CN107913257A - 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，本发明处方为：瑞舒伐他汀钙2.5‑40mg，精氨酸5‑40mg，2，6‑二叔丁基对羟基甲苯0.5‑5mg，乳糖60‑300mg，微晶纤维素50‑300mg，聚维酮5‑20mg，交联羧甲基纤维素钠15‑190mg，硬脂酸镁1‑15mg，70％乙醇溶液适量。制备步骤：先将处方量精氨酸、2，6‑二叔丁基对羟基甲苯、聚维酮溶解于适量70％乙醇溶液中，再加入处方量的活性成分搅拌至溶解完全；将处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀后置于流化床中；将已备好的包含瑞舒伐他汀钙的乙醇溶液在高压下雾化成微小的液滴，喷入流化床中，与流化床中的固体经过接触、粘附、成粒、干燥等过程，整粒后加入硬脂酸镁，总混后压片，包衣，所制得的片剂含量均匀度好，稳定性高。

Description

一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙是日本盐野义制药公司于20世纪80年代末合成、筛选得到的一个氨基嘧啶衍生物，其原开发代号为S-4522。除日本等某些亚洲国家之外的世界范围开发、上市和销售权益已于1998年6月转让给了AstraZeneca公司，2003年8月在美国正式获准上市，商品名为Crestor＠。
瑞舒伐他汀钙虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但其分子的其余结构却与其它同类药物相差很远，其中极性甲磺酰氨基的存在使它呈现相对较低的亲脂性。瑞舒伐他汀钙在pH 7.4时测得的log D值为-0.33，与普伐他汀(provastatin)相当而远低于其它已上市各他汀类药物(约在1.1～1.7间)。瑞舒伐他汀钙的亲水性意味着其被动扩散能力较低，故难于进入非肝细胞。但它却可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入，具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。
中文名称:瑞舒伐他汀钙
中文同义词:超级他汀钙；瑞舒伐他汀；罗舒伐他汀；超级他汀钙盐；罗苏伐他汀钙；瑞舒伐他汀钙；罗舒伐他汀钙；
化学名：双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)；(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}钙
英文名称:Rosuvastatin calcium
CAS号:147098-20-2
分子式:C44H54CaF2N6O12S2
分子量:1001.14
结构式：
熔点：122℃
外观：白色至类白色粉末，无臭，味微苦。
溶解性：略溶于水、甲醇，微溶于乙酸乙酯、乙醇、乙腈、四氢呋喃，极微溶于正辛醇。
瑞舒伐他汀是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。
瑞舒伐他汀钙大约在口服后5小时达到瑞舒伐他汀的最大血浆浓度。绝对生物利用度约20％。瑞舒伐他汀在体内发生了有限的代谢(约为10％)，主要为N-去甲基代谢物和内酯代谢物。N-去甲基代谢物活性约为瑞舒伐他汀的50％，而内酯代谢物则认为是无临床活性的。约90％的瑞舒伐他汀以原形通过粪便***，其余部分通过尿液***。血浆消除半衰期约为19小时。更高剂量时消除半衰期不增加。
瑞舒伐他汀钙的一个缺点是：在某些情况下，高温高湿光照环境中，它很容易降解，形成的主要产物为内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，，这种不稳定性是由其本身所决定的，侧链中碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合，生成内酯。
WO01/54669公开了一种含有HMG-CoA降解酶抑制剂的片剂，该专利的特征是含有加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐，以提供碱性环境，但瑞舒伐他汀钙也易形成氧化降解产物，在无防潮保护措施下有可能吸湿，导致稳定性降低，故长期稳定性不足的问题仍不能有效的解决。
中国专利CN93100650中公开了一种含有他汀类化合物的药物组合物，该组合物，是通过加入一种能够使该组合物的水溶液或分散液的pH少保持在8的碱性介质(例如碳酸盐或碳酸氢盐)来达到稳定作用。单独控制组合物的pH值，还不足以解决瑞舒伐他汀钙组合物的稳定性问题。胃中的pH值较低，若pH偏高会导致胃部不适，影响胃部pH值也会带来一定的副作用。
中国专利CN00122484中公开了一种含有瑞舒伐他汀或其可药用盐的稳定药物组合物，该组合物是的特征是以三碱价磷酸盐(例如三碱价磷酸钙)来达到稳定目的。然而该专利在采用国内常用的湿法制粒技术制粒，在干燥的过程中不免处于高温的环境，会影响其稳定性。
专利CN103006663A提供一种的瑞舒伐他汀的药用组合物，其特征是使用低水分的辅料，并在生产过程中能采用直接压片或者干法制粒压片，避免了水分的接触和干燥时所需的高温，保证了产品的稳定性。但该发明有一个问题就是混合均匀度难以保证，加上瑞舒伐他汀钙的规格很小，只有5、10、20mg。难以保证含量均匀度。
根据上述现有技术，需要制备易于配制的包含瑞舒伐他汀钙的稳定药物组合物，必需保证其稳定性，除此之外还需提供良好的含量均匀度。
发明内容
根据现有的技术、辅料和生产条件下，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺下，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种稳定的处方组成及制备工艺，其所制得的片剂具有良好的稳定性，包括长期的稳定性。还有优良的含量均匀度。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种瑞舒伐他汀钙片的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)设计药物组成：所述瑞舒伐他汀钙片的各组分及含量为
名称 mg/每片
瑞舒伐他汀钙 5-20
精氨酸 5-40
交联羧甲基纤维素钠 15-190
乳糖 60-300
微晶纤维素 50-300
聚维酮 5-20
丁羟甲苯 0.5-5
硬脂酸镁 1-15
(2)按照步骤(1)的配比，称取精氨酸、聚维酮和丁羟甲苯溶解于适量的70％的乙醇溶液中，在室温搅拌溶解，再加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
(3)按照步骤(1)的配比，称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于流化床中。乳糖优选喷雾干燥乳糖，型号优选为喷雾干燥乳糖Flowlac＠系列(德国美剂乐公司)中的Flowlac＠100(平均粒径150μm)和Flowlac90(平均粒径160μm)。微晶纤维素优选优选为喷雾干燥微晶纤维素Avicel＠PH系列(旭化成株式会社)中的PH101.
(4)将(2)所得的溶液喷入流化床中，操作参数为：物料温度设为35-40℃，进风温度设为50℃，进风量设为15-20Hz，蠕动泵流速为2.5ml/min。开机制粒。
(5)制粒完毕后干燥，干燥终点已物料水分控制，考虑到测量时间问题，采取测量LOD来确定终点，而不是使用卡尔费休法精确测量水分，使用WJ-33型快速水分测定仪已足以满足要求。控制的LOD范围为1-2.5％。
(6)干燥达到终点后，取出，使用28目筛整粒。
(7)按照步骤(1)的配比，称取硬脂酸镁，与整粒后物料一起置于多维运动混合机中总混，总混时间为5-10min。
(8)压片，更具不同规格和片重，压片硬度控制80-180N之间(YD-1型硬度仪)。
(9)使用高效包衣机包衣，包衣材料使用卡乐康提供的胃溶型预混粉，其组成成分包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇3350、二氧化钛、聚乙烯醇、滑石粉、氧化铁黑、氧化铁黄。包衣增重控制在2-4％之间。具体包衣参数如下：物料温度35-45℃，进风温度50℃，风机转速1000rpm，主机转速7rpm，蠕动泵转速5rpm。
(10)包装，登记入库。
本发明使用了流化床一步制粒，所选制粒温度温和，避免了高温对瑞舒伐他汀钙的破坏。本发明在制粒时将瑞舒伐他汀钙溶解于70％乙醇溶液中，在流化床的高压下，以雾状小液滴喷晒而出，与其他辅料混合均匀，保证了良好的混合均匀性。本品选用70％乙醇，其用量降低了对防爆的要求，现有的技术、设备、经验可充分满足防爆要求。将主药溶解于70％的乙醇溶液时，先溶解了精氨酸，提供了较高的pH值，提高了稳定性。先溶解的丁羟甲苯也提供了抗氧化能力。以上措施保证了流化床干燥期间主药的稳定性。精氨酸、丁羟甲苯的使用也保证了制剂的长期稳定性。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明,但并不限制本发明的内容。本文使用的技术和科学术语与本发明同一技术领域的普通技术人员所理解的含义相同。
实施例1：溶液稳定性
将处方量的聚维酮、丁羟甲苯、精氨酸溶解于溶解于适量的70％乙醇溶液中，搅拌溶解完全。加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
放置不同时间，有关物质情况如表1所示、
表1溶液稳定性
注：ND表示未检出，下同。
由上表可以看出，在7h内有关物质无明显变化，而在7h内足以包括制粒所需的时间，可充分满足工艺的要求。
实施例2：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 5.208 3.41％
精氨酸 6 3.93％
交联羧甲基纤维素钠 16 10.49％
乳糖 62 40.65％
微晶纤维素 53 34.75％
聚维酮 7 4.59％
丁羟甲苯 0.3 0.20％
硬脂酸镁 3 1.97％
具体制备方法如下：
(1)按照处方组成，称取精氨酸、聚维酮和丁羟甲苯溶解于适量的70％的乙醇溶液中，在室温搅拌溶解，再加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
(2)称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于流化床中。.
(3)将(1)所得的溶液喷入流化床中，操作参数为：物料温度设为35-40℃，进风温度设为50℃，进风量设为15-20Hz，蠕动泵流速为2.5ml/min。开机制粒。
(4)制粒完毕后干燥，已LOD控制干燥终点，控制范围为1-2.5％。
(5)干燥达到终点后，取出，使用28目筛整粒。
(6)按处方配比，称取硬脂酸镁，与整粒后物料一起置于多维运动混合机中总混，总混时间为5-10min。
(7)压片，更具不同规格和片重，压片硬度控制80-140N之间(YD-1型硬度仪)。
(8)使用高效包衣机包衣，包衣粉选用295F620041，包衣增重控制在2-4％之间。
实施例3：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 5.208 3.41％
精氨酸 6 3.93％
交联羧甲基纤维素钠 16 10.47％
乳糖 62 40.57％
微晶纤维素 53 34.68％
聚维酮 7 4.58％
丁羟甲苯 0.6 0.39％
硬脂酸镁 3 1.96％
具体制备方法同实施例2
实施例4：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 5.208 3.32％
精氨酸 10 6.38％
交联羧甲基纤维素钠 16 10.20％
乳糖 62 39.54％
微晶纤维素 53 33.80％
聚维酮 7 4.46％
丁羟甲苯 0.6 0.38％
硬脂酸镁 3 1.91％
具体制备方法同实施例2
实施例5：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 5.208 3.22％
精氨酸 15 9.27％
交联羧甲基纤维素钠 16 9.89％
乳糖 62 38.32％
微晶纤维素 53 32.75％
聚维酮 7 4.33％
丁羟甲苯 0.6 0.37％
硬脂酸镁 3 1.85％
具体制备方法同实施例2
实施例6：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 10.416 6.06％
精氨酸 20 11.63％
交联羧甲基纤维素钠 16 9.30％
乳糖 62 36.04％
微晶纤维素 53 30.81％
聚维酮 7 4.07％
丁羟甲苯 0.6 0.35％
硬脂酸镁 3 1.74％
具体制备方法如下：
(1)按照处方组成，称取精氨酸、聚维酮和丁羟甲苯溶解于适量的70％的乙醇溶液中，在室温搅拌溶解，再加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
(2)称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于流化床中。.
(3)将(1)所得的溶液喷入流化床中，操作参数为：物料温度设为35-40℃，进风温度设为50℃，进风量设为15-20Hz，蠕动泵流速为2.5ml/min。开机制粒。
(4)制粒完毕后干燥，已LOD控制干燥终点，控制范围为1-2.5％。
(5)干燥达到终点后，取出，使用28目筛整粒。
(6)按处方配比，称取硬脂酸镁，与整粒后物料一起置于多维运动混合机中总混，总混时间为5-10min。
(7)压片，更具不同规格和片重，压片硬度控制80-160N之间(YD-1型硬度仪)。
(8)使用高效包衣机包衣，包衣粉选用295F620041，包衣增重控制在2-4％之间。
实施例7：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 20.832 9.20％
精氨酸 20 8.83％
交联羧甲基纤维素钠 18 7.95％
乳糖 83 36.66％
微晶纤维素 70 30.91％
聚维酮 11 4.86％
丁羟甲苯 0.6 0.26％
硬脂酸镁 3 1.32％
具体制备方法如下：
(1)按照处方组成，称取精氨酸、聚维酮和丁羟甲苯溶解于适量的70％的乙醇溶液中，在室温搅拌溶解，再加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
(2)称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于流化床中。.
(3)将(1)所得的溶液喷入流化床中，操作参数为：物料温度设为35-40℃，进风温度设为50℃，进风量设为15-20Hz，蠕动泵流速为2.5ml/min。开机制粒。
(4)制粒完毕后干燥，以LOD控制干燥终点，控制范围为1-2.5％。
(5)干燥达到终点后，取出，使用28目筛整粒。
(6)按处方配比，称取硬脂酸镁，与整粒后物料一起置于多维运动混合机中总混，总混时间为5-10min。
(7)压片，更具不同规格和片重，压片硬度控制80-160N之间(YD-1型硬度仪)。
(8)使用高效包衣机包衣，包衣粉选用295F620041，包衣增重控制在2-4％之间。
实施例8：
处方组成：
名称 用量/g 百分比
瑞舒伐他汀钙 20.832 10.09％
交联羧甲基纤维素钠 18 8.72％
乳糖 83 40.21％
微晶纤维素 70 33.91％
聚维酮 11 5.33％
丁羟甲苯 0.6 0.29％
硬脂酸镁 3 1.45％
具体制备方法如下：
(1)按照处方组成，称取聚维酮和丁羟甲苯溶解于适量的70％的乙醇溶液中，在室温搅拌溶解，再加入瑞舒伐他汀钙，搅拌溶解完全。
(2)称取乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置于流化床中。.
(3)将(1)所得的溶液喷入流化床中，操作参数为：物料温度设为35-40℃，进风温度设为50℃，进风量设为15-20Hz，蠕动泵流速为2.5ml/min。开机制粒。
(4)制粒完毕后干燥，以LOD控制干燥终点，控制范围为1-2.5％。
(5)干燥达到终点后，取出，使用28目筛整粒。
(6)按处方配比，称取硬脂酸镁，与整粒后物料一起置于多维运动混合机中总混，总混时间为5-10min。
(7)压片，更具不同规格和片重，压片硬度控制80-160N之间(YD-1型硬度仪)。
(8)使用高效包衣机包衣，包衣粉选用295F620041，包衣增重控制在2-4％之间。
实施例9：稳定性试验
(1)影响因素试验
取上述实施例4、实施例6、实施例7、实施例8制得的样品及对照品(原研片剂，商品名Crestor＠，规格20mg)，分别置于高温60℃、高湿92.5％、光照4500LX条件下放置30天，考察样品的有关物质、及溶出度(桨法，50rpm，45min，n＝6))。结果详见表2。
表2影响因素试验
片剂影响因素试验表明：
(A)按照本发明实施例4、6、7的组方，在精氨酸的纯在下，，在高温、高湿或强光下贮藏30天之内，片剂的有关物质、溶出度保持稳定。
(B)按照本发明实施例8的组方，无精氨酸的纯在下，有关物质明显增长，溶出的基本保持不变。
(C)按照本发明实施例4、6、7的组方，与原研制剂相比，最大单杂和总杂均小于原研制剂，溶出度相似。
(2)加速试验
取上述实施例4、实施例6、实施例7制得的样品及对照品(原研片剂，商品名Crestor＠，规格20mg)，于30℃/RH60％的恒温恒湿箱中贮存6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样检测，考察样品的有关物质、及溶出度(桨法，50rpm，45min，n＝6)，结果详见表3。
表3加速试验
(2)长期稳定性试验
取上述实施例4、实施例6、实施例7制得的样品及对照品(原研片剂，商品名Crestor＠，规格20mg)，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％贮存，分别于第3个月、6个月、9个月、12个月末取样检测，考察样品的有关物质、及溶出度(桨法，50rpm，45min，n＝6)，结果详见表4。
表4长期稳定性试验
速试验和长期稳定性考察试验表明，按本发明制成的瑞舒伐他汀钙片剂长期贮藏或在加速试验中质量稳定，溶出度保持恒定，有关物质优于原研制剂。对照品长期储藏有关物质含量有所上升。
实施例9：含量均匀度
按照《中国药典》2015年版第四部“0941含量均匀度检查法”，检测上述实施例4、实施例6、实施例7制得的样品及对照品(原研片剂，商品名Crestor＠，规格5mg,10mg,20mg)，结果如表5所示。
表5含量均匀度
照《中国药典》2015年版第四部“0941含量均匀度检查法”要求，A+2.2S不得大于15。自制制剂和原研制剂均符合要求，但自制制剂5mg、10mg、20mg规格A+2.2S均显著比原研制剂小，均优于原研制剂。
实施例10：溶出曲线比较
参考FDA溶出试验方法数据库(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm)，使用桨法，转速为50rpm，溶出介质为0.05M的pH＝6.6的柠檬酸钠缓冲溶液，取样时间设为5min、10min、20min、30min、45min，取上述实施例4、实施例6、实施例7制得的样品及对照品(原研片剂，商品名Crestor＠，规格5mg,10mg,20mg)，考察溶出，按照非模型依赖的相似因子法比较自制和原研之间的溶出曲线。结果如表6和图1所示。
表6溶出曲线比较
由上可知，自制制剂和原研制剂有相似的溶出曲线，API从片剂中的溶出速度和程度均相似，预示着可能有良好的体内的生物等效性。
实施例11瑞舒伐他汀钙片剂在比格犬内的生物利用度研究
使用6只Beagle犬采用两周期随机交叉实验,灌胃给予瑞舒伐他汀钙受试制剂(实施例7)或参比制剂(Crestor＠，20mg),以UPLC-MS/MS法测定血浆瑞舒伐他汀钙浓度并计算出相关的药动学参数。结果如下：
实施例7 Crestor＠，20mg
AUC0-∞(μg/L·h) 998.16±94.6 946.9±82.6
Cmax(ng/ml) 138.62±1.34 136.29±1.39
Tmax(h) 4.6±0.8 4.8±0.6
附图说明：
图1溶出曲线比较图。

Claims (4)

1.一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由瑞舒伐他汀钙和药学上可接受的药用辅料组成，所述的药用辅料包含填充剂，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉；所述的药用辅料包含崩解剂，包括但不限于聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠；所述的药用辅料包含粘合剂，包括但不限于聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素；所述的药辅料包含合适的抗氧化剂，包括但不限于2，6-二叔丁基对羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠；所述的辅料还包含呈现碱性的辅料，包括但不限于精氨酸、亚硫酸钠、组氨酸、赖氨酸；所述的辅料还包含具有防潮性能的包衣材料。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂，包括但不限于微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉，优选微晶纤维素、乳糖；所述的崩解剂，包括但不限于交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠，优选交联羧甲基纤维素钠；所述的药用辅料包含粘合剂，包括但不限于聚维酮、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素，优选聚维酮；所述的抗氧化剂，包括但不限于2，6-二叔丁基对羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠，优选2，6-二叔丁基对羟基甲苯；所述的辅料还包含呈现碱性的辅料，包括但不限于精氨酸、亚硫酸钠、组氨酸、赖氨酸，优选精氨酸；所述的具有防潮性能的包衣材料，其成分包含羟丙甲纤维素、聚乙二醇3350、二氧化钛、聚乙烯醇、滑石粉、氧化铁黑、氧化铁黄。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，所述填充剂，其用量范围为：乳糖60-300mg，微晶纤维素50-300mg；所述崩解剂交联羧甲基纤维素钠，其用量范围为：15-190mg；所述的粘合剂聚维酮，其用量范围为：5-20mg；所述抗氧化剂，2，6-二叔丁基对羟基甲苯的用量范围为0.5-5mg；所述碱性辅料，精氨酸的用量范围为5-40mg。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其制备工艺如下：
(1)将瑞舒伐他汀钙粉碎处理，其他辅料过筛预处理去除结块；
(2)将处方量精氨酸、2，6-二叔丁基对羟基甲苯、聚维酮溶解于适量70％乙醇溶液中，再加入处方量的瑞舒伐他汀钙搅拌至溶解完全；
(3)称取处方量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，置于流化床中；
(4)将包含瑞舒伐他汀钙的乙醇溶液在高压下雾化成微小的液滴，喷入流化床中制粒，制粒完成后干燥；
(5)干燥完毕后整粒，加入硬脂酸镁，总混后压片；
(6)包衣，包装，入库。
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