DE10038108A1 - Pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Pharmazeutische Zusammensetzungen

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino] DOLLAR A pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff und ein anorganisches Salz enthält, in dem das Kation mehrwertig ist.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl- 2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält (nachfolgend als "das Mittel" bezeichnet), insbesondere die Natrium- und Calciumsalze, und speziell das Calciumsalz Bis[(E)-7-[4- (4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)­ amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ensäure]-Calciumsalz (nachfolgend als Formel (I) gezeigt).
Das Mittel wird als ein Inhibitor für 3-Hydroxy-3- methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG CoA-Reduktase) in EP-A-0 521 471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry (1997),5(2), 437-444, offenbart und ist nützlich in der Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipidproteinämie und Atherosklerose.
Ein mit dem Mittel verbundenes Problem ist, dass es besonders empfindlich für Abbau unter bestimmten Bedingungen ist. Die gebildeten Hauptabbauprodukte sind das entsprechende (3R,5S)-Lacton (nachfolgend als "das Lacton" bezeichnet) und ein Oxidationsprodukt (nachfolgend als "B2" bezeichnet), in dem die der Kohlenstoff- Kohlenstoff-Doppelbindung benachbarte Hydroxygruppe zu einer Ketonfunktion oxidiert ist. Die Gefahr eines deutlichen Abbaus des Mittels macht es schwierig, eine pharmazeutische Zusammensetzung mit akzeptabler Lagerfähigkeit für ein Vermarktungsprodukt zu formulieren und bereitzustellen.
Pharmazeutische Formulierungen bestimmter 7-substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, die HMG CoA- Reduktaseinhibitoren sind, sind in GB-B-2 262 229 offenbart, und dort ist offenbart, dass sie empfindlich gegenüber pH-Abbau sind. Diese Formulierungen erfordern die Gegenwart eines alkalischen Mediums (wie Carbonat oder Bicarbonat), das in der Lage ist, einer wässrigen Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung einen pH von wenigstens 8 zu verleihen.
Wir haben jedoch gefunden, dass es für das Mittel nicht ausreichend ist, die Stabilität allein durch Regulierung des pH in der Formulierung zu verbessern. Wir haben gefunden, dass mit dem Mittel die Stabilität durch Auswahl eines anorganischen Salzes verbessert wird, das der Zusammensetzung hinzuzufügen ist und ein oder mehrere mehrwertige anorganische Kationen enthält. Obwohl wir nicht an die Theorie gebunden zu sein wünschen, glauben wir, dass das mehrwertige anorganische Kation die Struktur des Mittels stabilisiert und es weniger anfällig für Oxidation und/oder Lactonisierung macht.
Wir liefern als eine Ausführungsform der Erfindung:
  • 1. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel als Wirkstoff und ein anorganisches Salz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist.
  • 2. Die Verwendung eines anorganischen Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, als Stabilisierungsmittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die das Mittel umfasst.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind:
  • 1. Worin das Mittel in der Zusammensetzung mit mehr als 5 mg vorliegt, bevorzugt mehr als 10 mg. Ausgeschlossene Zusammensetzungen sind diejenigen, in denen das Mittel mit 1 mg, 2 mg, 5 mg und 10 mg vorliegt. Bevorzugte Zusammensetzungen sind diejenigen, in denen die Menge des Mittels 20 mg, 40 mg oder 80 mg beträgt.
  • 2. Worin die Stabilisierungsverbindung nicht synthetisches Hydrotalcit ist.
  • 3. Worin die gebildete pharmazeutische Zusammensetzung eine Tablette oder ein Pulver ist.
Bevorzugt ist die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung eine Tablette.
Das im anorganischen Salz gefundene mehrwertige Kation kann aus den folgenden ausgewählt werden: Calcium, Magnesium, Zink, Aluminium und Eisen oder einer Mischung daraus. Bevorzugte mehrwertige Kationen sind Calcium, Aluminium und Magnesium oder eine Mischung daraus. Besonders bevorzugte mehrwertige Kationen sind Aluminium und Magnesium oder eine Mischung daraus.
Das Gegenanion im anorganischen Salz kann ausgewählt werden aus einem Phosphat, Carbonat, Silicat, Oxid und Metasilicat. Bevorzugte Gegenanionen werden ausgewählt aus einem Carbonat, Silicat, Oxid und Metasilicat. Besonders bevorzugte Gegenanionen werden ausgewählt aus einem Silicat, Oxid oder Metasilicat.
Individuelle Aspekte der Erfindung schliessen ein anorganisches Salz ein, das ein mehrwertiges Kation, ausgewählt aus einem der obien, und ein Gegenanion umfasst, ebenfalls ausgewählt aus einem der obigen.
Bevorzugte anorganische Salze zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind: Aluminiummagnesiummetasilicat (NeusolinTM, Fuji Chemical Industry Limited), zweibasiges oder dreibasiges Calciumphosphat, dreibasiges Magnesiumphosphat und dreibasiges Aluminiumphosphat. Aluminiummagnesiummetasilicat und dreibasiges Calciumphosphat sind besonders bevorzugt.
Es ist ebenfalls bevorzugt, dass eine solche Zusammensetzung eine gute Fliessgeschwindigkeit besitzt, um die Verarbeitung zu Einheitsarzneiformen zur oralen Verabreichung, z. B. zu Tabletten, und gute Zerfalls- und Auflösungseigenschaften zu unterstützen, wenn sie zu Tabletten zur oralen Verabreichung verarbeitet wird, wobei die Tabletten in unterschiedlichen Dosierungsstärken sein können.
Das Verhältnis von anorganischem Salz zu Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt z. B. gewichtsbezogen im Bereich von 1 : 80 bis 50 : 1, z. B. 1 : 50 bis 50 : 1, wie 1 : 10 bis 10 : 1 und insbesondere 1 : 5 bis 10 : 1.
Bevorzugt wird die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung zu einer oralen Arzneiform formuliert, wie einer Tablette. Entsprechend umfasst ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel, ein anorganisches Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, und einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder Gleitmittel umfasst. Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die das Mittel, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Tablettensprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und ein anorganisches Salz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist.
Geeignete Füllstoffe schliessen z. B. ein: Lactose, Zucker, Stärken, modifizierten Stärken, Mannit, Sorbit, anorganische Salze, Cellulosederivate (z. B. mikrokristalline Cellulose, Cellulose), Calciumsulfat, Xylit und Lactitol.
Geeignete Bindemittel schliessen z. B. ein: Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Gummi arabicum, Traganthgummi, Guargummi, Pectin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat.
Geeignete Tablettensprengmittel schliessen z. B. ein: Crosscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
Geeignete Gleitmittel schliessen z. B. ein: Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talkum, Carnaubawachs, hydrierte pflanzliche Öle, Mineralöl, Polyethylenglykole und Natriumstearylfumarat.
Zusätzliche herkömmliche Arzneimittelzusatzstoffe, die hinzugegeben werden können, schliessen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Silica-Fliessverbesserer, Antihaftmittel oder Schmiermittel ein.
Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel, Gleitmittel und zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, die verwendet werden können, werden beschrieben in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lachmann, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Band 1, 2. Auflage, Lieberman, A. Hebert et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert und Rhodes, T. Christopher, 1979; und Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, 1975.
Typischerweise wird das Mittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung, z. B. 1 bis 25 Gew.-%, wie 1 bis 20 Gew.-% und insbesondere 5 bis 18 Gew.-% vorliegen.
Typischerweise wird das anorganische Salz, wie dreibasiges Calciumphosphat, in einer Menge im Bereich von 1 bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung, z. B. 1 bis 20 Gew.-%, wie 5 bis 18 Gew.-% vorliegen.
Typischerweise werden ein oder mehrere Füllstoffe in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Typischerweise werden ein oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegen.
Typischerweise werden ein oder mehrere Tablettensprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung und speziell 4 bis 6 Gew.-% vorliegen.
Es ist ersichtlich, dass ein besonderer Arzneimittelzusatzstoff sowohl als Bindemittel als auch als Füllstoff oder als Bindemittel, Füllstoff und Tablettensprengmittel wirken kann. Typischerweise umfasst die kombinierte Menge von Füllstoff, Bindemittel und Tablettensprengmittel z. B. 70 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung.
Typischerweise werden ein oder mehrere Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung und speziell 1 bis 2 Gew.-% vorliegen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung der Erfindung kann unter Verwendung von Standardtechniken und Herstellungsverfahren hergestellt werden, die allgemein auf diesem Gebiet bekannt sind, z. B. durch Trockenmischen der Komponenten. Zum Beispiel werden das Mittel und ein anorganisches Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Tablettensprengmittel sowie andere zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, falls gewünscht, miteinander vermischt. Die Komponenten der Mischung vor dem Vermischen oder die Mischung selbst können durch ein Gittersieb geführt werden, z. B. ein 400 bis 700 µm- Gittersieb. Ein Gleitmittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, wird dann zur Mischung hinzugegeben und das Mischen fortgesetzt, bis eine homogene Mischung erhalten wird. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpresst. Alternativ kann eine Nassgranulierungstechnik eingesetzt werden. Zum Beispiel werden das Mittel und ein anorganisches Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein Teil des Tablettensprengmittels sowie andere zusätzliche Arzneimittelzusatzstoffe, falls gewünscht, miteinander vermischt, z. B. unter Verwendung eines Granulators, und die Pulvermischung wird mit einem geringen Volumen von gereinigtem Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch eine Mühle geleitet. Der Rest des Tablettensprengmittels und ein Gleitmittel werden zur gemahlenen Granulierung hinzugegeben, und nach Vermischen wird die resultierende homogene Mischung zu Tabletten verpresst. Es ist ersichtlich, dass Modifikationen der Trockenmisch- und Nassgranulierungstechniken, einschliesslich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und ihres Siebens und Vermischens vor dem Verpressen zu Tabletten, gemäss auf diesem Gebiet wohlbekannten Prinzipien durchgeführt werden können.
Ein Tablettenüberzug kann dann aufgetragen werden, z. B. durch Sprühüberziehen mit einer Filmüberzugsformulierung auf Wasserbasis. Der Überzug kann z. B. Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisenoxide umfassen. Kombinationen von Überzugsbestandteilen sind kommerziell erhältlich, wie die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen. Der Überzug kann z. B. 0,5 bis 10 Gew.-% der Tablettenzusammensetzung umfassen, insbesondere 1 bis 6% und bevorzugt 2 bis 3%. Überzüge, die Eisenoxide enthalten, sind besonders bevorzugt, da sie die Bildungsgeschwindigkeit von Fotoabbauprodukten des Mittels reduzieren.
Entsprechend stellen wir als eine Ausführungsform der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die das Mittel umfasst, wobei die Zusammensetzung einen Eisenoxid-Lichtschutzüberzug aufweist.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Vermischen des Mittels mit einem anorganischen Salz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, das das Zugeben eines anorganischen Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die das Mittel enthält.
BEISPIEL 1
Das Mittel, mikrokristalline Cellulose, Lactosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, dreibasiges Calciumphosphat und butyliertes Hydroxytoluol wurden miteinander für 10 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 µm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben und für weitere 3 Minuten vermischt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten wurden bei 70°C/80% relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach einer Woche wurde gefunden, dass nur 0,11% G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,50% G/G des Lactons gebildet waren.
BEISPIEL 2
Das Mittel, Povidon, Mannit, mikrokristalline Cellulose, butyliertes Hydroxytoluol, dreibasiges Calciumphosphat und Natriumstärkeglykolat (in den oben angegebenen Mengen), wurden für 5 bis 60 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 µm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 3 Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung aus Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol 400, Titandioxid und Eisenoxid (verkauft als SpectrablendTM von Warner-Jenkinson) und Wasser in einem Dragierkessel überzogen. Die durch den Überzug erreichte Gewichtszunahme betrug 1 bis 6% G/G und bevorzugt 2 bis 3% G/G.
Die Tabletten wurden bei 70°C/80% relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach einer Woche wurden nur 0,06% G/G des gebildeten Oxidationsprodukts B2 und nur 2,22% G/G Lacton gefunden.
BEISPIEL 3
Das Mittel und Crospovidon wurden zusammen für 5 Minuten vermischt, und die Mischung wurde durch ein 400 bis 700 µm-Sieb geleitet. Ein kleiner Teil der mikrokristallinen Cellulose wurde danach durch das Sieb geführt. Das gesiebte Material wurde mit den anderen Bestandteilen, ausgenommen das Gleitmittel, für 10 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 µm)-Sieb geführt und zur Mischung hinzugegeben, und die Mischung wurde für weitere 3 Minuten vermischt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einer Mischung aus Lactosemonohydrat, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin und Eisenoxid (verkauft als Opadry IITM von Colorcon) und Wasser in einem Dragierkessel überzogen. Die durch den Überzug erzielte Gewichtszunahme betrug 1 bis 6% G/G und bevorzugt 2 bis 3% G/G.
Die Tabletten wurden bei 70°C/80% relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,19% G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 2,71% G/G des Lactons gebildet.
BEISPIEL 4
Ein Teil des dreibasigen Calciumphosphats und butyliertes Hydroxytoluol wurden für 30 Sekunden in einem Beutel vermischt. Das Mittel, Povidon, der Rest des dreibasigen Calciumphosphats, mikrokristalline Cellulose, Lactosemonohydrat, die Mischung aus dreibasigem Calciumphosphat/butyliertem Hydroxytoluol und ein Teil des Natriumstärkeglykolats wurden in einem Granulator für 30 Sekunden vermischt. Die Pulvermischung wurde mit gereinigtem Wasser für 1 Minute bei einer Zugaberate von 70 mg/Tablette/Minute granuliert. Die Granulierung wurde in einem Fliessbetttrockner bei 50°C getrocknet, bis der Trocknungsverlust weniger als 2% G/G betrug. Die getrocknete Granulierung wurde durch eine Mühle (z. B. ComilTM) geleitet. Die gemahlene Granulierung und der Rest des Natriumstärkeglykolats wurden für ca. 5 Minuten vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40 mesh (425 µm)-Sieb gesiebt und zur Mischung hinzugegeben, und das Mischen wurde für weitere 3 Minuten fortgesetzt. Die resultierende homogene Mischung wurde zu Tabletten verpresst.
Die Tabletten wurden bei 70°C/80% relativer Feuchtigkeit für eine Woche gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,23% G/G des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,28% G/G des Lactons gebildet.

Claims (22)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4- Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)­ amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon als Wirkstoff und ein anorganisches Salz umfasst, in dem das Kation mehrwertig ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das Kation des anorganischen Salzes aus Calcium, Magnesium, Zink, Aluminium und Eisen ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, worin das anorganische Salz ausgewählt ist aus Aluminiummagnesiummetasilicat, dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 3, worin das anorganische Salz Aluminiummagnesiummetasilicat ist.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, die eine Tablette oder ein Pulver ist.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, in der mehr als 5 mg Wirkstoff vorliegt.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 6, worin mehr als 10 mg Wirkstoff vorliegt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, worin das anorganische Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, nicht synthetisches Hydrotalcit ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, worin das Gewichtsverhältnis des anorganischen Salzes zum Wirkstoff im Bereich von 1 : 80 bis 50 : 1 ist.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Tablettensprengmittel oder Gleitmittel umfasst.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das anorganische Salz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10 oder 13, worin das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, 13 oder 14, worin das Tablettensprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, 13, 14 oder 15, worin das Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Wirkstoff das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl- 2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]- (3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure ist.
18. Verwendung eines anorganischen Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zur Stabilisierung der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon.
19. Verwendung gemäss Anspruch 18, worin das anorganische Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, ausgewählt ist aus Aluminiummagnesiummetasilicat, dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat.
20. Verwendung gemäss Anspruch 19, worin das anorganische Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, Aluminiummagnesiummetasilicat ist.
21. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, das die Zugabe eines anorganischen Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung umfasst, die die Verbindung (E)-7-[4- (4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2- [methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)- 3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält.
22. Verfahren gemäss Anspruch 21, worin das anorganische Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, Aluminiummagnesiummetasilicat ist.
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