CN101268074B

CN101268074B - 5-氨基-4-羟基-7-（咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基甲基）-8-甲基-壬酰胺衍生物和相关用作肾素抑制剂治疗高血压的化合物

Info

Publication number: CN101268074B
Application number: CN2006800341194A
Authority: CN
Inventors: P·赫罗尔德; R·马; V·欣克; S·斯图茨; A·斯托贾诺维克; C·马蒂; D·贝恩克; S·杰拉科维克
Original assignee: Speedel Experimenta AG
Current assignee: Speedel Experimenta AG
Priority date: 2005-09-17
Filing date: 2006-09-14
Publication date: 2011-09-21
Anticipated expiration: 2026-09-14
Also published as: US8071651B2; WO2007031558A1; JP2009507900A; CA2622082A1; ES2328630T3; TW200804371A; PT1948654E; US20100063087A1; BRPI0617166A2; EP1948654B1; EP1948654A1; IL190061A0; CN101268074A; ATE434617T1; PL1948654T3; AR056197A1; DE602006007481D1

Abstract

本发明涉及通式(I)所示化合物或其盐或其中一个或多个原子被它们稳定的、非放射性的同位素取代的化合物，特别是它的药学上可接受的盐；其中X是-CH₂-，R¹是单-至4取代、单-或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，R²是C_1-6烷基或C_3-6环烷基；R³彼此独立地为氢、C_1-6烷基、C_1-6烷氧羰基或C_1-6链烷酰；R⁴是C_2-6烯基、C_1-6烷基、未经取代或经取代的芳基-C_1-6烷基或C_3-8环烷基；R⁵是-L_m-R⁶；L是C_1-6亚烯基，其可任选地被1-4卤素取代或连接链：化学式(II)，其中n＝0，1，或2；m＝0或1；R⁶是由2个环***组成的基团，该2环***选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二

双环[x.y.z]烷基或单-或二螺环[o.p]烷基，所有这些基团都可以用1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝0：也可以是饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环，被1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m＝1：也可以是饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环，其任选地被1-3个选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素基团、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，所述化合物具有肾素抑制特性，可以用作治疗高血压的药物。

Description

5-氨基-4-羟基-7-(咪唑并[1,2-A]吡啶-6-基甲基)-8-甲基-壬酰胺衍生物和相关用作肾素抑制剂治疗高血压的化合物

本发明涉及新的烷酰胺(alkanamide)，它们的制备方法和作为药物化合物、特别是作为肾素抑制剂的用途。

用作药物的烷酰胺在欧洲专利EP 678503中公开。然而，目前仍需要开发具有高的活性药物，特别在与肾素抑制相关方面。这方面首先要提高药代动力学特性。这些特性包括如吸收、代谢稳定性、溶解性或亲脂性，目的在于实现更好的生物利用度。

本发明涉及具有如下通式的的化合物、及盐，特别是药学上可用的盐：

其中

X为-CH₂-；

R¹为单至四取代的、单或双环、具有1至4个氮原子的不饱和杂环基团，其中所述基团的取代基彼此独立地选自：乙脒基-C_1-6烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、酰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-酰基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-氨基、C_1-6烷酰基、C_1-6烷酰基氧基、C_2-6烯基，C_2-6烯氧基，C_2-6烯氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基咪唑-2-基、2-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-4氧代咪唑-1-基、3-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基吡咯烷基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-四唑-5-基、5-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-1-基、C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基氨基、 C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6 烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6 烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6 烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基脒基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、二-C_1-6 烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、C_0-6烷基羰基-氨基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷基、C_1-6 亚烷基二氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、氨基、氨基-C_2-7烷氧基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6烷酰基、苯甲酰氧基-C_2-6烷氧基、氨甲酰基、氨甲酰基-C_1-6烷氧基、氨甲酰基-C_1-6 烷基、羧基、羧基-C_1-6烷氧基、羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6 烷基、氰基、氰基-C_1-6烷氧基、氰基-C_1-6烷基、C_3-8环烷基-C_1-6烷酰基、C_3-8环烷基-C_0-6烷氧基、C_3-8环烷基-C_0-6烷基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C_1-6烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二_烷基、二氧戊环基、二氧戊环基-C_1-6烷氧基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊环基、任选的C_1-6烷氧基-、C_1-6烷基-、二羟基-C_1-6烷基氨基羰基-或卤素-取代的呋喃基、呋喃基-C_1-6 烷氧基、呋喃基-C_1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C_1-6烷氧基、吡啶基-C_1-6 烷基、吡啶基-氨基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-C_1-6 烷氧基、嘧啶基-C_1-6烷基、嘧啶基氨基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-C_1-6烷氧基或噻吩基-C_1-6烷基、卤素、杂环基-C_1-6烷酰基、羟基、羟基-C_2-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基、(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N- 羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷基、羟基-苄氧基、2-羟基甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-C_1-6烷氧基、咪唑基-C_1-6烷基、甲氧基苄氧基、亚甲基二氧基-苄氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷基、O-甲基肟基(oximyl)-C_1-6烷基、4-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基、N-甲基-哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷基、5-甲基四唑-1-基-C_1-6烷氧基、5-甲基四唑-1-基-C_1-6烷基、吗啉基、吗啉代-C_1-6烷氧基、吗啉代-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基、吗啉代-C_1-6烷基、硝基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷基、_唑-4-基-C_1-6烷氧基、_唑-4-基-C_1-6烷基、氧化物、氧代、2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[1，3]_嗪基、2-氧代_唑烷基、2-氧代_唑烷基-C_1-6烷氧基、2-氧代_唑烷基-C_1-6烷基、4-氧代哌啶基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷氧基、2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷基、2-氧代四氢嘧啶基、4-氧代硫代吗啉基、任选的C_1-6烷氧基-、C_1-6 烷氧基羰基-、C_1-6烷基-、C_1-6烷基氨基-、二-C_1-6烷基氨基-、卤素-、羟基-、羟基-C_1-6烷基-或三氟甲基-取代的苯氧基、苯基、苯基-C_1-6烷氧基、苯基-C_1-6烷基或苯硫基、哌嗪基、哌嗪代-C_1-6烷氧基、哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、哌嗪代-C_1-6烷基、哌啶基、哌啶子基-C_1-6烷氧基、哌啶子基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、多卤素-C_1-6烷氧基、多卤素-C_1-6烷基、吡啶基氨甲酰基氧基-C_1-6烷氧基、吡啶基羰基氨基-C_1-6烷基、吡咯烷基、吡咯基、四唑-1-基-C_1-6烷氧基、四唑-2-基-C_1-6烷氧基、四唑-5-基-C_1-6烷氧基、四唑-1-基-C_1-6烷基、四唑-2-基-C_1-6烷基、四唑-5-基-C_1-6烷基、噻唑-4-基-C_1-6烷氧基、噻唑-4-基-C_1-6烷基、硫代吗啉基、[1，2，4]-***-1-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-***-1-基-C_1-6烷基、[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷基和基团-O-CH₂CH(OH)CH₂NRx，其中NRx为单-或二-C_1-6烷基氨基、N-甲基哌嗪代、吗啉代、哌嗪代或哌啶子基基团，并且其中在R¹为双环杂环体系的情况下，至少没有与X直接键连的环经如上所述取代；

R²为C_1-6烷基或C_3-6环烷基；

R³彼此独立地为H、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基或C_1-6烷酰基；

R⁴为C_2-6烯基、C_1-6烷基、未取代的或取代的芳基-C_1-6烷基或C_3-8 环烷基；

R⁵为L_m-R⁶；

L为C_1-8亚烷基，其任选经1-4个卤素取代，或为连接链(linker)：

n＝0，1或2；

m＝0或1；

R⁶为由2个环系组成的基团，所述环***选自双环[x.y.z]烷基、螺环[o.p]烷基、单-或二_双环[x.y.z]烷基或单-或二_螺环[o.p]烷基，所有这些环系经1-3个取代基取代，所述取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基，或如果m＝0：R⁶也为饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环基，经1-3个取代取代基，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基、羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基，或者如果m＝1：R⁶也为饱和的包含1-2个氧原子的C_3-8杂环基，任选经1-3个取代基取代，该取代基选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氰基、卤素、C_1-6-烷氧基-C_1-6烷基、羟基-C_1-6 烷基或二烷基氨基；

o＝2，3，4，5或6

p＝2，3，4，5或6

x＝1，2，3，4或5；

y＝1，2，3，4或5；

z＝0，1，2，3，4或5；其中x≥y≥z；

R²和R⁴为烷基时，其可以是直链或支链的并优选含1-4个C原子。该基团的实例为甲基、乙基、正和异丙基、正-，异-和叔丁基、戊基和己基。在一个优选的实施方案中，通式(I)化合物中的R²和R⁴各自为异丙基。

L为亚烷基时，其可以是直链或支链的并优选含有1-4个C原子。亚烷基的实例为亚甲基、亚乙基、正-和异-亚丙基、正-，异-和叔-亚丁基、亚戊基和亚己基。亚甲基、1，2-亚乙基、正-和异-亚丙基、正-，异-和叔-亚丁基为优选的。

具有1-4个氮原子的单-或双环不饱和杂环基团可以被取代一次或多次，特别是一次、两次或三次。该杂环基团优选通过C原子与分子其它部分键连。所述具有1-4个氮原子的单-或双环不饱和杂环基团的实例为苯并咪唑基、喹唑啉基、喹啉基、喹_林基、咪唑基、咪唑并[1，5-a]吡啶、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、1-氧代吡啶基、酞嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯并[2，3-b]吡啶、吡咯并[3，2-c]吡啶、吡咯并[2，3-c]吡啶、吡咯并[3，2-b]吡啶、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、吡咯基、三嗪基、***基、[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基或[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基。在所述杂环基团上的取代基的实例为乙脒基-C_1-6 烷基、3-乙酰氨基甲基吡咯烷基、酰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-酰基)-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷酰基、C_1-6链烷酰基氧基、C_2-6烯基、C_2-6 烯氧基、C_1-6烯氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基-氨基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基咪唑-2-基、2-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基、3-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基吡咯烷基、1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-5-基、5-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-四唑-1-基、C_1-6 烷氧基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基、C_1-6 烷氧基-羰基氨基、C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基羰基氨基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_0-6 烷基羰基氨基-C_1-6烷基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基-氨基-C_1-6烷氧基、(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基脒基、C_1-6烷基氨基、二-C_1-6烷基氨基、C_1-6烷基氨基-C_2-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基-C_2-6 烷氧基、C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-氨基羰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基氨基羰基-氨基-C_1-6烷基、二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6 烷基、二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基-氨甲酰基、二-C_1-6烷基氨甲酰基、C_0-6烷基羰基氨基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6 烷基、C_1-6亚烷基二氧基、C_1-6烷基磺酰基、C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基、C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基、氨基、氨基-C_2-7烷氧基、氨基-C_1-6烷基、芳基-C_1-6 烷酰基、苯甲酰氧基-C_2-6烷氧基、氨甲酰基、氨甲酰基-C_1-6烷氧基、氨甲酰基-C_1-6烷基、羧基、羧基-C_1-6烷氧基、羧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、羧基-C_1-6烷基、氰基、氰基-C_1-6烷氧基、氰基-C_1-6烷基、C_3-8环烷基-C_1-6 烷酰基、C_3-8环烷基-C_0-6烷氧基、C_3-8环烷基-C_0-6烷基、C_3-8环烷基羰基氨基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基、C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷基、3，4-二羟基吡咯烷基、O，N-二甲基羟基氨基-C_1-6烷基、2，6-二甲基吗啉基、3，5-二甲基吗啉基、二_基、二氧戊环基、二氧戊环基-C_1-6烷氧基、4，4-二氧代硫代吗啉基、二噻烷基、二硫戊烷基，任选C_1-6烷氧基-、C_1-6 烷基-、二羟基-C_1-6烷基氨基羰基-或卤素取代的呋喃基、呋喃基-C_1-6烷氧基、呋喃基-C_1-6烷基、吡啶基、吡啶基-C_1-6烷氧基、吡啶基-C_1-6烷基、吡啶基氨基、吡啶基氧基、吡啶基硫基、嘧啶基、嘧啶基-C_1-6烷氧基、嘧啶基-C_1-6烷基、嘧啶基氨基、嘧啶基氧基、嘧啶基硫基、噻吩基、噻吩基-C_1-6烷氧基或噻吩基-C_1-6烷基、卤素、杂环基-C_1-6烷酰基、羟基、羟基-C_2-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基、羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6 烷基、羟基-C_1-6烷基、(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基、(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基、(N-羟基)氨基-羰基-C_1-6烷氧基、(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷基、羟基苄氧基、2-羟基-甲基吡咯烷基、4-羟基哌啶基、3-羟基吡咯烷基、咪唑基-C_1-6烷氧基、咪唑基-C_1-6烷基、甲氧基苄氧基、亚甲基二氧基苄氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷氧基、2-甲基咪唑基-C_1-6烷基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷氧基、3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷基、5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷基、O-甲基肟基-C_1-6烷基、4-甲基哌嗪基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、N-甲基哌嗪代-C_1-6烷基、5-甲基-四唑-1-基-C_1-6烷氧基、5-甲基四唑-1-基-C_1-6 烷基、吗啉基、吗啉代-C_1-6烷氧基、吗啉代-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、吗啉代-C_1-6烷基、硝基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基、[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷基、_唑-4-基-C_1-6烷氧基、_唑-4-基-C_1-6烷基、氧化物、氧代、 2-氧代咪唑烷基、2-氧代-[1，3]_嗪基、2-氧代_唑烷基、2-氧代_唑烷基-C_1-6烷氧基、2-氧代_唑烷基-C_1-6烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷氧基，2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，任选的C_1-6烷氧基-，C_1-6烷氧基羰基-，C_1-6烷基-，C_1-6烷基氨基-，二-C_1-6烷基氨基-，卤素-，羟基-，羟基-C_1-6 烷基-或三氟甲基取代的苯氧基，苯基，苯基-C_1-6烷氧基，苯基-C_1-6烷基或苯基硫代，哌嗪基，哌嗪代-C_1-6烷氧基，哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基，哌嗪代-C_1-6烷基，哌啶基，哌啶子基-C_1-6烷氧基，哌啶子基-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基，多卤素-C_1-6烷氧基，多卤素-C_1-6烷基，吡啶基氨甲酰基氧基-C_1-6烷氧基，吡啶基羰基氨基-C_1-6烷基，吡咯烷基，吡咯基，四唑-1-基-C_1-6烷氧基，四唑-2-基-C_1-6烷氧基，四唑-5-基-C_1-6烷氧基，四唑-1-基-C_1-6烷基，四唑-2-基-C_1-6烷基，四唑-5-基-C_1-6烷基，噻唑-4-基-C_1-6烷氧基，噻唑-4-基-C_1-6烷基，硫代吗啉基，[1，2，4]-***-1-基-C_1-6 烷氧基，[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷氧基，[1，2，4]-***-1-基-C_1-6烷基，[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷基和基团-O-CH₂CH(OH)CH₂NRx，其中NRx为单-或二-C_1-6烷基氨基，N-甲基哌嗪代，吗啉代，哌嗪代或哌啶子基基团。

R⁶为双环[x.y.z]烷基时，其为例如双环[3.1.0]己基、双环[2.1.1]己基，双环[4.1.0]庚基，双环[2.2.1]庚基，双环[3.2.0]庚基和双环[4.2.0]辛基，其中双环[3.1.0]己-6-基和双环[3.1.0]己烷-3-基是优选的。

R⁶为螺环[o.p]烷基时，其为例如螺环[2.4]庚基，螺环[2.5]辛基和螺环[3.4]辛基。R⁶为单-或双_双环[x.y.z]烷基时，其为例如2-_双环[3.1.0]己基，3-_-双环[3.1.0]己基，2-_双环[4.1.0]庚基，3-_双环[4.1.0]庚基，2，5-二_双环[4.1.0]庚基，3-_双环[3.3.1]壬基，2-_双环[2.2.1]庚基，7-_-双环[2.2.1]庚基和2，4-二_双环[3.1.0]己基，优选为2-_-双环[3.1.0]己烷-1-基，2-_双环[3.1.0]己烷-6-基，3-_双环[3.1.0]己烷-1-基，3-_-双环[3.1.0]己烷-6-基，3-_双环[3.1.0]己烷-2-基，2，5-二_双环[4.1.0]庚烷-7-基，2-_-双环[4.1.0]庚烷-7-基，3-_双环[3.3.1]壬烷-9-基，7-_双环[2.2.1]庚烷-2-基，2-_-双环[2.2.1]庚烷-6-基。

R⁶为单-或双_螺环[o.p]烷基时，其为如1-_螺环[2.5]辛基，6-_螺环[2.5]辛基，5-_螺环[2.4]庚基，1-_螺环[2.4]庚基，优选为1-_螺环[2.5]辛烷-6-基和6-_螺环[2.5]辛烷-1-基。

卤素为例如F，Cl，Br或I，优选为F或Cl。

多卤素-C_1-6烷氧基为例如经氟，氯，溴或碘一次或多次取代的烷氧基，也包括混合取代基，如氟和氯取代基，优选为全氟化基团如三氟甲氧基。

多卤素-C_1-6烷基为例如经氟，氯，溴或碘一次或多次取代的烷基，也包括混合取代基，如氟和氯取代基，优选为全氟化基团如三氟甲基。

C_1-6烷基和-烷氧基团的例子为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。

C_1-6亚烷基二氧基团优选为亚甲基二氧基，亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。C_1-6-烷酰基团的例子为乙酰基，丙酰基和正丁酰基。

环烷基为饱和的具有3-8个碳原子的环烃基团，如环丙基，环丁基，环戊基和环己基。

C_1-6亚烷基团的实例为亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，四-，五-和六亚甲基；C_2-6亚烯基团的实例为亚乙烯基和亚丙烯基；C_2-6 亚炔基团的实例为亚乙炔基；和酰基为烷酰基团，优选C_1-6烷酰基团，或芳酰基团如苯甲酰基。芳基定义为单-或多核芳烃基团，其可经如下基团一次或多次取代，所述基团如苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，四氢萘基或取代的四氢萘基。

通式(I)化合物具有至少4个不对称碳原子，因此存在光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体的混合物或内消旋化合物的形式。本发明包括所有这些形式。可通过常用方法将非对映异构体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体混合物分离精制，如通过柱色谱，薄层色谱，HPLC等等。

化合物与盐形成基团形成的盐中首推酸加成盐、与碱形成的盐，或如果存在多个盐形成基团，任选也包括混合盐或内盐。

盐主要是通式(I)化合物药学上可接受的或非毒性的盐。

这样的盐是通过例如具有酸性基团(如羧基或磺基)的通式(I)化合物形成的，并且为例如它们与合适碱形成的盐，如非毒性金属盐，所述金属为元素周期表Ia、Ib、IIa和IIb族的金属，如碱金属，特别是锂、钠或钾盐，碱土金属，如镁或钙盐，尤其锌盐或或铵盐，也包括与有机胺形成的盐如任选羟基取代的单-，二-或三烷基胺，特别是单-，二-或三-低级烷基胺，或与季铵碱，如甲基-，乙基-，二乙基-或三乙基胺，单-，双-或三(2-羟基-低级烷基)胺如乙醇-，二乙醇-或三乙醇胺，三(羟基-甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二-低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或N-甲基-D-葡糖胺，或氢氧化季铵类如氢氧化四丁基铵。低级烷基的定义应理解为具有1-6个C-原子烷基的基团。通式I化合物具有碱性基团，如氨基，可与合适的无机酸形成酸加成盐，所述的无机酸为例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸，一个或两个质子经取代的硫酸，一个或多个质子经取代的磷酸，如正磷酸或偏磷酸，或一个或多个质子经取代的焦磷酸，或与有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸形成的盐，如乙酸，丙酸，羟基乙酸，琥珀酸，马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡糖二酸，葡糖醛酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苦杏仁酸，水杨酸，4-氨基水杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，扑酸，烟酸，异烟酸，另外是氨基酸类如下述提到的α-氨基酸类和甲烷磺酸，乙烷-磺酸，2-羟基乙烷磺酸，乙烷-1，2-二磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，萘-2-磺酸，2-或3-磷酸甘油酸，葡萄糖6-磷酸酯，N-环己基氨基磺酸(形成环己氨基磺酸)或与其他酸性有机化合物如抗坏血酸形成的盐。具有酸性和碱性基团的通式(I)化合物也可形成内盐。

药学不合适的盐也可用于分离和纯化。

下文提到的化合物基团并不是局限性的，相反，这些化合物基团中部分可与上文提到的定义互换或经它们替换，或避免(以合适的方式)用更具体的定义替换上位概念。

本发明优选的化合物为通式(IA)的代表的那些化合物。

其中，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和X具有与上述针对通式(I)化合物相同的定义。

通式(I)化合物中进一步优选的化合物，或通式(IA)特别优选的化合物或其药学上可接受的盐为其中至少一个，优选所有取代基具有如下定义：

X为CH₂；

R¹定义如上所述；

R²为C_1-6烷基；

R³为H；

R⁴为C_1-6烷基；

R⁵定义如上所述；

L，n，m定义如上所述；

R⁶为由2个环系组成的基团，该环系选自双环[x.y.z]烷基，螺环[o.p]烷基，单-或二_双环[x.y.z]烷基或单-或二_螺环[o.p]烷基，所有这些基团都可经1-3个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氰基，卤素，C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基，羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代；

o，p，x，y和z的定义如上所述。

特别优选的R¹基团为苯并咪唑基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，咪唑基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，吲唑基，吲哚基，异喹啉基，嘧啶基，吡啶基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[3，2-c]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯并[3，2-b]吡啶基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基和[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基，这些基团可独立地经1-4个独立地选自下述的取代基取代：乙脒基-C_1-6烷基，3-乙酰氨基甲基吡咯烷基，酰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，(N-酰基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨基，C_1-6烷酰基，C_1-6烷酰基氧基，C_2-6烯基，C_2-6烯氧基，C_2-6烯氧基-C_1-6烷基，C_1-6 烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基，(N-C_1-6烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6 烷氧基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基氨甲酰基，C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基，1-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基咪唑-2-基，2-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基-4-氧代咪唑-1-基，3-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基吡咯烷基，1-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基四唑-5-基，5-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基四唑-1-基，C_1-6烷氧基氨基羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基氨基-羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基，C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基羰基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基氨基，C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基羰基-氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基氨甲酰基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基羰基氨基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷氧基羰基氨基，(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6烷基)-C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6经烷基磺酰基氨基-C_1-6烷氧基，(N-C_1-6烷基)-C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基脒基，C_1-6烷基氨基，二-C_1-6烷基氨基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷氧基，二-C_1-6 烷基氨基-C_2-6烷氧基，C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基，C_1-6 烷基-氨基羰基-C_1-6烷氧基，二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，C-_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基氨基羰基氨基-C_1-6烷基，二-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，二-C_1-6烷基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基氨甲酰基，二-C_1-6烷基氨甲酰基，C_0-6烷基羰基氨基，C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基羰基氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6 烷基羰基氧基-C_1-6烷基，C_1-6亚烷基二氧基，C_1-6烷基磺酰基，C_1-6烷基-磺酰基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷基磺酰基-C_1-6烷基，C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6 烷氧基，C_1-6烷基磺酰基氨基-C_1-6烷基，氨基，氨基-C_2-7烷氧基，氨基-C_1-6烷基，芳基-C_1-6烷酰基，苯甲酰氧基-C_2-6烷氧基，氨甲酰基，氨甲酰基-C_1-6烷氧基，氨甲酰基-C_1-6烷基，羧基，羧基-C_1-6烷氧基，羧基-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基，羧基-C_1-6烷基，氰基，氰基-C_1-6烷氧基，氰基-C_1-6 烷基，C_3-8环烷基-C_1-6烷酰基，C_3-8环烷基-C_0-6烷氧基，C_3-8环烷基-C_0-6 烷基，C_3-8环烷基羰基氨基，C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-6烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，O，N-二甲基羟基氨基-C_1-6 烷基，2，6-二甲基吗啉基，3，5-二甲基吗啉基，二_基，二氧戊环基，二氧戊环基-C_1-6烷氧基，4，4-二氧代硫代吗啉基，二噻烷基，二硫戊环，任选C_1-6烷氧基-，C_1-6烷基-，二羟基-C_1-6烷基氨基羰基-或卤素-取代的呋喃基，呋喃基-C_1-6烷氧基，呋喃基-C_1-6烷基，吡啶基，吡啶基-C_1-6 烷氧基，吡啶基-C_1-6烷基，吡啶基氨基，吡啶基氧基，吡啶基硫代，嘧啶基，嘧啶基-C_1-6烷氧基，嘧啶基-C_1-6烷基，嘧啶基氨基，嘧啶基氧基，嘧啶基硫代，噻吩基，噻吩基-C_1-6烷氧基或噻吩基-C_1-6烷基，卤素，杂环基-C_1-6烷酰基，羟基，羟基-C_2-6烷氧基，羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷氧基，羟基-C_2-6烷氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基，(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-羟基)-C_1-6烷基氨基羰基-C_1-6烷基，(N-羟基)氨基羰基-C_1-6烷氧基，(N-羟基)氨基-羰基-C_1-6烷基，羟基苄氧基，2-羟基甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基-C_1-6烷氧基，咪唑基-C_1-6烷基，甲氧基苄氧基，亚甲基二氧基苄氧基，2-甲基咪唑基-C_1-6烷氧基，2-甲基咪唑基-C_1-6烷基，3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基， 5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6 烷基，5-甲基-[1，2，4]-_二唑-3-基-C_1-6烷基，O-甲基肟基-C_1-6烷基，4-甲基哌嗪基，N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基，N-甲基哌嗪代-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基，N-甲基哌嗪代-C_1-6烷基，5-甲基四唑-1-基-C_1-6烷氧基，5-甲基-四唑-1-基-C_1-6烷基，吗啉基，吗啉代-C_1-6烷氧基，吗啉代-C_1-6烷氧基-C_1-6 烷基，吗啉代-C_1-6烷基，硝基，[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷氧基，[1，2，4]-_二唑-5-基-C_1-6烷基，_唑-4-基-C_1-6烷氧基，_唑-4-基-C_1-6烷基，氧化物，氧代，2-氧代咪唑烷基，2-氧代-[1，3]_嗪基，2-氧代_唑烷基，2-氧代_唑烷基-C_1-6烷氧基，2-氧代_唑烷基-C_1-6烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷氧基，2-氧代吡咯烷基-C_1-6烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，任选的C_1-6烷氧基-，C_1-6 烷氧基羰基-，C_1-6烷基-，C_1-6烷基氨基-，二-C_1-6烷基氨基-，卤素-，羟基-，羟基-C_1-6烷基-或三氟甲基-取代的苯氧基，苯基，苯基-C_1-6烷氧基，苯基-C_1-6烷基或苯基硫代，哌嗪基，哌嗪代-C_1-6烷氧基，哌嗪代-C_1-6 烷氧基-C_1-6烷基，哌嗪代-C_1-6烷基，哌啶基，哌啶子基-C_1-6烷氧基，哌啶子基-C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，多卤素-C_1-6烷氧基，多卤素-C_1-6烷基，吡啶基氨甲酰基氧基-C_1-6烷氧基，吡啶基羰基氨基-C_1-6烷基，吡咯烷基，吡咯基，四唑-1-基-C_1-6烷氧基，四唑-2-基-C_1-6烷氧基，四唑-5-基-C_1-6 烷氧基，四唑-1-基-C_1-6烷基，四唑-2-基-C_1-6烷基，四唑-5-基-C_1-6烷基，噻唑-4-基-C_1-6烷氧基，噻唑-4-基-C_1-6烷基，硫代吗啉基，[1，2，4]-***-1-基-C_1-6烷氧基，[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷氧基，[1，2，4]-***-1-基-C_1-6烷基，[1，2，4]-***-4-基-C_1-6烷基和基团-O-CH₂CH(OH)CH₂NRx，其中NRx为单-或二-C_1-6烷基氨基，N-甲基哌嗪代，吗啉代，哌嗪代或哌啶子基基团，并且其中在R¹为双环杂环***的情况下，至少不与X键接的环经如上所述取代。

R¹基团进一步特别优选为苯并咪唑基，咪唑并[1，2-a]嘧啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[1，5-a]吡啶基，吲唑基，吲哚基，吡啶基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[3，2-c]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯并[3，2-b]吡啶基，[1，2，3]***并[1，5-a]吡啶基和[1，2，4]***并[4，3-a]吡啶基，其中所述基团经1-4个彼此独立地选自C_1-6烷酰基，C_1-6烷氧基，C_1-6 烷氧基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷氧基，C_1-6烷氧基羰基氨基-C_1-6烷基，C_1-6烷基，C_0-6烷基羰基氨基-C_1-6 烷氧基，C_0-6烷基-羰基氨基-C_1-6烷基，氨甲酰基，羧基，氰基，卤素，羟基，羟基-C_2-6烷氧基，羟基-C_1-6烷基，氧化物，多卤-C_1-6烷氧基，多卤-C_1-6烷基和三氟甲基的基团取代，其中在R₁为双环杂环体系的情况下，至少不与X键接的环经如上所述取代。

如果m为0，R⁶优选为含有1-2个氧原子的饱和C_3-8杂环基，经1-3个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氰基，卤素，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代，或如果m为1，R⁶为含有1-2个氧原子的饱和C_3-8杂环基，任选经1-3个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氰基，卤素，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代。

R⁶特别优选为由2个环系组成的基团，该环系选自双环[x.y.z]烷基，螺环[o.p]烷基，单-或双_双环[x.y.z]烷基或单-或双_螺环-[o.p]烷基，所有这些环系经1-3个选自C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，氰基，卤素，C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，羟基-C_1-6烷基或二烷基氨基的取代基取代。

通式(I)化合物可采用与现有技术公开的制备方法类似的方法进行制备。相似的制备方法公开在如EP 678503，WO 01/09079，WO 01/09083，WO 02/02487，WO 02/02500，WO 02/02508，WO 02/08172，WO 02/092828和Helvetica Chemica Acta 86(2003)，2848-2870中及在这些文献引用的那些文献中公开。

具体制备时采用的条件参数公开在实施例中。

通式(I)化合物也可以光学纯形式制备。可采用已知方法将其分成对映体，优选在合成的初期通过与光学活性酸如(+)-或(-)-苦杏仁酸形成盐并通过分级结晶(fractional crystallization)拆分该非对映异构体盐，或优选在后期通过手性助剂组分如(+)-或(-)-坎烷酰氯(camphanoylchloride)衍生，通过色谱和/或结晶拆分非对映异构体产物，然后切断与手性助剂的连接链。利用常用的光谱方法对所述纯非对映异构体盐和衍生物进行分析确定所含吡啶的绝对构型，其中针对单个晶体的X-射线光谱法是一种特别合适的方法。

本发明所述的化合物的前药衍生物为本发明化合物的衍生物之一，其在体内发挥作用时会通过化合物或物理方法释放原始化合物。例如，当达到生理pH或通过酶转化即可将前药转变为原始化合物。前药衍生物可能的实例为游离的有效羧酸的酯，硫醇类、醇类和苯酚类的S-和O-酰基衍生物，酰基如上所定义。优选的衍生物为药学可接受的酯衍生物，其在生理环境中通过溶剂化作用转变为原始羧酸，所述酯衍生物为例如低级烷基酯类，环烷基酯类，低级烯基酯类，苄基酯类，单-或二取代的低级烷基酯类如低级ω-(氨基，单-或二烷基氨基，羧基，低级烷氧基羰基)-烷基酯类或如低级α-(链烷酰基氧基，烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯类；通常，也可使用新戊酰氧基甲基酯类和类似酯类。

由于游离化合物、前药衍生物和化合物盐之间的紧密关系，本发明的特定化合物也包括其前药衍生物和盐形式，这一点在理论上是可行的，同时也是合适的。

通式(I)化合物也包括其中一个或多个原子被这些原子稳定的、非放射性同位素替换的化合物；例如氢原子被氘原子替换。

通式(I)化合物，通式(IA)化合物，和它们药学上可接受的盐对天然酶肾素具有抑制效果。后者从肾脏进入血液，在血液中，其使血管紧张素断裂形成十肽血管紧张素I，该十肽血管紧张素I在肺部、肾脏和其它器官中断裂成八肽血管紧张素II。血管紧张素II既可以直接通过使动脉收缩，又可以直接通过从肾上腺释放激素醛固酮而使血压升高，其中激素醛固酮会导致Na离子潴留，其与细胞外体液体积的增加有关。这种增加有助于血管紧张素II本身或八肽血管紧张素III发挥作用，八肽血管紧张素III经血管紧张素II断裂形成。肾素酶活性抑制剂会导致血管紧张素I形成的减少，由此带来的是血管紧张素II的量减少。这种活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂具有降血压效果的直接原因。

肾素抑制剂的效果首要地是通过体外实验测定的，其中血管紧张素I形成的减少是在各种体系(人血浆、含有合成或天然肾素底物的经纯化的人肾素)测试的。本发明尤其采用了下述体外实验：Nussberger等(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，Vol.9，39-44页。该实验测定了人血浆中血管紧张素I的形成。血管紧张素I的形成量根据随后的放射免疫分析方法进行测定。血管紧张素I形成抑制剂的效果通过在该体系中加入各种浓度的所述物质进行检测。IC₅₀定义为能将血管紧张素I的形成减少50％的某种抑制剂的浓度。本发明的化合物在最小浓度为约10^-6-约10^-10mol/l的情况下在体外体系中显示出抑制效果。

抑制实施例：

肾素抑制剂能使盐耗竭动物的血压降低。人肾素不同于其它生物种类的肾素。利用灵长类动物(绒猴，狨猴)对人肾素抑制剂进行测试，因为人肾素和灵长类动物的肾素在酶活性区域基本同源。本发明尤其采用了下述体内实验：将测试化合物在正常血压的绒猴上进行测试，绒猴性别不限，体重为约350g，意识清醒，不受控制，置于笼中。用置于降主动脉中的导管测量血压和心率并放射性记录。通过单一肌内注射呋喃苯胺酸(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)并结合低盐饮食1周来刺激肾素的内源性释放。呋喃苯胺酸注射16小时后，测试物质通过皮下注射针头直接给药至股动脉或作为悬浮液或溶液形式灌胃给药，评价它们对血压和心率的作用效果。本发明化合物在所述体内实验中具有降血压效果，i.v.剂量为约0.003-约0.3mg/kg，口服剂量为约0.3-约30mg/kg。

本发明化合物的降血压效果可利用下述方案体内测试：

实验对象为5-6周大，雄性双转基因大鼠(dTGP)，其既过表达人血管紧张素又表达人肾素，从而发展成高血压(Bohlender J.等，J AmSoc Nephrol 2000；11：2056-2061)。这种双转基因大鼠群是通过杂交两种转基因群得到的，一种针对具有内源性促进剂的人血管紧张素，另一种针对具有内源性促进剂的人肾素。任何一种单一转基因群都不是高血压。所述双转基因大鼠(雄性和雌性)会发展成严重的高血压(平均舒张压接近200mm Hg)并且如果不进行治疗会在平均55天后死亡。该模型的唯一特征是可在大鼠中对人肾素进行研究。年龄接近的Sprague-Dawley大鼠作为非-高血压对照动物。将所述动物分成治疗组并接受测试物质或载体(对照)组，治疗时间不等。口服给药的剂量可以是0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，所述动物接受标准食物和自来水(随意量)。通过移植在腹动脉中的导管遥感测量收缩和舒张压、心率，此时动物可以自由活动。

本发明化合物对肾脏损伤(蛋白尿)的作用效果可利用下述方案体内测试：

实验对象为4周大，如上所述的雄性双转基因大鼠(dTGP)。将所述动物分成治疗组并每天接受测试物质或载体(对照)，治疗时间为7周。口服给药的剂量可以是0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，所述动物接受标准食物和自来水(随意量)。将所述动物周期性放置于代谢笼中，目的是测定24小时的白蛋白，多尿，尿钠，和尿渗透压的尿***。在研究结束时，将所述动物处死，分离出肾脏和心脏以测定重量和用于免疫组织学研究(纤维化，巨噬细胞/T细胞渗透，等)。

本发明化合物的药代动力学特征可利用如下方案进行测试：

本研究在预-插管(颈动脉)的雄性大鼠(300g±20％)身上进行，这些动物在整个研究过程中可***。将本发明化合物静脉或口服(灌胃)给药至各组动物。口服给药的剂量可以是0.5-50mg/kg体重；静脉给药剂量为0.5-20mg/kg体重。通过导管利用自动采样设备(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)收集给药化合物之前和随后24小时内的血液样本。利用经验证的LC-MS分析方法测定化合物的血浆水平。在对针对每一个给药途径的每一个时间点的血浆浓度取平均值后，在血浆浓度-时间曲线上进行药代动力学分析。要进行计算的代表性药代动力学参数包括：最大浓度(C_max)，时间对最大浓度(t_max)，从0小时-最后可计量浓度的时间内的曲线下面积(AUC_0-t)，从0时间-无限长时间内的曲线下面积(AUC_0-inf)，消除速率常数(K)，最终半衰期(t_1/2)，绝对口服生物利用度或吸收分数(F)，清除率(CL)，和在最终阶段的分布体积(Vd)。

通式(I)化合物，优选通式(IA)化合物，及它们药学上可接受的盐可用做药物，如采用药品形式。该药品可采用肠内给药方式，如口服，例如可采用如片剂、喷面片剂(lacquered tablets)、糖包衣片剂、硬和软胶囊，溶液，如乳液或悬浮液形式，鼻腔给药，如采用鼻腔喷雾，直肠给药如采用栓剂形式，或透皮吸收如采用软膏或贴片形式。然而，非肠道给药也是可行的，如肌肉内或静脉，如采用注射溶液形式。

片剂、喷面片剂、糖包衣片剂、硬和软胶囊可通过对通式(I)化合物，优选通式(IA)，和它们药学上可接受的盐及药学惰性无机或有机赋形剂进行加工来制备。针对例如片剂、糖包衣片剂、硬胶囊使用的赋形剂为乳糖，玉米淀粉或它们的衍生物，滑石，硬脂酸或其盐，等等。

适用于软胶囊的赋形剂为例如植物油、石蜡、脂质、半固体和液体多醇类，等等。

适合制备溶液和糖浆的赋形剂为例如水、多醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖，等等。

适合制备注射溶液的赋形剂为例如水、多醇、甘油、植物油、胆酸、卵磷脂，等等。

适合制备栓剂的赋形剂为例如天然或硬化油、石蜡、脂质、半液体或液体多醇，等等。

所述药品此外还可以包括防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、能改变渗透压的盐、缓冲剂、涂覆剂或抗氧化剂。它们也可以包括其它具有治疗价值的物质。

本发明进一步涉及通式(I)化合物，或优选通式(IA)化合物及它们药学上可接受的盐在治疗或预防高血压、心脏衰竭、青光眼、急性心肌梗死、肾衰竭和再狭窄中的用途。

通式(I)化合物，通式(I)化合物，优选通式(IA)化合物及它们药学上可接受的盐也可与一种或多种具有心血管活性的药物联合给药，所述心血管活性的药物如α-和β-阻断剂如酚妥拉明，酚苄明，哌唑嗪，特拉唑嗪，苯甲唑林(tolazine)，阿替洛尔，美托洛尔，纳多洛尔，***，噻吗洛尔，卡替洛尔，等等；血管扩张类如肼苯哒嗪，米诺地尔，二氮嗪，硝普钠，氟司喹南，等等；钙离子拮抗剂如氨利酮，苄环烷，地尔硫，芬地林，氟桂利嗪，尼卡地平，尼莫地平，哌克昔林，维拉帕米，加洛帕米，硝苯地平，等等；ACE抑制剂如西拉普利，卡托普利，依拉普利，赖诺普利，等等；钾离子活性剂如吡那地尔；抗5-羟色胺剂如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素Il拮抗剂；利尿药如氢***，***，乙酰唑胺，阿米洛利，布美他尼，苄噻嗪，依他尼酸，呋喃苯胺酸，茚达立酮，美托拉腙，螺内酯，氨苯蝶啶，氯噻酮等等；交感神经抑制剂如甲基多巴，可乐定，氯苄氨胍，利血平；和其它适合用于治疗高血压、心脏衰竭或与糖尿病有关的血管疾病或肾病如人或动物患有的急性或慢性肾衰的药物。这种联合给药可将要给药的药物单独使用，或采用多成分放在一起的产品形式。

可与通式(I)或(IA)化合物联合给药的物质还包括在WO02/40007第一页种类(i)至(ix)中公开的化合物(其中对优选药物和实施例进行了详细说明)，和在WO 03/027091第20-21页中提到的物质。

所用剂量可在很宽范围内变化，当然该剂量针对每个个体应适合该个体自身条件。通常，适合口服的每日剂量应该是从约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，如接近300mg/成人(70kg)，优选分成1-3个单独剂量，这些单独剂量可以是如相同的，尽管所述剂量上限也可以调高(在确实有效的情况下)，但用于儿童时，要根据他们的年龄和体重减少剂量。

实施例

下述实施例用于解释本发明。所有温度单位为摄氏度，所有压力单位为毫巴。除非另有说明，否则反应都在室温下进行。简写″Rf＝xx(A)″是指Rf在溶剂***A中为xx。溶剂间彼此使用的量的比例通常为体积份数。最终产物和中间体的化学命名都是根据AutoNom 2000(AutomaticNomenclature)在化学结构通式的基础上得到。除非另有说明，否则，“主链取代基”的绝对立体化学为(2S，4S，5S，7S)(参见通式II)。

在Hypersil BDS C-18(5um)上的HPLC梯度；柱：4×125mm

I 90％水^*/10％乙腈^*至0％水^*/100％乙腈^*在5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)

II 95％水^*/5％乙腈^*-0％水^*/100％乙腈^*在40分钟(0.8ml/min)

^*含0.1％三氟乙酸

采用下述简写：

B.p.沸点(温度)

M.p.熔点(温度)

Rf为在薄层色谱某物质距起始点的迁移距离与溶剂前沿距起始点的距离的比值。

Rt某物质在HPLC中的保留时间(分钟)。

通用方法A：(醇的Boc保护)

室温下将0.1mmol 4-二甲基氨基吡啶和1.2mmol二碳酸二叔丁基酯加入到1mmol″醇″的22ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入1M碳酸氢钠溶液中，然后将有机相分离除去。水相再次用二氯甲烷萃取(2x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法B：(内酯酰胺化)

将1mmol″内酯″，″胺″(5-30当量)(采用的甲基胺/乙基胺为三乙基胺中10％强度溶液)和1mmol 2-羟基吡啶的混合物在40-55℃搅拌2-72小时。得到的反应混合物与30ml 1M碳酸氢钠溶液混合，并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发滤液。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法C：(氢化I)

在室温下将在10-20ml乙酸乙酯中的1mmol″底物″在200-400mgPd/C 10％(潮湿的)存在下氢化1-20小时。过滤使反应混合物澄清，催化剂用乙酸乙酯洗涤。蒸发滤液。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法D：(用Boc保护胺)

在0℃，将2mmol N，N-二异丙基乙基胺和2mmol二碳酸二叔丁基酯顺序加入到1mmol″胺″的22ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物加热到室温并在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，然后将有机相分离除去。水相再用二氯甲烷萃取(2x)，合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法E：(胺的Boc去保护)

在0℃，将50mmol三氟乙酸加入到1mmol″胺″的20ml二氯甲烷溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1-3小时。该反应混合物用1M碳酸氢钠溶液中和，水相用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法F：(氢化II)

在室温下将25ml乙醇和乙醇胺(1mmol)中的1mmol″底物″在600mg Pd/C 10％(干燥的)存在下氢化2-5小时。过滤使反应混合物澄清，催化剂用乙醇洗涤。蒸发滤液。残留物用1M碳酸氢钠溶液处理并用叔丁基甲基醚萃取(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法G：(醇甲氧基乙酰基化)

在0℃将2.6mmol吡啶，2.4mmol甲氧乙酰基氯和0.1mmol 4-二甲基氨基-吡啶依次加入到1mmol″醇″的13.5ml甲苯溶液中。移去冰浴并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入0.5M HCI中，然后将有机相分离除去。再用二乙基醚萃取水相(3x)-合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法H：(格利雅反应)

将1mmol二丁基镁(在庚烷中1M)的3.6ml四氢呋喃溶液冷却到0℃，在0℃将1mmol丁基锂溶液(己烷中1.6M)逐滴加入其中。该混合物在0℃搅拌10分钟。在0℃将1mmol″芳基溴化物″或″杂芳基溴化物″的1.4ml四氢呋喃溶液逐滴加入其中。得到的反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后冷却到-78℃，在-78℃将1mmol 2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]的1.4ml四氢呋喃溶液逐滴加入其中。反应混合物在-78℃搅拌1小时，然后用1M氯化铵溶液使反应终止。用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

通用方法I：(杂芳基锂加成至醛)

将1mmol″芳基溴化物″或″杂芳基溴化物″的2.70ml四氢呋喃溶液冷却到-100℃，在-100℃将1mmol丁基锂溶液(己烷中1.6M)加入其中。在-100℃搅拌反应混合物1分钟，并在-100℃迅速加入1mmol 2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-3-甲基丁醛[173154-02-4]的1ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物在-100℃搅拌15分钟并用1M氯化铵溶液终止反应。用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。经快速分离色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

结构单元(building block)R¹：

制备R¹结构单元R1(1-40)，(溴或碘衍生物)的方法公开在WO2005/090305的20-39页中，该文献在此并入本文，除非另有说明，否则根据该文献中描述的步骤进行合成。

适当基团经保护的R¹结构单元(溴或碘衍生物)的制备如下所述：

25 7-溴-1-(3-甲氧基丙基)-3-甲基咪唑并[1，5-a]吡啶

将12.0g N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基丁基]乙酰胺的150ml苯溶液与9.51ml三氯氧化磷混合。将反应溶液在50℃搅拌3小时，然后用乙酸乙酯稀释。用1M氢氧化钠溶液对其进行碱化，相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到褐色油状题述化合物。Rf＝0.39(EtOAc-甲醇9∶1)；Rt＝2.76(梯度I)。

起始物质制备如下：

a)N-[1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基丁基]乙酰胺

将32.0g 1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基丁基胺的150ml冰乙酸溶液与37ml乙酸酐混合。将反应溶液在50℃搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯稀释。用2M氢氧化钠溶液碱化，相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到淡黄色固体形式的题述化合物。Rf＝0.38(EtOAc-甲醇9∶1)；Rt＝2.33(梯度I)。

b)1-(4-溴吡啶-2-基)-4-甲氧基丁基胺

将4.3g 4-溴吡啶-2-腈[62150-45-2]的10ml四氢呋喃溶液加入到8.79g 3-甲氧基丙基氯化镁[14202-12-1]的10ml四氢呋喃溶液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后加入50ml甲醇。在30分钟内将2.7g硼氢化钠加入到该溶液中，所得混合物在室温下搅拌2.5小时。用乙酸乙酯将其稀释并用1M氢氧化钠溶液碱化。相分离。水相用乙酸乙酯萃取(2X)。蒸发合并的有机相。从残留物中得到桔黄色油状的题述化合物粗品。Rt＝2.47(梯度I)。

36 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基丁基)吡啶

将28g 5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶加入到24.86g阮尼镍在200ml乙醇和200ml四氢呋喃的悬浮液中。然后将反应混合物在室温大气压下氢化2小时。将催化剂过滤通过Hyflo，所得滤饼用甲醇洗涤(2x)，浓缩滤液。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到无色油状的题述化合物。Rt＝5.17(梯度I)。

起始物质制备如下：

a)5-溴-2-甲氧基-3-(4-甲氧基丁-1(E，Z)-烯基)吡啶

在0℃，氩气保护下将正丁基锂(120ml，己烷中1.6M)加入到80.74g(3-甲氧基-丙基)三苯基_溴化物[111088-69-8]的250ml四氢呋喃悬浮液中。0℃搅拌反应混合物50分钟，然后将28g 5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲醛[103058-87-3]加入其中。在0℃搅拌所得反应混合物1小时，然后室温下用叔丁基甲基醚稀释。该溶液用1M碳酸氢钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到淡黄色油状的题述化合物。Rt＝5.03(梯度I)。

37 5-溴-2-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)吡啶

将113.26mmol 5-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡啶-2-酮，79.28mmol碳酸银和230ml苯中的158.56mmol吲哚甲烷的混合物在45℃避光搅拌24小时。将反应混合物冷却到室温，银盐经过滤除去。滤液用2％碳酸氢钠溶液和水洗涤(2x)。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。从残留物中得到浅褐色油状题述化合物粗品，该粗品不经进一步纯化即可用于下一步。Rf＝0.45(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt＝4.34(梯度I)。

起始物质制备如下：

a)5-溴-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡啶-2-酮

将350ml N，N-二甲基甲酰胺和358.11mmol 5-溴-3-羟基-1H-吡啶-2-酮[34206-49-0]加入到1400ml 1.4M NaOH溶液中。将该混合物搅拌45分钟，小心加入447.64mmol双(3-甲氧基丙基)硫酸酯。将该混合物在室温下搅拌20小时，然后用水稀释。二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到淡黄色油状的题述化合物。Rf＝0.42(二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶20∶1)；Rt＝2.68(梯度I).

b)双(3-甲氧基丙基)硫酸盐

将726.22mmol双(3-甲氧基丙基)亚硫酸酯在330ml四氯甲烷、330ml乙腈和830ml水中的溶液冷却到15℃，加入18.16mmol氯化钌(III)。将1089.34mmol高碘酸钠分成一个个小份加入其中，所得反应混合物室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释，分离得到有机相，经硫酸钠干燥，蒸发。从残留物中得到浅褐色液体状的题述化合物粗品，不用将其纯化即可用于下一步反应。

c)双(3-甲氧基丙基)亚硫酸盐

将2225.9mmol 3-甲氧基丙醇在2l二氯甲烷中的溶液与4897.0mmol三乙基胺混合，冷却到-10℃。将1112.9mmol亚硫酰氯在-10-5℃在40分钟内逐滴加入其中。将所得黄色悬浮液室温搅拌19小时，然后加入冰水。用二氯甲烷萃取，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。从残留物中得到棕色油状的题述化合物粗品，不用将其纯化即可用于下一步反应。

下述结构单元的制备采用与WO 2005/090305中公开的、针对结构单元1，5，9，11，32和35相似的方法进行。

42 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-a]嘧啶

44 6-溴-8-氟-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶

45 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶

46 6-溴-8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶

49 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶

51 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-5-甲基吡啶

53 4-溴-2-甲氧基-6-(4-甲氧基丁基)吡啶

47 6-溴-3-氟-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚

将1.5mmol 3，6-二溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚的70ml THF溶液冷却到-78℃，加入1.5mmol叔丁基锂。所得混合物在-78℃搅拌15分钟，然后用1.5mmol N-氟二苯磺酰胺终止反应。将反应溶液加热到室温。加入饱和氯化铵溶液和乙酸乙酯，相分离，水相用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。经快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中通过Rf确认题述化合物。

a)3，6-二溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚

将10.39g 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚(结构单元5)在1.5l四氢呋喃中的溶液冷却到-78℃，加入7.05g N-溴代琥珀酰亚胺。将所得混合物在-78℃搅拌1.7小时，然后升温到室温。将反应混合物蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到桔黄色油状的题述化合物。Rf＝0.31(EtOAc-庚烷1∶4)；Rt＝5.65(梯度I)。

486-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-3-腈

包括结构单元48的化合物从包含结构单元5的那些化合物的前体得到。采用与第二阶段实施例48H相似的方法得到3-氰基吲哚衍生物，在该合成最后阶段之前通过伯酰胺得到最终化合物。

50 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶

将0.85mmol 5-溴嘧啶-2-基胺[7752-82-1]和1.7mmol 3-氯-6-甲氧基己-2-酮采用与合成结构单元35类似的条件进行反应。通过Rf确认得到的题述化合物。

起始物质制备如下：

a)3-氯-6-甲氧基己烷-2-酮

在80℃将1.5mol 6-甲氧基己-2-酮[29006-00-6]加入到3.6mol氯化铜(II)和1.8mol氯化锂在900ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液中。在80-90℃搅拌该反应混合物1小时。加入900g冰，通过加入N，N-二甲基甲酰胺使产生的沉淀溶解。用戊烷萃取(6x)。合并的有机相用水洗，经硫酸钠干燥，真空分馏。通过Rf确认题述化合物。

52 4-溴-5-氟-2-(4-甲氧基丁基)吡啶

采用与合成结构单元32相似的反应条件制备0.85g 2，4-二溴-5-氟吡啶。通过Rf确认题述化合物。

起始物质的合成如下：

a)2，4-二溴-5-氟吡啶

在密闭的Supelco瓶中将8mmol 5-氟-2，4-二羟基吡啶[41935-70-0]在36.5mmol三溴氧化磷中的溶液在140℃加热4小时。将反应混合物倒入冰中，然后用1M碳酸氢钠溶液将水相pH调节到9。水相用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤。经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)经Rf从残留物中确认题述化合物。

546-溴-3-甲氧基-2-(4-甲氧基丁基)吡啶

采用与制备结构单元32a类似的条件制备1.2mmol 2，4-二溴-5-氟吡啶。通过Rf确认题述化合物。

起始化合物的制备如下：

a)6-溴-3-甲氧基-2-(4-甲氧基丁-1-烯基)吡啶

将1.5mmol 6-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲醛(carbaldehyde)和(3-甲氧基丙基)三苯基-碘化_[133622-76-1]采用与制备结构单元24a相似的条件进行反应。通过Rf确认题述化合物。

b)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲醛

将44mmol硼氢化钠分小份加入到2.2mmol 6-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲基酯在750ml甲醇的溶液中。将该混合物在室温下搅拌2天。向反应混合物中加入水，用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，浓缩。加入正己烷后产生的固体经抽滤除去，干燥。

在-60℃向1ml二甲基亚砜在10ml二氯甲烷中的溶液中加入3.3mmol草酰氯。所得混合物在-60℃搅拌直到不再产生气体副产物。在-60℃，逐滴加入所述固体的10ml二氯甲烷溶液。反应混合物在-30℃搅拌30分钟，再次冷却到-60℃，加入8.8mmol三乙基胺。将该混合物在室温下搅拌30分钟。加入水和二氯甲烷，相分离，水相用二氯甲烷萃取(3x)。蒸发，与甲苯混合，经硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf确认题述化合物。

c)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-羧酸甲酯

在0℃，将过量重氮甲烷的二乙基醚(约0.4M)溶液加入到2.3mmol6-溴-3-羟基吡啶-2-羧酸甲酯[321601-48-3]在30ml甲醇的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用硫酸镁终止反应，过滤，蒸发。通过Rf确认题述化合物。

55 6-溴-3-甲氧基-2-(3-甲氧基丙氧基)吡啶

将1mmol 6-溴-3-甲氧基吡啶-2-醇在2ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与1.5mmol碳酸钾、1.5mmol四丁基铵溴化物和1.1mmol 1-氯-3-甲氧基丙烷混合。将反应混合物在100℃搅拌11小时。所得反应混合物经过滤，蒸发。残留物在乙酸乙酯和水/盐水(9∶1)间分配。相分离，水相用乙酸乙酯(2x)萃取-合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)经Rf从残留物中确认题述化合物。

a)6-溴-3-甲氧基吡啶-2-醇

在70℃，经1个小时将45ml过氧化氢(15％强度)逐滴加到搅拌的152.5mmol 3-甲氧基吡啶-2-醇[20928-63-6]的152ml氢溴酸(48％强度)溶液中，从而使温度保持在70℃。将所得混合物在该温度再搅拌1小时。然后冷却到室温，向反应溶液中加入1M硫代硫酸钠溶液直到将过量的溴完全还原(脱色)。然后向所得的溶液中加入饱和的碳酸钠溶液直到pH为4。将固体沉淀物过滤除去。再向澄清的滤液中加入饱和碳酸钠直至pH达到11。用二氯甲烷萃取(3x)，合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)经Rf从残留物中确认题述化合物。

结构单元NHR⁵

在此没有详细公开这些结构单元NHR⁵的合成方法，它们可以商业购得或可通过现有技术公开的方法进行制备。

胺R⁵NH₂或其盐制备如下：

TTT(顺式)-1-_螺环[2.5]辛-6-基胺

和

UUU(反式)-1-_螺环[2.5]辛-6-基胺

在0℃，将3.55mmol(1-_螺环[2.5]辛-6-基)氨基甲酸苄基酯[142010-03-5]在80ml甲醇中的溶液在0.13mmol Pd/C 10％(潮湿)存在的情况下氢化1小时。所得反应混合物经过滤澄清，催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)经Rf从残留物中确认题述化合物。

VVV C-(四氢吡喃-2(R)-基)甲基胺

将2.62mmol 2(R)-叠氮甲基四氢吡喃在150ml甲醇中的溶液在0.03mmol Pd/C 10％(潮湿)的存在下氢化，直到转化完全。所得反应混合物经过滤澄清，催化剂用乙醇洗涤。将滤液蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)经Rf从残留物中确认题述化合物。

起始物质制备如下：

a)2(R)-叠氮甲基四氢吡喃

将5mmol四氢吡喃-2(R)-基甲烷磺酸甲酯和55mmol叠氮化钠在50ml二甲基亚砜中的溶液在室温下搅拌20小时。然后用水和叔丁基甲基醚稀释，并用盐水洗涤。水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。

b)四氢吡喃-2(R)-基甲基甲烷磺酸酯

在0℃，将50mmol三乙基胺和20mmol甲烷磺酰氯依次加入到10mmol(四氢吡喃-2(R)-基)甲醇[70766-06-2]在100ml二氯甲烷的溶液中。将该混合物在0℃搅拌1小时，用二氯甲烷稀释，并用1M HCI洗涤。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。

WWW C-(四氢吡喃-2(S)-基)甲基胺

由(四氢吡喃-2(S)-基)甲醇[51450-44-3]采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物

BBBB(外(exo))-C-[1-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)]甲基胺

在0℃，将65.3g氢化锂铝(颗粒)分小份加到70g(外)-3-_双环[3.1.0]己-6-甲酰胺和1.1l四氢呋喃的混合物中。将反应混合物在室温搅拌19小时。将所得混合物冷却到0℃，然后顺序逐滴加入100ml水、100ml的1M NaOH和300ml水。通过Hyflo过滤使所得悬浮液澄清，滤液蒸发。通过在15毫巴蒸馏从残留物中得到无色油状的题述化合物B.p.65-75℃。

起始物质制备如下：

a)(外)-3-_双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺

将95.0g(外)-3-_双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯[81056-11-3]和500ml 30％强度氨水溶液的混合物在室温搅拌3天。将所得乳状液蒸发，残留物真空干燥。得到棕色固体状的题述化合物粗品。

CCCC C-(2(外，内(endo))-_双环[3.1.0]己-6-基)-甲基胺

由(外，内)-2-_双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺[89598-52-7]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

或者，可由((外，内)-2-_双环[3.1.0]己-6-基)甲醇采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)((外，内)-2-_双环[3.1.0]己-6-基)甲醇

在-10℃，将1.89mmol(外，内)-2-_双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯[202334-19-8]、[213137-33-8]在2ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入到3.68mmol氢化锂铝在4.5ml四氢呋喃的悬浮液中。将所得反应混合物在0℃搅拌30分钟。然后小心地依次加入144μl水、144μl 5M NaOH和432μl水，所得混合物在室温搅拌25分钟。将所得反应混合物通过Hyflo过滤，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中经Rf确认题述化合物。

DDDD(外)-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)胺

将7.0g(外)-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯和52ml 4MHCI(在二_烷中)在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌2小时。将所得悬浮液在冰浴中冷却，加入200ml叔丁基甲基醚后，将固体((外)-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)胺盐酸盐)抽滤除去。

将盐酸盐加入到40ml 50％强度的氢氧化钠溶液和75ml叔丁基甲基醚的搅拌的混合物中。有机相分离除去，经氢氧化钠干燥(固体)，蒸发并在100毫巴/40℃蒸馏。得到浅黄色液体状的题述化合物。

起始物质制备如下：

a)叔丁基(外)-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)氨基甲酸酯

将50.2g(外)-3-_双环[3.1.0]己烷-6-羧酸[CAS55780-88-6]和450ml叔丁醇的溶液加热到30℃。然后，经30分钟时间，将58.7ml三乙基胺和91.4ml二苯基磷酰叠氮化物同时逐滴加入其中。将反应混合物在70℃搅拌18小时。将所得混合物蒸发，残留物与1l的1M HCI混合，并由乙酸乙酯萃取(3x)。有机相用水(1x)、1M碳酸氢钠溶液和盐水洗涤(1x)，经硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸发。通过快速色谱和庚烷结晶从残留物得到白色晶体状的题述化合物。Rf＝0.33(EtOAc-庚烷1∶1)；M.p.86-87℃。

EEEE(外，内)-2-_双环[3.1.0]己-6-基胺

起始物质的制备由(外，内)-2-_双环[3.1.0]己烷-6-羧酸[99418-15-2]采用与制备结构单元DDDD相似的方法进行。

FFFF(R)-6-_螺环[2.5]辛-1-基)胺

将0.528g(R)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸在5ml四氢呋喃中的溶液与1.20ml三乙基胺混合，然后将溶液冷却到0℃。所得溶液与0.657ml氯甲酸乙酯混合，将该反应混合物在0℃搅拌1小时。加入4.44g叠氮化钠在5ml水中的溶液，将该反应混合物在0℃再搅拌1小时。用水稀释该反应混合物，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在5ml苯中，将溶液加热回流2小时，然后蒸发。将残留物溶解在5ml四氢呋喃中，加入5ml水和0.347g氢氧化锂。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后用4M HCI调节pH至2。将四氢呋喃蒸馏除去，用2M NaOH将含水残留物pH调到12。水相用二氯甲烷萃取，合并有机提取物，经硫酸钠干燥，蒸发。得到黄色油状的题述化合物，对其不必进行纯化即可用于下一步反应。Rf＝0.26(二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶20∶1)。

起始物质制备如下：

a)(R)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸

将3.700g(R)-4-苄基-3-((R)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羰基)_唑啉-2-酮在20ml四氢呋喃/水3∶1中的溶液冷却到0℃。向溶液中加入0.608g氢氧化锂和1.95ml过氧化氢(30％水溶液)，所得混合物在室温搅拌6小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，然后用叔丁基甲醚对该混合物进行提取。水相用4M HCI调节pH至2，并用二氯甲烷萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。得到无色液体状的题述化合物，对其不必进行纯化即可用于下一步反应。Rf＝0.55(二氯甲烷-甲醇-水-乙酸150∶54∶10∶1)；Rt＝2.10(梯度I)。

b)(R)-4-苄基-3-((R)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羰基)_唑啉-2-酮和

(R)-4-苄基-3-((S)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羰基)_唑啉-2-酮

将118.81g(R)-4-苄基_唑啉-2-酮[102029-44-7]在90ml无水四氢呋喃中的溶液在氩气保护下冷却到-75℃。-75℃-60℃，经2小时时间将正丁基锂溶液(己烷中1.6M)加入其中。将该反应混合物在-75℃搅拌10分钟，在-75℃--60℃将110.37g 6-_螺环[2.5]辛烷-1-甲酰氯在100ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入。然后将反应溶液缓慢升温到20℃，并加入饱和氯化铵水溶液。该混合物用叔丁基甲基醚萃取，合并的萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到白色固体状的题述化合物，Rf(非对映异构体1)＝0.25(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt(非对映异构体1)＝4.20(梯度I)；Rf(非对映异构体2)＝0.21(EtOAc-庚烷1∶2)；Rt(非对映异构体2)＝4.27(梯度I)。

c)6-_螺环[2.5]辛烷-1-甲酰氯

在0℃，将60.0ml草酰氯加到98.73g 6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸在500ml二氯甲烷的溶液中。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，该反应溶液在室温搅拌1小时。然后将反应溶液蒸发，所得粗品直接用于下一步反应。

d)6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸

将120.50g 6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸乙酯在700ml乙醇/水3.5∶1中的溶液与55.20g氢氧化钾混合。将该反应混合物在60℃加热4小时，将乙醇蒸馏除去，含水残留物用水稀释，并用叔丁基甲基醚萃取。水相用4M盐酸调pH为2。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。得到的浅黄色油状题述化合物不经进一步纯化即用于下一步。Rt＝2.13(梯度I)。

e)乙基6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸酯

氩气保护下将51.93g氢化钠(在油中60％分散体)溶解在1100ml干燥二甲基亚砜中。在室温经20分钟将272g三甲基氧化硫碘(trimethylsulphoxonium iodide)分小份加入其中，然后将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将170.00g(四氢吡喃-4-亚基)乙酸乙酯[130312-00-4]逐滴加入其中，所得反应混合物在室温搅拌18小时。将混合物倒入冰中，并用叔丁基甲基醚萃取。合并的有机提取物用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过真空蒸馏从残留物中得到无色油状的题述化合物(68-70℃，0.09毫巴)。Rt＝3.49(梯度I)。

GGGG(S)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)胺

由(R)-4-苄基-3-((S)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羰基)_唑啉-2-酮(结构单元FFFFb)采用与制备结构单元FFFF和FFFFa相似的方法制备题述化合物。

HHHH C-[(S)-I1-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)]甲基胺

在氩气保护下将10.60g氢化锂铝溶解在160ml干燥的四氢呋喃中。将所得悬浮液冷却到0℃，将10.75g(S)-6-_螺环[2.5]-辛烷-1-甲酰胺在60ml四氢呋喃中的溶液逐滴加入其中。所得反应混合物在0℃搅拌4小时，然后依次加入7.80ml水，随后34ml 3M NaOH和30ml水。通过Hyflo将固体过滤除去，滤液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。得到的浅黄色油状题述化合物不经纯化即可用于下一步反应。

起始物质的制备如下：

a)(S)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-甲酰胺

将18.85g羰基二咪唑加入到17.66g(S)-6-_螺环[2.5]-辛烷-1-羧酸(由(R)-4-苄基-3-((S)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羰基)_唑啉-2-酮(结构单元FFFFb)与制备结构单元FFFFa方法类似的方法进行制备)在330ml乙酸乙酯中的溶液中。将反应溶液放置在室温6小时，然后加入330ml25％氢氧化铵溶液。将反应混合物在室温搅拌16小时，相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗直到中性，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱从残留物中得到浅黄色油状的题述化合物，如果产物不够纯，可进行结晶。Rf＝0.28(二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶20∶1)。

IIII C-(6-_螺环[2.5]辛-1(R)-基)甲基胺

由(R)-6-_螺环[2.5]辛烷-1-羧酸(结构单元FFFFa)采用与制备结构单元HHHH类似的方法制备题述化合物。

JJJJ C-((Z)-2-_双环[3.1.0]己-1-基)甲基胺

由((Z)-2-_双环[3.1.0]己-1-基)甲醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)((Z)-2-_双环[3.1.0]己-1-基)甲醇

在室温，将2mmol硼烷-四氢呋喃络合物(在四氢呋喃中1M)溶液加到1.0mmol(Z)-2-_双环[3.1.0]己烷-1-甲醛在10ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，加入10ml甲醇后，浓缩。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

b)(Z)-2-_双环[3.1.0]己烷-1-甲醛

将0.66mmol的1(Z)-丙烯基-(Z)-2-_双环[3.1.0]己烷[164118-97-2]和0.80mmol N-甲基吗啉N-氧化物在20ml四氢呋喃-水-叔丁醇4∶4∶1中的溶液在室温搅拌30分钟。加入四氧化锇溶液(水中4％强度，4mol％)，将反应混合物在室温搅拌16小时，然后用2M硫代硫酸钠和乙酸乙酯终止反应。将混合物在室温搅拌3小时，相分离，有机相用盐水洗涤，蒸发。将残留物溶解在20ml乙酸乙酯中，加入1.0mmol四乙酸铅。将悬浮液在室温搅拌10分钟，经少量SiO₂ 60F过滤，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

KKKK C-((Z)-3-_双环[3.1.0]己-1-基)甲基胺

由((Z)-3-_双环[3.1.0]己-1-基)甲醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)((Z)-3-_双环[3.1.0]己-1-基)-甲醇

在0℃，将1.5mmol四丁基氟化铵溶液在四氢呋喃中(1M)加入到1mmol叔丁基二甲基-((Z)-3-_双环[3.1.0]己-1-基甲氧基)硅烷在10ml四氢呋喃中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后将混合物倒入1M碳酸氢钠溶液中并用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

b)叔丁基二甲基-((Z)-3-_双环[3.1.0]己-1-基甲氧基)硅烷

在0℃，将5.07mmol二乙基锌和10.02mmol氯碘甲烷依次逐滴加到2.52mmol叔丁基-(2，5-二氢呋喃-3-基甲氧基)二甲基-硅烷[144186-63-0]在12.5ml二氯乙烷的溶液中。将所得反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后在0℃小心地用饱和氯化铵溶液终止反应。将混合物加热到室温，剧烈搅拌10分钟。用叔丁基甲基醚萃取(3x)，合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

LLLL C-((外，内)-2-_双环[4.1.0]庚-7-基)甲基胺

由((外，内)-2-_双环[4.1.0]庚-7-基)甲醇[51197-04-7]、[51144-35-5]采用与制备结构单元VW类似的方法制备题述化合物。

MMMM(外，内)-2-_双环[4.1.0]庚-7-基胺

由(外，内)-2-_双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸采用与制备结构单元DDDD类似的方法制备题述化合物。

a)(外，内)-2-_双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸

由结构单元((外，内)-2-_双环[4.1.0]庚-7-基)甲醇[51197-04-7]、[51144-35-5]采用与制备FFFFa类似的方法制备题述化合物。

NNNN(7，9反式，7外)-7-甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-9-基胺

将1.8mmol盐酸羟胺在0.5ml水中的溶液加到0.9mmol(7外)-7-甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-9-酮在5ml乙醇的溶液中，将所得混合物加热回流过夜。将反应混合物浓缩，在饱和碳酸钠溶液和二乙基醚间分配。相分离，水相用二乙基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在5ml乙醇中，经2小时将12.8mmol锌粉和0.8ml冰乙酸交替地分小份各自加入其中。在加入过程中，内部温度必须不能超过50℃。将所得反应混合物在室温搅拌12小时并用Hyflo过滤，滤饼用冷乙醇洗涤。将溶液蒸发，残留物在4M NaOH和二乙基醚间分层。相分离，水相用二乙基醚萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)(7外)-7-甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-9-酮

将1mmol(7外)-7，9，9-三甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬烷在10ml甲醇中的溶液与10ml 2M HCI混合，加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，浓缩反应溶液。残留物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

b)(7外)-7，9，9-三甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬烷

将1.3mmol(7外)-9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-醇在10ml二甲基甲酰胺中的溶液与5.2mmol碘甲烷混合，冷却到0℃。将1.9mmol氢化钠(在油中60％分散体)分小份加入，所得混合物在0℃搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，该混合物用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

c)(7外)-9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-醇

将5.4mmol苯甲酸和5.4mmol三苯基膦加到4.5mmol(7内)-9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-醇在100ml四氢呋喃的溶液中。然后将4.5mmol偶氮二甲酸二异丙酯逐滴加入，所得反应混合物在室温搅拌5小时。加入饱和碳酸氢钠溶液，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。残留物溶解在35ml甲醇中，在加入17mmol碳酸钾，在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸发，残留物溶解在二氯甲烷中。加入饱和氯化铵溶液，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

d)(7内)-9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-醇

在-20℃，将1.89mmol 9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-酮在2ml四氢呋喃中的溶液逐滴加到3.68mmol氢化锂铝在4.5ml四氢呋喃的悬浮液中。将反应混合物在-20℃搅拌40小时。然后依次小心地加入144μl水、144μl 5M NaOH和432μl水，将该混合物在室温搅拌25分钟。所得反应混合物通过Hyflo过滤，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

e)9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-酮

在氧气气氛下，将6mmol(7内)-(9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-基)苯基甲酮加到6.7mmol叔丁醇钾在25ml叔丁醇和100ml六甲基磷酰三胺的混合物中。所得反应混合物在室温搅拌30分钟，倒入冰水中。用苯/四氢呋喃萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

f)(7内H)-(9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-基)苯甲酮

将1mmol(7内)-7-苯甲酰基-3-_双环[3.3.1]壬-9-酮在20ml甲醇中的溶液与1ml浓H₂SO₄混合，混合物在迪安-斯脱克装置中回流3小时。将反应溶液冷却到室温，浓缩。残留物用氯仿萃取(3x)。合并的有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

g)(7内)-7-苯甲酰基-3-_双环[3.3.1]壬-9-酮

将140mg对甲苯磺酰氯加到50mmol四氢吡喃-4-酮[29943-42-8]和11ml吡咯烷在50ml苯的溶液中，所得反应混合物在迪安-斯脱克装置中回流3小时。将反应溶液冷却到室温，蒸发。将残留物溶解在200ml乙腈和60mmol三乙基胺中，加入50mmol 2-苯甲酰基-1，3-二氯丙烷[39192-57-9]在100ml乙腈中的溶液后，将所得混合物室温搅拌2小时。用水将反应骤停，搅拌1小时，蒸发。残留物与水混合，用氯仿萃取(2x)。合并的有机相用2M HCI和1M碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

OOOO(7，9顺式，7内)-7-甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-9-基胺

由(7内)-9，9-二甲氧基-3-_双环[3.3.1]壬-7-醇(结构单元NNNN d)采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。

RRRR C-(四氢呋喃-3-基)甲基胺

由(四氢呋喃-3(S)-基)甲醇[124391-75-9]采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。

SSSS C-(四氢呋喃-3(R)-基)甲基胺

由(四氢呋喃-3-基)甲醇[124506-31-6]采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。

TTTT C-(四氢吡喃-3(R)-基)甲基胺

由四氢吡喃-3(S)-甲醛[141822-85-7]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。

UUUU C-(四氢吡喃-3(S)-基)甲基胺

由四氢吡喃-3(R)-甲醛[143810-10-0]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。

XXXX(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-基胺

由(顺式)-5-甲氧基-四氢吡喃-3-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸

将10.55mmol(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯在45ml甲醇中的溶液与45ml 1M LiOH混合，室温搅拌1小时。将反应混合物蒸发，残留物溶解在二氯甲烷中。用2M HCI调pH为2，相分离，水相用二氯甲烷萃取(2x)。合并的有机相用硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。

b)(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯

将15ml 50％NaOH、367mg苄基三乙基溴化铵和0.95ml硫酸二甲酯加到1.05g(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸甲酯在30ml甲苯的溶液中。将所得两相混合物在室温搅拌18小时。再加入1ml硫酸二甲酯。所得混合物在室温再搅拌6小时，然后用水和乙酸乙酯稀释，在室温搅拌20分钟。相分离，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过Rf从残留物中确认题述化合物粗品。

c)(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸甲酯

在0℃，将过量叠氮甲烷在二乙基醚(约0.4M)中的溶液加到23mmol(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸在300ml甲醇的溶液中。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后用硫酸镁终止反应，过滤，蒸发。通过Rf 确认题述化合物粗品。

d)(顺式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸

用0.1M NaOH将25.5mmol(顺式)-3，6-二_双环[3.2.1]辛-7-酮在500ml甲醇中的溶液调节pH至9。将该溶液维持恒定pH搅拌直到反应完全，在将甲醇蒸出之前用0.1M HCI将pH调节至6.5。通过离子交换色谱经Rf从水溶液中确认题述化合物(Amberlite XAD-2树脂)。

e)(顺式)-3，6-二_双环[3.2.1]辛-7-酮

和

(反式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸甲酯

将39mmol 5-氧代四氢吡喃-3-羧酸甲酯[127956-19-8]在500ml甲醇中的溶液冷却到0℃，将50mmol硼氢化钠分小份加入其中。所得溶液在0℃搅拌3小时，然后用水使反应终止。用乙酸中和，加入水和叔丁基甲基醚。相分离，水相用叔丁基甲基醚萃取(2x)。合并的有机相用盐水洗涤，硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

YYYY(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-基胺

由(反式)-5-甲氧基-四氢吡喃-3-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸

由(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯采用与制备结构单元XXXXa相似的方法制备题述化合物。

b)(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯

由(反式)-5-羟基四氢吡喃-3-羧酸甲酯(结构单元XXXXe)采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。

ZZZZ(顺式)-C-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺

由(顺式)-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲醇采用与制备结构单元VVV类似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(顺式)-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲醇

由(顺式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯(结构单元XXXXb)采用与制备结构单元FFFFb类似的方法制备题述化合物。

AAAAA(反式)-C-(5-甲氧基四氢吡喃-3-基)甲基胺

由(反式)-5-甲氧基四氢吡喃-3-羧酸甲酯(结构单元YYYYb)采用与制备结构单元ZZZZ相似的方法制备题述化合物。

BBBBB(顺式)-5-甲氧基_烷-3-基胺

由(顺式)-5-甲氧基_烷-3-羧酸甲酯采用与制备结构单元XXXX类似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(顺式)-5-甲氧基_烷(oxepane)-3-羧酸甲酯

由(顺式)-3，7-二_双环[4.2.1]壬-8-酮采用与制备结构单元XXXX相似的方法制备题述化合物。

b)(顺式)-3，7-二_双环[4.2.1]壬-8-酮

和

(反式)-5-羟基_烷-3-羧酸甲酯

由5-氧代_烷-3-羧酸甲基酯[12756-13-2]采用与制备结构单元XXXX e相似的方法制备题述化合物。

CCCCC(反式)-5-甲氧基_烷-3-基胺

由(反式)-5-甲氧基_烷-3-羧酸甲酯采用与制备结构单元YYYY相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(反式)-5-甲氧基_烷-3-羧酸甲酯

由(反式)-5-羟基_烷-3-羧酸甲酯(结构单元BBBBB b)采用与制备结构单元XXXX b相似的方法制备题述化合物。

DDDDD(顺式)-C-(5-甲氧基_烷-3基)甲基胺

由(顺式)-5-甲氧基_烷-3-羧酸甲酯(结构单元BBBBB a)采用与制备结构单元ZZZZ相似的方法制备题述化合物。

FFFFF 6(R)-甲氧基_烷-4-基胺

将2.8mmol硼***、2.8mmol乙酸铵和530mg 4_分子筛加到2.8mmol 6(R)-甲氧基_烷-4-酮在11ml甲醇的溶液中。将反应混合物搅拌18小时，加入浓HCl直到pH降到3以下，并出现白色沉淀。将该混合物浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取(1x)。用6M NaOH将水相pH调到12，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有机相用水洗，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

起始物质制备如下：

a)6(R)-甲氧基_烷-4-酮

由3(R)-甲氧基-5-亚甲基_烷采用与制备结构单元JJJJ b相似的方法制备题述化合物。

b)3(R)-甲氧基-5-亚甲基_烷

由3-羟基-5-亚甲基_烷[138907-09-2]采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。

GGGGG 6-甲氧基_烷-3-基胺

由6-羟基_烷-3-酮[120741-87-9]采用与制备结构单元FFFFF相似的方法制备题述化合物。

HHHHH C-(4(R)-甲氧基四氢呋喃-2(R)-基)甲基胺

由(4(R)-甲氧基四氢呋喃-2(R)-基)甲醇采用与制备结构单元VVV相似的方法制备题述化合物。

起始物质准备如下：

a)(4(R)-甲氧基四氢呋喃-2(R)-基)甲醇

由4(R)-甲氧基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯采用与制备结构单元CCCCa相似的方法制备题述化合物。

b)4(R)-甲氧基四氧呋喃-2(R)-羧酸甲酯

由4(R)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯采用与制备结构单元XXXXb相似的方法制备题述化合物。

c)4(R)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯

由4(S)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯[2208-93-7]采用与制备结构单元NNNN c相似的方法制备题述化合物。

IIIII C-(4(S)-甲氧基四氢呋喃-2(R)-基)甲基胺

由4(S)-羟基四氢呋喃-2(R)-羧酸甲酯[2208-93-7]采用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。

JJJJJ C-(4(R)-甲氧基四氢呋喃-2(S)-基)甲基胺

由4(R)-羟基四氢呋喃-2(S)-羧酸甲酯[2209-10-1]采用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。

KKKKK C-(4(S)-甲氧基四氢呋喃-2(S)-基)甲基胺

由4(S)-羟基四氢呋喃-2(S)-羧酸甲酯[2209-09-08]采用与制备结构单元HHHHH相似的方法制备题述化合物。

LLLLL(1S，2R，4S)-7-_双环[2.2.1]庚-2-基胺

由(1S，2R，4S)-7-_双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)[1S，2R，4S)-7-_双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸

在室温，将1mmol(1S，2R，4S)-7-_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸 [185840-15-7]在30ml乙醇中的溶液在0.150g Pd/C 10％存在下进行氢化，直到转化完全。过滤使反应混合物澄清，滤液蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到题述化合物。

MMMMM(1R，2S，4R)-7-_双环[2.2.1l庚-2-基胺

由(1R，2S，4R)-7-_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸采用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)(1R，2S，4R)-7-_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸

将1mmol(1R，2R)-2-(萘-2-磺酰基)环己基酯(外)-(1R，2S，4R)-7-_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸酯在5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液与2mmol氢氧化钾混合，混合物在60℃搅拌17小时。将反应混合物冷却到室温，加入1M柠檬酸溶液后，用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并的有机相用冷水和冷盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并室温蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

NNNNN(1R，2R，4R)-7-_双环[2.2.11庚-2-基胺

由(1R，2R，4R)-7-_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸[90760-55-7]采用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。

OOOOO(1S，2S，4S)-7-_双环[2.2.1]庚-2-基胺

由(1S，2S，4S)-7_双环[2.2.1]庚-5-烯-2-羧酸[90760-56-8]采用与制备结构单元LLLLL相似的方法制备题述化合物。

PPPPP 2-_双环[2.2.1]庚-6-基胺

由2-_双环[2.2.1]庚-6-酮[34108-25-3]采用与制备结构单元NNNN相似的方法制备题述化合物。

QQQQQ(外)-(2，5-二_双环[4.1.0]庚-7-基)胺

由(外)-2，5-二_双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸[60170-70-9]采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。

RRRRR(外)-2，5-二_双环[4.1.0]庚-7-基甲基)胺

由(外)-2，5-二_双环[4.1.0]庚烷-7-羧酸乙酯[60170-67-4]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

SSSSS C-[(顺式)-1-(3-_双环[3.1.0]己-2-基)]甲基胺

由(顺式)-3-_双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯采用与制备结构单元BBBB和MMMM相似的方法制备题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)(顺式)-3-_双环[3.1.0]己烷-2-羧酸甲酯

由(顺式)-3-_双环[3.1.0]己烷-2-羧酸采用与制备结构单元XXXXc相似的方法制备题述化合物。

b)(顺式)-3-_双环[3.1.0]己烷-2-羧酸

采用与由(顺式)-3-_双环[3.1.0]己烷-2-甲醇[85194-16-7]制备结构单元FFFFa相似的方法制备题述化合物。

TTTTT C-[1-(四氢吡喃-4-基)环丙基]甲基胺

由1-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸采用与制备结构单元DDDD相似的方法制备题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)1-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸

由1-(四氢吡喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯采用与制备结构单元FFFFd相似的方法制备题述化合物。

b)1-(四氢呋喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯

在-78℃，将6.83mmol二异丙基酰胺锂(在四氢呋喃中2M)逐滴加到5.69mmol四氢吡喃乙酸乙酯[103260-44-2]在10ml四氢呋喃的溶液中。将该混合物在-78℃搅拌15分钟，然后加入7.39mmol二溴乙烷。将该反应混合物经15分钟加热到0℃，然后再次冷却到-78℃。将6.83 mmol二异丙基酰胺锂(在四氢呋喃中2M)再次逐滴加入到反应混合物中。经2小时加热到室温，用1M HCl终止反应。相分离，水相用叔丁基甲基醚(2x)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

UUUUU C-[1-(四氢吡喃-4-基)环丙基]甲基胺

由1-(四氢-吡喃-4-基)环丙烷羧酸乙酯(结构单元TTTTTb)采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

VVVVV 2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙基胺

由2-甲基-2-(四氢吡喃-4-基)丙酸乙酯[865156-84-9]采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

WWWWW 2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基胺

由二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯采用与制备结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

起始物质制备如下：

a)二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸甲酯

由二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸采用与制备结构单元XXXX c相似的方法制备题述化合物。

b)二氟(四氢吡喃-4-基)乙酸

将0.774mmol 2-[1，1-二氯-2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基硫烷基]吡啶在4ml四氢呋喃中的溶液与3.096mmol硝酸银溶液(在4ml水中)混合。将所得浑浊混合物加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，通过Hyflow过滤。滤液用50％强度碳酸氢钠溶液调节pH 9-10，用二乙基醚洗涤。然后水相用50％强度H₂SO₄调节pH为1，用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，蒸发。从残留物中得到黄色固体状的题述化合物。

c)2-[1，1-二氯-2，2-二氟-2-(四氢吡喃-4-基)乙基硫烷基]吡啶在室温，避光条件下将2.422mmol N，N′-二环己基碳二亚胺加到 2.422mmol四氢吡喃-4-羧酸[5337-03-1]和2.422mmol羟基硫代嘧啶酮[1121-31-9]在5ml二氯甲烷的溶液中。将反应混合物在室温搅拌3小时。通过Hyflow过滤，滤液在避光条件下蒸发。将黄色残留物溶解在4ml乙腈中，将溶液冷却到0℃，加入24.22mmol 1，1-二氯-2，2-二氟乙烯[79-35-6]。将反应混合物在光影响下(300W日光灯)在-10℃搅拌2.5小时。蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中得到浅黄色油状的题述化合物。Rf＝0.26(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.25(梯度I)。

XXXXX(顺位(syn)/反位(anti)，外)-3-甲氧基双环[3.1.0]己-6-基胺

由(外)-(1R，5S，6R)-3-氧代-双环[3.1.0]己烷-6-羧酸甲酯[24137-53-9]采用与制备结构单元XXXX e、NNNN b和结构单元BBBB相似的方法制备题述化合物。

化合物1ZZ-1 PPPPP的实例对应于如下通式：

其中R¹对应于上所述基团1，在1ZZ-1 FFFFFF每一个实例化合物中的NHR⁵对应于上述基团ZZ-FFFFFF酮中的一个。有^*标注的原子为键合位点。2ZZ-55FFFFFF进一步的实例为通式(II)的相应实施例化合物，其中对于给定的基团R¹，基团NHR⁵可以取上述所有定义(ZZ-FFFFFF)(上述定义1-55)。因此，实施例49VFFF对应于化合物5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基]-8-甲基-N-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]壬酰胺。1ZZ-55 FFFFFF中的其余化合物采用与下面详细描述的方法类似的方法进行制备。

实施例49FFF

5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基]-8-甲基-N-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]壬酰胺与方法F相似，通过Rf从0.510g 4-叠氮-5-羟基-2-异丙基-1-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-8-甲基-7-{[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)甲基]氨甲酰基}壬基叔丁基碳酸酯中确认题述化合物

起始物质的制备如下：

a)4-叠氮-5-羟基-2-异丙基-1-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-8-甲基-7-{[S)-1-(四氧呋喃-2-基)甲基]氨甲酰基}壬基叔丁基碳酸酯

采用与方法B类似的方法从0.500g 2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3-甲基丁基叔丁基碳酸酯和0.3456g C-[(S)-1-(四氢呋喃-2-基)]甲基胺(实施例FFF)得到浅褐色泡沫状的题述化合物。Rf＝0.51(二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶20∶1)；Rt＝4.28(梯度I)。

b)2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-3-甲基丁基叔丁基碳酸酯

采用与方法A相似的方法从2.0g 5-(1-叠氮-3-{羟基-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮得到黄色泡沫状的题述化合物。Rf＝0.28(二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶10∶1)；Rt＝4.93(梯度I)。

c)5-(1-叠氮-3-{羟基-[3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法I类似的方法从10g 6-溴-3-(3-甲氧基丙基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(结构单元49)得到黄色树脂状的题述化合物。Rf＝0.06 (二氯甲烷-甲醇-浓氨水25％200∶10∶1)；Rt＝4.10(梯度I)。

实施例48FFFF

5-氨基-7-[3-氰基-1-(3-甲氧基丙基)-I H-吲哚-6-基甲基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-N-(R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)壬酰胺

采用与方法E类似的方法通过Rf从0.5mmol[1-{2-[3-氰基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-3-甲基丁基}-4-((R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)氨甲酰基)-羟基-5-甲基己基]氨基甲酸叔丁酯确认题述化合物。

起始物质制备如下：

a)[1-{2-[3-氰基-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-3-甲基丁基}-4-((R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)氨甲酰基)-2-羟基-5-甲基己基]氨基甲酸叔丁酯

将1mmol(4-((R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)氨甲酰基)-2-羟基-1-{2-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯在15ml二氯甲烷中的溶液与1.5mmol氯磺酰异氰酸酯混合，然后在室温搅拌16小时。加入2ml N，N-二甲基甲酰胺，将反应混合物在搅拌2小时。用水终止反应，将该悬浮液剧烈搅拌10分钟。将其倒入1M碳酸氢钠溶液中，用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

b)(4-((R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)氨甲酰基)-2-羟基-1-{2-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基己基)氨基甲酸叔丁酯

采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol{1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯和12mmol(R)-(6-_螺环[2.5]辛-1-基)胺(实施例FFFF)确认题述化合物。

c)1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯

采用与方法D类似的方法通过Rf从2.5mmol 5-{1-氨基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮确认题述化合物。

d)5-{1-氨基-3-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基甲基]-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法F类似的方法使6.27g 2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]-3-甲基丁基碳酸甲酯反应。得到的题述化合物为黄色油状；Rt＝4.39(梯度I)。

e)2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]-3-甲基丁基碳酸甲酯

采用与方法G类似的方法从7.1g 5-(1-叠氮-3-{羟基-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮得到黄色油状的题述化合物。Rf＝0.24(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝24.20(梯度II)。

f)5-(1-叠氮-3{羟基-[1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚-6-基]甲基)-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法H相似的方法从1.49g 6-溴-1-(3-甲氧基丙基)-1H-吲哚(结构单元5)得到黄色油状的题述化合物。Rf＝0.35(EtOAc-庚烷1∶1)；Rt＝23.06(梯度II)。

实施例46BBBB：

5-氨基-7-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1.5-a]吡啶-6-基甲基]-4-羟基-2-异丙基-8-甲基-N-((外)-C-[1-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)]甲基)壬酰胺

采用与方法E相似的方法使0.3mmol[1-{2-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-((外)-C-[1-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)]甲基-氨甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯反应。通过Rf来确定题述化合物。

起始物质的制备如下：

a)[1-{2-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)味唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲基]-3-甲基丁基}-2-羟基-5-甲基-4-((外)-C-[1-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)]甲基氨甲酰基)己基]氨基甲酸叔丁酯

采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol[3-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲基]-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯和3.0mmol(外)-C-[1-(3-_双环[3.1.0]己-6-基)]甲基胺(实施例BBBB)确认题述化合物。

b)[3-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基甲基]-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯

将氢化三丁基锡(1.32mmol)加到1.015mmol O-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-3-甲基丁基}咪唑-1-硫代甲酸酯和0.162mmol2，2′-偶氮异丁腈在15ml甲苯的脱气溶液中。将反应烧瓶放在预热到120℃的油浴中，将反应溶液搅拌回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，然后用0.1M HCI和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

c)O-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]-3-甲基丁基}咪唑-1-硫代甲酸酯

将1.52mmol[3-{[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]羟基甲基}-1-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯、5.41mmol 1，1′-硫代羰基二咪唑和0.15mmol 4-二甲基氨基吡啶在5ml四氢呋喃中的溶液加热回流3小时。再加入部份1，1′-硫代羰基-二咪唑(1.6mmol)，然后将混合物再加热回流3小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

d)[3-{[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]羟基甲基}-1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-4-甲基戊基]氨基甲酸叔丁酯

将2.72mmol 5-(1-叠氮-3-{[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，5-a]吡啶-6-基]羟基甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮在15ml四氢呋喃中的溶液与3.264mmol三苯基膦和0.064ml水混合。将反应溶液在室温搅拌16小时。加入水(0.40ml)，然后将反应混合物加热回流8小时。将反应混合物冷却到室温，用叔丁基甲基醚(100ml)稀释，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。将残留物溶解在20ml四氢呋喃中，与4.08mmol Hünig’s碱和3.264mmol叔丁基二碳酸酯混合，然后置于室温12小时。将反应溶液用叔丁基甲基醚(50ml)稀释，用0.1MHCI和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

e)5-(1-叠氮-3-{[8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1.5-a]-吡啶-6-基]羟基甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法I类似的方法使7.11mmol 6-溴-8-氯-3-(3-甲氧基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例46)反应。题述化合物经Rf确认。

实施例33JJJ

5-氨基-4-羟基-2-异丙基-7-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1-氧基吡啶-4-基甲基]-8-甲基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)壬酰胺

采用与方法E类似的方法通过Rf从0.5mmol{2-羟基-1-{2-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1-氧基吡啶-4-基甲基]-3-甲基-丁基}-5-甲基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]己基}氨基甲酸叔丁酯确认题述化合物。

起始化合物制备如下：

a){2-羟基-1-{2-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基-1-氧基吡啶-4-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]己烷}氨基甲酸叔丁酯

将1mmol{2-羟基-1-{2-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]己基}氨基甲酸叔丁酯在30ml二氯甲烷中的溶液与2mmol间-氯过氧苯甲酸混合，在室温搅拌2小时。将反应混合物倒入1M NaOH中，用叔丁基甲基醚(3x)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，蒸发。通过快速色谱(SiO₂ 60F)从残留物中由Rf确认题述化合物。

b){2-羟基-1-{2-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-3-甲基丁基}-5-甲基-4-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨甲酰基]己烷}氨基甲酸叔丁酯

采用与方法B类似的方法通过Rf从0.6mmol{1-(4-异丙基-5-酮四氢呋喃-2-基)-3-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯和60mmol四氢吡喃-4-基甲基胺(实施例JJJ)确认题述化合物。

c){1-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)-3-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-4-甲基戊基}氨基甲酸叔丁酯

采用与方法D类似的方法通过Rf从2.5mmol 5-{1-氨基-3-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-4-甲基戊基}-3-异丙基-二氢呋喃-2-酮确认题述化合物。

d)5-{1-氨基-3-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基甲基]-4-甲基戊基}-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法F类似的方法通过Rf从3.1mmol 2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]-3-甲基丁基甲氧基乙酸酯确认得到题述化合物。

e)2-[2-叠氮-2-(4-异丙基-5-氧代四氢呋喃-2-基)乙基]-1-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]-3-甲基丁基甲氧基乙酸酯

采用与方法G类似的方法通过Rf从3.5mmol 5-(1-叠氮-3-{羟基-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮确认得到题述化合物。

f)5-(1-叠氮-3-{羟基-[2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶-4-基]甲基}-4-甲基戊基)-3-异丙基二氢呋喃-2-酮

采用与方法I类似的方法通过Rf从26mmol 4-溴-2-(4-甲氧基丁基)-6-甲基吡啶(结构单元32)确认得到题述化合物。

Claims

1.一种如下通式的化合物或其药学可接受的盐；

其中

X为-CH₂-；

NHR⁵选自：

R²为C_1-6烷基，和

R⁴为C_1-6烷基；

R³为H，和

R¹选自：

2.采用治疗有效量的根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学可接受的盐用于制备用来预防、遏制或治疗高血压、心脏衰竭、青光眼、心肌梗死、肾衰竭或再狭窄的药物的用途。

3.一种药品，其包含根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学可接受的盐，和常用的赋形剂。

4.一种药物组合，其采用由独立组分组成的药品或试剂盒形式，所述组分组成如下：a)根据权利要求1所述的通式(I)化合物或其药学可接受的盐，和b)其活性成分具有心血管效果的至少一种药物形式。