JP2008535895A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JP2008535895A5
JP2008535895A5 JP2008505888A JP2008505888A JP2008535895A5 JP 2008535895 A5 JP2008535895 A5 JP 2008535895A5 JP 2008505888 A JP2008505888 A JP 2008505888A JP 2008505888 A JP2008505888 A JP 2008505888A JP 2008535895 A5 JP2008535895 A5 JP 2008535895A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
groups
benzyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2008505888A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5238492B2 (ja
JP2008535895A (ja
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Priority claimed from PCT/EP2006/061520 external-priority patent/WO2006108842A1/en
Publication of JP2008535895A publication Critical patent/JP2008535895A/ja
Publication of JP2008535895A5 publication Critical patent/JP2008535895A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5238492B2 publication Critical patent/JP5238492B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Description

SGLTインヒビターとしてのグルコピラノシル置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体
本発明は、一般式Iで表されるグルコピラノシル置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)ベンゼン誘導体、その互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する：
Figure 2008535895
(式中、R1〜R6及びR7a、R7b、R7cは以下に定義の通りである)。さらに、本発明は、本発明の一般式Iの化合物を含む医薬組成物、及び代謝性疾患の治療用医薬組成物を製造するための本発明の化合物の使用に関する。さらに、本発明は、本発明の医薬組成物及び化合物の製造方法に関する。
文献において、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2に阻害効果を有する化合物は、疾患、特に糖尿病の治療に提案されている。
グルコピラノシルオキシ置換芳香族基及びそれらの製造及びSGLT2インヒビターとしてのそれらの考えられる活性は、公開国際出願WO 98/31697、WO 01/27128、WO 02/083066、WO 03/099836、WO 2004/063209、WO 2004/080990、WO 2004/0131 18、WO 2004/052902、WO 2004/052903及びUS出願 US 2003/01 14390から公知である。
（発明の目的）
本発明の目的は、新規ピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体、特に、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2に関して活性なものを見い出すことである。本発明のさらなる目的は、インビトロ及び/又はインビボにおいてナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT2への非常に良好な阻害効果を有し、及び/又は非常な良好な薬理学的特性及び/又は薬物動態学的特性及び/又は生理化学的特性を有する、ピラノシルオキシ置換ベンゼン誘導体を見い出すことである。
さらに、本発明の目的は、代謝性疾患、特に糖尿病の予防及び/又は治療に好適な新規医薬組成物を提供することである。
また、本発明は、本発明による化合物の製造方法を提供することを示す。
本発明の他の目的は、以上及び以下の所見から、直接当業者に明らかとなると考えられる。
（発明の対象物）
第一の態様において、本発明は、一般式Iにより表されるグルコピラノシルオキシ置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体、その互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩に関する：
Figure 2008535895
(式中、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C 1-4 -アルキル基、C2-6-アルキニル基、C 1-4 -アルコキシ基、C2-4-アルケニル-C 1-4 -アルコキシ基、C2-4-アルキニル-C 1-4 -アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜5フッ素原子により置換されているエチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、1〜5フッ素原子により置換されているエトキシ基、ヒドロキシ基又はC 1-3 -アルコキシ基により置換されているC 1-4 -アルキル基、ヒドロキシ基又はC 1-3 -アルコキシ基により置換されているC2-4-アルコキシ基、C2-6-アルケニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキルオキシ基、C 3-7 -シクロアルキル-C 1-3 -アルコキシ基、C 5-7 -シクロアルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOにより置換されていてもよい；
R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、アルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、
R3は、N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4ヘテロ原子を有する5員又は6員の単環ヘテロアリール基；又は
N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4ヘテロ原子を有する8員、9員又は10員の二環ヘテロアリール基を示し、-O-R3基のエーテル酸素に結合している二環ヘテロアリール基の環は複素芳香族環であり；
前記ヘテロアリール基は、単環又は二環の複素芳香族環系の一部として1又は2カルボニル基を有していてもよく；
前記ヘテロアリール基のN原子は酸化されて、対応するN-オキシドを形成していてもよく；
前記ヘテロアリール基中の１以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく；
前記ヘテロアリール基中の１以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく；
R4、R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、C 1-3 -アルキル基、C 1-3 -アルコキシ基、又は1〜3フッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基を互いに独立して示し、
L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、シアノ基、C1-3-アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C 1-3 -アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C 1-3 -アルキル-アミノ基及びジ(C 1-3 -アルキル)-アミノ基から選ばれ；
RNは、互いに独立して、C 1-3 -アルキル基から選ばれ；
R6、R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基から選ばれる意味を有し、アリール基は、同一又は異なる基L1により互いに独立して一置換又は二置換されていてもよく；
前記定義において述べたアリール基は、定義のように置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し；
特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい）。
本発明の一般式Iの化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、価値ある薬理学的特性、具体的には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2への阻害作用を有する。さらに、本発明による化合物は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT1に対する阻害作用を有していてもよい。SGLT1に対する考えられる阻害作用と比較すると、本発明による化合物は、SGLT2を選択的に好ましく阻害する。さらに、本発明による化合物は、好都合な物理化学的特性、具体的には結晶化への良好な傾向を示す。
また、本発明は、本発明による化合物の無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩に関する。
また、本発明は、本発明による少なくとも一つの化合物又は本発明による生理学的に許容され得る塩を、所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と共に含む、医薬組成物に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2の阻害により影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適した医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも一つの化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つの使用に関する。
また、本発明は、代謝疾患の治療に適した医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも一つの化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つの使用に関する。
また、本発明は、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、特にSGLT2の阻害用医薬組成物を製造するための、本発明による少なくとも一つの化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つの使用に関する。
さらに、本発明は、本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の一つを、非化学的方法により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤に導入することを特徴とする、本発明による医薬組成物の製造方法に関する。
また、本発明は、以下のことを特徴とする、本発明による一般式Iの化合物の製造方法に関する：
a) 以上及び以下に定義する一般式Iの化合物を製造するために、
一般式IIの化合物をルイス酸又はブレーンステッド酸の存在下、還元剤と反応させ、一方で存在する保護基を同時に又はその後に切断させるか；又は
Figure 2008535895
(式中、
R'は、H、C 1-4 -アルキル基、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
R8a、R8b、R8c 、R8dは、互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7cについて以上及び以下に示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基、具体的にはアルキリデン基又はアリールアルキリデンケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C 1-3 -アルコキシ)-1,2-ジ(C 1-3 -アルキル)-エチレン橋を形成していてもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの結合した炭素原子と共に、置換ジオキサン環、具体的には2,3-ジメチル-2,3-ジ(C 1-3 -アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC 1-3 -アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C 1-3 -アルキル)アミノ基により置換されていてもよく；
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C 1-4 -アルキル基、アリール基又はアリール-C 1-3 -アルキル基を示し、アリール基又はアルキル基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し；
R1〜R5及びR6、R7a、R7b、R7cは以上及び以下に定義の通りである）
b) 一般式Iの化合物(式中、R6、R7a、R7b及びR7cは水素を示す)を製造するために、
一般式IIIの化合物を加水分解し、
Figure 2008535895
（式中、R8a、R8b、R8c、R8d及びR1〜R5は、以上及び以下に定義の通りであるが、R8a、R8b、R8c、R8dの少なくとも一つは、水素を示さない）
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物（式中R6は、水素原子を示す）を、アシル化により、一般式Iの対応するアシル化合物に変換し、及び/又は
必要に応じて、前記反応中に使用したいずれかの保護基を切断し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をその立体異性体に分割し、及び/又は
必要に応じて、このようにして得られた一般式Iの化合物をそれらの塩、具体的には生理学的に許容され得るそれらの塩に、特に医薬用に変換する。
さらに、本発明は、一般式IIの化合物の製造方法に関する；
Figure 2008535895
[式中、
R'は、H、C 1-4 -アルキル基、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有し、それらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基を形成してもよいか、又はピラノース環の二つの関連酸素原子と共に、置換2,3-オキシジオキサン環、具体的には2,3-ジメチル-2,3-ジ(C 1-3 -アルコキシ)-1,4-ジオキサン環を形成していてもよく、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC 1-3 -アルコキシ基により一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C 1-3 -アルキル)アミノ基により置換されていてもよく；
Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C 1-4 -アルキル基、アリール基又はアリール-C 1-3 -アルキル基を示し、アルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基、好ましくはフェニル基を意味し；
R1〜R5、R6、R7a、R7b、R7cは以上及び以下に定義の通りであり、
有機金属化合物(V)(ハロゲン-金属交換により又は一般式IVのハロゲン-ベンジルベンゼン化合物の炭素-ハロゲン結合において金属を挿入することにより得られてもよく、その後金属交換(transmetallation)されてもよい)
Figure 2008535895
 （式中、Halは、Cl、Br及びIを示し、R1〜R5は、以上及び以下に定義の通りである）を一般式VIのグルコノラクトンに加え
Figure 2008535895
(式中、R8a、R8b、R8c、R8dは以上及び以下に定義の通りである)
その後、得られた付加物を、好ましくは原位置で、水又はアルコールR'-OHと(R'は所望により置換されていてもよいC 1-4 -アルキルを示す)、酸、例えば、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸又は塩化アンモニウムの存在下で反応させ、また所望により水との反応において得られる生成物（式中R'はHを示す）を、その後の反応において、アシル化剤、例えば対応する酸塩化物又は無水物で、一般式II｛式中、R'は(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基又はアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基を示す（明記したように置換されていてもよい）｝の生成物に変換する。]
挙げた中間体生成物、特に、一般式IV、一般式II及び一般式IIIの生成物は、また、本発明の目的物である。
（発明の詳細な説明）
特に規定しない限り、基、残基及び置換基、具体的にはR1〜R5、L1、RN、R6、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b、R8c、R8dは、以上及び以下に定義の通りである。
例えばL1及び/又はRNのように、化合物中に、残基、置換基又は基が何度も発生する場合、それらは同一又は異なる意味を有していてもよい。
本発明による化合物の個々の基及び置換基の幾つかの好ましい意味を以下に示す。
基-O-R3は、-CH2-橋に対してメタ位又はパラ位にあるのが好ましく、そのため以下の一般式I.1及びI.2、特に一般式I.2の化合物が好ましい：
Figure 2008535895
基R1は好ましくは、水素、フッ素、塩素、臭素、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、C3-7-シクロアルキルオキシ基又はC 3-7 -シクロアルキル-C 1-3 -アルコキシ基(C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はOにより置換されていてもよい)を示す。
R1の特に好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基及びテトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基；特にメチル基及び塩素である。
基R2の好ましい意味は、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基及び1〜3フッ素原子により置換されているメチル基である。
基R2の特に好ましい意味は、水素、フッ素、メトキシ基、エトキシ基及びメチル基、特に水素である。
基R3の定義に使用される用語「5員又は6員単環ヘテロアリール基は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基又はテトラゾリル基、又は
ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基（1又は2のメチン基は、各場合において窒素原子により置換されている）を示し、
前記ヘテロアリール基は、複素芳香族環系の部分として1又は2のカルボニル基を保持していてもよく；
ヘテロアリール環系のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく；
１以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく；
１以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよい。
基R3の定義に使用される用語「8員、9員又は10員の二環ヘテロアリール基」は、好ましくは、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基、又は
インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノリニル基又はイソキノリニル基(1〜3メチン基は、各場合において窒素原子により置換されている)を示し；
基-O-R3のエーテル酸素に結合している二環ヘテロアリール基の環は複素芳香族環であり；
前記ヘテロアリール基は、芳香族環系の部分として１又は２のカルボニル基を有していてもよく；
ヘテロアリール環系のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく；
１以上のメチン基は、置換基L1で、互いに独立して置換されていてもよく；
１以上のイミノ基は、置換基RNで、互いに独立して置換されていてもよい。
芳香環系の部分として1又は2カルボニル基を保持するヘテロアリール基において、各カルボニル基は、好ましくは、所望により置換されていてもよいイミノ基-NH-と直接結合し、従って-NH-CO-基を形成するか、又はエテニレン橋により所望により置換されていてもよいイミノ基-NH-と結合し、従って-NH-CH=CH-CO-基を形成する。
好ましくは、基R3は、前記のように、所望により置換されていてもよい5員又は6員単環ヘテロアリール基を示す。
より好ましくは、基R3は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、N-オキシ-ピリジル基、N-オキシ-ピリダジニル基、N-オキシ-ピラジニル基、N-オキシ-ピリミジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリジニル基、1,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリジニル基、2,3-ジヒドロ-3-オキソ-ピリダジニル基、1,2,3,6-テトラヒドロ-3,6-ジオキソ-ピリダジニル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピリミジニル基、3,4-ジヒドロ-4-オキソ-ピリミジニル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-2,4-ジオキソ-ピリミジニル基、1,2-ジヒドロ-2-オキソ-ピラジニル基又は1,2,3,4-テトラヒドロ-2,3-ジオキソ-ピラジニル基を示し、
前記ヘテロアリール基中の１以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく；
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
さらにより好ましくは、基R3は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアジニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、[1,2,4]オキサジアゾリル基、1H-[1,2,4]トリアゾリル基又は2H-テトラゾリル基を示し、
前記ヘテロアリール基中の1以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく；
前記ヘテロアリール基中の1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
最も好ましくは、基R3は、表A中に示す部分式から選ばれ、
Figure 2008535895
表中、前記のように、全ての互変異性体型が含まれ；
1以上のメチン基は、互いに独立して、置換基L1で置換されていてもよく；好ましくは、メチン基は不飽和であるか又は1又は2のメチン基が互いに独立してL1で置換されており；1以上のイミノ基は、互いに独立して、置換基RNで置換されていてもよい。
基L1の好ましい意味は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、C 1-3 -アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C 1-3 -アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジ(C 1-3 -アルキル)-アミノ基から選ばれる。
基L1の特に好ましい意味は、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基、特にメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基から選ばれる。
基RNの好ましい意味は、互いに独立して、メチル基、エチル基、n-プロピル基及びi-プロピル基；最も好ましくはメチル基及びエチル基から選ばれる。
基R4の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
基R5の好ましい意味は、水素及びフッ素、特に水素である。
好ましくは、基R6は、本発明により、水素、(C 1-8 -アルキル)オキシカルボニル基、C 1-8 -アルキルカルボニル基又はベンゾイル基、特に水素又は(C 1-6 -アルキル)オキシカルボニル基又はC 1-6 -アルキルカルボニル基、特に好ましくは水素、メチルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基、最も好ましくは水素を示す。
置換基R7a、R7b、R7cは、好ましくは、互いに独立して、水素、(C 1-8 -アルキル)オキシカルボニル基、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基又はベンゾイル基、特に水素又は(C 1-6 -アルキル)オキシカルボニル基又は(C 1-8 -アルキル)カルボニル基、特に好ましくは、水素、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルボニル基又はエチルカルボニル基を表す。最も好ましくは、R7a、R7b及びR7cは水素を表す。
本発明によるR6、R7a、R7b及びR7cが、水素以外の意味、例えば、C 1-8 -アルキルカルボニル基を表す一般式Iの化合物は、R6、R7a、R7b及びR7cが水素を示す一般式Iの化合物の合成用中間体生成物として好適である。
一般式Iの特に好ましい化合物は、一般式I.2a〜I.2d、特にI.2cから選ばれ、互変異性体、立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩を含む：
Figure 2008535895
｛式中、基R1〜R6及びR7a、R7b、R7cが前記の意味の一つ、具体的には好ましいものとして示した所定の意味の一つを有し；特に、
R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、1〜3フッ素原子により置換されているメチル基、1〜3フッ素原子により置換されているメトキシ基、C 3-7 -シクロアルキルオキシ又はC 3-7 -シクロアルキル-C 1-3 -アルコキシ(C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はOにより置換されていてもよい)を示すが；R1は、特に好ましくは水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、テトラヒドロフラン-3-イルオキシ基又はテトラヒドロピラン-4-イル-オキシ基を示し；
R2は、水素、フッ素、メトキシ基、エトキシ基又はメチル基、特に水素を示し；
R3は、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアジニル基、フラニル基、チエニル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基及びテトラゾリル基；特に前記表Aに示す部分式から選ばれ；
１以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく；
１以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく：
R4は、水素又はフッ素、特に水素を示し；
R5は、水素又はフッ素、特に水素を示し；
L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、シアノ基、ヒドロキシ基、C 1-3 -アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C 1-3 -アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びジ(C 1-3 -アルキル)-アミノ基から選ばれ；特に、フッ素、塩素、ヒドロキシ基、メチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ及びジメチルアミノから選ばれ；最も好ましくは、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基及びジメチルアミノ基から選ばれ；
RNは、互いに独立して、C 1-3 -アルキル基；特にメチル基及びエチル基から選ばれ；
R6は、水素、(C 1-6 -アルキル)オキシカルボニル基、(C 1-6 -アルキル)カルボニル又はベンゾイル基、特に、水素、メチルカルボニル基、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基、最も好ましくは水素を示し；
R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C 1-6 -アルキル)オキシカルボニル基、(C 1-8 -アルキル)カルボニル基又はベンゾイル基、特に水素、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、メチルカルボニル基又はエチルカルボニル基、特に好ましくは水素を表す。｝
前記態様の変形として、他の好ましい化合物は、置換基-O-R3を持つフェニル基が、水素とは異なる少なくとも一つの他の置換基R4及び/又はR5を有するものである。この変形によると、特に好ましい化合物は、フッ素を表す置換基R4を有するものである。
以下の実験セクションに明記する一般式Iの化合物及びそれらの誘導体(式中、R6は水素以外の本発明による意味を有し、特に、R6は、エトキシカルボニル基又はメトキシカルボニル基を示す)、その互変異性体、それらの立体異性体及びそれらの混合物は、本発明の他の変形により好ましい。
好ましくは、本発明の方法において、基R1、R2、R3、R4及びR5は、好ましいものとして前記の意味を有する。さらに、R'は、好ましくはH、C 1-3 -アルキル基又はベンジル基、特に、H、エチル基又はメチル基を示す。基R8a、R8b、R8c及びR8dは、互いに独立して、H、C 1-4 -アルキルカルボニル基又はベンジル基、特にH、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基又はベンジル基を好ましく示す。
また、本発明は、一般式IV、具体的には一般式IV'の化合物に関する：
Figure 2008535895
(式中、Halは、塩素、臭素又はヨウ素を示し、基R1、R2、R3、R4及びR5は、本発明の化合物の合成において中間体生成物又は出発材料として前記定義の通りである。特に好ましくは、基R1、R2、R3、R4及びR5は、以下の式I.2a〜I.2dに示す意味を有する。)
また、本発明は、一般式II、特に一般式II'の化合物に関する：
Figure 2008535895
(式中、R'、R8a、R8b、R8c、R8d、R1、R2、R3、R4及びR5は、以上及び以下に定義の通りであり、特にR'はH、C 1-3 -アルキル基又はベンジル基、特に、H、エチル基又はメチル基を示し；基R8a、R8b、R8c及びR8dは、互いに独立してH、C 1-4 -アルキルカルボニル基又はベンジル基、特にH、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基又はベンジル基を表し、基R1、R2、R3、R4及びR5は、本発明の化合物の合成における中間体生成物又は出発材料として以上に定義の通りである。特に好ましくは、基R1、R2、R3、R4及びR5は、以下の一般式I.2a〜I.2dに示す意味を有する。)
本発明による化合物を記載するために以上及び以下に使用する用語をより厳密に定義する。
用語ハロゲンは、F、Cl、Br及びI、特にF、Cl及びBrからなる群より選ばれる原子を示す。
用語C 1-n -アルキル(式中、nは1〜18の値であってもよい)は、炭素数1〜nの飽和、分岐又は非分岐の炭化水素基を示す。そのような基の例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソ-プロピル基、ブチル基、イソ-ブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、n-ペンチル基、イソ-ペンチル基、ネオ-ペンチル基、tert-ペンチル基、n-ヘキシル基、イソ-ヘキシル基等である。
用語C2-n-アルキニル(式中nは3〜6である)は、炭素数2〜nであり、C≡C三重結合を含む分岐又は非分岐の炭化水素基を示す。そのような基の例としては、エチニル基、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基、2-ブチニル基、3-ブチニル基、1-ペンチニル基、2-ペンチニル基、3-ペンチニル基、4-ペンチニル基、1-ヘキシニル基、2-ヘキシニル基、3-ヘキシニル基、4-ヘキシニル基、5-ヘキシニル基等が挙げられる。特に規定しない限り、アルキニル基は、１位において炭素原子を介して分子の残基に連結している。従って、用語、例えば、1-プロピニル基、2-プロピニル基、1-ブチニル基等は、用語1-プロピン-1-イル基、2-プロピン-1-イル基、1-ブチン-1-イル基等に相当する。また、これはC2-n-アルケニル基に同様に適用される。
用語C 1-n -アルコキシは、C 1-n -アルキル-O基（式中C 1-n -アルキルは前記定義の通りである）を示す。そのような基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソ-プロポキシ基、n-ブトキシ基、イソ-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-ペントキシ基、イソ-ペントキシ基、ネオ-ペントキシ基、tert-ペントキシ基、n-ヘキソキシ基、イソ-ヘキソキシ基等を示す。
用語C 1-n -アルキルカルボニルは、C 1-n -アルキル-C(=O)基(式中、C 1-n -アルキルは前記定義の通りである)を示す。そのような基の例としては、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、n-プロピルカルボニル基、イソ-プロピルカルボニル基、n-ブチルカルボニル基、イソ-ブチルカルボニル基、sec-ブチルカルボニル基、tert-ブチルカルボニル基、n-ペンチルカルボニル基、イソ-ペンチルカルボニル基、ネオ-ペンチルカルボニル基、tert-ペンチルカルボニル基、n-ヘキシルカルボニル基、イソ-ヘキシルカルボニル基等を示す。
用語C3-n-シクロアルキルは、炭素数3〜nの飽和の一、二、三又はスピロ炭素環式基を示す。そのような基の例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロドデシル基、ビシクロ[3.2.1]オクチル基、スピロ[4.5]デシル基、ノルピニル基、ノルボニル基、ノルカリール(norcaryl)基、アダマンチル基等が挙げられる。好ましくは、用語C3-7-シクロアルキルは、飽和単環基を示す。
用語C5-n-シクロアルケニルは、前記定義のような、少なくとも一つの不飽和C=C二重結合をさらに有するC5-n-シクロアルキルを示す。
用語C3-n-シクロアルキルカルボニルは、C3-n-シクロアルキルが前記定義の通りであるC3-n-シクロアルキル-C(=O)基を示す。
用語トリ-(C 1-4 -アルキル)シリルは、同一又は2又は3の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
用語ジ-(C 1-3 -アルキル)アミノは、同一か又は2つの異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
用語アリールは、好ましくはナフチル又はフェニル、より好ましくはフェニルを示す。
環式基、例えばフェニル環の置換基の結合が環式基の中心に向かって示されている、以上又は以下に使用される構造式の一般名は、特に規定しない限り、置換基がH原子を保持する環式基のいずれかの自由な位置に結合してもよいことを示す。
本発明の化合物は、原則として、公知の合成方法を使用して得てもよい。好ましくは、化合物は、より詳細に以下に記載する本発明の以下の方法により得られる。
本発明の一般式IIのグルコース誘導体は、有機金属化合物の形態において所望のベンジルベンゼン化合物を添加することにより、D-グルコノラクトン又はそれらの誘導体から合成してもよい(スキーム１)。
スキーム１：有機金属化合物のグルコノライトンへの付加
Figure 2008535895
スキーム１による反応は、一般式IV（式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示す）のハロゲン化ベンジルベンゼン化合物から出発して好ましく行われる。ハロ芳香族化合物IVから出発して、対応する有機金属化合物(V)は、所謂ハロゲン-金属交換反応の手法又は炭素-ハロゲン結合に金属を挿入することのいずれかにより製造してもよい。臭素又はヨウ素置換芳香族基でのハロゲン-金属交換は、例えば、有機リチウム化合物、例えば、n-、sec-又はtert-ブチルリチウムで行われ、それにより対応するリチウム化芳香族基を生成する。類似のマグネシウム化合物は、また、好適なグリニャール試薬、例えばイソプロピルマグネシウム臭化物又はジイソプロピルマグネシウムで、ハロゲン-金属交換により生成してもよい。反応は、0〜-100℃、特に好ましくは-10〜-80℃で、不活性溶媒又はそれらの混合物、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ヘキサン又は塩化メチレン中で行われる。このようにして得られるマグネシウム又はリチウム化合物は、所望により、金属塩、例えば、三塩化セリウムで金属交換され、添加に好適な他の有機金属化合物(V)を形成してもよい。また、有機金属化合物(V)は、ハロ芳香族化合物IVの炭素-ハロゲン結合に、金属を挿入することにより製造してもよい。金属、例えば、リチウム又はマグネシウムは、このために好適である。一般式VIのグルコノラクトン又はそれらの誘導体への、有機金属化合物Vの付加は、0〜-100℃、特に好ましくは-30〜-80℃で、不活性溶媒又はそれらの混合物中で好ましく行われ、一般式IIの化合物が得られる。リチウム化及び/又はカップリング反応は、低温を避けるため、例えば、WO 2004/076470に記載の方法と同様にミクロリアクター及び/又はミクロミキサーにおいて行われてもよい。好適に保護されたグルコノラクトンへの金属化フェニル基の付加のための好適な溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、トルエン、塩化メチレン、ヘキサン、テトラヒドロフラン又はそれらの混合物である。付加反応は、いずれかのさらなるアジュバントなしに、又はルイス酸、例えば、BF3 *OEt2又はMe3SiClの存在下で緩やかな反応カップリングパートナーの場合において行われてもよい(M.Schlosser、Organometallics in Synthesis, John Wiley&Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1994年を参照されたい)。基R8a、R8b、R8c及びR8dの好ましい定義は、ベンジル、置換ベンジル、トリアルキルシリルであり、特に好ましくはトリメチルシリル、トリイソプロピルシリル、4-メトキシベンジル及びベンジルである。R8a、R8b、R8c及びR8dからなる群の二つの隣接基が共に結合しているならば、これら二つの基は、好ましくは、ベンジリデンアセタール、4-メトキシベンジリデンアセタール、イソプロピルケタールの一部であるか、又はピラノース環の隣接酸素原子でブタンの2位及び3位により結合している2,3-ジメトキシ-ブチレン基を構成する。基R'は、好ましくは、水素又はC 1-4 -アルキル、特に好ましくは水素、メチル又はエチルを示す。基R'は、グルコノラクトンVIへの有機金属化合物V又はそれらの誘導体の付加後に挿入される。
このため、反応溶液は、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール又は水で、酸、例えば、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、硫酸又は塩酸の存在下で処理される。
一般式IVのハロ芳香族化合物の合成は、有機化学における標準的な変換又は有機合成の専門的な文献から少なくとも公知の方法を使用して行われてもよい(特に、J.March、Advanced Organic Reactions、Reactions、Mechanisms and Structure、第４版、John Wiley&Sons、チチェスター/ニューヨーク/ブリスベン/トロント/シンガポール、1992年及びそこに記載の文献を参照されたい)。
本明細書に定義のR3基は、前記のように、グルコース成分をアグリコン部分に結合する前に、又はその後に、導入してもよい。原則的に、全体の反応順序のいずれかの段階でR3基を付けることができる。結合の好ましい段階は、前記のように、グルコース部分が導入される前である。
一般式Iの化合物を製造するために、本発明による方法a)において、一般式IIの化合物を、ルイス酸又はブレーンステッド酸の存在下で、還元剤と反応させる：
Figure 2008535895
(式中、R'、R1〜R5は前記定義の通りであり、
R8a、R8b、R8c、R8dは、前記定義の通りであり、互いに独立して、例えば、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、tert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリアルキルシリル、ベンジル又は置換ベンジルを表し、又は各場合において二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは、ベンジリデンアセタール又はイソプロピリデンケタール又は2,3-ジメトキシ-ブチレン基を形成し、ピラノース環の酸素原子に、ブチレン基の2位及び3位を介して結合し、それらと置換ジオキサンを形成し、
それらは前記定義のように得られてもよい）。
反応用の好適な還元剤としては、例えば、シラン、例えばトリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル又はジフェニルシラン、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素亜鉛、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又はヨウ化サマリウムが挙げられる。還元は、好適なブレーンステッド酸、例えば塩酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸、又はルイス酸、例えば、三フッ化ボロンエーテル化合物、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、スカンジウムトリフレート又はヨウ化亜鉛の非存在下又は存在下で行われる。還元剤及び酸により、反応は、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、水又はそれらの混合物中、-60℃〜120℃で行ってもよい。一つの特に好適な試薬のコンビネーションは、例えば、トリエチルシラン及びボロントリフルオライドエーテル化合物からなり、それは、-60℃〜60℃の温度で、アセトニトリル又はジクロロメタン中、都合よく使用される。さらに、水素は、遷移金属触媒、例えば木炭上のパラジウム又はラネーニッケルの存在下、溶媒、例えばテトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水又は酢酸中、記載の変換のために使用してもよい。
或いは、本発明による工程b)による一般式Iの化合物を製造するために、一般式IIIの化合物において、保護基を切断する：
Figure 2008535895
(式中、R1〜R5は前記定義の通りであり、
R8a〜R8dは、前記定義の保護基の一つ、例えば、アシル基、アリールメチル基、アセタール基、ケタール基又はシリル基を示し、それらは、例えば、前記のような一般式IIの化合物から還元により得られてもよい。）
使用されるアシル保護基は、例えば、加水分解的に、水性溶媒、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水、又はジオキサン/水中、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又はアルカリ金属塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム又は非プロトン性に、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃で切断される。トリフルオロアセチル基は、好ましくは、例えば、塩酸で、所望により、溶媒、例えば、酢酸の存在下、50〜120℃で処理することにより、又は、所望により、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン又はメタノールの存在下、0〜50℃で水酸化ナトリウム溶液で処理することにより切断される。
使用されるアセタール又はケタール保護基は、例えば、加水分解的に、水性溶媒中、例えば、水、イソプロパノール/水、酢酸/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、酸、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸の存在下、又は非プロトン性、例えば、ヨードトリメチルシランの存在下、0〜120℃、好ましくは10〜100℃で切断される。
トリメチルシリル基は、例えば、水、水性溶媒混合物又は低級アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中、塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドの存在下で切断される。
水性又はアルコール性溶媒中、酸、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又は酢酸が好適である。有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンにおける切断に関して、また、フッ化物試薬、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムを使用することが適している。
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、都合よくは、水素化分解的に、例えば、水素で、触媒、例えばパラジウム/木炭の存在下、好適な溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸中、所望により、酸、例えば、塩酸の添加で、0〜100℃、好ましくは、20〜60℃の周囲温度で、水素圧1〜7バール、好ましくは3〜5バールで切断される。しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、トリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.ブチル基又はtert.ブチルオキシカルボニル基は、好ましくは、酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸で処理することにより、又はヨードトリメチルシランで処理することにより、所望により、溶媒、例えば塩化メチレン、ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルを使用して切断される。
前記反応において、存在するいずれかの反応基、例えば、エチニル基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基は、反応後に再び切断される従来の保護基により反応中に保護されてもよい。
例えば、エチニル基の保護基は、トリメチルシリル基又はトリイソプロピル基であってもよい。2-ヒドロキシ-2-イソプロピル(2-hydroxisoprop-2-yl)基を、保護基として使用してもよい。
例えば、ヒドキシ基の保護基は、トリメチルシリル基、アセチル基、トリチル基、ベンジル基又はテトラヒドロピラニル基であってもよい。
アミノ基、アルキルアミノ基又はイミノ基に関する保護基は、例えば、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、エトキシカルボニル基、tert.ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、メトキシベンジル基又は2,4-ジメトキシベンジル基であってもよい。
さらに、得られる一般式Iの化合物は、前記のようにそれらのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分割されてもよい。従って、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体に分割されてもよく、少なくとも一つの光学活性炭素原子を有する化合物は、それらのエナンチオマーに分離されてもよい。
従って、例えば、シス/トランス混合物は、それらのシス及びトランス異性体にクロマトグラフィーにより分割されてもよく、ラセミ体として生じる、得られる一般式Iの化合物は、それ自体公知の方法により(Allinger N.L.及びENel E.L.、「Topics in Stereochemistry」、第6巻、Wiley Interscience、1971年を参照されたい)、それらの光学鏡像体に分離されてもよく、少なくとも2の不斉炭素原子を有する一般式Iの化合物は、それら自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び/又は分別結晶により、物理-化学的差異をベースとして、それらのジアステレオマーに分割してもよく、また、これらの化合物がラセミ体において得られるならば、それらは、前記のようにエナンチオマーにその後分割されてもよい。
エナンチオマーは、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィによる分離により又は光学活性溶媒からの再結晶化により、又は塩又は誘導体、例えば、ラセミ化合物とのエステル又はアミド、具体的にはそれらの酸及び活性化誘導体又はアルコールを形成する光学活性物質との反応により、及びこのようにして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物を、例えば、それらの溶解性の差異に基づいて分離することにより分離されるが、遊離鏡像体は、純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から、好適な薬剤の作用により遊離されてもよい。一般的な使用において光学活性酸は、例えば、酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸のD-体及びL-体である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントールであってもよく、また、アミド中の光学活性アシル基は、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
さらに、一般式Iの化合物は、それらの塩に、特に医薬用に、無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩に変換してもよい。この目的に使用してもよい酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、得られる化合物は、混合物に、例えば、アミノ酸、具体的にはα-アミノ酸、例えばプロリン又はフェニルアラニンとの1:1又は1:2混合物に変換してもよく、それらは、特に好ましい特性、例えば高結晶性を有していてもよい。
本発明による化合物は、以下の例に記載する方法を使用して都合よく得られ、それらは、また、WO98/31697、WO01/27128、WO02/083066、WO03/099836及びWO2004/063209に記載の方法から、当業者に公知の方法で、この目的のために組み合わされてもよい。
既に述べたように、本発明による一般式Iの化合物及び生理学的に許容され得るそれらの塩は、価値ある薬理学的特性、具体的には、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLT、好ましくはSGLT2への阻害作用を有する。
新規化合物の生物学的特性を以下のように研究することができる：
SGLT-2活性を阻害する物質の能力は、CHO-K1細胞系(ATCC No.CCL 61)又は代替のHEK293細胞系(ATCC No.CRL-1573)において、試験設備において示してもよく、それは、発現ベクターpZeoSV(Invitrogen、EMBL受託番号L36849)で安定して形質移入され、ヒトナトリウムグルコース共輸送体2(Genbank、Acc.No.NM_003041)(CHO-hSGLT2又はHEK-hSGLT2)のコード配列用cDNAを含む。これらの細胞系は、14C-標識α-メチル-グルコピラノサイド(14C-AMG、Amersham)を、ナトリウム依存様式において細胞の内部に輸送する。
SGLT-2アッセイを以下のように行う：
CHO-hSGLT2細胞を、Ham's F12培地(BioWhittaker)において、10％ウシ胎児血清及び250μg/mlゼオシン(zeocin)(Invitrogen)で培養し、HEK293-hSGLT2細胞を、DMEM培地において、10％胎児ウシ血清及び250μg/mlゼオシン(Invitrogen)で培養する。細胞を、PBSで2回洗い、その後、トリプシン/EDTAで処理することにより培養フラスコからはがす。細胞培養培地の添加後、細胞を遠心分離し、培養培地中で再懸濁し、Casy細胞カウンタで計数する。その後、穴当り40,000細胞を、ポリ-D-リジンでコートした白色、96穴プレートに播種し、37℃、5％CO2で一晩インキュベートする。細胞をアッセイバッファー250μl(Hanks Balanced Salt Solution、137mM NaCl、5.4mM KCl、2.8mM CaCl2、1.2mM MgSO4及び10mM HEPES(pH 7.4)、50μg/mlゲンタマイシン)で二回洗う。その後、アッセイバッファー250μl及び試験化合物5μlを各穴に加え、プレートをインキュベータ中でさらに15分間インキュベートする。10％DMSO 5μlをネガティブコントロールとして使用する。各穴に14C-AMG(0.05μCi)5μlを加えることにより、反応を開始する。37℃、5％CO2での2時間のインキュベーションの後、細胞を、PBS(20℃)250μlで再び洗い、その後、0.1N NaOH(37℃、5分)25μlの添加により溶解させる。MicroScint20(Packard)200μlを各穴に加え、インキュベーションを37℃で20分間さらに続ける。このインキュベーションの後、吸収した14C-AMG放射能を、Topcout(Packard)において、14Cシンチレーションプログラムを使用して測定する。
ヒトSGLT1に対する選択性を測定するために、hSGLT2 cDNAの代わりに、hSGLT1に関するcDNA(Genbank Acc. No. NM000343)がCHO-K1又はHEK293細胞において発現するような、同様の試験を構成する。
本発明による一般式Iの化合物は、例えば、1000nM未満、具体的には200nM未満、最も好ましくは50nM未満のEC50値を有していてもよい。
SGLT活性を阻害する能力の点から、本発明による一般式Iの化合物及び対応する医薬的に許容され得るそれらの塩は、SGLT活性、特にSGLT-2活性の阻害により影響されるかも知れない全ての状態又は疾患の治療及び/又は予防処置に、理論的に適している。従って、本発明による化合物は、疾患、特に代謝疾患又は状態、例えば1型及び2型の真性糖尿病、糖尿病合併症(例えば、網膜症、腎障害又は神経障害、糖尿病性足疾患(diabetic foot)、潰瘍、マクロ血管障害(macroangiopathies))、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、高インスリン血症、グルコース代謝性疾患、インスリン耐性、メタボリックシンドローム、異なる起源の異脂肪血症、アテローム性動脈硬化症及び関連疾患、肥満、高血圧、慢性心疾患、浮腫及び高尿酸血症の予防又は治療に特に適している。これらの物質は、また、β細胞変性、例えば、膵臓β細胞のアポトーシス又はネクローシスの予防に適している。また、その物質は、膵臓細胞の機能の向上又は修復、及び膵臓β細胞の数及び大きさの増加に適している。また、本発明による化合物は、利尿薬又は降圧薬として使用され、また急性腎不全の予防及び治療に適しているかも知れない。
特に、本発明による化合物、生理学的に許容され得るそれらの塩は、糖尿病、具体的には1型及び2型の真性糖尿病及び/又は糖尿病性合併症の予防又は治療に適している。
さらに、本発明による化合物は、過体重、肥満(クラスI、クラスII及び/又はクラスIIIの肥満を含む)、内臓肥満及び/又は腹部肥満の予防又は治療に特に適している。
治療又は予防に関して、対応する活性を得るために要求される量は、通常、投与されるべき化合物、患者、疾患又は状態の性質及び重大性及び投与方法及び頻度に依存し、また、患者のドクターが決定する。好都合には、その量は、静脈内経路で1〜100mg、好ましくは1〜30mgであり、経口経路で、1日1〜4回投与で、各場合1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであってもよい。このため、本発明により製造される一般式Iの化合物は、所望により他の活性物質と一緒に、一つ以上の不活性な従来の担体及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば硬い脂肪又は好適なそれらの混合物と一緒に配合され、従来のガレヌス製剤、例えば裸錠又は被覆錠、カプセル、粉末、懸濁剤又は坐剤を製造してもよい。
本発明による化合物は、また、他の活性物質と共に、特に、前記疾患及び状態の治療及び/又は予防に使用してもよい。そのようなコンビネーションに適している他の活性物質としては、前記症候の一つに関して本発明によるSGLTアンタゴニストの治療効果を増強するもの及び/又は本発明によるSGLTアンタゴニストの量を減らせるものが挙げられる。そのようなコンビネーションに適した治療剤としては、例えば、抗糖尿病薬、例えばメトホルミン、スルホニル尿素類(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン類(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-ガンマアゴニスト(例えば、GI 262570)及びアンタゴニスト、PPAR-γ/αモジュレータ(例えばKRP 297)、α-グルコシダーゼインヒビター(例えば、アカルボース、ボグリボース)、DPPIVインヒビター(例えば、LAF237、MK-431)、α2-アンタゴニスト、インスリン及びインスリンアナログ、GLP-1及びGLP-1アナログ(例えば、エキセンジン(exndin)-4)又はアミリンが挙げられる。また、そのリストは、プロテインチロシンホスファターゼ１のインヒビター、肝臓中の調節解除されたグルコース生成に影響する物質、例えば、グルコース-6-ホスファターゼ又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゼンホスホリラーゼ、グルカゴンレセプターアンタゴニスト及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼ、グリコーゲン合成キナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼのインヒビター、脂質低下剤、例えば、HMG-CoA-レダクターゼインヒビター(例えば、シンバスタチン、アトロバスタチン(atorvastatin))、フィブレート(例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート)、ニコチン酸及びそれらの誘導体、PPAR-αアゴニスト、PPAR-δアゴニスト、ACATインヒビター(例えば、アバシミベ(avasimibe))又はコレステロール吸収インヒビター、例えばエゼチミベ(ezetimibe)、胆汁酸結合物質、例えば、コレスチラミン、回腸の胆汁酸輸送のインヒビター、HDL-増加化合物、例えばCETPインヒビター又はABC1レギュレーター又は肥満治療用活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デキシフェンフルラミン、アキソカイン(axokine)、カンナビノイド1レセプターのアンタゴニスト、MCH-1レセプターアンタゴニスト、MC4レセプターアゴニスト、NPY5又はNPY2アンタゴニスト又はβ3-アゴニスト、例えばSB-418790又はAD-9677及び5HT2cレセプターのアゴニストが挙げられる。
さらに、高血圧、慢性心不全又はアテローム性動脈硬化症に影響する薬剤との組み合わせ、例えばA-IIアンタゴニスト又はACEインヒビター、ECEインヒビター、利尿薬、β-ブロッカー、Ca-アンタゴニスト、中枢性降圧薬、α-2-アドレナリンレセプターのアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼのインヒビター、血小板凝集インヒビター及び他のもの又はそれらの組み合わせが適している。アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストの例は、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、エプロサルタンメシレート、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、EXP-3174、L-158809、EXP-3312、オルメサルタン、メドキソミル(medoxomil)、タソサルタン、KT-3-671、GA-0113、RU-64276、EMD-90423、BR-9701等である。アンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストは、好ましくは、高血圧及び糖尿病合併症の治療又は予防に、多くの場合、ヒドロクロロチアジドのような利尿薬と合わせて使用される。
尿酸合成インヒビター又は尿酸***剤とのコンビネーションは、痛風の治療又は予防に適している。
GABAレセプターアンタゴニスト、Na-チャンネルブロッカー、トピラマット(topiramat)、プロテインキナーゼCインヒビター、進行性グリケーション最終生成物インヒビター又はアルドースリダクターゼインヒビターとのコンビネーションを、糖尿病合併症の治療又は予防に使用してもよい。
前記コンビネーションパートナーの量は、通常推奨される最も少ない量の1/5〜通常推奨される量の1/1が有用である。
従って、他の態様において、本発明は、本発明による化合物又はコンビネーションパートナーとしての前記活性物質の少なくとも一つと組み合わせたそのような化合物の生理学的に許容され得る塩の、ナトリウム依存性グルコース共輸送体SGLTを阻害することにより影響され得る疾患又は状態の治療又は予防に適する医薬組成物の製造のための使用に関する。それらは、好ましくは、代謝性疾患、具体的には前記リストの疾患又は状態の一つ、最も具体的には、糖尿病又は糖尿病合併症である。
本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩の、他の活性物質とのコンビネーションにおける使用は、同時に又は時間をずらして、特に短時間ずらして行ってもよい。それらが同時に投与されるならば、二つの活性物質は、一緒に患者に与えられ；一方、それらが時間をずらして使用されるならば、二つの活性物質は、12時間以内、特に6時間以内に患者に与えられる。
その結果として、他の態様において、本発明は、本発明による化合物又はそのような化合物の生理学的に許容され得る塩及びコンビネーションパートナーとしての少なくとも一つの前記活性物質を、所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物に関する。
従って、例えば、本発明による医薬組成物は、本発明による一般式Iの化合物又は生理学的に許容され得るそのような化合物の塩及び少なくとも一つのアンギオテンシンIIレセプターアンタゴニストを、所望により一つ以上の不活性担体及び/又は希釈剤と一緒に含む。
本発明による化合物又は生理学的に許容され得るそれらの塩及びそれらと合わされるさらなる活性物質は、一つの製剤中に、例えば、錠又はカプセルに、又は別々に、二つの同じか異なる製剤、例えば所謂、キットオブパーツ(kit-of-parts)に存在してもよい。
以上及び以下のテキストにおいて、ヒドロキシル基のH原子は、構造式中の全ての場合において明確に示していない。以下の実施例は、本発明を制限することなく、本発明を説明しようとするものである。
出発化合物の製造：
製造例I
Figure 2008535895
(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
塩化オキサリル38.3mlとジメチルホルムアミド0.8mlを、ジクロロメタン500ml中の5-ブロモ-2-クロロ-安息香酸100gの混合物に加えた。その反応混合物を14時間攪拌し、その後ろ過し、ロータリーエバポレータにおいて全ての希釈成分から分離した。残渣を、ジクロロメタン150ml中に溶解し、その溶液を-5℃に冷却し、アニソール46.5gを加えた。その後、三塩化アルミニウム51.5gをバッチに加え、温度が5℃を超えないようにした。溶液をさらに1時間、1〜5℃で攪拌し、その後、粉砕した氷に注いだ。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水性1M塩酸で、1M水酸化ナトリウム溶液で2回、及び鹹水で洗った。その後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去し、残渣をエタノールから再結晶した。
収量：86.3g(理論値の64％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=325/327/329(Br+Cl)[M+H]+
以下の化合物を製造例１と同様に得てもよい：
(1) (5-ブロモ-2-メチル-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=305/307(Br)[M+H]+
製造例II
Figure 2008535895
4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン75mlとアセトニトリル150ml中に(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-(4-メトキシ-フェニル)-メタノン86.2gとトリエチルシラン101.5mlを含む溶液を、10℃に冷ました。その後、攪拌しながら三フッ化ホウ素エーテル化合物50.8mlを加え、温度が20℃を超えないようにした。さらにトリエチルシラン9ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物4.4mlを加える前に、その溶液を周囲温度で14時間攪拌した。溶液を45〜50℃でさらに3時間攪拌し、その後周囲温度に冷ました。水70ml中に水酸化カリウム28gを含む溶液を加え、得られた混合物を2時間攪拌した。その後、有機層を分離し、水層をジイソプロピルエーテルでさらに三回抽出した。合わせた有機層を2M 水酸化カリウム溶液で二回洗い、鹹水で一回洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発した後、残渣をエタノール中で攪拌し、再び分離し、60℃で乾燥した。
収量：50.0g(理論値の61％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=310/312/314(Br+Cl)[M+H]+
以下の化合物を製造例IIと同様に得てもよい：
(1)4-ブロモ-1-メチル-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(EI):m/z=290/292(Br)[M]+
製造例III
Figure 2008535895
4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール
ジクロロメタン150ml中に4-ブロモ-1-クロロ-2-(4-メトキシ-ベンジル)-ベンゼン14.8gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン中の1M 三臭化ホウ素溶液50mlを加え、その溶液を周囲温度で2時間攪拌した。その溶液を氷浴中で再び冷却し、飽和炭酸カリウム水溶液を滴下して加えた。周囲温度で、混合物を、水性1M 塩酸でpH1に調整し、有機層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに三回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を完全に除去した。
収量：13.9g(理論値の98％)
質量スペクトル(ESI-):m/z=295/297/299(Br+Cl)[M-H]-
以下の化合物を製造例IIIと同様にして得てもよい：
(1) 4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノール
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI-):m/z=275/277(Br)[M-H]-
製造例IV
Figure 2008535895
[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
ジクロロメタン140ml中に4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノール13.9gを含む溶液を、氷浴中で冷却した。その後、ジクロロメタン20ml中のtert-ブチルジメチルシリルクロライド7.54gを加え、その後、トリエチルアミン9.8ml及びジメチルアミノピリジン0.5gを加えた。得られた溶液を周囲温度で16時間攪拌し、その後、ジクロロメタン100mlで希釈した。有機層を水性1M 塩酸で二回、炭酸水素ナトリウム水溶液で一回洗い、その後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルを通して濾過した(シクロヘキサン/酢酸エチル100:1)。
収量：16.8g(理論値の87％)
質量スペクトル(EI):m/z=410/412/414(Br+Cl)[M]+
以下の化合物を製造例IVと同様にして得てもよい：
(1) [4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI)+:m/z=391/393(Br)[M+H]+
製造例V
Figure 2008535895
2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノン
ジクロロメタン140ml中に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-α-D-グルコピラノース10.0gを含む溶液に、新鮮な活性分子篩4Å 4g及びN-メチルモルホリン-N-オキシド3.3gを加えた。テトラ-n-プロピルアンモニウムペルルテネート0.3gを加える前に、その溶液を20分間、周囲温度で攪拌した。周囲温度で2時間攪拌した後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム水溶液及び水で洗い、その後硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル 4:1)。
収量：8.2g(理論値の82％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=539[M+H]+
製造例VI
Figure 2008535895
2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン
テトラヒドロフラン200ml中に、D-グルコノ-1,5-ラクトン20g及びN-メチルホルホリン98.5mlを含む溶液を、-5℃に冷却した。その後、塩化トリメチルシリル85mlを、温度が5℃を超えないように、滴下して加えた。その後、溶液を周囲温度で1時間、35℃で5時間、再び周囲温度で14時間攪拌した。トルエン300mlの添加後、溶液を氷浴で冷却し、温度が10℃を超えないように水500mlを加えた。その後、有機層を分離し、リン酸二水素ナトリウム水溶液、水及び鹹水で洗った。溶媒を除去し、残渣をトルエンを使用して共沸的に乾燥した。
収量：52.5g(約90％純度)
質量スペクトル(ESI+):m/z=467[M+H]+
製造例VII
Figure 2008535895
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン
乾燥テトラヒドロフラン3mlに[4-(5-ブロモ-2-メチル-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン0.34gを含む溶液を、アルゴン下、-80℃に冷却した。ヘキサン中に1.6M n-ブチルリチウム溶液0.54mLを滴下して加え、得られた溶液を-78℃で1.5時間攪拌した。-80℃に冷却したテトラヒドロフラン2.5mL中に2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-D-グルコピラノン0.43gを含む溶液を、目移針によりこの溶液に滴下して加えた。得られた溶液を-78℃で5時間攪拌した。テトラヒドロフラン1mL中に酢酸0.1mLを含む溶液で、その反応物をクエンチし、周囲温度まで温めた。その後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにより精製した(シクロヘキサン/酢酸エチル15:1->4:1)。
収量：0.48g(約88％純度)
質量スペクトル(ESI+):m/z=868[M+H]+
製造例VIII
Figure 2008535895
1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-3-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-4-メチル-ベンゼン
乾燥アセトニトリル3.5ml中に1-(2,3,4,6-テトラ-O-ベンジル-1-ヒドロキシ-D-グルコピラノシル)-3-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シリルオキシ)-ベンジル]-4-メチル-ベンゼン0.48g(約88％純度)を含む溶液を、アルゴン下、-40℃に冷却した。トリイソプロピルシラン0.13ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物0.08mlを滴下して加えた。さらにトリイソプロピルシラン0.02ml及び三フッ化ホウ素エーテル化合物0.01mlを加える前に、その溶液を-35℃で3時間攪拌した。-40℃でさらに2時間後、炭酸カリウム水溶液を加え、得られる混合物を周囲温度で1時間攪拌した。その後、水を加え、混合物を酢酸エチルで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフ化した(シクロヘキサン/酢酸エチル10:1->4:1)。
収量：0.24g(理論値の68％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=738[M+NH4]+
製造例IX
Figure 2008535895
1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン
ヘキサン150ml及びテトラヒドフラン30ml中に[4-(5-ブロモ-2-クロロ-ベンジル)-フェノキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン14.0gを含む溶液を、-80℃に、アルゴン雰囲気下で冷却した。ペンタン(1.7M)中のtert-ブチルリチウムの-70℃に冷却した溶液11.8mlを、ブロモベンゼン溶液に滴下して加え、得られた溶液を-80℃で45分間攪拌した。その後、ヘキサン50ml中に2,3,4,6-テトラキス-O-(トリメチルシリル)-D-グルコピラノン18.1gを含む-70℃に冷却した溶液を加えた。得られた溶液を-70℃で1時間攪拌した。1％酢酸水溶液150mLを加え、冷却浴を除去した。反応溶液を室温に温めた後、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール150mlに溶解した。得られた溶液をメタンスルホン酸1mlで処理し、室温で16時間攪拌した。反応溶液を重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、ほとんどのメタノールを蒸発させ、水性残渣を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣を、できるだけ少量のメタノール及び酢酸エチルに溶解し、得られた溶液を石油エーテルに加えた。沈殿物を濾過により分離し、50℃で乾燥した。
収量：10.0g(理論値の72％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=433/435(Cl)[M+Na]+
以下の化合物は製造例IXと同様にして得てもよい：
(1)1-メチル-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI - ):m/z=389[M-H]-
製造例X
Figure 2008535895
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン120ml及びアセトニトリル360ml中に1-クロロ-4-(1-メトキシ-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン25.0g及びトリエチルシラン20.0mlを含む溶液を、-5〜-10℃に冷却した。三フッ化ホウ素エーテル化合物を滴下して加え、その溶液を冷却浴中で1時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗い、必要に応じてできるだけ少量の酢酸エチルに溶解した。得られた溶液をシクロヘキサンで処理し、沈殿物を濾過により分離し、50℃で乾燥した。
収量：23.0g(理論値の99％、α-アノマーとの約7:1混合物)
質量スペクトル(ESI-):m/z=425/427(Cl)[M+HCOO]-
以下の化合物を製造例Xと同様に得てもよい：
(1)1-メチル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+NH4]+
製造例XI
Figure 2008535895
1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-アセトキシ-ベンジル)-ベンゼン
ジクロロメタン200ml中に1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン23.0g及びピリジン55mlを含む溶液に、無水酢酸60ml、その後4-ジメチルアミノピリジン0.1gを加えた。その溶液を周囲温度で1時間攪拌した。その後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、2M 塩酸水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。残渣をエタノールから再結晶し、白色固形物として純粋なβ-アノマーを得た。
収量：7.8g(理論値の22％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=608/610(Cl)[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XIと同様に得てもよい：
(1)1-メチル-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-アセトキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=588[M+NH4]+
製造例XII
Figure 2008535895
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシベンジル)-ベンゼン
メタノール150ml中に1-クロロ-4-(2,3,4,6-テトラ-O-アセチル-β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-アセトキシ-ベンジル)-ベンゼン7.9gを含む溶液に、4M 水酸化カリウム水溶液25mlを加えた。その溶液を室温で1時間攪拌し、その後4M 塩酸でpH 5に調整した。ほとんどのメタノールを蒸発させ、残りの溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去した。
収量：5.1g(理論値の100％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=398/400(Cl)[M+NH4]+
以下の化合物を製造例XIIと同様に得てもよい：
(1)1-メチル-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=378[M+NH4]+
最終化合物の調製
Figure 2008535895
1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピリジン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
炭酸セシウム0.43g及びN-メチルピロリジノン1mlを充填したアルゴンパージしたフラスコに、3-ヨードピリジン0.28g、2,2,6,6-テトラメチルヘプタ-3,5-ジオン12mg及び塩化銅(I)34mgを加えた。そのフラスコをきっちり密封し、その混合物を一晩120℃で攪拌した。その反応混合物を室温まで冷却した後、その溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフ化することにより精製した(ジクロロメタン/メタノール1:0->5:1)。
収量：82mg(理論値の14％)
質量スペクトル(ESI+):m/z=458/460(Cl)[M+H]+
以下の化合物を実施例１と同様に得てもよい：
(2)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピリミジン-5-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=459/461(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び5-ブロモ-ピリミジンから得た。
(3)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピリジン-2-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=458/460(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び2-ブロモ-ピリジンから得た。
(4)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピリジン-4-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=458/460(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び4-ヨード-ピリジンから得た。
(5)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピリミジン-2-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=459/461(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び2-ブロモ-ピリミジンから得た。
(6)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(6-メチル-ピリダジン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=473/475(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び3-ヨード-6-メチル-ピリダジンから得た。
(7)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(ピラジン-2-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=459/461(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び2-ヨード-ピラジンから得た。
(8)1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-[4-(6-メトキシ-ピリダジン-3-イルオキシ)-ベンジル]-ベンゼン
Figure 2008535895
 質量スペクトル(ESI+):m/z=489/491(Cl)[M+H]+
化合物は、1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノス-1-イル)-2-(4-ヒドロキシ-ベンジル)-ベンゼン及び3-ヨード-6-メトキシ-ピリダジンから得た。
以下の化合物は、前記実施例及び文献から公知の他の方法と同様に製造した：
Figure 2008535895
Figure 2008535895
幾つかの製剤例を記載し、その中で用語「活性物質」は、本発明による一つ以上の化合物（それらの塩を含む）を示す。前記のように一つ又は追加の活性物質とのコンビネーションの場合、用語「活性物質」は、さらなる活性物質もまた含む。
製剤例A
活性物質100mgを含む錠剤
組成：
1錠当り：
活性物質 100.0mg
ラクトース 80.0mg
コーンスターチ 34.0mg
ポリビニルピロリドン 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0mg
220.0mg
製造方法：
活性物質、ラクトース及びスターチを一緒に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせた。湿った組成物を篩い(2.0mmメッシュサイズ)、ラック型ドライヤーにおいて50℃で乾燥させた後、再び篩い(1.5mmメッシュサイズ)、滑沢剤を加えた。最終混合物を圧縮し、錠剤を形成した。
錠剤の質量：220mg
直径：10mm、両平面、両側に切り込みがあり、片側にノッチがある。
製剤例B
活性物質150mgを含む錠剤
組成：
1錠当り：
活性物質 150.0mg
粉末ラクトース 89.0mg
コーンスターチ 40.0mg
コロイド状シリカ 10.0mg
ポリビニルピロリドン 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0mg
300.0mg
製造：
活性物質をラクトースと混合し、コーンスターチ及びシリカを20％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、メッシュサイズ1.5mmの篩を通した。45℃で乾燥した顆粒を、同じ篩に再び通し、所定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を混合物から圧縮した。
錠剤の質量：300mg
ダイ：10mm、フラット
製剤例C
活性物質150mgを含む硬ゼラチンカプセル
組成：
１カプセル当り：
活性物質 150.0mg
コーンスターチ(乾燥) 約180.0mg
ラクトース(粉末) 約 87.0mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
約420.0mg
製造：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ0.75mmの篩を通し、好適な装置を使用して均質に混合した。最終混合物をサイズ１の硬ゼラチンカプセルに詰めた。
カプセル充填：約320mg
カプセルシェル：サイズ１硬ゼラチンカプセル
製剤例D
活性物質150mgを含む坐剤
組成：
１坐剤当り：
活性物質 150.0mg
ポリエチレングリコール1500 550.0mg
ポリエチレングリコール6000 460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0mg
2,000.0mg
製造：
坐剤の基質を溶融した後、活性物質を均一にそこに分布させ、溶融物を冷却した型に注いだ。
製剤例E
活性物質10mgを含むアンプル
組成：
活性物質 10.0mg
0.01N 塩酸 十分量
二回蒸留水 加えて全量を2.0mlにする
製造：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、2mlアンプルに移した。
製剤例F
活性物質50mgを含むアンプル
組成：
活性物質 50.0mg
0.01N 塩酸 十分量
二回蒸留水 加えて全量を10.0mlにする
製造：
活性物質を必要量の0.01N HClに溶解し、塩化ナトリウムで等張化し、滅菌ろ過し、10mlアンプルに移した。

Claims (12)

  1. 一般式Iにより表されるグルコピラノシルオキシ置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体、その互変異性体、それらの立体異性体、それらの混合物及びそれらの塩：
    Figure 2008535895
     (式中、
    R1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C 1-4 -アルキル基、C2-6-アルキニル基、C 1-4 -アルコキシ基、C2-4-アルケニル-C 1-4 -アルコキシ基、C2-4-アルキニル-C 1-4 -アルコキシ基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基、1〜5個のフッ素原子により置換されているエチル基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、1〜5個のフッ素原子により置換されているエトキシ基、ヒドロキシ基又はC 1-3 -アルコキシ基により置換されているC 1-4 -アルキル基、ヒドロキシ基又はC 1-3 -アルコキシ基により置換されているC2-4-アルコキシ基、C2-6-アルケニル基、C3-7-シクロアルキル基、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル基、C3-7-シクロアルキルオキシ基、C3-7-シクロアルキル-C 1-3 -アルコキシ基、C5-7-シクロアルケニルオキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基又はシアノ基を示し、C5-6-シクロアルキル基においてメチレン基はOにより置換されていてもよい；
    R2は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ基、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、シアノ基又はニトロ基を示し、アルキル基又はアルコキシ基はフッ素により一置換又は多置換されていてもよく、
    R3は、N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の単環ヘテロアリール基；又は
    N、O及びSからなる群より独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する8員、9員又は10員の二環ヘテロアリール基を示し、-O-R3基のエーテル酸素に結合している二環ヘテロアリール基の環は複素芳香族環であり；
    前記ヘテロアリール基は、単環又は二環の複素芳香族環系の一部として1又は2個のカルボニル基を有していてもよく；
    前記ヘテロアリール基のN原子は酸化されて、対応するN-オキシドを形成していてもよく；
    前記ヘテロアリール基中の１個以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく；
    前記ヘテロアリール基中の１個以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく；
    R4、R5は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、C 1-3 -アルキル基、C 1-3 -アルコキシ基、又は1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基又はメトキシ基を互いに独立して示し、
    L1は、互いに独立して、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ基、シアノ基、C 1-3 -アルキル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、C 1-3 -アルコキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基、C 1-3 -アルキル-アミノ基及びジ(C 1-3 -アルキル)-アミノ基から選ばれ；
    RNは、互いに独立して、C 1-3 -アルキル基から選ばれ；
    R6、R7a、R7b、R7cは、互いに独立して、水素、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基から選ばれる意味を有し、アリール基は、同一又は異なる基L1により互いに独立して一置換又は二置換されていてもよく；
    前記基の定義において述べたアリール基は、定義のように置換されていてもよいフェニル基又はナフチル基を意味し；
    特に規定しない限り、前記アルキル基は直鎖又は分岐鎖であってもよい）。
  2. 一般式I.2で表されるグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体：
    Figure 2008535895
     (式中、基R1〜R6及びR7a、R7b及びR7cは請求項１に定義の通りである)。
  3. 基R3が、5員又は6員単環ヘテロアリール基であり、用語「5員又は6員単環ヘテロアリール基」がピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピリジル基又はテトラゾリル基、又は
    ピロリル基、フラニル基、チエニル基又はピリジル基（1又は2個のメチン基は、各場合において窒素原子により置換されている）を示し、
    ヘテロアリール基は、複素芳香族環系の部分として1又は2個のカルボニル基を保持していてもよく；
    ヘテロアリール基のN原子は酸化され、対応するN-オキシドを形成していてもよく；
    ヘテロアリール基の１個以上のメチン基は、置換基L1で互いに独立して置換されていてもよく；
    ヘテロアリール基の１個以上のイミノ基は、置換基RNで互いに独立して置換されていてもよく；
    L1及びRNは、請求項１に定義の通りである、
    請求項１又は２に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  4. 基R1が、水素、フッ素、塩素、臭素、C 1-4 -アルキル基、C 1-4 -アルコキシ基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基、1〜3個のフッ素原子により置換されているメトキシ基、C 3-7 -シクロアルキルオキシ基又はC 3-7 -シクロアルキル-C 1-3 -アルコキシ基(C5-6-シクロアルキル基において、メチレン基はOにより置換されていてもよい)を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  5. 基R2が、水素、フッ素、塩素、メチル基、メトキシ基、エトキシ基及び1〜3個のフッ素原子により置換されているメチル基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  6. 基R4及び/又はR5が、それぞれ独立して水素又はフッ素を表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  7. 基R6が、水素、(C 1-8 -アルキル)オキシカルボニル基、C 1-8 -アルキルカルボニル基又はベンゾイル基、好ましくは水素を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  8. 基R7a、R7b、R7cが、水素を表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載のグルコピラノシルオキシ-置換(ヘテロアリールオキシ-ベンジル)-ベンゼン誘導体。
  9. 請求項１〜８の少なくとも１項に記載の化合物の、無機酸又は有機酸との生理学的に許容され得る塩。
  10. 一般式IVの化合物：
    Figure 2008535895
     (式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、基R1、R2、R3、R4及びR5は請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りである)。
  11. 以下の式により表される、請求項１０に記載の一般式IVの化合物：
    Figure 2008535895
     (式中、Halは塩素、臭素又はヨウ素を示し、基R1、R2、R4及びR5は請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りである)。
  12. 一般式IIの化合物：
    Figure 2008535895
     {式中、
    R'は、H、C 1-4 -アルキル基、(C 1-18 -アルキル)カルボニル基、(C 1-18 -アルキル)オキシカルボニル基、アリールカルボニル基及びアリール-(C 1-3 -アルキル)-カルボニル基を示し、ここでアルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
    R8a、R8b、R8c、R8dは、互いに独立して、基R6、R7a、R7b、R7cについて示す意味の一つを有し、又はそれらはベンジル基又はRaRbRcSi基又はケタール基又はアセタール基を示し、各場合、二つの隣接基R8a、R8b、R8c、R8dは環状ケタール基又はアセタール基又は1,2-ジ(C 1-3 -アルコキシ)-1,2-ジ(C 1-3 -アルキル)-エチレン橋を形成してもよく、前記エチレン橋は、二つの酸素原子及びピラノース環の二つの結合した炭素原子と共に、置換ジオキサン環を形成し、また、アルキル基、アリール基及び/又はベンジル基は、ハロゲン又はC 1-3 -アルコキシにより一置換又は多置換されていてもよく、またベンジル基は、ジ-(C 1-3 -アルキル)アミノ基により置換されていてもよく；
    Ra、Rb、Rcは、互いに独立して、C 1-4 -アルキル基、アリール基又はアリール-C 1-3 -アルキル基を示し、アルキル基又はアリール基はハロゲンにより一置換又は多置換されていてもよく；
    前記基の定義において述べたアリール基は、フェニル基又はナフチル基を意味し；
    R1〜R5は請求項１〜６のいずれか１項に定義の通りである｝。
JP2008505888A 2005-04-15 2006-04-11 Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体 Expired - Fee Related JP5238492B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05008273.4 2005-04-15
EP05008273 2005-04-15
PCT/EP2006/061520 WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-04-11 Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2008535895A JP2008535895A (ja) 2008-09-04
JP2008535895A5 true JP2008535895A5 (ja) 2012-09-20
JP5238492B2 JP5238492B2 (ja) 2013-07-17

Family

ID=36648811

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008505888A Expired - Fee Related JP5238492B2 (ja) 2005-04-15 2006-04-11 Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US7662790B2 (ja)
EP (1) EP1874787B1 (ja)
JP (1) JP5238492B2 (ja)
AR (1) AR056864A1 (ja)
AT (1) ATE453656T1 (ja)
CA (1) CA2605245A1 (ja)
DE (1) DE602006011453D1 (ja)
ES (1) ES2338041T3 (ja)
TW (1) TW200720286A (ja)
WO (1) WO2006108842A1 (ja)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS52365B (en) 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
ATE407938T1 (de) 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
DE602006009772D1 (de) 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
AU2007283113A1 (en) 2006-08-08 2008-02-14 Sanofi-Aventis Arylaminoaryl-alkyl-substituted imidazolidine-2,4-diones, processes for preparing them, medicaments comprising these compounds, and their use
EP2054426A1 (en) 2006-08-15 2009-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
US7858587B2 (en) * 2006-09-21 2010-12-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
JP2010508371A (ja) 2006-11-06 2010-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
UY30730A1 (es) 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
WO2008075736A1 (ja) 2006-12-21 2008-06-26 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体の製造方法及びその合成中間体
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
TW200838549A (en) 2007-01-26 2008-10-01 Boehringer Ingelheim Int Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2125768A1 (en) * 2007-02-21 2009-12-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR065913A1 (es) 2007-04-02 2009-07-08 Theracos Inc Derivados de glicosido bencilico, composicion y combinacion farmaceutica y uso
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
LT2187742T (lt) 2007-08-23 2018-01-10 Theracos Sub, Llc (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(4-chlor-3-benzilfenil)-6-(hidroksimetil)tetrahidro-2h-piran-3,4,5-triolio dariniai, skirti panaudoti diabeto gydymui
DK2200606T3 (en) 2007-09-10 2017-12-04 Janssen Pharmaceutica Nv PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF RELATIONSHIP USED AS INHIBITORS OF SGLT
US8648085B2 (en) * 2007-11-30 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh 1, 5-dihydro-pyrazolo (3, 4-D) pyrimidin-4-one derivatives and their use as PDE9A mudulators for the treatment of CNS disorders
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
WO2009096455A1 (ja) * 2008-01-31 2009-08-06 Astellas Pharma Inc. 脂肪性肝疾患の治療用医薬組成物
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
BRPI0916769A2 (pt) * 2008-07-15 2017-09-26 Theracos Inc derivados de benzilbenzeno deuterados e métodos de uso
NZ604897A (en) 2008-08-22 2014-03-28 Theracos Sub Llc Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
AP2728A (en) 2008-08-28 2013-08-31 Pfizer Dioxa-bicyclo[3.2.1.] octane-2,3,4-triol derivatives
PE20110383A1 (es) 2008-09-08 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Pirazolopirimidinonas como inhibidores de la fosfodiesterasa 9a (pde9a)
US9056850B2 (en) 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
BRPI1013640A2 (pt) * 2009-02-13 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int composicao farmaceutica, metodos para o tratamento e usos dos mesmos
UY32427A (es) 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
PT2395968T (pt) * 2009-02-13 2024-03-05 Boehringer Ingelheim Int Composição farmacêutica compreendendo derivados de glucopiranosil difenilmetano, sua forma de dosagem farmacêutica, processo para a sua preparação e suas utilizações para controlo glicémico melhorado num doente
JP5542196B2 (ja) 2009-03-31 2014-07-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １−複素環−１，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
WO2010147430A2 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Green Cross Corporation Novel c-aryl glucoside sglt2 inhibitors and pharmaceutical composition comprising same
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
CN102482250B (zh) 2009-07-10 2014-11-19 詹森药业有限公司 1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的结晶方法
TW201118099A (en) * 2009-08-12 2011-06-01 Boehringer Ingelheim Int New compounds for the treatment of CNS disorders
CA2771278A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Sanofi Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
NZ598318A (en) 2009-09-30 2014-02-28 Boehringer Ingelheim Int Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
JP5758900B2 (ja) 2009-09-30 2015-08-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体の調製方法
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
EP2488515B1 (en) 2009-10-14 2017-01-04 Janssen Pharmaceutica NV Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt2
JP5696156B2 (ja) 2009-11-02 2015-04-08 ファイザー・インク ジオキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−２，３，４−トリオール誘導体
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US20120115799A1 (en) 2010-05-11 2012-05-10 Wenhua Wang Pharmaceutical formulations
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
PL2603511T3 (pl) 2010-08-12 2017-08-31 Boehringer Ingelheim Int Pochodne 6-cykloalkilo-1,5-dihydropirazolo[3,4-d]pirymidyn-4-onu i ich zastosowanie jako inhibitorów PDE9A
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828994B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EA028946B1 (ru) 2011-04-13 2018-01-31 Янссен Фармацевтика Нв Способ получения соединений для применения в качестве ингибиторов sglt2
US9035044B2 (en) 2011-05-09 2015-05-19 Janssen Pharmaceutica Nv L-proline and citric acid co-crystals of (2S, 3R, 4R, 5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiopen-2-yl)methyl)4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013090550A1 (en) * 2011-12-15 2013-06-20 National Health Research Institutes Novel glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
HUE041709T2 (hu) 2013-04-05 2019-05-28 Boehringer Ingelheim Int Az empagliflozin terápiás alkalmazásai
US20140303097A1 (en) 2013-04-05 2014-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN113181161A (zh) 2013-04-18 2021-07-30 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、治疗方法及其用途
EP2895490B1 (en) 2013-09-27 2016-10-19 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Glucopyranosyl derivatives and their uses in medicine
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN105828815B (zh) * 2013-12-17 2020-03-27 勃林格殷格翰动物保健有限公司 猫科动物中代谢紊乱的治疗
PL3485890T3 (pl) * 2014-01-23 2023-08-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Inhibitory SGLT2 do leczenia zaburzeń metabolicznych u zwierząt psowatych
DK3125882T3 (da) * 2014-04-01 2020-06-29 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Behandling af metabolske lidelser i hestedyr
CN105001213B (zh) * 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
WO2016128995A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
CN108610385A (zh) * 2018-04-23 2018-10-02 中国科学院成都生物研究所 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途
CN110117300A (zh) * 2018-04-23 2019-08-13 中国科学院成都生物研究所 包含钠-葡萄糖协同转运蛋白1抑制剂的药物用途

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58164502A (ja) 1982-03-26 1983-09-29 Chugai Pharmaceut Co Ltd 除草用組成物
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4602023A (en) 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) * 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
WO1998031697A1 (en) 1997-01-15 1998-07-23 Sankyo Company, Limited Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
JPH11124392A (ja) 1997-10-21 1999-05-11 Sankyo Co Ltd Ｃ−グリコシル化されたアリールスズ化合物
US6515117B2 (en) * 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CZ303544B6 (cs) * 2000-09-29 2012-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxybenzylbenzenový derivát a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CA2429833A1 (en) 2000-11-30 2002-06-06 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
ATE318272T1 (de) * 2001-04-11 2006-03-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosäurekomplexe von c-arylglycosiden zur behandlung von diabetes und verfahren
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
CN101260130A (zh) 2003-01-03 2008-09-10 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法
EP1597266A4 (en) 2003-02-27 2008-02-20 Bristol Myers Squibb Co NON-CRYOGENIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF GLYCOSIDES
MXPA05009356A (es) * 2003-03-14 2005-12-05 Astellas Pharma Inc Derivados de c-glicosido y sales de los mismos.
EA009768B1 (ru) 2003-08-01 2008-04-28 Янссен Фармацевтика Нв Замещенные конденсированные гетероциклические с-гликозиды
EA015104B1 (ru) 2003-08-01 2011-06-30 Мицубиси Танабе Фарма Корпорейшн Новые соединения, обладающие ингибирующей активностью в отношении натрийзависимого транспортера
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2005219779B2 (en) 2004-03-04 2011-04-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Fused heterocycle derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof
WO2005085265A1 (ja) 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
RS52365B (en) * 2004-03-16 2012-12-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh BENZOL DERIVATIVES SUBSTITUTED BY GLUCOPYRANOSIL, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS, THEIR USE AND THE PROCEDURE FOR THEIR PRODUCTION
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004034690A1 (de) * 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) * 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) * 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
ATE407938T1 (de) * 2004-12-16 2008-09-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
DE602006009772D1 (de) 2005-02-23 2009-11-26 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosylsubstituierte ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzenderivative und deren verwendung als inhibitoren des natriumabhängigen glucose-cotransporters typ 2 (sglt2)
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
UA91546C2 (uk) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2007014894A2 (en) 2005-07-27 2007-02-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ( (hetero) cycloalyklethynyl-benzyl) -benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter (sglt) inhibitors
ATE484499T1 (de) 2005-08-30 2010-10-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte benzyl-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
BRPI0615882A2 (pt) * 2005-09-08 2011-05-31 Boehringer Ingelheim Int formas cristalinas de 1-cloro-4-(beta-d-glicopiranos-1-il)-2-(4-etinil-benzil)- benzeno, métodos para sua preparação e o uso para preparar medicamentos do mesmo
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
US7745414B2 (en) * 2006-02-15 2010-06-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5238492B2 (ja) Ｓｇｌｔインヒビターとしてのグルコピラノシル置換（ヘテロアリールオキシ−ベンジル）−ベンゼン誘導体
JP2008535895A5 (ja)
JP5264183B2 (ja) グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
US7371732B2 (en) Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US7879806B2 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivates, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP5147469B2 (ja) グルコピラノシル置換フェニル誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
JP5372759B2 (ja) グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
JP5175191B2 (ja) グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
US7375090B2 (en) Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
JP5128474B2 (ja) グルコピラノシル−置換（（ヘテロ）シクロアルキルエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する薬剤、それらの使用及びそれらの製造方法
JP5164568B2 (ja) Ｄ−キシロピラノシル置換フェニル、前記化合物を含む薬物、その使用、及びその製造方法
US20070004648A1 (en) Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20060035841A1 (en) D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cycles, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JP2010519273A (ja) 四置換グルコピラノシル化ベンゼン誘導体、このような化合物を含む薬物、それらの使用及びそれらの製造方法
JP2008508213A (ja) Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
JP2007515441A (ja) グルコピラノシロキシ置換芳香族化合物、前記化合物を含む医薬、それらの使用及びそれらの製造方法