CN101472900B - 多发性硬化症的治疗或预防药 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多发性硬化症的治疗或预防药。该治疗或预防药含有例如下述化合物[(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸]的、具有特定结构的甘氨酸衍生物或它们的药理学上可接受的盐作为有效成分。本发明的多发性硬化症的治疗或预防药经口给药时显示出优异的吸收性和体内稳定性，具有显著的治疗或预防效果。
Description
技术领域
本发明涉及含有甘氨酸衍生物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的多发性硬化症的治疗或预防药。
背景技术
多发性硬化症是一种以复发和缓解的反复为临床特征、常常导致进行性身体障碍的原因不明的神经性脱髓鞘性疾病。已知多发性硬化症会引起视力障碍、平衡感丧失、协调运动不良、言语不清、震颤、麻木、极度疲劳、智能变化、肌肉软弱、感觉异常和失明(例如参照非专利文献1和非专利文献2)。
据说世界上多发性硬化症患者有250万人，但由于难以检测症状，所以有可能存在许多未接受诊断的潜在患者。多发性硬化症是反复出现复发和缓解的慢性疾病，本病常常使QOL受到显著抑制。因此，治疗多发性硬化症的重要性逐年增大。
多发性硬化症的治疗主要是对症治疗，不能治愈。这些治疗可减轻或预防症状，但不能治愈根本性的缺陷—脱髓鞘。目前的疗法是使用缩短疾病的复发期间的肾上腺皮质类固醇，但没有确认到长期的改善经过的效果。已知免疫抑制剂、环磷酰胺、来氟米特和环孢素A有时也被用于进行性的多发性硬化症，但这些药物具有致畸性和致癌性。
因此，目前的多发性硬化症的治疗药在效果和减轻副作用方面并不能充分满足要求。
另一方面，专利文献1中公开了可视为与本申请中作为有效成分而含有的化合物结构接近的、下述通式：
(式中，Ar表示被取代的亚苯基等；L表示-S(O)2-等；X表示键等；Z表示COOH等；R2、R3、R4表示氢等；R5表示-C2-10链烯基-芳基-NRdRe-杂芳基-(Rd、Re表示氢、C1-10烷基)等；R6表示氢等。)所示的化合物在治疗多发性硬化症中的用途。但是，该公报所公开的化合物的特征在于：式中Ar部分被氨基烷基结构(R1LN(R2)CHR4-：R1为被取代的芳基等)取代，这一点与本发明化合物在结构上有所不同，而且也没有给出显示对多发性硬化症的有效性的具体数据，并不能说充分公开了是否真正具有该治疗效果。也没有公开经口给药时的活性。
另外，专利文献2和3中，在权利要求中公开了包含本申请化合物的式：
X-Y-Z-Aryl-A-B
(式中，X表示含有2个氮原子的6元芳环等；Y表示-C0-6亚烷基-NC1-10烷基-C0-6亚烷基-等；Z表示键等；Aryl表示6元芳环；A表示-(CH2)C＝C(CH2)n-(其中n＝0-6)等；B表示-CH(被取代的芳基-羰基氨基)CO2H等。)
所示的化合物作为骨吸收抑制剂和血小板凝集抑制剂的用途。但是，该公报中并没有具体记载本发明的化合物，所公开的用途也与本发明的用途完全不同，丝毫没有暗示本发明的多发性硬化症的治疗或预防效果。
并且，公开日晚于本申请的优先权日的专利文献4中公开了本申请中作为有效成分而含有的化合物及其治疗炎性肠病的用途，但丝毫没有公开关于本发明的对多发性硬化症的治疗或预防效果。
专利文献1：国际公开第99/26923号小册子
专利文献2：国际公开第95/32710号小册子
专利文献3：国际公开第94/12181号小册子
专利文献4：国际公开第2006/068213号小册子
非专利文献1：Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，175，282-294(1984)
非专利文献2：Immunol.Rev.，100，307-332(1987)
发明内容
发明所要解决的课题
本发明鉴于渴望开发对多发性硬化症的治疗或预防有用的药物，目的在于提供含有可作为药品的低分子化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分的多发性硬化症的治疗或预防药。
解决课题的方法
本发明人等进行了深入的研究，结果发现：通式(I)所示的甘氨酸衍生物或它们的药理学上可接受的盐具有优异的经口吸收性和体内稳定性，对多发性硬化症的治疗或预防有效，从而完成了本发明。
即，本发明提供多发性硬化症的治疗或预防药，其含有通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分：
[式中，
R1表示氢或碳数为1-5的烷基；
X各自独立表示氟、氯、溴、碘或碳数为1-3的烷基；
V表示-CH＝CH-或-C≡C-；
Y表示通式(II)或(III)，
其中，
R2表示碳数为1-5的烷基或碳数为1-3的烷氧基，
R3表示氢或碳数为1-5的烷基，
m表示0-3的整数，
n表示0或1，
p表示0-2的整数，
W表示-O-或-N(R4)-，
其中，
R4表示氢、碳数为1-5的烷基、碳数为3-6的链烯基、苯基、苄基、被1个或2个R5取代的苄基、四氢吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳数为4-7的环烷基甲基或噻唑-4-基甲基，
R5表示羟基或碳数为1-3的烷氧基，
q表示1-3的整数。]
本发明还提供上述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐在制造多发性硬化症的治疗或预防药中的应用。并且，本发明还提供多发性硬化症的治疗或预防方法，该方法包括给予患者有效量的上述通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐。
发明效果
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药具有优异的经口吸收性和体内稳定性，因此具有优异的治疗或预防效果。
实施发明的最佳方式
在本发明中，烷基是指直链或支链状的烃链。烷基的例子有：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基等。
烷氧基是指具有烷基取代基的氧原子。烷氧基的例子有：甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。
链烯基是指具有一个以上碳-碳双键的直链或支链状的烃链。链烯基的例子有：乙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基等。
环烷基是指单环的饱和烃环。环烷基的例子有：环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
环烷基甲基是指具有环烷基的甲基。环烷基甲基的例子有：环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
本发明的上述通式(I)所示的化合物中，优选的形式如下：
X优选氟、氯、甲基，其中优选氯、甲基。
V优选-CH＝CH-，其中优选反式-CH＝CH-。
R1优选氢、甲基、叔丁基，其中优选氢。
Y的上述通式(II)和(III)所示的结构中，
W优选-N(R4)-。
R2存在时，优选甲基、乙基、甲氧基，其中优选甲基。
R3优选氢、碳数为1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基)，其中优选甲基。
R4优选碳数为1-3的烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基)、氰基乙基、四氢吡喃基、苯基，其中优选甲基、异丙基。
m优选0-2的整数，其中优选0。
n优选0。
p优选1或2，其中优选1。
需要说明的是，通式(II)和(III)中的波浪线表示通式(II)或(III)所示的基团结合的、化合物中的其它结构部分。
特别优选
(1)通式(I)中，
V为-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示时，m为0；
Y由通式(III)表示时，p为1的化合物或其药理学上可接受的盐，
其中优选
(2)通式(I)中，
R1为氢；
Y由通式(II)表示时，W为-N(R4)-，R4为碳数1-3的烷基、氰基乙基、四氢吡喃基或苯基；
Y由通式(III)表示时，n为0，R3为碳数1-3的烷基的化合物或其药理学上可接受的盐，
其中优选
(3)通式(I)中，
X各自独立为氯或甲基；
V为反式的-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示时，W为-N(R4)-，R4为甲基或异丙基；
Y由通式(III)表示时，R3为甲基的化合物或其药理学上可接受的盐。
作为通式(I)所示化合物的药理学上可接受的盐，对于式中的羧基等酸性基团，例如有：铵盐，与钠、钾等碱金属的盐，与钙、镁等碱土金属的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺等的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸的盐。对于式中存在碱性基团时的碱性基团，例如有：与盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等的无机酸盐，与乙酸、乳酸、柠檬酸、马来酸、苯甲酸、草酸、戊二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、苦杏仁酸、琥珀酸等的有机羧酸盐，与甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等的有机磺酸盐。
另外，通式(I)所示的结构，根据其不对称碳存在通式(IV)、(V)表示的光学活性异构体，本发明也包含这些异构体及其混合物。通式(I)所示的结构中，Y具有不对称碳时，本发明也包含其异构体和混合物。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药的有效成分中，作为优选化合物可以举出通式(Ia)或(Ib)所包含的化合物。通式(Ia)或(Ib)所示化合物的具体例子如表1-表5所示。
[表1]
| R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -H | -Me |
| -Me | -Me | -H | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -H | -Me |
| -Me | -Me | -H | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | -Et | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | -nPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -nPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -H | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -nPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | -iPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -iPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -H | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -iPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -iPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | -iPr | -Me | -Me |
[表2]
| R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| -Cl | -CI | -H | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Me | -Me | -H | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Me | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -H | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | --H | -Me |
| -Me | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -H | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -H | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -Me | -Me |
[表3]
| R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| -Cl | -Cl | -Me | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | -nPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -nPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -nPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | -iPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -iPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -iPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -iPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -iPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Me | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Me | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -Me | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -Me | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
[表4]
| R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| -Cl | -CI | -tBu | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | -nPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | -nPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -nPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -nPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -nPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -nPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | -iPr | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | -iPr | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -iPr | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -iPr | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -iPr | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -iPr | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -iPr | -Me | -Me |
[表5]
| R6 | R7 | R8 | R9 | R10 | R11 |
| -Cl | -Cl | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | -(CH2)2CN | -Me | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Me | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -H |
| -Cl | -Cl | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -H | -Me |
| -Cl | -Cl | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Cl | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
| -Me | -Me | -tBu | 4-四氢吡喃基 | -Me | -Me |
表4和表5中记载的-tBu表示叔丁基，表1、3和4中记载的-nPr表示正丙基，表1、3和4中记载的-iPr表示异丙基。表1-5中记载的化合物也包含其药理学上可接受的盐。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药的有效成分中，作为优选化合物还可以举出通式(Ic)或(Id)所包含的化合物。通式(Ic)-(Id)所示化合物的具体例子如表6和表7所示。
[表6]
| R12 | R13 | R14 | R15 | A | B |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -H | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -H | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -H | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -H | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -H | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -H | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -H | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -H | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -H | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -H | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -H | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -H | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -Me | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -Me | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -Me | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
[表7]
| R12 | R13 | R14 | R15 | A | B |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -Me | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -Me | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -Me | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -tBu | -Me | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -CH2- | bond |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | bond |
| -Cl | -Cl | -tBu | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -CH2- | -CH2- |
| -Cl | -CI | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Cl | -Me | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
| -Me | -Me | -tBu | -Et | -CH2-CH2- | -CH2- |
表7中记载的-tBu表示叔丁基，表6和7中记载的“bond”表示原子价键。表6和7中记载的化合物也包含其药理学上可接受的盐。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药中作为有效成分而含有的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐可以按照以下步骤合成。
将下述通式(VI)(符号与上述定义相同)
变换为其药理学上可接受的盐可以利用通常的方法进行，即使用碱(氢氧化钠等无机碱、三乙胺等有机碱、赖氨酸等碱性氨基酸等)或酸(乙酸、硝酸和硫酸等无机酸，乙酸或马来酸等有机酸，对甲苯磺酸等有机磺酸，天冬氨酸等酸性氨基酸)来进行。
化合物(VI)可以通过将下述通式(VII)
[式中，R16为碳数1-5的烷基，其它符号与上述定义相同]所示化合物的酯化羧基CO2R16变换为羧基而得到。
将酯化羧基CO2R16变换为羧基可以利用通常的方法，例如通过使用碱(氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钡等氢氧化碱金属等)或酸(盐酸等)的水解或酸(三氟乙酸等)处理进行。所用碱的量相对于式(VII)的化合物通常为0.9-100当量、优选0.9-10.0当量。所用酸的量相对于式(VII)的化合物通常为1.0当量至用作溶剂的过剩量、优选1.0-100当量。
作为溶剂，可以举出：DMF、DMSO等非质子性双极性溶剂，二***、THF、DME等醚类溶剂，甲醇、乙醇等醇类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，水或它们的混合溶剂，其中优选使用DMF、THF、甲醇、乙醇、水。反应温度在-30℃至200℃的范围。在用碱进行水解时，优选-20℃～60℃、特别优选-10℃～40℃。在用酸进行水解时，优选0℃～180℃、特别优选0℃～100℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
化合物(VII)可以根据通式(I)的V(V与上述定义相同)的结构，通过以下方法(方法A或B)合成。
方法A：当V表示-CH＝CH-时，
[式中，Z1表示卤原子或三氟甲磺酰氧基等离去基团，其它符号与上述定义相同]
化合物(VIIa)可以通过使式(VIIIa)的化合物与式(IX)的化合物偶联来合成。
偶联反应可以在钯催化剂和碱的存在下、在膦配位体的存在或不存在下，在适当的溶剂中进行。
式(IX)的用量相对于式(VIIIa)的化合物为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。
作为钯催化剂，例如可以举出：乙酸钯、四(三苯基膦)合钯、二氯·双(三苯基膦)合钯、氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)合钯、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，其中优选使用乙酸钯、四(三苯基膦)合钯、双(二亚苄基丙酮)合钯。所用钯催化剂的量相对于式(VIIIa)的化合物为0.001-1当量、优选0.01-0.2当量。
作为碱，例如可以举出：碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、正丁胺等，其中优选使用碳酸钾、磷酸钾。所用碱的量相对于式(VIIIa)的化合物为1-10当量、优选1-4当量。
作为膦配位体，例如可以举出：三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘、2-(二环己基膦基)联苯、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨等，其中优选使用三丁基膦、三(2-甲基苯基)膦、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨。所用膦配位体的量相对于式(VIIIa)的化合物为0.001-1当量、优选0.01-0.2当量。
作为溶剂，可以举出：DMF、DMSO、NMP等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，甲醇、乙醇等醇类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂或水，其中优选使用DMF、二噁烷、水。反应温度在0℃～200℃的范围，其中优选40℃～160℃、特别优选60℃～140℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在30分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
方法B：当V表示-C≡C-时，
[式中，符号与上述定义相同]
化合物(VIIb)可以通过化合物(VIIIb)与(IX)的偶联反应合成。偶联反应可以在钯催化剂、碱和铜催化剂的存在下、在膦配位体的存在或不存在下，在适当的溶剂中进行。
式(IX)的量相对于式(VIIIb)的化合物为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。
作为钯催化剂，例如可以举出：乙酸钯、四(三苯基膦)合钯、二氯·双(三苯基膦)合钯、氯化钯(II)、双(二亚苄基丙酮)合钯、[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯等，其中优选使用四(三苯基膦)合钯、二氯·双(三苯基膦)合钯。所用钯催化剂的量相对于式(VIIIb)的化合物为0.001-1当量、优选0.005-0.2当量。
作为碱，例如可以举出：碳酸钾、磷酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、正丁胺等，其中优选使用二乙胺、三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺。所用碱的量相对于式(VIIIb)的化合物为1当量至用作溶剂的过剩量、优选4当量至过剩量。
作为铜催化剂，可以举出：铜粉末、碘化铜、溴化铜等，优选使用碘化铜。所用铜催化剂的量相对于式(VIIIb)的化合物为0.001-0.5当量、优选0.01-0.4当量。
作为膦配位体，例如可以举出：三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦、三丁基膦、三乙基膦、三-叔丁基膦、2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联苯、2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘、2-(二环己基膦基)联苯、9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)呫吨等。其中优选不用膦配位体或使用三(2-甲基苯基)膦、四(三苯基)膦。使用时膦配位体的量相对于式(VIIIb)的化合物为0.001-0.5当量、优选0.005-0.4当量。
作为溶剂，可以举出：DMF、DMSO、NMP等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，甲醇、乙醇等醇类溶剂，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂，二乙胺、三乙胺、二异丙胺等有机胺类溶剂或水，还可以使用它们的混合溶剂。优选使用THF、二乙胺、二异丙胺、三乙胺和它们的混合溶剂。反应温度在-40℃～200℃的范围，其中优选-20℃～100℃、特别优选-10℃～60℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
化合物(VIIIa)和(VIIIb)可以通过以下的方法合成。
[式中，Z2表示-CH＝CH2或-C≡CH，其它符号与上述定义相同]
化合物(VIIIa)或(VIIIb)可以通过以下的方法(方法C、方法D或方法E)合成。
方法C：
可以通过使式(X)的化合物与R16-OH(R16与上述定义相同)缩合来合成。缩合反应可以在缩合剂的存在下、和碱的存在或不存在下、在适当的溶剂中进行。缩合剂可以举出二环己基碳二亚胺、BOP试剂、EDC等。优选使用EDC、BOP试剂。碱存在时，可以举出：三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉等，优选使用三乙胺、4-二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺。所用R16-OH的量相对于式(X)的化合物为1.0-100当量、优选1.0-4.0当量。所用缩合剂的量相对于式(X)的化合物为1.0-20当量、优选1.0-5.0当量。所用碱的量相对于式(X)的化合物为1.0-100当量、优选1.0-40当量。
作为溶剂，例如可以举出：DMF、DMSO、NMP等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，优选使用THF、二氯甲烷。反应温度在-40℃～100℃的范围，其中优选0℃～60℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
方法D：
可以通过在碱的存在下，使式(X)化合物的反应性衍生物与R16-OH(R16与上述定义相同)缩合来合成。化合物(X)的反应性衍生物的例子可以举出酰卤(酰氯等)等。作为碱，可以举出：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等有机胺类碱，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺。所用R16-OH的量相对于式(X)的化合物为1.0-100当量、优选1.0-20当量。所用碱的量相对于式(X)的化合物为1.0-100当量、优选1.0-40当量。
作为溶剂，例如可以举出：DMF、DMSO、NMP等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，苯、甲苯等芳族类溶剂。优选使用二氯甲烷、THF。反应温度在-10℃～100℃的范围，其中优选0℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
方法E：
R16为甲基或乙基时，可以通过将式(X)的化合物加入到甲醇或乙醇与亚硫酰氯的混合液中来合成。所用甲醇或乙醇的当量相对于式(X)的化合物通常为1.0当量至用作溶剂的过剩量、优选10当量至用作溶剂的过剩量。所用亚硫酰氯的当量通常为1当量至用作溶剂的过剩量。反应温度在-50℃～60℃的范围，其中优选-20℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至60小时左右可以得到满意的结果。
化合物(X)可以通过以下的方法合成。
[式中，符号与上述定义相同]
可以通过在碱的存在下、在适当的溶剂中，使式(XI)的化合物与式(XII)的化合物缩合来合成。式(XI)和式(XII)的化合物为通常可得到的原料。所用式(XII)化合物的量相对于式(XI)的化合物为1.0-20当量、优选1.0-4.0当量。
作为碱，可以举出：三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺等有机胺类碱，氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。优选使用三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾。所用碱的量相对于式(XI)的化合物为1.0-100当量、优选1.0-50当量。
作为溶剂，例如可以举出：DMF、DMSO、NMP等非质子性双极性溶剂，THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤素类溶剂，水，还可以使用它们的混合溶剂。优选使用二氯甲烷、THF、二噁烷、水或从它们中选择的混合溶剂。反应温度在-10℃～100℃的范围，其中优选0℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1分钟至60小时左右可以得到满意的结果。
通式(IX)的化合物可以根据通式(IX)的Y(Y与上述定义相同)的结构，通过以下的方法(方法F-H)合成。
方法F：
当Y由下述通式(IIa)表示时，
[式中，符号与上述定义相同]
通式(IX)的化合物可以通过以下的方法合成。
[式中，符号与上述定义相同]
步骤1：
式(XV)的化合物可以通过在酸的存在下、在适当的溶剂中，使式(XIII)的化合物与式(XIV)的化合物缩合来合成。作为酸，可以举出：乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸等。优选使用乙酸。式(XIII)的化合物为通常可得到的原料，式(XIV)的化合物为通常可得到的原料或可以通过公知的方法合成。所用式(XIV)化合物的量相对于式(XIII)的化合物为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。所用酸的当量为1.0当量至用作溶剂的过剩量、优选1.0-20当量。
作为溶剂，可以举出：THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、四氯化碳等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂，DMF、DMSO等非质子性双极性溶剂，优选使用DME、二噁烷。反应温度在0℃～160℃的范围，其中优选40℃～100℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在1小时至30小时左右可以得到满意的结果。
步骤2：
式(IXa)的化合物可以通过在适当的溶剂中，向式(XV)的化合物中加入碱、再加入R4-Z1(符号与上述定义相同)进行缩合来合成。所用R4-Z1化合物的量相对于式(XV)的化合物为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。
作为碱，例如可以举出：氢化钠、氢化钾等金属氢化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，丁基锂等有机金属，DBU、二异丙基乙胺、三乙胺等有机胺。优选使用氢化钠。所用碱的量相对于式(XV)的化合物为1.0-50当量、优选1.0-20当量。作为溶剂，可以举出：THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、四氯化碳等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂，DMF、DMSO等非质子性双极性溶剂，优选使用DMF或THF。反应温度在-78℃～160℃的范围，其中优选-20℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在15分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
方法G：
当Y由下述通式(IIb)表示时，
[式中，符号与上述定义相同]
通式(IX)的化合物可以通过以下的方法合成。
[式中，符号与上述定义相同]
可以通过在碱的存在下、在适当的溶剂中，使式(XVI)的化合物与式(XIV)的化合物进行缩合来合成。式(XVI)的化合物为通常可得到的原料。所用式(XIV)化合物的量相对于式(XVI)的化合物为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。
作为碱，例如可以举出：氢化钠、氢化钾等金属氢化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，丁基锂等有机金属，DBU、二异丙基乙胺、三乙胺等有机胺。优选使用碳酸钾或碳酸钠。所用碱的量相对于式(XVI)的化合物为1.0-50当量、优选1.0-20当量。
作为溶剂，可以举出：THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、四氯化碳等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂，DMF、DMSO等非质子性双极性溶剂，优选使用DMF。反应温度在0℃～200℃的范围，其中优选20℃～140℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在30分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
方法H：
当Y由下述通式(IIIa)表示时，
[式中，符号与上述定义相同]
通式(IX)的化合物可以通过以下的方法合成。
[式中，符号与上述定义相同]
步骤1和2：
在适当的溶剂中将式(XVII)的化合物锂化，得到式(XVIII)的化合物。不必分离、使其继续与式(XIX)的化合物反应，得到式(XX)的化合物。式(XVII)的化合物为通常可得到的原料。作为锂化剂可以举出：锂、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。优选使用正丁基锂。所用锂化剂的量相对于式(XVII)的化合物为1.0-4.0当量、优选1.0-2.2当量。式(XIX)的化合物为通常可得到的原料。所用式(XIX)化合物的量相对于式(XVII)为1.0-10当量、优选1.0-4.0当量。
作为溶剂，可以举出：***、二噁烷、THF等醚类溶剂，优选使用THF。反应温度在步骤1中为-100℃～0℃的范围，其中优选-78℃～0℃，在步骤2中为-100℃～40℃的范围，其中优选-78℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在步骤1中为5分钟至2小时左右较为适当，在步骤2中为5分钟至24小时左右可以得到满意的结果。
步骤3：
式(IXc)的化合物可以通过在适当的溶剂中向式(XX)的化合物中加入碱，再加入R3-Z1(符号与上述定义相同)进行缩合来合成。R3-Z1的化合物为通常可得到的原料。所用R3-Z1的量相对于式(XX)的化合物为1.0-20当量、优选1.0-4.0当量。
作为碱，例如可以举出：氢化钠、氢化钾等金属氢化物，碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等无机碱，丁基锂等有机金属，DBU、二异丙基乙胺、三乙胺等有机胺。优选使用氢化钠。所用碱的量相对于式(XX)的化合物为1.0-50当量、优选1.0-20当量。
作为溶剂，可以举出：THF、DME、二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、四氯化碳等卤素类溶剂，苯、甲苯、二甲苯等芳族类溶剂，DMF、DMSO等非质子性双极性溶剂，优选使用DMF或THF。反应温度在-78℃～100℃的范围，其中优选-20℃～40℃。反应时间可以根据反应温度等条件适当选择，通常在15分钟至30小时左右可以得到满意的结果。
在通式(I)所示化合物或其药理学上可接受的盐的合成中，各步骤的后处理和纯化可以通过常规的方法进行。即，后处理可以利用分液萃取、过滤等方法，纯化可以使用柱色谱法、薄层色谱法、重结晶、再沉淀和蒸馏等方法。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药具有被烯丙基或炔丙基取代的甘氨酸结构、通式(II)或(III)所示的部分结构、以及通式(I)中的2，6-二取代苯甲酰基结构，相对于背景技术中记载的国际公开第99/26923号小册子中公开的化合物具有优异的经口吸收性和体内稳定性，经口给予时显示出多发性硬化症的治疗或预防效果。
本发明的治疗或预防药的经口吸收性和体内稳定性可以以给予动物的化合物的生物利用率(BA)和清除率为指标进行确认，但不限于这些。
本发明的治疗或预防药对多发性硬化症显示出优异的效果，这可以利用文献“Int.Immunol.，9，1243-1251(1997)”中记载的小鼠的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型，以抑制神经麻痹症状分值上升的效果为指标进行评价。实验性自身免疫性脑脊髓炎是通过将实验动物用髓磷脂碱性蛋白或其部分肽进行免疫，引发由中枢神经***的脱髓鞘产生的后肢麻痹等神经障碍的动物模型。因其症状和病理所见与人相似，而被广泛用于研究多发性硬化症治疗或预防药的药效。但是，评价方法并不限于此。
本发明的治疗或预防药抑制由髓磷脂碱性蛋白或其部分肽诱发的后肢麻痹等神经障碍，因此可用于改善多发性硬化症、具体包括急性多发性硬化症、全身性多发性硬化症、脑干多发性硬化症、脊髓多发性硬化症、无症状多发性硬化症等。作为多发性硬化症的致病物质，例如可以举出：蛋白脂质蛋白(PLP)、髓磷脂少突神经胶质胚细胞糖蛋白(MOG)、髓磷脂碱性蛋白(MBP)、髓磷脂缔合糖蛋白(MAG)、髓磷脂缔合少突神经胶质胚细胞碱性蛋白(MBOP)、瓜氨酸修饰MBP(6个精氨酸脱亚胺化形成瓜氨酸的MBP的C8异构体)、环状核苷酸磷酸二酯酶(CNP酶)、α-B晶体蛋白等髓磷脂蛋白。另外，麻疹病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒、反转录病毒、人疱疹病毒6等的感染也可成为病因。
并且，本发明的治疗或预防药抑制由中枢神经***的脱髓鞘产生的神经麻痹，因此可用于多发性硬化症类似的原发性脱髓鞘疾病—急性播散性脑脊髓炎、肾上腺白质营养障碍、肾上腺脊髓神经障碍、热带性痉挛性麻痹、Leber遗传性视神经萎缩症。
本发明的治疗或预防药可用于改善多发性硬化症所伴随的症状—感觉(例如，麻木、疼痛)、视力(例如，复视、部分失明、中央视力消失、眩晕)、运动(乏力、痛性强直性痉挛、僵直、震颤)、神经(例如，高扬感、抑郁状态、精神障碍)异常，以及协调运动不良(例如，平衡感丧失、言语不清)、极度疲劳、智能变化、肌肉软弱、感觉异常、Uthoff征候、排尿功能异常或便秘。
本发明的治疗或预防药对多发性硬化症的效果可以通过抑制白细胞功能(例如，细胞的粘附或增殖)或抑制从白细胞产生炎症介质(例如，细胞因子或化学介质)等进行说明。白细胞使用来自末梢血液中的嗜中性白细胞、单核细胞、淋巴细胞、或其株化细胞等。白细胞功能或炎症介质的评价使用例如Current Protocols in Immnology(JohnWiley & Sons，Inc)中记载的方法，但并不限于此。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药可以用作针对哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、狗、猴子、牛、羊、人等)的药品。
在临床使用时，药物可以是游离型或其盐自身，也可以适当混合赋性剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂。所述药物可以通过常规的方法适当使用这些药用载体来制备。给药形态可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等经口制剂，吸入剂、注射剂、栓剂、溶液剂等非经口制剂，或者软膏剂、乳膏剂、贴剂等局部给药制剂等。还包含公知的持续型制剂。
希望本发明的多发性硬化症的治疗或预防药中含有0.001-90重量％、更优选0.01-70重量％的上述有效成分。用量可以根据症状、年龄、体重、性别、给药方法等适当选择，就成人而言，为注射剂时，有效成分量为每日0.01mg-25g、优选0.1mg-10g；为经口制剂时为0.1mg-50g、优选1mg-20g。本发明的治疗或预防药的给药期间和间隔根据各种状况而变更，可以采用分开给药、连日给药、间歇给药、短期大量给药、反复给药等方法。例如，经口给药时，优选1日1次或多次(特别是1日2～3次)给药。也可以长时间点滴静注。
药理学上可接受的载体或稀释剂例如有：粘合剂(糖浆、明胶、***胶、山梨糖醇、聚氯乙烯、西黄蓍胶等)、赋形剂(糖、乳糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨糖醇、甘氨酸等)、滑润剂(硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、二氧化硅等)等。
本发明的多发性硬化症的治疗或预防药可以单独使用本发明中使用的化合物，也可以将其与其他药剂适当混合或联合使用，以便治疗或预防疾病、减轻或抑制症状、或者补充或增强预防或治疗效果、或者降低给药量。
在多发性硬化症的治疗或预防中能够联合使用的药物例如有：肾上腺皮质类固醇(***龙、甲基***龙等)、免疫抑制剂(甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢素A、他克莫司、咪唑立宾、来氟米特等)、干扰素制剂(干扰素α、干扰素β等)、共聚物I、免疫球蛋白、米托蒽醌、醋酸格拉默、T细胞受体疫苗、粘附分子抑制剂、镇痛药(吲哚美辛、双氯芬酸等)、肌肉松弛剂(替扎尼定、乙哌立松、氟喹酮、巴氯芬、***、丹曲林钠等)、抗癫痫剂(卡马西平、苯妥英、氯硝西泮、阿米替林(アミトリプチン)等)、尿失禁·尿频治疗药(奥宁、丙哌维林、黄酮哌酯、地斯的明等)等。
实施例
以下，列举实施例来具体说明本发明。需要说明的是，说明书中使用的缩写词是指下述化合物。
缩写词：
THF：四氢呋喃
DMF：二甲基甲酰胺
Boc：叔丁氧基羰基
DMF：二甲基甲酰胺
NMP：N-甲基吡咯烷酮
DME：二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
BOP：苯并***-1-基氧基三(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐
EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
DBU：1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
HOBT：1-羟基苯并***
参考例1
四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇
在氩气氛下，在-78℃下向7.49g 1，4-二碘苯的50ml无水THF溶液中滴加8.76ml正丁基锂(2.59M己烷溶液)，在-78℃下将混合液搅拌30分钟。滴加2.09ml四氢-4H-吡喃-4-酮，在-78℃下搅拌1.5小时。在室温下进一步搅拌3小时，然后加水，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤有机层各1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过环己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到4.12g四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇。
参考例2
四氢-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃
在氩气氛下，在室温下向432mg氢化钠(60重量％)的20ml无水DMF悬浮液中滴加2.99g四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇的10ml无水DMF溶液，在室温下搅拌75分钟。向该反应液中滴加0.92ml甲基碘，在室温下搅拌8.5小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到2.87g四氢-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃。
NMR(H1，CDCl3)：δ 1.90—2.02(4H，m)，2.97(3H、s)，3.80—3.88(4H，m)，7.14(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(1H，d，J＝8.5Hz)
参考例3
4-乙氧基-四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃
与参考例2同样，使302mg四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和0.119ml碘代乙烷反应，得到269mg 4-乙氧基-四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃。
参考例4
4-(4-溴苯基)-四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃
(1)在氩气氛下，在0℃下向916mg 2-(4-溴苯基)乙酸甲酯的20ml无水DMF溶液中加入240mg氢化钠(60重量％)，在0℃下搅拌30分钟。向该反应液中加入0.70ml双(2-溴乙基)醚，在0℃下搅拌1小时。向该反应液中加入240mg氢化钠(60重量％)，再在0℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到472mg 4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯。
(2)在氩气氛下，在0℃下向8.7ml氢化二异丁基铝的1.0M己烷溶液中加入(1)中得到的472mg 4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯的8.7ml无水THF溶液，在0℃下搅拌30分钟。向该反应液中加入2.1ml甲醇，然后加入8.7ml 1当量盐酸，用二***萃取4次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液，得到405mg(4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇。
(3)在氩气氛下，在0℃下向397mg(2)中得到的(4-(4-溴苯基)-四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇的1.5ml无水DMF溶液中加入88mg氢化钠(60重量％)，在0℃下搅拌30分钟。向该反应液中滴加0.13ml甲基碘，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到399mg 4-(4-溴苯基)-四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃。
参考例5
4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧杂环庚烷
(1)在氩气氛下，在-78℃下向250mg 1，4-二碘苯的3ml无水THF溶液中滴加0.5ml正丁基锂的1.5M己烷溶液，在-78℃下搅拌30分钟。向该反应液中加入151mg氧杂环庚烷-4-酮，在-78℃下搅拌1小时。向该反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到89mg 4-(4-碘苯基)氧杂环庚烷-4-醇。
(2)在氩气氛下，在0℃下向16mg氢化钠(60重量％)的1.0ml无水DMF悬浮液中加入86mg(1)中得到的4-(4-碘苯基)氧杂环庚烷-4-醇的1.0ml无水DMF溶液，在0℃下搅拌30分钟。向该反应液中滴加0.025ml甲基碘，在室温下搅拌10小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到63mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧杂环庚烷。
参考例6
2-(4-碘苯氧基)嘧啶
在氩气氛下，向220mg 4-碘苯酚和114mg 2-氯嘧啶的1ml DMF溶液中加入207mg碳酸钾，在120℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到288mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶。
NMR(H1，CDCl3)：δ 6.97—7.00(2H，m)，7.06(1H，t，J＝4.6Hz)，7.73—7.75(2H，m)，8.57(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例7
2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶
与参考例6同样，在415mg碳酸钾的存在下，使220mg 4-碘苯酚和0.121ml 5-乙基-2-氯嘧啶反应，得到256mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶。
参考例8
2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶
在氩气氛下，向220mg 4-碘苯酚和168mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml无水DMF溶液中加入108mg氢化钠，在125℃下搅拌9小时。将反应液冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到312mg 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶。
参考例9
2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶
与参考例8同样，使用氢化钠使223mg 4-碘苯酚和192mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶反应，得到322mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶。
参考例10
2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶
(1)在氩气氛下，向400mg 4，6-二甲基-2-羟基嘧啶中加入2ml氯氧化磷，加热回流下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，将其一点一点加入到水中。向混合液中一点一点加入碳酸氢钠进行中和，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液，得到350mg2-氯-4，6-二甲基嘧啶。
(2)与参考例8同样，使用氢化钠使223mg 4-碘苯酚和157mg 2-氯-4，6-二甲基嘧啶反应，得到226mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶。
参考例11
N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向30g 4-碘苯胺的500ml二噁烷溶液中加入16.5g 2-氯嘧啶、11.7ml乙酸，加热回流下搅拌13小时。将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取4次。用饱和食盐水洗涤有机层3次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化。通过二氯甲烷/己烷混合溶剂将其重结晶，得到22.27gN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 6.73(1H，t，J＝4.6Hz)，7.18(1H，brs)，7.40—7.42(2H，m)，7.59—7.61(2H，m)，8.41(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例12
N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向4.03g 4-溴苯胺的200ml二噁烷溶液中加入2.68g2-氯嘧啶、1.97ml乙酸，加热回流下搅拌3小时。向反应液中一点一点加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，将其浓缩。向残余物中加入500ml乙酸乙酯，在室温下搅拌10分钟，过滤除去不溶物。将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过乙酸乙酯将残余物重结晶，得到3.02g N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺。
参考例13
N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向218mg氢化钠的8ml无水DMF悬浮液中滴加1.47g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的10ml无水DMF溶液，室温下搅拌75分钟。向反应液中滴加0.37ml甲基碘，室温下再搅拌1小时。向该反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，加入无水硫酸钠进行干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷将残余物重结晶，得到1.38g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 3.49(3H，s)，6.58(1H，t，J＝4.6Hz)，7.07—7.09(2H，m)，7.67—7.69(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例14
N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向40mg氢化钠的1ml无水DMF悬浮液中滴加255mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml无水DMF溶液，室温下搅拌75分钟。向反应液中滴加0.10ml乙基碘，室温下搅拌过夜。向该反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠进行干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝1/10)纯化，得到264mgN-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 1.23(3H，t，J＝6.8Hz)，4.01(2H，q，J＝6.8Hz)，6.57(1H，t，J＝4.9Hz)，7.03—7.06(2H，m)，7.70-7.74(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz)
参考例15
N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1ml无水DMF溶液中加入0.14ml 2-溴乙基甲基醚和48mg氢化钠，室温下搅拌过夜。向该反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/氯仿＝1/10)纯化，得到233mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 3.32(3H，s)，3.63(2H，t，J＝5.9Hz)，4.14(2H，t，J＝5.9Hz)，6.59(1H，t，J＝4.9Hz)，7.09—7.13(2H，m)，7.70—7.73(2H，m)，8.32(2H，d，J＝4.9Hz)
参考例16
N-(4-碘苯基)-N-异丙基嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向1.08g氢化钠的200ml无水DMF悬浮液中滴加8.00g N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的50ml无水DMF溶液，室温下搅拌80分钟。向反应液中加入4.03ml 2-碘代丙烷，室温下搅拌2小时。向该反应液中加入1.08g氢化钠，接着滴加4.03ml 2-碘代丙烷，室温下搅拌6小时。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水洗涤4次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷→环己烷/乙酸乙酯＝50/1)纯化。通过己烷将所得固体重结晶，得到7.06g N-(4-碘苯基)-N-异丙基嘧啶-2-胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 1.14(3H，s)，1.16(3H，s)，5.12—5.19(1H，m)，6.52(1H，t，J＝4.6Hz)，6.88—6.92(2H，m)，7.74—7.77(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例17
(4-乙酰氧基苄基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺
在氩气氛下，向16mg氢化钠的1.0ml无水DMF溶液中滴加68mgN-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml无水DMF溶液，室温下搅拌30分钟。向该反应液中加入0.04ml 4-乙酰氧基苄基氯的0.5ml无水DMF溶液，室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到67mg(4-乙酰氧基苄基)-(4-碘苯基)嘧啶-2-基胺。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.28(3H，s)，5.22(2H，s)，6.63(1H，t，J＝4.6Hz)，6.98—7.02(4H，m)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64—7.67(2H，m)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例18
3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈
在氩气氛下，向16mg氢化钠的1.0ml无水DMF悬浮液中加入100mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺的1.0ml无水DMF溶液，室温下搅拌30分钟。向该反应液中加入0.04ml 3-溴丙腈的0.5ml无水DMF溶液，室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和食盐水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/氯仿＝1/10)纯化，得到94mg3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.82(2H，t，J＝6.8Hz)，4.24(2H，t，J＝6.8Hz)，6.68(1H，t，J＝4.9Hz)，7.06—7.10(2H，m)，7.74—7.78(2H，m)，8.35(2H，d，J＝4.9Hz)
参考例19
N-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向16mg氢化钠的3ml无水DMF悬浮液中加入75mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。将该反应液冷却至0℃，加入0.039ml苄基溴，室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次后，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/15)纯化，得到67mgN-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
参考例20
N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向16mg氢化钠的3ml无水DMF悬浮液中加入75mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入0.045ml4-甲氧基苄基氯，室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)纯化，得到107mg N-(4-溴苯基)-N-(4-甲氧基苄基)嘧啶-2-胺。
参考例21
N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向33mg氢化钠的3ml无水DMF悬浮液中加入160mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入0.080ml正丁基碘，室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/10)纯化，得到194mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺。
参考例22
N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向48mg氢化钠的8ml无水DMF悬浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入600mg 3-氯甲基吡啶盐酸盐和1.00ml三乙胺，室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝3/1)纯化，得到232mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺。
NMR(H1，GDCl3)：δ 5.23(2H，s)，6.65(1H，t，J＝4.6Hz)，7.08—7.12(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，7.46—7.50(2H，m)，7.59—7.61(1H，m)，8.35(2H，d，J＝4.6Hz)，8.49(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)
参考例23
N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
在氩气氛下，向48mg氢化钠的8ml无水DMF悬浮液中加入200mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。将反应液冷却至0℃，加入816mg噻唑基甲基氯盐酸盐和1.00ml三乙胺，室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到190mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
参考例24
N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)在氩气氛下，向220mg 4-碘苯胺和145mg 2-氯-4-甲氧基嘧啶的10ml无水DMF溶液中加入100mg氢化钠，125℃下搅拌21小时。将反应液冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)在氩气氛下，向11mg氢化钠的5ml无水DMF悬浮液中加入46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，室温下搅拌5分钟。向反应液中滴加0.0096ml甲基碘，室温下搅拌23小时。向该反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到46mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
参考例25
N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺
(1)与参考例24-(1)同样，使220mg 4-碘苯胺和200mg 2-氯-4，6-二甲氧基嘧啶在氢化钠的存在下反应，得到141mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺。
(2)与参考例24-(2)同样，使16mg氢化钠、140mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基嘧啶-2-胺和0.024ml甲基碘反应，得到118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺。
参考例26
N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺
在氩气氛下，在耐压型试管内，将250mg N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺、1.9mg碘化铜、0.015ml反式-1，2-环己烷二胺和144mg叔丁醇钠的1ml二噁烷悬浮液在110℃下搅拌22小时。将反应液过滤，浓缩滤液。将残余物用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到56mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺。
参考例27
三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氢吡喃-4-基)氨基]苯基酯
(1)向1.23g对甲氧基苯胺和1.72g2-氯嘧啶的20ml二噁烷溶液中加入0.856ml乙酸，加热回流下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，然后加入1N氢氧化钠水溶液，用氯仿萃取3次，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过氯仿/己烷混合溶剂将残余物再沉淀，得到1.39g N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(2)在氩气氛下，在0℃下向2.00g四氢-2H-吡喃-4-醇的50ml吡啶溶液中加入3.82g对甲苯磺酰氯，室温下搅拌过夜。加入1N盐酸，然后用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用水洗涤3次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/6)纯化，得到2.92g四氢-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯。
(3)在氩气氛下，向120mg氢化钠的15ml无水DMF悬浮液中加入402mg N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺，室温下搅拌30分钟。向该反应液中加入2.92g四氢-2H-吡喃-4-基-4-甲基苯磺酸酯的10ml无水DMF溶液，50℃下搅拌24小时。向该反应液中追加120mg氢化钠，50℃下搅拌24小时。冷却至室温，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3)纯化，得到342mg N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺。
(4)将342mg N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(4-甲氧基苯基)嘧啶-2-胺和2.00g吡啶盐酸盐加热至170℃，搅拌1小时。向该反应液中追加1.00g吡啶盐酸盐，在170℃下搅拌1小时。放冷至室温，加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用水洗涤3次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。向所得残余物和498mg碳酸钾的15ml THF悬浮液中加入514mg N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)，室温下搅拌5小时。向反应液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取3次，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/5)纯化，得到228mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氢吡喃-4-基)氨基]苯基酯。
NMR(H1，CDCl3)：δ 1.52—1.61(2H，m)，1.83—1.87(2H，m)，3.57(2H，dt，J＝12.0，1.6Hz)，4.00(2H，dd，J＝11.6，4.8Hz)，4.97—5.03(1H，m)，6.59(1H，t，J＝4.8Hz)，7.19—7.23(2H，m)，7.34—7.37(2H，m)，8.29(2H，d，J＝4.8Hz)
参考例28
N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺
与参考例13同样，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和90mg 1-溴-3-甲基-2-丁烯在氢化钠的存在下反应，得到175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺。
参考例29
N-(环丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺
与参考例13同样，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和82mg环丙基甲基溴在氢化钠的存在下反应，得到162mg N-(环丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺。
参考例30
N-(4-碘苯基)-N-异丁基嘧啶-2-胺
与参考例13同样，使150mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和83mg异丁基溴在氢化钠的存在下反应，得到167mg N-(4-碘苯基)-N-异丁基嘧啶-2-胺。
参考例31
N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺
与参考例13同样，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和0.11ml丙基溴在氢化钠的存在下反应，得到348mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺。
参考例32
N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺
与参考例22同样，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg 4-溴甲基吡啶氢溴酸盐在氢化钠的存在下反应，得到93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺。
参考例33
N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺
与参考例22同样，使300mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺和307mg 2-溴甲基吡啶氢溴酸盐在氢化钠的存在下反应，得到282mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺。
参考例34
2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
(1)将1.82g烯丙基甘氨酸溶解于60ml 1当量氢氧化钠水溶液中，加入4.15g二碳酸二叔丁基酯，室温下搅拌11小时。向该反应液中追加4.15g二碳酸二叔丁基酯，室温下搅拌过夜。向反应液中加水，用***洗涤，然后用3当量盐酸使其呈酸性。将该溶液用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸。
(2)向3.09g N-Boc-烯丙基甘氨酸的30ml二氯甲烷/甲醇(2/1)混合溶液中滴加12ml三甲基甲硅烷基重氮甲烷的2当量己烷溶液，室温下搅拌3小时。浓缩反应液后，将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝20/1→10/1)纯化，得到3.11g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.43—2.55(2H，m)，3.72(3H，s)，4.34—4.39(1H，brm)，5.02(1H，brs)，5.09—5.13(2H，m)，5.62—5.72(1H，m)
(3)在氩气氛下，向1.03g N-Boc-烯丙基甘氨酸甲酯、1.40g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺、933mg碳酸钾的15ml DMF悬浮液中加入54mg乙酸钯和70mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯。将该溶液用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝20/1→4/1)纯化。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将所得固体重结晶，得到976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
(4)向976mg 2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml二氯甲烷溶液中加入2ml三氟乙酸，室温下搅拌4.5小时。向该反应液中加水，一点一点加入碳酸氢钠进行中和，用氯仿萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到599mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.58-2.64(2H，brm)，3.48-3.58(1H，brm)，3.52(3H，s)，3.75(3H，s)，6.07-6.14(1H，m)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，6.57(1H，t，J＝4.6Hz)，7.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.3Hz)，8.34(2H，d，J＝4.6Hz)
参考例35
2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)将10.11g烯丙基甘氨酸溶解于176ml 2当量氢氧化钠水溶液和175ml二噁烷的混合溶剂中，滴加15.10ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室温下搅拌10小时。将该反应液浓缩除去二噁烷，然后加150ml水，用***洗涤。向水层中一点一点加入3当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到23.48g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸。
(2)在氩气氛下，将23.48g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸的250ml甲醇溶液冷却至0℃。保持反应温度在10℃以下向该溶液中滴加10.70ml亚硫酰氯，然后室温下搅拌5.5小时。向反应液中加水，一点一点加入碳酸氢钠进行中和。浓缩该反应液除去甲醇后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到21.70g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.55—2.61(1H，m)，2.68—2.75(1H，m)，3.72(3H，s)，4.88(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.06—5.13(2H，m)，5.64—5.74(1H，m)，6.33(1H，brd，J＝7.1Hz)，7.17—7.26(3H，m)
参考例36
2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)与参考例35-(1)同样，使285mg烯丙基甘氨酸与0.374ml 2，6-二氟苯甲酰氯反应，得到471mg2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸。
(2)与参考例35-(2)同样，使0.242ml亚硫酰氯与471mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸的20ml甲醇溶液反应，得到430mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
参考例37
2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯
(1)将5.00g炔丙基甘氨酸溶解于100ml 2当量氢氧化钠水溶液和100ml二噁烷的混合溶剂中，在0℃下滴加9.45ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室温下搅拌过夜。向反应液中加水，用***洗涤。向水层中一点一点加入3当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸。
(2)在氩气氛下，将5.25ml亚硫酰氯的200ml无水甲醇溶液冷却至0℃。向该溶液中滴加(1)中所得的2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸的50ml甲醇溶液，室温下搅拌过夜。向反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。向残余物中加入300ml乙酸乙酯/***(1/1)的混合溶剂，过滤除去不溶物。浓缩滤液，通过己烷/乙酸乙酯的混合溶剂将残余物重结晶2次，得到9.61g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯。
参考例38
(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
(1)将5.22g L-烯丙基甘氨酸溶解于27.4ml2当量氢氧化钠水溶液和55ml THF的混合溶剂中，滴加7.79ml 2，6-二氯苯甲酰氯，室温下搅拌1小时。将该反应液浓缩除去甲醇，然后加100ml水，用***洗涤。向水层中一点一点加入3当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到11.65g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.66—2.73(1H，m)，2.80—2.86(1H，m)，4.99(1H，td，J＝7.6，5.6Hz)，5.18—5.25(2H，m)，5.76—5.86(1H，m)，6.39(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.25—7.34(3H，m)
(2)在氩气氛下，将11.46g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸的120ml甲醇溶液冷却至0℃。保持反应温度在10℃以下向该溶液中滴加5.22ml亚硫酰氯，然后室温下搅拌3小时。向反应液中加水，一点一点加入碳酸氢钠进行中和。浓缩该反应液除去甲醇后，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。通过己烷/乙酸乙酯混合溶剂将残余物重结晶，得到11.68g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。
NMR(H1，CDCl3)：δ 2.62—2.69(1H，m)，2.76—2.83(1H，m)，3.79(3H，s)，4.96(1H，td，J＝7.8，5.4Hz)，5.14—5.21(2H，m)，5.72—5.82(1H，m)，6.42(1H，brd，J＝6.8Hz)，7.25—7.34(3H，m)
实施例1
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向60.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、60.8mg四氢-4-(4-碘苯基)-2H-吡喃-4-醇和41.5mg碳酸钾的4ml DMF悬浮液中加入4.7mg乙酸钯和6.1mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯、用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→1/4)纯化后，进一步用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例2
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
向56mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.76ml THF溶液中加入1.76ml 0.1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2小时。用***洗涤反应液，然后向水层中加入1当量盐酸使其呈酸性，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
实施例3
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使2.11g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与2.22g四氢-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃在1.45g碳酸钾、81.7mg乙酸钯和106.2mg三(2-甲基苯基)膦的存在下反应，得到2.74g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→环己烷/乙酸乙酯＝10/1→环己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
实施例4
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，向2.70g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯的63.1ml THF溶液中加入63.1ml 0.1当量氢氧化钠水溶液进行水解，得到2.50g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
实施例5
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使60.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与66.4mg四氢-4-(4-碘苯基)-4-乙氧基-2H-吡喃反应，得到68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→环己烷/乙酸乙酯＝4/1)。
实施例6
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使68.9mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到59.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-乙氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
实施例7
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使78mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与88mg四氢-4-(4-溴苯基)-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃反应，得到97mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例8
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
向86mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的1.7ml THF溶液中加入1.7ml 0.1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2小时。用***洗涤反应液，然后浓缩水层，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(四氢-4-(甲氧基甲基)-2H-吡喃-4-基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例9
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使46mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与60mg 4-(4-碘苯基)-4-甲氧基氧杂环庚烷反应，得到66mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例10
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使57mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到18mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基氧杂环庚烷-4-基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例11
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使54.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与59.2mg 2-(4-碘苯氧基)嘧啶反应，得到53.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝10/1)。
实施例12
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使97.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到77.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例13
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使50.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与54.1mg 2-(4-碘苯氧基)-5-乙基嘧啶反应，得到62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(氯仿)和薄层色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
实施例14
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使62.2mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到45.1mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(5-乙基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例15
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使60mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与78mg 2-(4-碘苯氧基)-4-甲氧基嘧啶反应，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1→环己烷/氯仿＝1/1→1/10→0/1)。
实施例16
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到28mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例17
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使30mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与40mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲氧基嘧啶反应，得到30mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例18
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到11mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例19
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使47mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与56mg 2-(4-碘苯氧基)-4，6-二甲基嘧啶反应，得到44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例20
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使44mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到36mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例21
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向2.20g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、2.27gN-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和1.51g碳酸钾的20ml DMF悬浮液中加入170.8mg乙酸钯和222.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯、用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝1/1→氯仿)纯化。所得粗纯化物再次用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)进行纯化，得到2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例22
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向2.38g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的20ml THF溶液中加入14.7ml 0.5当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1小时。向反应液中加入120ml水，用***洗涤。向水层中加入1当量盐酸使其呈酸性，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到2.06g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例23
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使214mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与254mg N-(4-碘苯基)-N-乙基嘧啶-2-胺反应，得到258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝4/1→己烷/乙酸乙酯＝2/1→己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
实施例24
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使258mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到206mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(乙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例25
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使89mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与116mg N-(4-碘苯基)-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-2-胺反应，得到120mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→环己烷/氯仿＝1/1→环己烷/氯仿＝1/2)。
实施例26
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使117mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到96mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((2-甲氧基乙基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例27
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向4.09g 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、4.59gN-(4-碘苯基)-N-异丙基嘧啶-2-胺和2.80g碳酸钾的50ml DMF悬浮液中加入316.7mg乙酸钯和411.8mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌6小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯、用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→1/2)纯化。所得粗纯化物再次用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝10/1→4/1)进行纯化，得到4.65g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例28
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
向5.63g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的165ml THF溶液中加入165ml 0.1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌1小时。向反应液中加入200ml水，用***洗涤。向水层中加入1当量盐酸使其呈酸性，将水层用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到4.68g(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例29
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-羟基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
(1)与实施例1同样，使45.6mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与67.4mg(4-碘苯基)-(4-乙酰氧基苄基)嘧啶-2-基胺反应，得到61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：乙酸乙酯/己烷＝1/3→3/1)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
(2)向61.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-乙酰氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的3.0ml THF溶液中加入3.0ml 0.1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌2小时。向反应液中加入50ml水，用***洗涤。向水层中加入1当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到43mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-羟基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例30
(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使73mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与94mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反应，得到100mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→1/2→1/5)。
实施例31
(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使90mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到68mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐。
实施例32
(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使59.3mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与67.0mg N-苄基-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反应，得到58.7mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/环己烷＝2/1→氯仿)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例33
(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使58.7mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到33.5mg(E)-5-[4-(苄基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐。
实施例34
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使83.3mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与102.4mg N-(4-甲氧基苄基)-N-(4-溴苯基)嘧啶-2-胺反应，得到102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝3/1→1/3)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/5)。
实施例35
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使102.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-苄基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例36
(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使90.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与92.0mg N-(4-溴苯基)-N-丁基嘧啶-2-胺反应，得到78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/环己烷＝2/1→氯仿)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例37
(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使78.8mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到42.0mg(E)-5-(4-丁基-嘧啶-2-基-氨基)-苯基)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-戊-4-烯酸钠盐。
实施例38
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使1060.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与120.0mg N-(4-溴苯基)-N-((吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺反应，得到147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝1/1)和薄层色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝1/1)。
实施例39
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使147.8mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到114.4mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-3-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例40
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使78.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与90.0mg N-(4-溴苯基)-N-((噻唑-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反应，得到87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿→氯仿/乙酸乙酯＝3/1)和薄层色谱法(环己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
实施例41
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使87.7mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到63.6mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-噻唑-4-基甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例42
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使43mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与51mg N-(4-碘苯基)-4-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反应，得到32mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例43
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使31mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4-甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例44
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使80mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与118mg N-(4-碘苯基)-4，6-二甲氧基-N-甲基嘧啶-2-胺反应，得到92mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例45
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使91mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到76mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((4，6-二甲氧基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例46
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使52.4mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与56.6mg N-(4-溴苯基)-N-苯基嘧啶-2-胺反应，得到40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/环己烷＝1/1→氯仿)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/2)。
实施例47
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使40.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到25.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(苯基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例48
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使164.0mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与220.0mg三氟甲磺酸4-[嘧啶-2-基-(四氢吡喃-4-基)氨基]苯基酯反应，得到178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/环己烷＝1/2→氯仿)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
实施例49
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使178.5mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到103mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基-(四氢-吡喃-4-基)-氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例50
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使145mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与175mg N-(4-碘苯基)-N-(3-甲基-2-丁烯基)嘧啶-2-胺反应，得到133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
实施例51
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使133mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-((3-甲基-2-丁烯基)-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例52
(E)-5-[4-(环丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使139mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与162mg N-(环丙基甲基)-N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反应，得到167mg(E)-5-[4-(环丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
实施例53
(E)-5-[4-(环丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使153mg(E)-5-[4-(环丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯水解，得到101mg(E)-5-[4-(环丙基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸钠盐。
实施例54
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使143mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与167mg N-(4-碘苯基)-N-异丁基嘧啶-2-胺反应，得到159mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝1/1)。
实施例55
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
与实施例8同样，使157mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到128mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丁基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例56
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使171mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与192mg N-(4-碘苯基)-N-丙基嘧啶-2-胺反应，得到209mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝4/1→3/1)。
实施例57
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使127mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到95mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例58
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使72mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与93mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-4-基)甲基)嘧啶-2-胺反应，得到99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝1/2→1/3)。
实施例59
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使99mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到48mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-4-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例60
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使124mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与159mg N-(4-碘苯基)-N-((吡啶-2-基)甲基)嘧啶-2-胺反应，得到208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝1/1→1/2)。
实施例61
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使208mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到123mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(吡啶-2-基甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例62
(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向31.7mg2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的2ml二氯甲烷溶液中加入0.028ml三乙胺和0.015ml2，6-二氟苯甲酰氯，室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：环己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例63
(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使42mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到29mg(E)-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例64
(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向51mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和2-氯-6-氟苯甲酸的1.5ml二氯甲烷溶液中加入39mgEDC盐酸盐和3mg HOBT，室温下搅拌28小时。向反应液中加入1当量盐酸，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例65
(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使39mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到34mg(E)-2-(2-氯-6-氟苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例66
(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向29mg2-氯-6-甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.022ml草酰氯和0.002ml DMF，室温下搅拌1小时。浓缩反应液，将残余物溶解于1.0ml二氯甲烷。加入50mg 2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室温下搅拌2.5小时。向反应液中加入1当量盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例67
(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使63mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到57mg(E)-2-(2-氯-6-甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例68
(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向24mg 2，6-二甲基苯甲酸的1.0ml二氯甲烷溶液中加入0.025ml草酰氯和0.002ml DMF，室温下搅拌2小时。浓缩反应液，将残余物溶解于1.0ml二氯甲烷。向该溶液中加入50mg2-氨基-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯和0.05ml三乙胺，室温下搅拌3小时。向反应液中加入1当量盐酸水溶液，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：己烷/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例69
(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
与实施例2同样，使62mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯水解，得到47mg(E)-2-(2，6-二甲基苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例70
(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯
与实施例1同样，使17mg 2-(2，6-二氟苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯与24mg 3-(N-(4-碘苯基)-N-(嘧啶-2-基)氨基)丙腈反应，得到18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：己烷/乙酸乙酯＝2/1)。
实施例71
(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸
与实施例2同样，使18mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸甲酯水解，得到10mg(E)-5-[4-((2-氰基-乙基)-嘧啶-2-基-氨基)-苯基]-2-(2，6-二氟苯甲酰胺)-戊-4-烯酸。
实施例72
2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
在氩气氛下，向74mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯、81mg2-(4-碘苯氧基)嘧啶的5ml THF/二异丙胺(3/1)混合溶液中加入2.8mg碘化酮和5.2mg二氯·双(三苯基膦)合钯，室温下搅拌2小时。浓缩反应液，向残余物中加入乙酸乙酯。过滤不溶物，将滤液用水和饱和食盐水各洗涤1次，用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→环己烷/氯仿＝1/3)纯化，得到100mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。
实施例73
2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸钠盐
与实施例8同样，使100mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到85mg 2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氧基)苯基]戊-4-炔酸钠盐。
实施例74
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯
与实施例72同样，使50.0mg2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-炔酸甲酯与49.5mg N-(4-碘苯基)嘧啶-2-胺反应，得到80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯。条件是纯化使用了柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/环己烷＝3/1→氯仿/乙酸乙酯＝5/1)和薄层色谱法(二氧化硅凝胶展开溶剂：氯仿/乙酸乙酯＝3/1)。
实施例75
(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸钠盐
与实施例8同样，使80.0mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸甲酯水解，得到62.3mg(E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-炔酸钠盐。
实施例76
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向7.60g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、8.00g四氢-4-(4-碘苯基)-4-甲氧基-2H-吡喃和5.21g碳酸钾的90mlDMF悬浮液中加入295mg乙酸钯和384mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤3次、用饱和食盐水洗涤1次，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→1/4)纯化。所得粗纯化物再用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例77
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸
将9.80g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸甲酯溶解于250ml THF和125ml水的混合溶剂，冷却至0℃。向该溶液中加入3.14g氢氧化钡八水合物，0℃下搅拌8小时。将该反应液浓缩除去THF，加入150ml水，用***洗涤。向水层中一点一点加入1当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：氯仿/甲醇＝10/1)纯化。所得粗纯化物再用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝1/1→乙酸乙酯)纯化，得到6.15g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸。
实施例78
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸钠盐
向4.24g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸中加入8.86ml THF和8.86ml 1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌5分钟。将该反应液浓缩、干燥，得到4.30g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(4-甲氧基四氢吡喃-4-基)-苯基]戊-4-烯酸钠盐。
实施例79
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向1.20g(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、1.24g N-(4-碘苯基)-N-甲基嘧啶-2-胺和824mg碳酸钾的20ml DMF悬浮液中加入93.2mg乙酸钯和121.2mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝1/1→氯仿)纯化。所得粗纯化物再用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝4/1→2/1)纯化，得到1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例80
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
将1.28g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的45ml THF溶液冷却至0℃。向该溶液中加入40ml0.1当量氢氧化锂水溶液，0℃下搅拌40分钟。向反应液中加入50ml水，用***洗涤。向水层中一点一点加入1当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到1.01g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例81
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
向10.60g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的200ml甲醇溶液中加入22.5ml1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌5分钟。将该反应液浓缩、干燥，得到11.08g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。IR(KBr)cm-1：3385，1584，1552，1486，1431，1397，1315，1195，1112，968，799。
实施例82
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯
在氩气氛下，向514.4mg(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)戊-4-烯酸甲酯、577.4mg N-(4-碘苯基)-N-异丙基嘧啶-2-胺和352.9mg碳酸钾的6mlDMF悬浮液中加入19.9mg乙酸钯和25.9mg三(2-甲基苯基)膦，80℃下搅拌7小时。冷却至室温后，向反应液中加入乙酸乙酯，用水洗涤2次、用饱和食盐水洗涤1次，将有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩滤液。将残余物用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/氯仿＝2/1→1/1→1/3)纯化。所得粗纯化物再次用柱色谱法(二氧化硅凝胶洗脱液：环己烷/乙酸乙酯＝6/1→4/1→2/1)纯化，得到553.6mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯。
实施例83
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸
将526.2g(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸甲酯的15ml THF溶液冷却至0℃。向该溶液中加入15.4ml 0.1当量氢氧化锂水溶液，0℃下搅拌40分钟。向反应液中加入20ml水，用***洗涤。向水层中一点一点加入1当量盐酸使其呈酸性，用乙酸乙酯萃取2次。将有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。过滤除去无水硫酸钠，然后浓缩、干燥滤液，得到420.7mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸。
实施例84
(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐
向390.4mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸的15ml甲醇悬浮液中加入0.782ml 1当量氢氧化钠水溶液，室温下搅拌5分钟。将该反应液浓缩、干燥，得到388.8mg(S，E)-2-(2，6-二氯苯甲酰胺)-5-[4-(异丙基-嘧啶-2-基氨基)苯基]戊-4-烯酸钠盐。IR(KBr)cm-1：3386，2974，1585，1549，1509，1455，1292，1122，968，798，780。
关于实施例1-84的化合物，光谱数据如表8-16所示。
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
实施例85
大鼠药物动态学的评价
将化合物用PBS水溶液或含有10％PEG的PBS水溶液溶解，使给药溶液的浓度为0.5mg/ml。将该化合物经口和静脉内给予雄性SD系大鼠(7-9周龄)。从尾静脉随时间变化采血，直至给药后8小时，将所得血液离心分离采集血浆。通过固相提取法进行前处理，利用LC/MS/MS(ESI负模式)分析化合物浓度。
所得药物动态学参数归纳如表17。作为比较对照化合物，使用了WO99/26923小册子中记载的2-[4-((3，5-二氯-苯磺酰基氨基)甲基)苯甲酰基氨基]-5-(4-(甲基-嘧啶-2-基氨基)苯基)戊-4-烯酸(XXI)。
[表17]
| 实施例编号 | BA(％) | CLtot(ml/hr/kg) |
| 4 | 55.0 | 607 |
| 6 | 68.5 | 1185 |
| 22 | 61.7 | 306 |
| 24 | 42.3 | 756 |
| 28 | 80.6 | 895 |
| 70 | 63.4 | 532 |
| 77 | 20.0 | 962 |
| 78 | 26.1 | 996 |
| 80 | 47.6 | 906 |
| 81 | 50.9 | 966 |
| 83 | 40.0 | 1087 |
| 84 | 58.5 | 1178 |
| 比较化合物 | 1.7 | 1284 |
[表17中记载的BA表示生物利用率，Cltot表示总清除率]
由表17可知，相对于比较化合物，本申请的多发性硬化症的治疗或预防药显示出优异的生物体内利用率和低的总清除率值。因此，通过经口给药显示出优异的效果，并且在生物体内的稳定性优异，故效果得以持续。
实施例86
白细胞功能的抑制效果的测定
使来自人急性T细胞淋巴瘤的细胞株Jurkat细胞与BCECF-AM在37℃下反应20分钟进行荧光标记。使荧光标记的Jurkat细胞与配体表达细胞或配体固化板在37℃下反应30分钟。通过洗涤除去非粘附细胞，然后加入1％ NP40融解粘附细胞，利用サイトフロ—2300(Millipore)测定荧光强度。由所得荧光强度算出粘附细胞数。在粘附反应开始之前，使受试化合物与Jurkat细胞反应。表18中显示了各化合物的IC50值(即，将粘附细胞数抑制50％的浓度)。
[表18]
| 实施例编号 | IC50(μM) |
| 4 | 0.247 |
| 5 | 0.100 |
| 8 | 0.069 |
| 10 | 0.220 |
| 12 | 0.220 |
| 22 | 0.160 |
| 24 | 0.220 |
| 26 | 0.036 |
| 28 | 0.056 |
| 29 | 0.041 |
| 31 | 0.041 |
| 35 | 0.088 |
| 37 | 0.160 |
| 39 | 0.071 |
| 41 | 0.950 |
| 45 | 0.890 |
| 47 | 0.930 |
| 49 | 0.079 |
| 51 | 0.100 |
| 53 | 0.120 |
| 55 | 0.420 |
| 57 | 0.110 |
| 59 | 0.043 |
| 61 | 0.033 |
| 67 | 0.280 |
| 69 | 0.530 |
| 77 | 0.049 |
| 78 | 0.054 |
| 80 | 0.095 |
| 81 | 0.082 |
| 83 | 0.017 |
| 84 | 0.030 |
由表18可知，本发明的治疗或预防药明显抑制了与多发性硬化症的病情发展相关的白细胞的功能，结果，显示出多发性硬化症的治疗或预防作用。
实施例87
对白细胞产生的炎症介质的抑制效果的测定
将人末梢血液与3％葡聚糖生理盐水混合静置30分钟，之后取上层。将该上层加在Histopaque 1077(SIGMA)上，以1400rpm离心分离30分钟。吸除上清液，向沉淀物中加入缓冲液，调制嗜中性白细胞悬浮液(4×105个/ml)。向该嗜中性白细胞悬浮液中加入伊屋诺霉素，在37℃下温育30分钟，通过EIA法(Amersham，Biotrak EIA system)确定所产生的白三烯B4量。在添加伊屋诺霉素之前将受试化合物加入到嗜中性白细胞悬浮液中。表19显示各化合物的IC50值(即，将白三烯B4的产生量抑制50％的浓度)。
[表19]
| 实施例编号 | IC50(μM) |
| 4 | 52.3 |
| 6 | 5.63 |
| 22 | 176 |
| 28 | 7.40 |
| 33 | 16.3 |
| 67 | 30.0 |
由表19可知，本发明的治疗或预防药抑制了从与多发性硬化症的病情发展相关的白细胞产生炎性介质，结果，显示出多发性硬化症的治疗或预防作用。
实施例88
化合物对小鼠实验性脑脊髓炎模型的抑制效果
本法根据文献“Int.Immunol.，9，1243-1251(1997)”来实施。
将浓度为2mg/mL的含有蛋白脂质蛋白的部分合成肽(PLP139-151)的PBS溶液和Freund完全佐剂等量混合，在7周龄的雌性SJL系小鼠(日本Charles River)的侧腹部两侧的皮内共计接种0.1mL(单侧0.05mL)。从接种的前一天起均按50mg/kg对小鼠连日经口给予实施例77、实施例78、实施例80、实施例81、实施例83和实施例84所示的化合物，接种后第11、12或14天对神经症状进行评分(0：正常；1：尾巴弛缓或后肢衰弱；2：尾巴弛缓和后肢衰弱；3：后肢部分麻痹；4：后肢完全麻痹；5：濒死状态)。评分方法采用CurrentProtocols in Immnology(John Wiley & Sons，Inc)中记载的方法。
通过接种PLP139-151，小鼠的神经症状分值上升至1.0～2.1。相对于此，通过经口给予受试化合物，显著抑制了神经症状分值的上升。各化合物的神经症状抑制率为：实施例77记载的化合物为40％、实施例78记载的化合物为60％、实施例80记载的化合物为60％、实施例81记载的化合物为68％、实施例83记载的化合物为70％、实施例84记载的化合物为67％。
由该结果可知，本发明的治疗或预防药通过经口给药，对多发性硬化症具有显著的神经症状抑制效果。
产业实用性
甘氨酸衍生物或其药理学上可接受的盐可用作多发性硬化症的治疗或预防药。
Claims (5)
1.多发性硬化症的治疗或预防药，其含有通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分：
式中，
R1表示氢或碳数为1-5的烷基；
X各自独立表示氟、氯、溴、碘或碳数为1-3的烷基；
V表示-CH＝CH-或-C≡C-；
Y表示通式(II)或(III)，
其中，
R2表示碳数为1-5的烷基或碳数为1-3的烷氧基，
R3表示氢或碳数为1-5的烷基，
m表示0-3的整数，
n表示0或1，
p表示0-2的整数，
W表示-O-或-N(R4)-，
其中，
R4表示氢、碳数为1-5的烷基、碳数为3-6的链烯基、苯基、苄基、被1个或2个R5取代的苄基、四氢吡喃基、-(CH2)q-O-CH3、吡啶基甲基、-(CH2)q-CN、碳数为4-7的环烷基甲基或噻唑-4-基甲基，
R5表示羟基或碳数为1-3的烷氧基，
q表示1-3的整数。
2.多发性硬化症的治疗或预防药，其含有权利要求1的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中
通式(I)中，V为-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示时，m为0；
Y由通式(III)表示时，p为1。
3.多发性硬化症的治疗或预防药，其含有权利要求2的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中
通式(I)中，R1为氢；
Y由通式(II)表示时，W为-N(R4)-，R4为碳数1-3的烷基、氰基乙基、四氢吡喃基或苯基；
Y由通式(III)表示时，n为0，R3为碳数1-3的烷基。
4.多发性硬化症的治疗或预防药，其含有权利要求3的化合物或其药理学上可接受的盐作为有效成分，其中
通式(I)中，X各自独立为氯或甲基；
V为反式的-CH＝CH-；
Y由通式(II)表示时，W为-N(R4)-，R4为甲基或异丙基；
Y由通式(III)表示时，R3为甲基。
5.权利要求1～4中任一项的通式(I)所示的化合物或其药理学上可接受的盐在制造多发性硬化症的治疗或预防药中的应用。
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Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003516396A (ja) * | 1999-12-06 | 2003-05-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ４−ピリミジニル−ｎ−アシル−ｌ−フェニルアラニン |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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