JP4800467B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬組成物およびさらに具体的には（以下の式Ｉの）（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩（および以後は「エージェント(the Agent)」と呼ぶ）、特にナトリウム塩およびカルシウム塩、および特にカルシウム塩、ビス［（Ｅ）−７−［４−（4−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸］カルシウム塩を含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
該エージェントは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡレダクターゼ（ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ）の阻害剤として、欧州特許出願第０５２１４７１号およびBioorganic and Medicinal Chemistry（１９９７）、５（２）、第４３７〜４４４頁に記載されており、かつ高コレステロール血症、高脂血蛋白血症およびアテローム性動脈硬化症の治療のために有用である。
【０００３】
該エージェントと結びついている問題は、該エージェントが特に一定の条件下での分解に対して敏感であることである。形成される主要な分解生成物は、相応する（３Ｒ，５Ｓ）ラクトン（以下では「ラクトン(the lactone)」と呼ぶ）およびその中で炭素−炭素の二重結合に隣接しているヒドロキシ基が酸化されてケトン官能基になっている酸化生成物（以下では「Ｂ２」と呼ぶ）である。該エージェントの顕著な分解の可能性により調剤および市販される製品に関して認容可能な貯蔵期限を有する医薬組成物を提供することが困難になる。
【０００４】
ＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である特定の７−置換３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸塩の医薬調剤は、英国特許第２２６２２２９号に開示されており、該調剤はｐＨ分解に対して敏感である。前記の調剤は、組成物の水溶液または水性分散液のｐＨを少なくとも８にすることができるアルカリ性媒体（例えば炭酸塩または重炭酸塩）の存在を必要とする。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
従って本発明の課題は、前記の欠点を有してない、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩を含有する安定した医薬調製物を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
ところで、該エージェントにとって調剤中のｐＨを調節することのみによって安定性を改善することは充分ではないことが判明した。該エージェントにおいて安定性は、１種以上の多価の無機カチオンを含有している、組成物に添加するべき無機塩の選択により改善されることが判明した。我々が信じている理論により束縛されることを望むわけではないが、多価の無機カチオンは該エージェントの構造を安定させ、かつ該エージェントの酸化および／またはラクトン形成の傾向を低下させる。
【０００７】
本発明の特徴として以下のものを挙げる：
（１）有効成分として該エージェントおよびその中でカチオンが多価である無機塩を含有している医薬組成物。
【０００８】
（２）その中でカチオンが多価である無機塩の、該エージェントを含有している医薬組成物中での安定化剤としての使用。
【０００９】
本発明の有利な特徴は以下のとおりである：
（１）組成物中に存在している該エージェントが、５ｍｇよりも多い、有利には１０ｍｇよりも多い。除外される組成物は、その中で該エージェントが１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇで存在している組成物である。有利な組成物は、該エージェントの量が２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇである組成物である。
【００１０】
（２）安定化化合物は合成ヒドロタルサイトではない。
【００１１】
（３）形成される医薬組成物は錠剤または粉末である。
【００１２】
有利には本発明による医薬組成物は錠剤である。
【００１３】
無機塩中に存在する多価のカチオンは、以下の、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄またはこれらの混合物から選択されてよい。有利な多価カチオンは、カルシウム、アルミニウムおよびマグネシウムまたはこれらの混合物である。特に有利な多価カチオンは、アルミニウムおよびマグネシウムまたはこれらの混合物である。
【００１４】
無機塩中の対アニオンは、リン酸塩、炭酸塩、ケイ酸塩、酸化物およびメタケイ酸塩から選択されてよい。有利な対アニオンは、炭酸塩、ケイ酸塩、酸化物およびメタケイ酸塩から選択されている。特に有利な対アニオンは、ケイ酸塩、酸化物またはメタケイ酸塩から選択されている。
【００１５】
本発明の個々の実施態様は、上記のものから選択された多価カチオンおよびまた上記のものから選択された対アニオンからなる無機塩を含む。
【００１６】
本発明で使用するために有利な無機塩は、メタケイ酸マグネシウムアルミニウム（Neusolin^TM、Fuji Chemical Industry Limited）、二塩基性もしくは三塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸マグネシウムおよび三塩基性リン酸アルミニウムである。メタケイ酸マグネシウムアルミニウムおよび三塩基性リン酸カルシウムは特に有利である。
【００１７】
前記の組成物が、経口投与のための単位用量形、たとえは錠剤への加工を保持するために良好な流動度を有し、かつ経口投与のために錠剤への加工した場合に良好な崩壊および溶解特性を有していることは有利であり、該錠剤は異なった用量濃度であってもよい。
【００１８】
該医薬組成物中の無機塩対該エージェントの質量比は、例えば１：８０〜５０：１の範囲であり、例えば１：５０〜５０：１、例えば１：１０〜１０：１、およびさらに有利には１：５〜１０：１である。
【００１９】
有利には本発明による医薬組成物を経口投与形、例えば錠剤に調剤する。従って本発明のさらなる実施態様は、該エージェント、その中でカチオンが多価である無機塩、および１種以上の賦形剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤からなる医薬組成物からなる。本発明のさらにもう１つの実施態様は、該エージェント、１種以上の賦形剤、１種以上の結合剤、１種以上の崩壊剤、１種以上の滑沢剤およびその中でカチオンが多価である無機塩からなる経口投与用の医薬組成物に関する。
【００２０】
適切な賦形剤は例えばラクトース、砂糖、デンプン、変性デンプン、マンニトール、ソルビトール、無機塩、セルロース誘導体（例えば微結晶性セルロース、セルロース）、硫酸カルシウム、キシリトールおよびラクチトール(lactitol)を含む。
【００２１】
適切な結合剤は例えばポリビニルピロリドン、ラクトース、デンプン、変性デンプン、砂糖、アラビアゴム、トラガカントゴム、グアーゴム、ペクチン、ワックスバインダー、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コポリビドン(copolyvidone)、ゼラチンおよびアルギン酸ナトリウムを含む。
【００２２】
適切な崩壊剤は例えばクロスカルメロース(crosscarmellose)ナトリウム、クロスポビドン(crospovidone)、ポリビニルピロリドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む。
【００２３】
適切な滑沢剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバろう、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコールおよびステアリルフマル酸ナトリウムを含む。
【００２４】
添加することができる付加的な通例の添加剤は、保存剤、安定剤、抗酸化剤、シリカ流れ調整剤、粘着防止剤または滑沢剤(glidant)である。
【００２５】
使用することができるその他の適切な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤および付加的な添加剤は、Handbook of Pharmaceutical Excipients、第２版、American Pharmaceutical Association；The Theory and Practice of Industrial Pharmacy、第２版、Lachman, Leon、１９７６年；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets 第１巻、第２版、Lieberman, Herbert A., et al.、１９８９年；Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T.、１９７９年；およびRemington's Pharmaceutical Science、第１５版、１９７５年に記載されている。
【００２６】
一般に該エージェントは１〜５０質量％の範囲、例えば１〜２５質量％、例えば１〜２０質量％、および特に５〜１８質量％の量で存在する。
【００２７】
一般に無機塩、例えば三塩基性リン酸カルシウムは、１〜２５質量％の範囲、例えば１〜２０質量％、例えば５〜１８質量％の量で存在する。
【００２８】
一般に１種以上の賦形剤は３０〜９０質量％の量で存在する。
【００２９】
一般に１種以上の結合剤は２〜９０質量％の量で存在する。
【００３０】
一般に１種以上の崩壊剤は２〜１０質量％の量で、および特に４〜６質量％の量で存在する。
【００３１】
特定の添加剤が結合剤および賦形剤の両方として、あるいは結合剤、賦形剤および崩壊剤として作用することは有利である。一般に賦形剤、結合剤および崩壊剤の組み合わされた量は、例えば組成物の７０〜９０質量％である。
【００３２】
一般に１種以上の滑沢剤は０．５〜３質量％、および特に１〜２質量％の量で存在する。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、従来技術で一般に公知の標準的な技術および製造方法を使用して、例えば成分の乾式混合により製造してもよい。例えば該エージェント、およびその中でカチオンが多価である無機塩、１種以上の賦形剤、１種以上の結合剤および１種以上の崩壊剤、ならびに所望の場合にはその他の付加的な添加剤を一緒に混合する。混合前のブレンドの成分またはブレンド自体を、ふるい、例えば４００〜７００μｍメッシュのふるいに通してもよい。次いでふるい分けされていてもよい滑沢剤を該ブレンドに添加し、均質な混合物が得られるまで混合を継続する。次いで該混合物を圧縮成形して錠剤にする。あるいは湿式造粒技術を使用することができる。例えば該エージェント、およびその中でカチオンが多価である無機塩、１種以上の賦形剤、１種以上の結合剤、および一部の崩壊剤、ならびに所望の場合にはその他の付加的な添加剤を、例えば造粒機を使用して一緒に混合し、かつ粉末ブレンドを少量の精製水を用いて造粒する。該顆粒を乾燥させ、かつミルに通過させる。崩壊剤の残りおよび滑沢剤をミルで処理した顆粒に添加し、かつ混合後に、得られた均質な混合物を圧縮成形して錠剤にする。乾式混合および湿式造粒技術の変更は、成分の添加およびふるい分けおよび錠剤への圧縮成形に先立つ混合の順序を含めて、従来技術で周知の原理により実施してもよいことは明らかである。
【００３４】
次いで錠剤被覆を例えば水性ベースのフィルムコーティング調製物を用いた噴霧被覆により施してもよい。該コーティングは、例えばラクトース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリアセチン、二酸化チタンおよび酸化鉄を含んでいてもよい。コーティング成分の組み合わせは市販されており、例えばこれは以下に実施例で記載するものである。該コーティングは、例えば錠剤組成物の０．５〜１０質量％、特に１〜６質量％、および有利には２〜３質量％であってもよい。酸化鉄を含有しているコーティングは、該酸化鉄が該エージェントの光分解生成物の形成速度を低下させるので特に有利である。
【００３５】
従って本発明の特徴として、該エージェント、酸化鉄光保護性コーティングを有する組成物を含有する医薬組成物を提供する。
【００３６】
本発明のもう１つの実施態様は、該エージェントと、その中でカチオンが多価である無機塩とを混合することからなる、安定した医薬組成物を製造する方法からなる。本発明のさらにもう１つの実施態様は、その中でカチオンが多価である無機塩を、該エージェントを含有する医薬組成物へ組み込むことからなる安定した医薬組成物の製造方法からなる。
【００３７】
【実施例】
該エージェントによるＨＭＧ ＣｏＡレダクターゼの阻害をラットの肝ミクロソームにおいて測定した。該反応混合物は、リン酸緩衝液１００ｍｍ中に１００μｍのＤＬ−［３−¹⁴Ｃ］−ＨＭＧ ＣｏＡ、５ｍｍのＮＡＤＰＨ、１０ｍｍジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１０ｍｍのＥＤＴＡを含有しており、ｐＨ７．４であった。該エージェントをＤＭＳＯ中に溶解させ、かつ種々の濃度で添加し、かつミクロソーム（タンパク質５０μｇ）の添加により反応を開始した。インキュベーションは３７℃で３０分間であった。２ＮのＨＣｌの添加により反応を停止し、かつ標識メバロン酸塩の形成を、薄膜クロマトグラフィーによる分離の後で測定した。該エージェントの平均ＩＣ₅₀は、１２ｎｍであり、これは本発明による医薬組成物の薬効を立証する。
【００３８】
例１
エージェント ２．５０ｍｇ、
三塩基性リン酸カルシウム ２０．０ ｍｇ、
微結晶性セルロース ４７．０ ｍｇ、
ラクトース一水和物 ４７．０ ｍｇ、
グリコール酸ナトリウムデンプン ３．００ｍｇ、
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ。
【００３９】
該エージェント、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、グリコール酸ナトリウムデンプン、三塩基性リン酸カルシウムおよびブチル化ヒドロキシトルエンを一緒に１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュ（４２５μｍ）のふるいにより分級し、かつ該ブレンドに添加し、かつ混合をさらに３分間継続した。得られた均質な混合物を圧縮成形して錠剤にした。
【００４０】
該錠剤を７０℃／相対湿度８０％で１週間貯蔵した。一週間後に酸化生成物Ｂ２はわずか０．１１質量％が形成され、かつラクトン０．５０質量％であることが判明した。
【００４１】
例２
エージェント ２．５０ｍｇ、
ポビドン ２．５０ｍｇ、
三塩基性リン酸カルシウム ２０．０ ｍｇ、
微結晶性セルロース ４７．０ ｍｇ、
マンニトール ４７．０ ｍｇ、
グリコール酸ナトリウムデンプン ３．００ｍｇ、
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ。
【００４２】
該エージェント、ポビドン、マンニトール、微結晶性セルロース、ブチル化ヒドロキシトルエン、三塩基性リン酸カルシウムおよびグリコール酸ナトリウムデンプンを（上記の量で）５〜６０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュ（４２５μｍ）のふるいを通して分級し、かつ該ブレンドに添加し、かつ混合をさらに３分間継続した。得られた均質な混合物を圧縮成形して錠剤にした。圧縮成形した錠剤を、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール４００、二酸化チタンおよび酸化鉄（Warner-Jenkinsonにより、Spectrablend^TMとして市販されている）と、水とからなる混合物を用いて、噴霧によりコーティング槽中で被覆した。コーティングによる質量増加は１〜６質量％、および有利には２〜３質量％であった。
【００４３】
該錠剤を７０℃／相対湿度８０％で１週間にわたり貯蔵した。１週間後に酸化生成物Ｂ２はわずか０．０６質量％が形成され、かつラクトンはわずか２．２２質量％であったことが判明した。
【００４４】
例３
エージェント ２．６０ｍｇ、
クロスポビドン ３．７５ｍｇ、
三塩基性リン酸カルシウム ５．６６ｍｇ、
微結晶性セルロース １５．５ ｍｇ、
ラクトース一水和物 ４６．５ ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム ０．９４ｍｇ。
【００４５】
該エージェントおよびクロスポビドンを一緒に５分間混合し、かつ次いで該ブレンドを４００〜７００μｍふるいに通した。少量の微結晶性セルロースをその後、ふるいに通した。分級した材料を、滑沢剤以外のその他の成分と共に１０分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュ（４２５μｍ）のふるいに通し、かつ該ブレンドに添加し、かつ該混合物をさらに３分間混合した。得られた均質な混合物を圧縮成形して錠剤にした。圧縮成形された錠剤を、ラクトース一水和物、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、トリアセチンおよび酸化鉄（ColorconによりOpadry II^TMとして市販）と、水とからなる混合物を用いてコーティング槽中で噴霧により被覆した。コーティングによる質量増加は１〜６質量％、および有利には２〜３質量％であった。
【００４６】
該錠剤を７０℃／相対湿度８０％で１週間貯蔵した。この時間の後、酸化生成物Ｂ２はわずか０．１９質量％が形成され、かつラクトンはわずか２．７１質量％であった。
【００４７】
例４
エージェント ２．５０ｍｇ、
ポビドン ２．５０ｍｇ、
三塩基性リン酸カルシウム ２０．０ ｍｇ、
微結晶性セルロース ３４．５ ｍｇ、
ラクトース一水和物 ３４．０ ｍｇ、
グリコール酸ナトリウムデンプン ６．００ｍｇ、
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ、
ブチル化ヒドロキシトルエン ０．０５ｍｇ。
【００４８】
三塩基性リン酸カルシウムの一部およびブチル化ヒドロキシトルエンを袋の中で３０秒間混合した。該エージェント、ポビドン、三塩基性リン酸カルシウムの残部、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、三塩基性リン酸カルシウム／ブチル化ヒドロキシトルエン混合物、およびグリコール酸ナトリウムデンプンの一部を造粒機中で３０秒間混合した。粉末ブレンドを精製水を用いて添加速度７０ｍｇ／錠剤／分で１分間造粒した。該顆粒を、乾燥の際の損失が２質量％より小さくなるまで５０℃で流動床乾燥機中で乾燥させた。乾燥させた顆粒をミル（例えばコミル(Comil^TM)）に通した。
【００４９】
ミルで処理した顆粒および残部のグリコール酸ナトリウムデンプンを約５分間混合した。ステアリン酸マグネシウムを＃４０メッシュ（４２５μｍ）のふるいにより分級し、かつ該ブレンドに添加し、かつ混合をさらに３分間継続した。得られた均質な混合物を圧縮成形して錠剤にした。
【００５０】
該錠剤を７０℃／相対湿度８０％で１週間貯蔵した。この時間の後で、酸化生成物Ｂ２わずか０．２３質量％が形成され、かつラクトンはわずか０．２８質量％であった。
【００５１】
【化１】

Claims (28)

1. 有効成分としての（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩およびその中でカチオンが多価である無機塩を含有する医薬組成物、ただしその際、
   （ｉ）無機塩はヒドロタルサイトまたは合成ヒドロタルサイトではなく、かつ
   （ｉｉ）無機塩のアニオンはリン酸塩ではない。
2. 有効成分としての（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩およびその中でカチオンが多価である無機塩を含有する錠剤である医薬組成物、ただしその際、無機塩のアニオンはリン酸塩ではない。
3. 無機塩のカチオンがカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄またはこれらの混合物から選択されている、請求項１または２記載の医薬組成物。
4. 無機塩のアニオンが炭酸塩、ケイ酸塩、酸化物およびメタケイ酸塩から選択されている、請求項１から３までのいずれか１項記載の医薬組成物。
5. 無機塩のアニオンがケイ酸塩、酸化物またはメタケイ酸塩から選択されている、請求項１から４までのいずれか１項記載の医薬組成物。
6. 無機塩がメタケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項１から５までのいずれか１項記載の医薬組成物。
7. 錠剤または粉末である、請求項１または３から６までのいずれか１項記載の医薬組成物。
8. 有効成分が５ｍｇより多く存在している、請求項１から７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
9. 有効成分が１０ｍｇより多く存在している、請求項１から８までのいずれか１項記載の医薬組成物。
10. 無機塩対有効成分の質量比が１：８０〜５０：１の範囲である、請求項１から９までのいずれか１項記載の医薬組成物。
11. 付加的に１種以上の賦形剤、結合剤、崩壊剤または滑沢剤を含有している、請求項１から１０までのいずれか１項記載の医薬組成物。
12. 有効成分が組成物の１〜５０質量％の量で存在している、請求項１から１１までのいずれか１項記載の医薬組成物。
13. 無機塩が組成物の１〜５０質量％の量で存在している、請求項１から１２までのいずれか１項記載の医薬組成物。
14. 賦形剤が組成物の３０〜９０質量％の量で存在している、請求項１１記載の医薬組成物。
15. 結合剤が組成物の２〜９０質量％の量で存在している、請求項１１記載の医薬組成物。
16. 崩壊剤が組成物の２〜１０質量％の量で存在している、請求項１１記載の医薬組成物。
17. 滑沢剤が０．５〜３質量％の量で存在している、請求項１１記載の医薬組成物。
18. 有効成分が、（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸のカルシウム塩である、請求項１から１７までのいずれか１項記載の医薬組成物。
19. 化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩を安定させるための、その中でカチオンが多価である無機塩の使用、ただしその際、
    （ｉ）無機塩はヒドロタルサイトまたは合成ヒドロタルサイトではなく、かつ
    （ｉｉ）無機塩のアニオンはリン酸塩ではない。
20. 無機塩のカチオンがカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄またはこれらの混合物から選択されている、請求項１９記載の使用。
21. 無機塩のアニオンが炭酸塩、ケイ酸塩、酸化物およびメタケイ酸塩から選択されている、請求項１９または２０記載の使用。
22. 無機塩のアニオンがケイ酸塩、酸化物またはメタケイ酸塩から選択されている、請求項１９から２１までのいずれか１項記載の使用。
23. その中でカチオンが多価である無機塩が、メタケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項１９記載の使用。
24. その中でカチオンが多価である無機塩を、化合物（Ｅ）−７−［４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−［メチル（メチルスルホニル）アミノ］ピリミジン−５−イル］−（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプト−６−エン酸または薬学的に認容性のその塩を含有する医薬組成物に組み込むことを含む、安定化された医薬組成物の製造方法、ただしその際、
    （ｉ）無機塩はヒドロタルサイトまたは合成ヒドロタルサイトではなく、かつ
    （ｉｉ）無機塩のアニオンはリン酸塩ではない。
25. 無機塩のカチオンがカルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムおよび鉄またはこれらの混合物から選択されている、請求項２４記載の方法。
26. 無機塩のアニオンが炭酸塩、ケイ酸塩、酸化物またはメタケイ酸塩から選択されている、請求項２４または２５記載の方法。
27. 無機塩のアニオンがケイ酸塩、酸化物またはメタケイ酸塩から選択されている、請求項２４または２５記載の方法。
28. その中でカチオンが多価である無機塩が、メタケイ酸マグネシウムアルミニウムである、請求項２４記載の方法。