｌ）の溶液を、４８％の水性ＨＢｒ（７５ｍｌ）中の中間体Ｄ１５（７．７ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）の冷却した（０℃で）溶液に（４５分間の間中）滴下した。この反応混合物を室温まで加温し、さらに１５分間撹拌した後、再び０℃まで冷却し、臭化銅（Ｉ）（７．３１ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を分割して加えた。この混合物が室温になるまで放置し、１５分間撹拌し、最後に、１４０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷まし、炭酸カリウムの飽和水溶液で中和した。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）して、溶媒を真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、Ｄ１６（８．７５ｇ，８９％）を薄茶色の油として得た。
〔説明１７〕
３−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ１７）
Figure 0005366269
ビス（ピナコラト）ジボロン（３．８６ｇ，１５．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．４８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（９ｍｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間のＤ１６（１．５ｇ，５．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合液を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）；ＤＣＭとの錯体（１：１）（０．１６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させて、所望するボロン酸Ｄ１７（１．７４ｇ，１００％）を粗生成物として得た。Ｄ１７はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明１８〕
３−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ１８）
Figure 0005366269
２，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．８７ｇ，２４．３５ｍｍｏｌ）から出発したこと，溶媒としてＴＨＦを用いたこと，および反応混合物を１２時間還流させたこと以外は、上記のＤ１４と同じ手順に従いこの中間体を調製した。カラムクロマトグラフィーでの精製後、中間体Ｄ１８（６．１８ｇ，９６％）を得た。
〔説明１９〕
４−（２，６−ジメチル−ピリジン−３−イルオキシ）−２−フルオロ−フェニルアミン（Ｄ１９）
Figure 0005366269
出発物質としてＤ１８（６．１８ｇ，２３．５８ｍｍｏｌ）を用いた以外は、上記のＤ１５と同じ手順に従いこの中間体を得た。単離した中間体Ｄ１９（５．４７ｇ，１００％）は、これ以上精製せずに用いた。
〔説明２０〕
３−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ２０）
Figure 0005366269
出発物質としてＤ１９（４．４ｇ，１８．９ｍｍｏｌ）を用いた以外は、上記のＤ１６と同じ手順に従いこの中間体を得た。中間体Ｄ２０（４．４２ｇ，７９％）を薄茶色の油として単離した。
〔説明２１〕
３−［３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ２１）
Figure 0005366269
出発物質としてＤ２０（１．０ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）を用いたこと，および１０分間の代わりに４０分間、１５０℃で加熱したこと以外は、上記のＤ１７と同じ手順に従いこの中間体を得た。この単離した中間体Ｄ２１（２．１９ｇ，１００％）はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明２２〕
４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ２２）
Figure 0005366269
キシレン（２ｍｌ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（１ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０．５９ｇ，５．４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４ｍｍｏｌ）との混合物をシールド管中１５０℃（油浴温度）で４８時間加熱した。室温まで冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、珪藻土パッドで濾過した。濾過液を乾燥するまで蒸発させ、このようにして得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ〜ＤＣＭ／１０％までのＥｔＯＡｃ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２２（１．２８ｇ，８０％）を得た。
〔説明２３〕
４−［２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−２，６−ジメチル−ピリジン（Ｄ２３）
Figure 0005366269
ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２８６ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．９９４ｇ，１０．１３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１０．８ｍｌ）およびＤＭＦ（１．２ｍｌ）中の中間体Ｄ２２（１ｇ，３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を脱気した後、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭとの錯体（１：１）（０．０８２７ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機画分を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を真空で蒸発させ、所望するボロン酸Ｄ２３（１．１５ｇ，１００％）を粗生成物として得た。Ｄ２３はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明２４〕
４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ２４）
Figure 0005366269
窒素雰囲気下、氷水浴で冷却されたＤＣＭ（１００ｍｌ）中のメチル４−（４’−メトキシフェノキシ）安息香酸［ＣＡＳ：３８３４２−８４−６］（１．２８ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化ホウ素−硫化ジメチル錯体［ＣＡＳ：３５３−４３−５］（１５．６４ｍｌ，１４８．６７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を５時間撹拌した。反応混合物を水で洗浄した後、ＤＣＭで抽出した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２４（０．８９ｇ，７４％）を得た。
〔説明２５〕
４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（Ｄ２５）
Figure 0005366269
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９２ｍｌ，５．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の中間体Ｄ２４（０．８９ｇ，３．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０１ｍｌ，７．２９ｍｍｏｌ）の冷却された（−７８℃）溶液に滴下した。得られた反応混合物を、室温に温まるまでの１時間さらに撹拌した。この混合物を水で洗浄し、有機層を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２５（１．２５ｇ，９１％）を得た。
〔説明２６〕
４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−安息香酸メチルエステル（Ｄ２６）
Figure 0005366269
窒素雰囲気下、遊離酸素を除去したジオキサン（９ｍｌ）および遊離酸素を除去したＤＭＦ（１ｍｌ）中の、中間体Ｄ２５（０．８０ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラト）ジボロン（１．３５ｇ，５．３１ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（０．８３５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ＤＣＭの錯体（１：１）（０．１０ｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で４０分間加熱した。室温まで冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セリットで濾過した。濾過液を水および塩水で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、所望するボロン酸Ｄ２６（２．４９ｇ，１００％）を粗生成物として得た。Ｄ２６はこれ以上精製せずに用いた。
〔説明２７〕
４−［４−（１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−安息香酸メチルエステル（Ｄ２７）
Figure 0005366269
窒素雰囲気下、遊離酸素を除去したジオキサン（６ｍｌ）中の、中間体Ｄ２６（１．７７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ４（０．５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１７ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（６ｇ，過剰）との混合物を、マイクロ波照射下１４０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、セリットで濾過した。濾過液を水で洗浄した後、塩水で洗浄し、有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィーで再度精製した（シリカゲル；溶出剤として２０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２７（０．２５ｇ，４０％）を無定形固体として得た。
〔説明２８〕
２−［４−（４−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−プロパン−２−オール（Ｄ２８）
Figure 0005366269
窒素雰囲気下、０℃のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の４’−（４−ブロモフェノキシ）アセトフェノン（１ｇ、３．４３５ｍｍｏｌ；［ＣＡＳ：５４９１６−２７−７］）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（７．３６ｍｌ，１０．３０４ｍｍｏｌ）中のメチルマグネシウム臭化物の１．４Ｍ溶液を加えた。この反応混合物を３時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和水溶液を加えて反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２８（０．８ｇ，７５％）を得た。
〔説明２９〕
２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−プロパン−２−オール（Ｄ２１）
Figure 0005366269
説明１７の手順の後、中間体Ｄ２８（０．５ｇ，１．６２８ｍｍｏｌ）を１５０℃で１５分間加熱した。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、中間体Ｄ２９（０．４８ｇ，８３％）を得た。
〔実施例１〕
１−ブチル−３−クロロ−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ１）
Figure 0005366269
ジオキサン（３ｍｌ）中の、中間体Ｄ４（０．４２ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ１１（０．４１ｇ，１．３３ｍｍｏｌ）と触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５ｇ，０．１３ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（３ｇ，過剰）との混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒をより多くのジオキサンで洗浄した後に真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ１（０．０４ｇ，８％）を無定形固体として得た。
〔実施例２〕
１−ブチル−３−クロロ−４−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ２）
Figure 0005366269
ジオキサン（６ｍｌ）中の、中間体Ｄ４（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ１３（０．５８ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）と触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（６ｇ，過剰）との混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒をより多くのジオキサンで洗浄した後に真空で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ２（０．０５１ｇ，７．５％）を無定形固体として得た。
〔実施例３〕
３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ３）
Figure 0005366269
ジオキサン（６ｍｌ）中の、中間体Ｄ５（０．２３ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ１７（０．２７ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）と触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（６ｇ，過剰）との混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒をより多くのジオキサンで洗浄した後に真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤としてメタノール中２％のアンモニア（７Ｍ）／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ３（０．０３７ｇ，１３．５％）を白色固体として得た。融点は１４３．４℃であった。
〔実施例４〕
４−［４−（１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−安息香酸（Ｅ４）
Figure 0005366269
水（４ｍｌ）中の水酸化リチウム（０．０４４ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で撹拌したジオキサン（７ｍｌ）中の中間体Ｄ２７（０．２５ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。それからこの混合液を、８０℃で２時間撹拌した。冷却された粗反応混合物を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜２０％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、化合物Ｅ４（０．１２ｇ，４８％）を白色固体として得た。融点は２８０．３℃であった。
〔実施例５〕
１−シクロプロピルメチル−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（Ｅ５）
Figure 0005366269
ジオキサン（１ｍｌ）中の、中間体Ｄ９（０．０３５ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）と中間体Ｄ２３（０．０４６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と触媒であるテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ3（１ｇ，過剰）との混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で１０分間加熱した。室温まで冷却後、反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒をより多くのジオキサンで洗浄した後に真空で蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル；溶出剤として０〜３％のメタノール／ＤＣＭ）。所望する画分を回収し、真空で蒸発させ、化合物Ｅ５（０．０２ｇ，３８％）を白色固体として得た。融点は１６１．８℃であった。
適切な出発物質を用いて、上記５つの実施例と同様の方法で化合物Ｅ６〜Ｅ３８（表１）を調製した。上記と同様の合成手順に従って、適切な他の出発物質すべてを合成する方法は、当業者であれば知っているだろう。
物理化学的データ
ＬＣＭＳ−基本手順
ＨＰＬＣ測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤，オートサンプラー[autosampler]，カラムオーブン[column oven]，ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびカラムを有するポンプ（四成分系または二成分系）を含む、アジレント・テクノロジー社のＨＰ１１００を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、ＭＳ分光計に流入させた。ＭＳ検出器をエレクトロスプレーイオン化供給源から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を１４０℃に維持した。データ取得は、ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアにより実施した。
ＬＣＭＳ法
基本手順に加えて：逆相ＨＰＬＣを、流速１ｍｌ／分，６０℃として、アジレント社のＸＤＢ−Ｃ１８カートリッジ（１．８μｍ，２．１×３０ｍｍ）で実施した。用いた勾配条件：６．５分までに９０％Ａ（０．５ｇ／ｌ酢酸アンモニウム溶液），５％Ｂ（アセトニトリル），５％Ｃ（メタノール）から５０％Ｂおよび５０％Ｃに、７分で１００％Ｂに、そして７．５〜９．０分で初期条件に平衡化した。注入量を２μｌとした。高解像度マススペクトル（飛行時間，ＴＯＦ）は、０．１秒間の滞留時間を用いて０．５秒間で１００から７５０までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧[capillary needle voltage]は２．５ｋＶであり、コーン電圧は２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正[lock mass calibration]に用いる標準物質とした。
融点
多くの化合物の融点は、メトラー社ＦＰ６２という装置でオープン・キャピラリー管において測定した。融点は、３〜１０℃／分の温度勾配により測定した。最大温度は３００℃であった。融点はデジタル表示から読み取ったものであり、この分析法に共通して付きまとう実験上の不確実性をもって得られたものである。
〔表１〕：（ｎ．ｄ．は未決定を意味する）
Figure 0005366269
Figure 0005366269
Figure 0005366269
Figure 0005366269
Figure 0005366269
Ｄ．薬理学に係る実施例
本発明で提供される化合物は、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式（Ｉ）の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するｍＧｌｕＲ２の反応が強まる。式（Ｉ）の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にｍＧｌｕＲ２における効果を有すると期待される。下記の［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ法を用いたｍＧｌｕＲ２で試験された正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物（特に、式（Ｉ）の化合物）の同定に好適であることが、表４に示されている。
［ 35 Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイは、非加水分解性の形態であるＧＴＰ，［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（γ放射性35Ｓで標識されたグアノシン５’三リン酸）の取り込みを測定するというＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）機能の研究で用いる機能性膜ベース[membrane-based]アッセイである。Ｇタンパク質αサブユニットは、グアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）のグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）への交換を触媒し、アゴニストによってＧＰＣＲが活性化されると［35Ｓ］ＧＴＰγＳが取り込まれ、この交換サイクルを続けることができなくなる（ハーパー（１９９８年）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２．６．１〜１０，ジョン・ワイリー＆サンズ社）。放射性［35Ｓ］ＧＴＰγＳの取り込み量はＧタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。ｍＧｌｕＲ２受容体はＧαｉタンパク質に選択的に共役する（この方法にでは選択的共役）ことを示すため、この方法は、組換え株化細胞および組織のいずれにおけるｍＧｌｕＲ２受容体の受容体活性化の研究にも広く用いられている（シャフハウザーら（２００３年），ピンカートンら（２００４年），ミュテルら（１９９８年） Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．７１巻：２５５８〜６４頁；シャフハウザーら（１９９８年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ５３巻：２２８〜３３頁）。これより、出願人らは、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体をトランスフェクションした、シャフハウザーら（（２００３年）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４巻：７９８〜８１０頁）のものを改変した細胞から得られた膜を用いた、本発明の化合物の正のアロステリック調節（ＰＡＭ）特性を検出するための［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイの使用を記載する。
〔膜調製〕
ＣＨＯ細胞をコンフルエンスになる前まで培養し、ＰＢＳで洗浄する前に５ｍＭ酪酸により２４時間刺激した後、ホモジナイズ用緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ緩衝液，ｐＨ７．４，４℃）中こすりとって回収した。細胞溶解物を、ＵＬＴＲＡ−ＴＵＲＲＡＸホモジナイザを用いて短時間（１５秒間）ホモジナイズした。ホモジネートを２３５００×ｇで１０分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを、５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）中に再懸濁し、再び遠心分離した（３００００×ｇ，２０分間，４℃）。最終ペレットを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）に再懸濁し、使用前に適切なアリコートに分割して−８０℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法（バイオラッド社，ＵＳＡ）により測定した。
〔［35Ｓ］ＧＴＰaＳ結合アッセイ〕
ヒトｍＧｌｕＲ２を含む膜における試験化合物のｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節活性の測定は、凍結した膜を用いて実施した。凍結した膜を解凍し、短時間ホモジナイズした後、所定の最小濃度のグルタミン酸（ＰＡＭアッセイ）を添加または無添加の、徐々に濃度を増加させた（０．３ｎＭ〜５０μＭ）正のアロステリック調節因子を含むアッセイ用緩衝液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４），１００ｍＭ ＮａＣｌ，３ｍＭ ＭｇＣｌ2，５０μＭ ＧＤＰ，１０μｇ／ｍｌ サポニン）中、９６穴プレートでプレインキュベート（１５μｇ／１アッセイ・１穴，３０℃で３０分間）した。ＰＡＭアッセイでは、膜をＥＣ25濃度（すなわち、最大のグルタミン酸反応の２５％を与える濃度であって、既報のデータ（ピンら（１９９９年）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３７５巻：２７７〜２９４頁）に沿った濃度）でグルタミン酸とプレインキュベートした。反応総量を２００μｌとするために［35Ｓ］ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭ，ｆ．ｃ．）を添加した後、活性化によって［35Ｓ］ＧＴＰγＳを取り込ませるよう、さらにインキュベートした（３０℃で３０分間）。この反応を、ガラスファイバー濾板（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ ９６−ｗｅｌｌ ＧＦ／Ｂ濾板，パーキン−エルマー社，ダウナーズグローブ，ＵＳＡ）で急速に真空濾過することによって止めた。マイクロプレートは、９６穴プレ−トのセルハーベスター（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）を用い、次いで３００μｌの氷冷洗浄用緩衝液（ｐＨ＝７．４、Ｎａ2ＰＯ4・２Ｈ2０ １０ｍＭおよびＮａＨ2ＰＯ4・Ｈ2０ １０ｍＭ）で３回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、４０μｌの液体シンチレーション・カクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−Ｏ）を各穴に加え、膜に結合した［35Ｓ］ＧＴＰγＳを９６穴シンチレーション・プレートリーダー（Ｔｏｐ−Ｃｏｕｎｔ，パーキン−エルマー社，ＵＳＡ）で測定した。非特異的［35Ｓ］ＧＴＰγＳ結合は、冷却した１０μＭのＧＴＰの存在下で測定する。各曲線は、１１種の濃度で、データポイント１つ当り２個のサンプルを用いて少なくとも１回実施して得られたものである。
〔データ分析〕
正のアロステリック調節（ＰＡＭ）を測定するため添加したグルタミン酸（ｍＧｌｕＲ２アゴニスト）がＥＣ25存在した場合の、本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線を、Ｐｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄソフトウェア（グラフ・パッド社，サンディエゴ，ＵＳＡ）を用いて作成した。曲線は、ＥＣ50値を決定することができる、４個のパラメータを有するロジスティック方程式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（ＬｏｇＥＣ50−Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））にフィッティングさせた。ＥＣ50は、最大グルタミン酸反応の半分の反応を生じさせる化合物の濃度である。正のアロステリック調節因子がない場合のグルタミン酸反応から、正のアロステリック調節因子が完全に飽和した濃度で存在する場合の最大グルタミン酸反応を差し引くことによってＥＣ50を算出する。よって、最大効果の半分を生じる濃度がＥＣ50として算出される。
表２．〔本発明の化合物についての薬理学的データ。〕
正のアロステリック調節（ＧＴＰγＳ−ＰＡＭ）を測定するために、ｍＧｌｕＲ２アゴニストであるグルタミン酸が所定のＥＣ25濃度で存在する条件で、すべての化合物について試験した。示されている値は、少なくとも１回の実験から得られた、１１種の濃度反応曲線の２個の数値の平均である。化合物Ｎｏ．２９，３４および３５を除いたすべての化合物のｐＥＣ50の数値が５．０以上であり、６．０５から７．４０までの値を示した。１回の実験におけるｐＥＣ50の測定値の誤差は、ログ単位で約０．３のであると推定される。
Figure 0005366269
Figure 0005366269
Ｅ．組成物に係る実施例
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式（Ｉ）の最終化合物，その薬学的に許容し得る塩，溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
本発明の製剤に係る代表的な実施例を以下に示す：
１．錠剤
活性成分 ５〜５０ｍｇ
ジリン酸カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモ澱粉 ａｄ２００ｍｇ（最後に加えて総量を２００ｍｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
２．懸濁液
各１ミリリットルに、１〜５ｍｇの活性成分１種，５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム，１ｍｇの安息香酸ナトリウム，５００ｍｇのソルビトールおよびａｄ１ｍｌの水（最後に水を加えて総量を１ｍｌにする。）を含まれるように、水性懸濁液を経口投与用に調製する。
３．注射剤
プロピレングリコールを１０体積％で含む水中、１．５重量％の本発明の活性成分を撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリル・アルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色ワセリン １５ｇ
水 ａｄ１００ｇ（最後に加えて総量を１００ｇにする。）
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
合理的な改変は、本発明の範囲からの逸脱しないものと考える。このように記載された本発明が当業者によって様々な方法で改変できることは明らかである。

Claims (21)

  1. 下記式（Ｉ）を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体、または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物（ただし、式中、Ｒ3が２’−フルオロである場合、Ａｒは１個または２個のＣ1-3アルキル置換基で置換された３−ピリジニル基ではない。）；
    Figure 0005366269
     式中、
    Ｒ1は、Ｃ1-6アルキル基；あるいは、ハロ，トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基，フェニル基またはＣ3-7シクロアルキル基で置換されたＣ1-3アルキル基であり；
    Ｒ2は、ハロ，トリフルオロメチル基，Ｃ1-3アルキル基またはシクロプロピル基であり；
    Ｒ3は、水素またはハロであり；
    Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，またはＣＦ2であり；ならびに
    Ａｒは、非置換のフェニル基；非置換のピリジニル基；ハロ，Ｃ1-3アルキル基，Ｃ1-3アルコキシ基，トリフルオロメチル基，ヒドロキシＣ1-3アルキル基および（ＣＨ2）n−ＣＯ2Ｈ（式中、ｎ＝０，１，または２）からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されたフェニル基またはピリジニル基である。
  2. Ｒ1が、１−ブチル基，２−メチル−１−プロピル基，３−メチル−１−ブチル基，（シクロプロピル）メチル基または２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
    Ｒ2が、クロロまたはトリフルオロメチル基であり；
    Ｒ3が、水素，クロロまたはフルオロであり；
    Ｘが、Ｏであり；および
    Ａｒが、少なくとも１個のメチル基で置換されたピリジニル基，またはＣＯＯＨもしくはヒドロキシＣ1-3アルキル基で置換されたフェニル基である請求項１に記載の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
  3. Ｒ1が、１−ブチル基，３−メチル−１−ブチル基，(シクロプロピル)メチル基もしくは２−（シクロプロピル）−１−エチル基であり；
    Ｒ2が、クロロであり；
    Ｒ3が、クロロもしくはフルオロであり；
    Ｘが、Ｏであり；および
    Ａｒが、２−メチルピリジン−４−イル，２−メチルピリジン−３−イルもしくは２，６−ジメチルピリジン−４−イルである請求項１に記載の化合物あるいは薬学的に許容し得るその塩またはその溶媒和物。
  4. １−ブチル−３−クロロ−４−［４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    １−ブチル−３−クロロ−４−［２−フルオロ−４−（２−メチルピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ３−クロロ−１−シクロプロピルメチル−４−［４−（２，６−ジメチルピリジン−３−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン；
    ４−［４−（１−ブチル−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−イル）−フェノキシ］−安息香酸；および
    １−シクロプロピルメチル−４−［４−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロ−フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  5. 治療上の有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
  6. 薬剤として使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  7. ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用であって、
    該治療または該予防が、ｍＧｌｕＲ２の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受けるかまたは容易となる、該化合物または該医薬組成物の使用。
  8. 不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項５に記載の医薬組成物の使用。
  9. 上記中枢神経系障害が、広場恐怖，全般性不安障害（ＧＡＤ），強迫性障害（ＯＣＤ），パニック障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ），社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害である請求項８に記載の使用。
  10. 上記中枢神経系障害が、統合失調症，妄想性障害，統合失調性感情障害，統合失調症様
    障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神
    病性障害である請求項８に記載の使用。
  11. 上記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調性（統合失調症性障害）からなる群から選択される人格障害である請求項８に記載の使用。
  12. 上記中枢神経系障害が、アルコール乱用，アルコール依存，アルコール離脱，アルコール離脱せん妄，アルコールによる精神病性障害，アンフェタミン依存，アンフェタミン離脱，コカイン依存，コカイン離脱，ニコチン依存，ニコチン離脱，オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害である請求項８に記載の使用。
  13. 上記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害である請求項８に記載の使用。
  14. 上記中枢神経系障害が、双極性障害（ＩおよびＩＩ），気分循環性障害，鬱病，気分変調性障害，大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害である請求項８に記載の使用。
  15. 上記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項８に記載の使用。
  16. 上記中枢神経系障害が、全身性非痙攣性のてんかん，全身性痙攣性のてんかん，小発作てんかん重積状態，大発作てんかん重積状態，意識障害の有無にかかわらない部分てんかん，乳児痙攣，持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua]，および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患である請求項８に記載の使用。
  17. 上記小児期障害が、注意欠陥／多動性障害である請求項８に記載の使用。
  18. 上記中枢神経系障害が、せん妄，物質誘発性の持続的せん妄，認知症，ＨＩＶ疾病に起因する認知症，ハンチントン舞踏病に起因する認知症，パーキンソン病に起因する認知症，アルツハイマー型の認知症，物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害である請求項８に記載の使用。
  19. 上記中枢神経系障害が、不安神経症，統合失調症，片頭痛，鬱病，およびてんかんからなる群から選択される請求項８に記載の使用。
  20. 請求項７〜１９のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物とｍＧｌｕＲ２のオルソステリックアゴニストとを組み合わせた使用。
  21. 不安障害，精神病性障害，人格障害，物質関連障害，摂食障害，気分障害，片頭痛，てんかんまたは痙攣性疾患，小児期障害，認知障害，神経変性，神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害を治療または予防するのに使用される請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
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