CH691347A5 - Stabilisierte Zusammensetzungen der (E)-7- [4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydro - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und vor allem eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon (nachfolgend als "der Wirkstoff" bezeichnet), insbesondere die Natrium- und Calciumsalze und speziell das Calciumsalz Bis[(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl)-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure]-cal cium salz (der Formel I hiernach). Der Wirkstoff ist in der europäischen Patentanmeldung, Veröffentlichungsnummer 0 521 471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444, als Inhibitor der 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) offenbart und zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipidproteinämie und Atherosklerose verwendbar. Ein mit dem Wirkstoff verknüpftes Problem besteht darin, dass er unter gewissen Bedingungen Abbaureaktionen eingeht. Dies macht es schwierig, das Produkt zu formulieren und eine pharmazeutische Zusammensetzung mit ausreichender Lagerbeständigkeit bereitzustellen. Die hauptsächlich gebildeten Abbauprodukte sind das entsprechende (3R,5S)-Lacton (nachfolgend als "das Lacton" bezeichnet) und ein Oxidationsprodukt (nachfolgend als "B2" bezeichnet), in welchem die der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung be nachbarte Hydroxygruppe zu einer Keton-Funktion oxidiert ist. Es ist daher wichtig, eine pharmazeutische Zusammensetzung des Wirkstoffes zu finden, die über einen längeren Zeitraum stabil bleibt. Vorzugsweise sollte eine solche Formulierung auch eine gute Fliessgeschwindigkeit, um die Verarbeitung zu Einheitsdosisformen zur oralen Verabreichung, z.B. Tabletten, zu erleichtern, und bei Verarbeitung zu Tabletten zur oralen Verarbeitung, die unterschiedliche Dosen aufweisen können, gute Zerfalls- und Auflösungseigenschaften haben. Es ist ebenfalls wünschbar, dass solche Tabletten eine zur bequemen Verabreichung geeignete Grösse aufweisen. Pharmazeutische Formulierungen gewisser 7-substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind, sind im britischen Patent 2 262 229 offenbart. Diese Formulierungen erfordern die Anwesenheit eines alkalischen Mediums (wie ein Carbonat oder Bicarbonat), das in der Lage ist, einer wässrigen Lösung oder Dispersion der Zusammensetzung einen pH von mindestens 8 zu verleihen. Wir haben nun eine neue pharmazeutische Zusammensetzung des Wirkstoffes gefunden, die vorteilhafte Eigenschaften aufweist und mit der eines oder mehrere der mit der Formulierung des Wirkstoffes verbundenen Probleme gelöst werden. Dementsprechend betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend den Wirkstoff und ein dreibasisches Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist. Ein zweiter Aspekt der Erfindung umfasst die Verwendung eines dreibasischen Phosphat-Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, um den Wirkstoff zu stabilisieren. Dreibasische Phosphat-Salze, in denen das Kation mehrwertig ist, umfassen z.B. dreibasisches Calciumphosphat (Tricalciumphosphat), dreibasisches Magnesiumphosphat (Trimagnesiumphosphat) und dreibasisches Aluminiumphosphat (Aluminiumphosphat). Dreibasisches Calciumphosphat ist besonders bevorzugt. Das Gewichtsverhältnis zwischen dreibasischem Phosphat-Salz und dem Wirkstoff in der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt beispielsweise im Bereich von 1:80 bis 50:1, z.B. im Bereich von 1:50 bis 50:1 wie 1:10 bis 10:1 und insbesondere 1:5 bis 10:1. Die erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung kann vorzugsweise als orale Dosierungsform, beispielsweise als Tablette, formuliert werden. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft dementsprechend eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend den Wirkstoff, ein dreibasisches Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, und ein oder mehrere Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel oder Schmiermittel. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend den Wirkstoff, ein oder mehrere Füllmittel, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Schmiermittel und ein dreibasisches Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist. Geeignete Füllmittel sind beispielsweise Lactose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärken, Mannit, Sorbit, anorganische Salze, Cellulosederivate (z.B. mikrokristalline Cellulose, Cellulose), Calciumsulfat, Xylit und Lactit. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Akaziengummi, Tragantgummi, Guar Gum, Pektin, Wachs-Bindemittel, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat. Geeignete Sprengmittel sind beispielsweise Crosscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon, Natriumstärkeglykolat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose. Geeignete Schmiermittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talk, Carnaubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylenglycole und Natriumstearylfumarat. Zusätzliche übliche Exzipientien, die zugegeben werden können, umfassen Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidantien, fliessverbessernde Mittel auf Siliciumdioxidbasis, Antihaftmittel oder Gleitmittel. Andere geeignete Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel, Schmiermittel und zusätzliche Exzipientien, die verwendet werden können, sind beschrieben in: Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lachman, Leon, 1976; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Band 1, 2. Auflage, Lieberman, Hebert A. et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert und Rhodes, Christopher T, 1979; und Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, 1975. Typischerweise kann der Wirkstoff in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% (insbesondere 2 bis 15 Gew.-%) der Zusammensetzung vorliegen. Das dreibasische Phosphat-Salz, wie dreibasisches Calciumphosphat, kann typischerweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-%, z.B. 1 bis 25 Gew.-%, wie 1 bis 20 Gew.-% und insbesondere 5 bis 18 Gew.-% vorliegen. Typischerweise können ein oder mehrere Füllmittel in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% vorhanden sein. Typischerweise können ein oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% vorhanden sein. Typischerweise können ein oder mehrere Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-%, insbesondere 4 bis 6 Gew.-% vorhanden sein. Es versteht sich, dass ein bestimmtes Exzipiens unter Umständen als Bindemittel und Füllmittel oder als Bindemittel, Füllmittel und Sprengmittel fungieren kann. Typischerweise kann die kombinierte Menge an Füllmittel, Bindemittel und Sprengmittel z.B. 70 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung umfassen. Typischerweise können ein oder mehrere Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-%, insbesondere 1 bis 2 Gew.-% vorhanden sein. Bevorzugte erfindungsgemässe Zusammensetzungen sind z.B. jene, die den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat und Exzipientien, ausgewählt aus Lactose, Mannit, mikrokristalliner Cellulose, Povidon, Crospovidon, Natriumstärkeglykolat und Magnesiumstearat, umfassen. Bevorzugte unabhängige Zusammensetzungen gemäss der Erfindung sind beispielsweise: Zusammensetzungen, umfassend den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat; Zusammensetzungen, umfassend den Wirkstoff, Povidon, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat; Zusammensetzungen, umfassend den Wirkstoff, dreibasisches Calciumphosphat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat; und Zusammensetzungen, umfassend den Wirkstoff, Povidon, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat und butyliertes Hydroxytoluol. Wo Lactose und mikrokristalline Cellulose verwendet werden, liegen diese vorzugsweise im Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 bis 3:1 vor. Erfindungsgemässe Zusammensetzungen, die von besonderem Interesse sind, umfassen z.B. die in den nachfolgenden Beispielen dargelegten spezifischen Ausführungsformen. Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen können unter Verwendung von Standardtechniken und im Stand der Technik allgemein bekannten Herstellungsverfahren hergestellt werden, z.B. durch trockenes Mischen der Komponenten. Beispielsweise können der Wirkstoff, das dreibasische Phosphat-Salz (z.B. dreibasisches Calciumphosphat), ein oder mehrere Füllmittel, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Sprengmittel sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Exzipientien zusammengemischt werden. Die Mischungskomponenten vor dem Mischen oder die Mischung selbst können durch ein Maschensieb, z.B. ein 400- bis 700- mu m-Maschensieb, passieren gelassen werden. Dann kann ein Schmiermittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, zur Mischung zugegeben und der Mischvorgang fortgesetzt werden, bis ein homogenes Gemisch erhalten wird. Das Gemisch kann dann zu Tabletten verpresst werden. Alternativ kann eine Feuchtgranuliertechnik angewendet werden. Beispielsweise können der Wirkstoff, das dreibasische Phosphat-Salz, ein oder mehrere Füllmittel, ein oder mehrere Bindemittel und ein Anteil Sprengmittel sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Exzipientien, z.B. unter Verwendung eines Granulators, zusammengemischt und die Pulvermischung mit einem kleinen Volumen gereinigten Wasser granuliert werden. Das Granulat kann getrocknet und durch eine Mühle geleitet werden. Der Rest des Sprengmittels und ein Schmiermittel können zum gemahlenen Granulat zugesetzt und nach dem Mischen das resultierende homogene Gemisch zu Tabletten verpresst werden. Es versteht sich, dass die Trockenmisch- und Feuchtgranulierverfahren, einschliesslich der Reihenfolge der Zugabe der Komponenten und deren Sieben und Mischen vor dem Verpressen zu Tabletten, gemäss im Stand der Technik bestens bekannten Grundsätzen modifiziert werden können. Dann kann z.B. mittels Sprühbeschichten mit einer wasserbasierten Filmüberzugsformulierung ein Tablettenüber zug aufgetragen werden. Der Überzug kann z.B. Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisen(III)-oxide umfassen. Kombinationen von Überzugsbestandteilen, wie die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen, sind im Handel erhältlich. Der Überzug kann z.B. 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-% der Tablettenzusammensetzung umfassen. Überzüge, enthaltend Eisen(III)-oxide, sind besonders bevorzugt, da sie die Geschwindigkeit der Bildung von Photoabbauprodukten des Wirkstoffes reduzieren. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zu Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Mischen des Wirkstoffes mit einem dreibasischen Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend das Einbringen eines dreibasischen Phosphat-Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, in eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend den Wirkstoff. Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, worin der Wirkstoff das Calciumsalz gemäss Formel I ist, sollen die Erfindung veranschaulichen, ohne deren Umfang in irgendeiner Weise zu beschränken. Beispiel 1 <tb><TABLE> Columns=2 <tb><SEP>Wirkstoff<SEP>2,50 mg <tb><SEP>dreibasisches Calciumphosphat<SEP>20,0 mg <tb><CEL AL=L>mikrokristalline Cellulose<SEP>47,0 mg <tb><SEP>Lactose-Monohydrat<SEP>47,0 mg <tb><CEL AL=L>Natriumstärkeglykolat<SEP>3,00 mg <tb><SEP>butyliertes Hydroxytoluol<SEP>0,05 mg <tb><SEP>Magnesiumstearat<SEP>1,00 mg <tb></TABLE> Der Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglykolat, dreibasisches Calciumphosphat und butyliertes Hydroxytoluol wurden zusammen während 10 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40-mesh-Sieb (425 mu m) gesiebt und zur Mischung zugesetzt und der Mischvorgang weitere drei Minuten fortgesetzt. Das resultierende homogene Gemisch wurde zu Tabletten verpresst. Die Tabletten wurden eine Woche bei 70 DEG C/80% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert. Nach einer Woche wurde gefunden, dass nur 0,11% (Gew./Gew.) des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,50% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet worden waren. Im Vergleich wurden in einer ähnlichen Formulierung, in der 20,0 mg dreibasisches Calciumphosphat durch 20,0 mg zweibasisches Calciumphosphat ersetzt worden waren, 0,23% (Gew./Gew.) B2 und 15,61% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet. Beispiel 2 <tb><TABLE> Columns=2 <tb><SEP>Wirkstoff<SEP>2,50 mg <tb><SEP>Povidon<SEP>2,50 mg <tb><SEP>dreibasisches Calciumphosphat<CEL AL=L>20,0 mg <tb><SEP>mikrokristalline Cellulose<SEP>47,0 mg <tb><SEP>Mannit<SEP>47,0 mg <tb><CEL AL=L>Natriumstärkeglykolat<SEP>3,00 mg <tb><SEP>butyliertes Hydroxytoluol<SEP>0,05 mg <tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>1,00 mg <tb></TABLE> Der Wirkstoff, Povidon, Mannit, mikrokristalline Cellulose, butyliertes Hydroxytoluol, dreibasisches Calcium phosphat und Natriumstärkeglykolat (in den oben angegebenen Mengen) wurden 5 bis 60 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40-mesh-Sieb (425 mu m) gesiebt und zur Mischung zugesetzt und der Mischvorgang weitere drei Minuten fortgesetzt. Das resultierende homogene Gemisch wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einem Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol 400, Titandioxid und Eisen(III)-oxid (verkauft als Spectrablend durch Warner-Jenkinson) und Wasser in einem Dragierkessel mit einem Überzug versehen. Die Gewichtszunahme durch den Überzug betrug 1 bis 6% (Gew./ Gew.), vorzugsweise 2 bis 3% (Gew./Gew.). Die Tabletten wurden eine Woche bei 70 DEG C/80% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert. Nach einer Woche wurde gefunden, dass nur 0,06% (Gew./Gew.) des Oxidationsprodukts B2 und nur 2,22% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet worden waren. Beispiel 3 <tb><TABLE> Columns=2 <tb><SEP>Wirkstoff<SEP>2,60 mg <tb><SEP>Crospovidon<SEP>3,75 mg <tb><SEP>dreibasisches Calciumphosphat<CEL AL=L>5,66 mg <tb><SEP>mikrokristalline Cellulose<SEP>15,5 mg <tb><SEP>Lactose-Monohydrat<SEP>46,5 mg <tb><CEL AL=L>Magnesiumstearat<SEP>0,94 mg <tb></TABLE> Der Wirkstoff und Crospovidon wurden zusammen während 5 Minuten gemischt und die Mischung dann durch ein 400- bis 700- mu m-Sieb gesiebt. Danach wurde ein kleiner Anteil der mikrokristallinen Cellulose durch das Sieb passieren gelassen. Das gesiebte Material wurde während 10 Minuten mit den anderen Bestandteilen, ausgenommen dem Schmiermittel, ge mischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40-mesh-Sieb (425 mu m) gesiebt und zur Mischung zugegeben und das Gemisch während weiteren drei Minuten gemischt. Das resultierende homogene Gemisch wurde zu Tabletten verpresst. Die verpressten Tabletten wurden durch Besprühen mit einem Gemisch von Lactose-Monohydrat, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin und Eisen(III)-oxid (verkauft als Opadry II durch Colorcon) und Wasser in einem Dragierkessel mit einem Überzug versehen. Die Gewichtszunahme durch den Überzug betrug 1 bis 6% (Gew./Gew.), vorzugsweise 2 bis 3% (Gew./Gew.). Die Tabletten wurden eine Woche bei 70 DEG C/80% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,19% (Gew./Gew.) des Oxidationsprodukts B2 und nur 2,71% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet. Beispiel 4 <tb><TABLE> Columns=2 <tb><SEP>Wirkstoff<SEP>2,50 mg <tb><SEP>Povidon<SEP>2,50 mg <tb><SEP>dreibasisches Calciumphosphat<CEL AL=L>20,0 mg <tb><SEP>mikrokristalline Cellulose<SEP>34,5 mg <tb><SEP>Lactose-Monohydrat<SEP>34,0 mg <tb><CEL AL=L>Natriumstärkeglykolat<SEP>6,00 mg <tb><SEP>Magnesiumstearat<SEP>1,00 mg <tb><SEP>butyliertes Hydroxytoluol<SEP>0,05 mg <tb></TABLE> Ein Teil des dreibasischen Calciumphosphats und butyliertes Hydroxytoluol wurden 30 Sekunden in einem Beutel gemischt. Der Wirkstoff, Povidon, der Rest des dreibasischen Calciumphosphats, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, das Gemisch von dreibasischem Calciumphosphat und butyliertem Hydroxytoluol und ein Teil des Natriumstärkeglykolats wurden in einem Granulator 30 Sekunden gemischt. Die Pulvermischung wurde während einer Minute mit gereinigtem Wasser bei einer Zugaberate von 70 mg/Tablette/ Minute granuliert. Das Granulat wurde in einem Wirbelschichttrockner bei 50 DEG C getrocknet, bis der Verlust beim Trocknen weniger als 2% (Gew./Gew.) betrug. Das getrocknete Granulat wurde durch eine Mühle geleitet (z.B. Comil). Das gemahlene Granulat und der Rest des Natriumstärkeglykolats wurden während etwa 5 Minuten gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein #40-mesh-Sieb (425 mu m) gesiebt und zur Mischung zugegeben und der Mischvorgang während weiteren 3 Minuten fortgesetzt. Das resultierende homogene Gemisch wurde zu Tabletten verpresst. Die Tabletten wurden eine Woche bei 70 DEG C/80% relativer Luftfeuchtigkeit gelagert. Nach dieser Zeit hatten sich nur 0,23% (Gew./Gew.) des Oxidationsprodukts B2 und nur 0,28% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet. Im Vergleich wurden in einer ähnlichen Formulierung, in der 20,0 mg dreibasisches Calciumphosphats durch 20,0 mg zweibasisches Calciumphosphat ersetzt worden war, 0,19% (Gew./Gew.) B2 und 28,15% (Gew./Gew.) des Lactons gebildet. EMI12.1
Claims (21)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil und ein dreibasisches Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das dreibasische Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, aus dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat ausgewählt ist.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, worin das dreibasische Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, dreibasisches Calciumphosphat ist.
4.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das Gewichtsverhältnis des dreibasischen Phosphat-Salzes zum wirksamen Bestandteil im Bereich von 1:80 bis 50:1 liegt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein oder mehrere Füllmittel, Bindemittel, Sprengmittel oder Schmiermittel umfasst.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur oralen Verabreichung, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5- dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil, ein oder mehrere Füllmittel, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Schmiermittel und ein dreibasisches Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist.
7.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin der wirksame Bestandteil in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin das dreibasische Phosphat-Salz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, 7 oder 8, worin das Füllmittel in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, worin das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin das Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
12.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 11, worin das Schmiermittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% vorliegt.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6- ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil, dreibasisches Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat.
14.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil, dreibasisches Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil, dreibasisches Calciumphosphat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat.
16.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, umfassend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon als wirksamen Bestandteil, dreibasisches Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglykolat, butyliertes Hydroxytoluol und Magnesiumstearat.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin der wirksame Bestandteil das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(me thylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure ist.
18.
Verwendung eines dreibasischen Phosphat-Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, zur Stabilisierung der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
19. Verwendung nach Anspruch 18, worin das dreibasische Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, aus dreibasischem Calciumphosphat, dreibasischem Magnesiumphosphat und dreibasischem Aluminiumphosphat ausgewählt ist.
20. Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, worin das dreibasische Phosphat-Salz, in dem das Kation mehrwertig ist, dreibasisches Calciumphosphat ist.
21.
Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss Anspruch 1, umfassend das Einbringen eines dreibasischen Phosphat-Salzes, in dem das Kation mehrwertig ist, in eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
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