CZ288545B6 - Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové - Google Patents

Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové Download PDF

Info

Publication number
CZ288545B6
CZ288545B6 CZ19972681A CZ268197A CZ288545B6 CZ 288545 B6 CZ288545 B6 CZ 288545B6 CZ 19972681 A CZ19972681 A CZ 19972681A CZ 268197 A CZ268197 A CZ 268197A CZ 288545 B6 CZ288545 B6 CZ 288545B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
pharmaceutically acceptable
stabilized pharmaceutical
composition according
composition
Prior art date
Application number
CZ19972681A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ268197A3 (cs
Inventor
Toyojiro Muramatsu
Katsumi Mashita
Yasuo Shinoda
Hironori Sassa
Hiroyuki Kawashima
Yoshio Tanizawa
Hideatsu Takeuchi
Original Assignee
Kowa Company, Ltd.
Nissan Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Company, Ltd., Nissan Chemical Industries, Ltd. filed Critical Kowa Company, Ltd.
Publication of CZ268197A3 publication Critical patent/CZ268197A3/cs
Publication of CZ288545B6 publication Critical patent/CZ288545B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Abstract

Stabilizovan farmaceutick kompozice na b zi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 -4 -fluorfenyl-2 -cyklopropylchinolin-3 -yl]-6-heptenov nebo jej farmaceuticky p°ijateln soli nebo jej ho farmaceuticky p°ijateln ho esteru, jej podstata spo v v tom, e obsahuje kyselinu (E)-3,5-dihydroxy-7-[4 -4 -fluorfenyl-2 -cyklopropylchinolin-3 -yl]-6-heptenovou nebo jej farmaceuticky p°ijatelnou s l nebo jej farmaceuticky p°ijateln² ester v kombinaci se z saditou l tkou pro ·pravu pH vodn ho roztoku nebo disperze t to kompozice v rozmez od 7 do m n ne 8. Tato kompozice m dobrou stabilitu a nevykazuje dn zm ny vn jÜ ho vzhledu dokonce ani po dlouhodob m skladov n .\

Description

Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové
Oblast techniky
Vynález se týká stabilizované farmaceutické kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7[4'-4-fluofenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny obecného vzorce
OH OH ve kterém R znamená organickou skupinu vykazují inhibiční účinnost vůči HMG-CoAreduktáze a jsou vhodné jako léčiva pro léčení hyperlipemií a také a také jako léčiva pro léčení aterosklerózy (o tom viz patenty US 4 739 073, US 5 001 255, US 4 751 235, US 4 804 679 a japonská zveřejněná přihláška 1-279866). Tyto 7-substituované-3,5-dihydroxy-6-heptenové kyseliny jsou však nestabilní při nízkých hodnotách pH a vyžadují takto použití určitých stabilizačních prostředků v případě, že jsou uvedené kyseliny formulované do formy farmaceutických kompozic. Tak například patentový dokument US 5 356 896 obsahuje instrukci týkající se přidání do farmaceutické kompozice obsahují inhibitory HMG-Coa-reduktázy alkalické stabilizační látky schopné udělit vodnému roztoku nebo disperzi uvedené farmaceutické kompozice hodnotu pH alespoň rovnou 8. Bylo takto navrženo kombinovat uvedené inhibitoiy s alkalickým činidlem, tvořeným uhličitanem vápenatým nebo uhličitanem sodným, k získání kompozice mající hodnotu pH 8 nebo vyšší (japonská zveřejněná patentová přihláška 5-245 844) nebo s alkalickým činidlem tvořeným oxidem hořečnatým nebo hydroxidem sodným k získání kompozice mající hodnotu pH 9 nebo vyšší (japonská zveřejněná patentová přihláška 2-6406).
Kyselina (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenová kyselina (tato kyselina bude dále v popisné části většinou označována pouze zkráceným označením NK-104) mající strukturní vzorec
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou rovněž inhibitoiy HMG-CoA reduktázy a jsou takto známé jako léčiva pro léčení hyperlipemií a aterosklerózy (japonská zveřejněná patentová přihláška 1-279 866). NK-104 je rovněž nestabilní při nízkých hodnotách pH a při jejím formulování do formy farmaceutické kompozice dochází vzhledem k této skutečnosti k četným obtížím. Jak již bylo uvedeno výše, jsou inhibitory HMGCoA-reduktázy za účelem eliminace zmíněné nestability obecně formulovány do farmaceu
-1 CZ 288545 B6 tických kompozic majících hodnotu pH 8 nebo vyšší, výhodně majících hodnotu pH 9 nebo vyšší. Nyní však bylo s překvapením zjištěno, že ve specifickém případě inhibitoru NK-104 není toto opatření účinné vzhledem k tomu, že HK-104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou nestabilní i při hodnotách pH 8 nebo vyšších. Pokud jsou tedy NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester formulovány do formy farmaceutické kompozice konvenčním způsobem, mají takto získané kompozice nízkou stabilitu v čase a v průběhu času dochází i ke změnám vnějšího vzhledu kompozice.
Z výše uvedeného je zřejmé, že je žádoucí poskytnout stabilní farmaceutické kompozice s obsahem NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru.
Podstata vynálezu
V rámci vynálezu bylo nyní neočekávaně zjištěno a toto zjištění tvoří podstatu vynálezu, že NK104 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester jsou stabilní v relativně úzkém rozmezí pH.
Předmětem vynálezu je stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru, jejíž podstata spočívá, že obsahuje uvedenou kyselinu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester v kombinaci se zásaditou látkou pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice v rozmezí od Ί do méně než 8.
Výhodně má vodný roztok nebo disperze uvedené kompozice hodnotu pH v rozmezí od 7 do 7,8.
Výhodně je farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2 cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové vápenatá sůl této kyseliny.
Výhodně je zásaditou látkou alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnují antacidy a regulátoiy pH.
Výhodně je antacidem hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý.
Výhodně je regulátorem pH L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu výhodně obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující nosič, desintegrační činidlo, pojivo a mazivo.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu je výhodně ve formě pevného perorálního přípravku.
Výhodně je nosičem laktóza.
Výhodně je dezintegračním činidlem hydroxypropylcelulóza, která obsahuje 5 až 16 % hydroxypropylovaných hydroxylových skupin.
Výhodně je pojivém hydroxypropylmethylcelulóza.
Pokud se jedná o hodnotu pH, znamená to v rámci vynálezu hodnotu pH, která byla získána tak, že z jednotkové dávky pevné kompozice obsahující NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelnou
-2CZ 288545 B6 sůl nebo jeho farmaceuticky přijatelný ester byl vytvořen vzorek, který byl potom rozpuštěn nebo dispergován v 1 až 10 ml čisté vody, načež byla změřena hodnota pH takto získaného vodného roztoku nebo disperze.
Zásaditou látkou, která může být přidána do sestavy farmaceutické kompozice obsahující NK104 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester za účelem vhodné úpravy hodnoty pH vodného roztoku nebo disperze uvedené kompozice, může být výhodně alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnující antacidy a regulátory pH, například antacidy, jako například hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitokřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý, bezvodý hydroxid hlinitý, syntetický hydrotalcit, syntetický křemičitan hlinitý, uhličitan hořečnatý, srážený uhličitan vápenatý, oxid hořečnatý hydroxid hlinitý a hydrogenuhličitan sodný, nebo regulátory pH, jako například L-arginin, fosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan dvojsodný, dihydrogenuhličitan sodný, fosforečnan draselný, hydrogenfosforečnan dvojdraselný, dihydrogenfosforečnan draselný, sukcinát sodný, chlorid amonný a benzoát sodný. Výhodně se jako antacid použije hlinitometa křemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý a jako regulátor pH se výhodně použije L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu může být formulována v různých formách, přičemž výhodná forma této kompozice je pevný perorální přípravek. Příkladem této formy farmaceutické kompozice jsou tablety, granule, prášky, pastilky, kapsle, žvýkatelné přípravky a jejich dražované formy a dokonce formy opouzdřené cukrem.
K pevné stabilizované farmaceutické kompozici podle vynálezu mohou být podle potřeby přidány vehikula, pojivá, dezintegrační činidla a maziva.
Vehikula zahrnují například laktózu, kukuřičný škrob, denaturovaný kukuřičný škrob, mannitol, sorbitol, dřevnou celulózu, jemnou krystalickou celulózu a uhličitan vápenatý, přičemž tato vehikula mohou být použita samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Jako příklady pojiv lze uvést hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol a produkty jejich částečného zmýdelnění, přičemž tato pojivá mohou být použita samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Výhodným pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza. Dezintegrační činidla zahrnují například hydroxypropylcelulózu, která obsahuje 5 až 16% hydroxypropylovaných hydroxylových skupin. Maziva zahrnují například stearát hořečnatý, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, stearát vápenatý a mastek, přičemž tato maziva mohou být použita buď samostatně nebo ve vzájemných kombinacích. Je-li to žádoucí, lze ke stabilizované kompozici podle vynálezu přidat ještě libovolnou vhodnou přísadu, jako je zejména sladidlo, barvivo a aromatizující činidlo.
Množství NK-104 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru použitých ve stabilizované farmaceutické kompozici podle vynálezu může například činit 0,01 až 40 % hmotn., výhodněji 0,05 až 10 % hmotn., zejména 0,5 až 5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Zásaditá látka pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze farmaceutické kompozice podle vynálezu může být do kompozice přidána v množství, které je nezbytné k získání vodného roztoku nebo disperze uvedené kompozice, které mají hodnotu pH v rozmezí od 7 do méně než 8. V případě, že je kompozice formulována ve formě pevného perorálního přípravku, je vhodné přidat nosič v množství 30 až 95 % hmotn., pojivo v množství 1 až 20 % hmotn., desintegrační činidlo v množství 1 až 30 % hmotn. a mazivo v množství 0,5 až 10 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.
Množství zásadité látky, která má být do kompozice zabudována za účelem toho, aby kompozice ve formě vodného roztoku nebo disperze měla pH v rozmezí od 7 do méně 8, může činit 1 až 6,5 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hlinitometakřemičitan hořečnatý, nebo 0,1 až 1,7 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hydrogenfosforečnan
-3CZ 288545 B6 dvojdraselný, nebo 0,01 až 0,1 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije L-arginin, anebo 0,1 až 2 % hmotn., vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, v případě, že se jako zásaditá látka použije hydrogenuhličitan sodný. Je výhodné, když se jako zásaditá látka použije pouze jedna z uvedených zásaditých látek. Tyto zásadité látky však mohou být použity také ve vzájemných kombinacích.
Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle vynálezu může být dražována k získání tablet povlečených tenkým povlakem dražovacích látek nebo cukrem. Jako základ takových povlaků může být například použito celulóz, jako je například hydroxypropylcelulóza nebo hydroxypropylmethylcelulóza, a také aminoalkylmethakrylátového kopolymerů E, bílého cukru a pullulanu. Jako plastifikátor pro tuto bázi je použitelný například macrogol 6000, triethylcitrát a triacetylpropylenglykol.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu může být připravena jakoukoli běžnou metodou používanou při výrobě perorálních pevných preparátů. Jestliže je použito granulování za míchání, může být provedeno následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič, pojivo a desintegrátor. Poté se k výsledné směsi přidá voda, za míchání se směs granuluje, suší a upravuje za vzniku suchých granulí. Dále jsou granule smíseny s mazadlem a peletizovány vpeletizeru na pelety. Také lze využít granulací ve fluidním loži, která se může provádět následujícím způsobem. Nejprve se smísí NK-104, zásaditá látka, nosič a desintegrátor. Poté se na výslednou směs rozprašuje vodný roztok pojivá za užití granulátoru s fluidním ložem, aby se připravily granule. Tyto granule jsou smíseny s mazadlem a poté peletizovány v peletizeru na pelety.
Za použití běžných zařízení na povlékání mohou být pelety vyrobené výše uvedenými způsoby povlečeny roztokem nebo suspenzí obsahující povlékací bázi a případně plastifikátor a barvivo za vzniku filmem nebo cukrem povlečených tablet.
Níže uvedené příklady farmaceutických kompozic podle vynálezu nejsou míněny jako jakékoli omezení rozsahu vynálezu. V následujících příkladech byla hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce komerčně dostupným medicinálním aditivem, které obsahovalo od 5 do 16% OCsHýOH skupin. Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 obsahovala 28 až 30% OCH3 a 7 až 12% OC3H6OH. Jak hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce, tak hydroxypropylmethylcelulóza 2910, které byly použity v příkladech provedení, jsou popsány ve 12. vydání The Pharmacopoeia of Japan.
Příklady provedení vynálezu
V následujících příkladech provedení bude blíže objasněna farmaceutická kompozice podle předmětného vynálezu, přičemž ovšem tyto příklady jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Vyrobené tablety měly toto složení:
vápenatá sůl NK-104 1,0 mg laktóza101,4 hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce12,0 hydroxypropylmethylcelulóza 29102,0 metakřemičitohlinitan hořečnatý2,4 stearát hořečnatý1,2 celkově (jedna tableta)120,0
-4CZ 288545 B6
Složky výše uvedené kompozice s výjimkou stearátu hořečnatého byly smíseny za vzniku homogenní práškové směsi, ke které bylo přidáno vhodné množství čisté vody. Výsledná směs byla za míchání granulována a peletizována za vzniku pelet. Byl přidán stearát hořečnatý a smíchán s peletami, které pak byly tabletovány za vzniku tablet obsahujících NK-104.
Příklad 2
Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení
vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 hydrogenfosforečnan didraselný stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) 1,0 mg 102,8 12,0 2,0 1,0 1,2 120,0
Příklad 3
Stejným způsobem jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení:
vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 L-arginin stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) 1,0 mg 103,7 12,0 2,0 0,1 1,2 120,0
Příklad 4
Stejným způsobem, jako v příkladu 1 byly připraveny tablety mající následující složení:
vápenatá sůl NK-104 laktóza hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce hydroxypropylmethylcelulóza 2910 metakřemičitohlinitan hořečnatý stearát hořečnatý celkově (jedna tableta) 1,0 mg 103,2 12,0 2,0 0,6 1,2 120,0
Test 1
Bylo zjišťováno pH 5% suspenze tablet vyrobených v příkladech 1 až 4 (suspenze byla připravena suspendováním jedné tablety v 2,4 ml čisté vody).
Po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů byla zjišťována procentická retence vápenatých solí NK-104 v tabletách pomocí HPLC. Po sladování při 60 °C po dobu 3 dnů byly pozorovány změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
-5CZ 288545 B6
Tabulka 1
Příklad 1 Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4
pH 5% suspenze 7,8 7,7 7,5 7,1
procento retence Ca Nk-104 97% 97% 93% 92%
změna ve vnějším vzhledu beze změn beze změn beze změn beze změn
Srovnávací příklady 1 až 3
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny kontrolní (srovnávací) tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety, procentické retence CaNK-104, a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 2.
Tabulka 2
Srovnávací příklad 1 Srovnávací příklad 2 Srovnávací příklad 3
CaNK-104 1,0 mg 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 103,8 98,8 98,8
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce 12,0 12,0 12,0
Hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0 2,0 2,0
askorbát sodný 5,0
kyselina askorbová 5,0
stearát hořečnatý 1,2
celkově (jedna tableta) 120,0 120,0 120,0
pH 5% suspenze 6,6 6,3 3,3
procento retence Ca NK-104 po skladování 2 týdny při 60 °C 88% 77% 38%
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C beze změn beze změn beze změn
Jak vyplývá z výsledků uvedených v tabulkách 1 a 2, je zřejmé, že procentická retence Ca NK104 v 5% suspenzi kompozice mající pH 7 nebo vyšší je po skladování při 60 °C po dobu 2 týdnů vysoká, zatímco retence stejné 5% suspenze mající pH nižší než 7 se s poklesem hodnoty pH snižuje.
Příklad 5 a srovnávací příklad 4
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení.
Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 3.
-6CZ 288545 B6
Tabulka 3
Příklad 5 Srovnávací příklad 4
CaNK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 101,4 93,9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce 12,0 12,0
hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0 2,0
matakřemičitohlinitan hořečnatý 2,4 9,9
stearát hořečnatý 1,2 1,2
celkově (jedna tableta) 120,0 120,0
pH 5% suspenze 7,8 8,3
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C beze změn změna na světle žlutohnědou
Příklad 6 a kontrolní příklad 5
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
Příklad 6 Srovnávací příklad 5
CaNK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 103,7 93,9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce 12,0 12,0
hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0 2,0
L-arginin 0,1 9,9
stearát hořečnatý 1,2 1,2
celkově (jedna tableta) 120,0 120,0
pH 5% suspenze 7,5 9,8
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C beze změn změna na světle žlutozelenou
Příklad 7 a srovnávací příklad 6
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změn ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 5.
Tabulka 5
Příklad 7 Srovnávací příklad 6
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 101,8 93,9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce 12,0 12,0
hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0 2,0
hydrogenuhličitan sodný 2,0 9,9
stearát hořečnatý 1,2 1,2
celkově (jedna tableta) 120,0 120,0
pH 5% suspenze 7,8 9,8
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C beze změn změna na tmavě modrou
Příklad 8 a srovnávací příklad 7
Stejným způsobem, jako v příkladu 1, byly vyrobeny tablety, které měly níže uvedené složení. Tyto tablety byly testovány stejným způsobem, jako v testu 1, za účelem zjištění pH 5% suspenze každé tablety a změny ve vnějším vzhledu tablet. Výsledky testu jsou uvedeny v tabulce 6.
Tabulka 6
Příklad 8 Srovnávací příklad 7
Ca NK-104 1,0 mg 1,0 mg
laktóza 102,8 93,9
hydroxypropylcelulóza o nízkém stupni substituce 12,0 12,0
hydroxypropylmethylcelulóza 2910 2,0 2,0
hydrogenfosforečnan didraselný 1,0 9,9
stearát hořečnatý 1,2 1,2
celkově (jedna tableta) 120,0 120,0
pH 5% suspenze 7,7 8,4
změny vnějšího vzhledu po skladování 3 dny při 60 °C beze změn změna barvy na oranžovou
Jak je zřejmé z výsledků uvedených v tabulkách 3 až 6, nebyla zjištěna žádná změna ve vnějším vzhledu tablet, pokud 5% suspenze tablet měla pH nižší než 8, a to dokonce po skladování při 60 °C po dobu 3 dnů, avšak vnější vzhled tablet se změnil, pokud 5% suspenze tablet měla pH vyšší než 8.
Průmyslová využitelnost vynálezu
Farmaceutická kompozice podle vynálezu má dobrou stabilitu v čase, přičemž i po dlouhé době skladování nejeví žádné změny svého vnějšího vzhledu. Kompozice je proto vhodná pro užití v medicíně, zvláště ve formě perorálních pevných preparátů.
Farmaceutická kompozice podle vynálezu, která obsahuje NK-104 nebo její sůl nebo ester je zvláště vhodná pro ošetření pacientů, zvláště lidí, kteří trpí nebo mají náběh na hyperlipemii nebo etherosklerózu, podáváním této kompozice těmto pacientům.
-8CZ 288545 B6
Zvláště výhodné jednotkové dávky byly popsány ve výše uvedených příkladech. Specifické výhodné dávkování farmaceutické kompozice podle vynálezu používané v uvedených terapiích se bude lišit v závislosti na různých známých faktorech, jako je konkrétní složení kompozice, konkrétní použitá sloučenina, způsob aplikace, konkrétní místo podávání atd. Optimální způsob podávání podle daného rozpisu může být snadno odvozen odborníkem v oboru užitím konvenčních testů na určení dávek prováděných s ohledem na předchozí instrukce.

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4fluorfenyl-2’-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího farmaceuticky přijatelného esteru, vyznačená tím, že obsahuje kyselinu (E)3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenovou nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její farmaceuticky přijatelný ester v kombinaci se zásaditou látkou pro úpravu pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice v rozmezí od 7 do méně než 8.
  2. 2. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že hodnota pH vodného roztoku nebo disperze této kompozice je v rozmezí od 7 do 7,8.
  3. 3. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelnou solí kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4'-4-fluorfenyl-2'-cyklopropylchinolin-3'-yl]-6-heptenové je vápenatá sůl této kyseliny.
  4. 4. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 1, 2 nebo 3, vyznačená tím, že zásaditou látkou je alespoň jedna látka zvolená z množiny zahrnující antacidy a regulátory pH.
  5. 5. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že antacidem je hlinitometakřemičitan hořečnatý, hlinitan hořečnatý nebo hlinitokřemičitan hořečnatý.
  6. 6. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačená tím, že regulátorem pH je L-arginin nebo hydrogenfosforečnan dvojdraselný.
  7. 7. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 6, vyznačená tím, že dále obsahuje alespoň jednu látku zvolenou z množiny zahrnující nosič, dezintegrační činidlo, pojivo a mazivo.
  8. 8. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7, vyznačená tím, že je ve formě pevného perorálního přípravku.
  9. 9. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle nároku Ί nebo 8, vyznačená tím, že nosičem je laktóza.
  10. 10. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až 9, vyznačená tím, že dezintegračním činidlem je hydroxypropylcelulóza, která obsahuje 5 až 16% hydroxypropylovaných hydroxylových skupin.
    -9CZ 288545 B6
  11. 11. Stabilizovaná farmaceutická kompozice podle některého z nároků 7 až 10, vyznačená tím, že pojivém je hydroxypropylmethylcelulóza.
CZ19972681A 1995-12-22 1996-12-20 Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové CZ288545B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP35465495 1995-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ268197A3 CZ268197A3 (cs) 1998-05-13
CZ288545B6 true CZ288545B6 (cs) 2001-07-11

Family

ID=18439011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19972681A CZ288545B6 (cs) 1995-12-22 1996-12-20 Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové

Country Status (26)

Country Link
EP (1) EP0814782B1 (cs)
JP (1) JP3276962B2 (cs)
KR (1) KR100348842B1 (cs)
CN (1) CN1137684C (cs)
AT (1) ATE228354T1 (cs)
AU (1) AU725622B2 (cs)
CA (1) CA2213608C (cs)
CZ (1) CZ288545B6 (cs)
DE (2) DE69625046T2 (cs)
DK (1) DK0814782T3 (cs)
ES (1) ES2183023T3 (cs)
FR (1) FR11C0007I2 (cs)
HU (1) HU227798B1 (cs)
IL (1) IL121565A (cs)
MX (1) MX9706389A (cs)
NO (2) NO316724B1 (cs)
NZ (1) NZ324446A (cs)
PL (1) PL186907B1 (cs)
PT (1) PT814782E (cs)
RU (1) RU2142790C1 (cs)
SI (1) SI0814782T1 (cs)
SK (1) SK282991B6 (cs)
TW (1) TW436294B (cs)
UA (1) UA29513C2 (cs)
WO (1) WO1997023200A1 (cs)
ZA (1) ZA9610792B (cs)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CO5140079A1 (es) * 1998-10-14 2002-03-22 Novartis Ag Composicion farmaceutica de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente farmaceuticamente activo de liberacion sostenida y metodo para liberar un agente far- maceuticamente activo
SI20109A (sl) * 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
EP1161236A1 (en) * 1999-03-08 2001-12-12 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors
EP1036563A1 (en) * 1999-03-08 2000-09-20 MERCK & CO. INC. Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof
JP4048780B2 (ja) 1999-12-13 2008-02-20 株式会社豊田中央研究所 キノリン誘導体化合物及び有機電界発光素子
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
USRE44578E1 (en) 2000-04-10 2013-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Stable pharmaceutical compositions containing 7-substituted-3,5-dihydroxyheptanoic acids or 7-substituted-3,5-dihydroxyheptenoic acids
US6242003B1 (en) 2000-04-13 2001-06-05 Novartis Ag Organic compounds
SK16982002A3 (sk) 2000-06-09 2003-04-01 Lek Pharmaceuticals D. D. Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozícia a liečivý prípravok túto kompozíciu obsahujúci
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
US20060127474A1 (en) 2001-04-11 2006-06-15 Oskar Kalb Pharmaceutical compositions comprising fluvastatin
TW200404544A (en) * 2002-06-17 2004-04-01 Kowa Co Controlled release pharmaceutical composition
WO2004026297A1 (ja) * 2002-09-20 2004-04-01 Kowa Co., Ltd. 外用剤
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
AU2004308332B2 (en) 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
WO2005063294A1 (ja) 2003-12-30 2005-07-14 Kowa Company, Ltd. γ-セクレターゼ複合体形成阻害剤
SE0400235D0 (sv) 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
US8314124B2 (en) 2004-02-06 2012-11-20 Active Biotech Ab Crystalline salts of quinoline compounds and methods for preparing them
JP4728226B2 (ja) 2004-02-25 2011-07-20 興和株式会社 Ｃｄｃ４２タンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
WO2005079846A1 (ja) 2004-02-25 2005-09-01 Kowa Company, Ltd. Racタンパク質の核内移行促進剤及びそのスクリーニング方法
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
AU2006204038A1 (en) 2005-01-06 2006-07-13 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy and pharmaceutical compositions for treating inflammatory disorders
EP1726962A1 (en) * 2005-05-24 2006-11-29 Leiden University Medical Center Apolipoprotein E plasma levels for monitoring and reducing the risk of cardiovascular disease
CN101103983B (zh) * 2006-07-14 2012-09-26 海南盛科生命科学研究院 一种用碱试剂稳定的含匹伐他汀钙的药用组合物及制备工艺
WO2008156721A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted alkanes
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JPWO2012046772A1 (ja) 2010-10-06 2014-02-24 国立大学法人 東京大学 リンパ浮腫予防治療剤
RU2598842C2 (ru) 2011-01-20 2016-09-27 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Антагонисты рецептора минералокортикоидов
US9399064B2 (en) 2011-04-12 2016-07-26 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Pitavastatin-containing preparation and method for producing same
WO2012139495A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
WO2012153181A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical composition comprising pitavastatin or its pharmaceutically acceptable salts
CN102861018A (zh) * 2011-07-05 2013-01-09 南京长澳医药科技有限公司 一种匹伐他汀钙制剂及其制备工艺
JP5809467B2 (ja) * 2011-07-12 2015-11-11 エルメッド エーザイ株式会社 ピタバスタチン含有組成物及びその製造方法
JP5844574B2 (ja) * 2011-08-10 2016-01-20 共和薬品工業株式会社 ピタバスタチンを含有する安定化された薬物組成物
WO2013055606A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Mineralocorticoid receptor antagonists
JP5190159B1 (ja) 2012-08-08 2013-04-24 興和株式会社 医薬
CN102885797A (zh) * 2012-10-29 2013-01-23 福州海王福药制药有限公司 一种含匹伐他汀钙的组合物及其制备方法和应用
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
KR20160147007A (ko) 2014-05-30 2016-12-21 화이자 인코포레이티드 선택적인 안드로겐 수용체 조절제로서의 카보니트릴 유도체
US10023567B2 (en) 2014-07-18 2018-07-17 Ohio University Imidazole and thiazole compositions for modifying biological signaling
CN105343008A (zh) * 2015-12-15 2016-02-24 青岛华之草医药科技有限公司 一种匹伐他汀钙组合物
CN107913257A (zh) * 2016-10-10 2018-04-17 北京阜康仁生物制药科技有限公司 一种包含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
JP6937195B2 (ja) * 2017-09-01 2021-09-22 興和株式会社 医薬組成物
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1327010C (en) * 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
CA1336714C (en) * 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5030447A (en) * 1988-03-31 1991-07-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Pharmaceutical compositions having good stability
JP3528186B2 (ja) * 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
HU9203780D0 (en) * 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them

Also Published As

Publication number Publication date
AU725622B2 (en) 2000-10-19
NZ324446A (en) 1999-08-30
PT814782E (pt) 2003-04-30
EP0814782A1 (en) 1998-01-07
CA2213608C (en) 2003-07-08
HUP9903536A2 (hu) 2000-03-28
NO973814D0 (no) 1997-08-19
HUP9903536A3 (en) 2001-06-28
TW436294B (en) 2001-05-28
MX9706389A (es) 1998-08-30
NO973814L (no) 1997-10-13
ZA9610792B (en) 1997-07-09
SK116097A3 (en) 1998-03-04
PL186907B1 (pl) 2004-03-31
DK0814782T3 (da) 2002-12-16
ES2183023T3 (es) 2003-03-16
CN1137684C (zh) 2004-02-11
WO1997023200A1 (en) 1997-07-03
NO2011006I1 (no) 2011-06-06
DE69625046T2 (de) 2003-04-10
AU1171597A (en) 1997-07-17
NO316724B1 (no) 2004-04-19
SK282991B6 (sk) 2003-01-09
SI0814782T1 (en) 2003-04-30
DE69625046D1 (de) 2003-01-09
FR11C0007I1 (cs) 2011-04-22
CA2213608A1 (en) 1997-07-03
IL121565A (en) 2002-02-10
IL121565A0 (en) 1998-02-08
JP3276962B2 (ja) 2002-04-22
HU227798B1 (en) 2012-03-28
EP0814782B1 (en) 2002-11-27
RU2142790C1 (ru) 1999-12-20
KR100348842B1 (ko) 2002-12-31
JPH11503763A (ja) 1999-03-30
UA29513C2 (uk) 2000-11-15
DE122011000014I1 (de) 2011-11-03
FR11C0007I2 (fr) 2012-03-16
CZ268197A3 (cs) 1998-05-13
ATE228354T1 (de) 2002-12-15
PL321868A1 (en) 1997-12-22
KR19980702370A (ko) 1998-07-15
CN1189098A (zh) 1998-07-29
NO2011006I2 (no) 2012-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288545B6 (cs) Stabilizovaná farmaceutická kompozice na bázi kyseliny (E)-3,5-dihydroxy-7-[4´-4´´-fluorfenyl-2´-cyklopropylchinolin-3´-yl]-6-heptenové
US4478819A (en) Novel oral preparations
US6423351B2 (en) Inhibiting oxidative degradation of pharmaceutical formulations
US4839176A (en) Therapeutic agents
SK363392A3 (en) Stabilized pharmaceutical agent containing hgm-coa compound of inhibitor of reductase
BG64974B1 (bg) Фармацевтична форма, съдържаща моксифлоксацин
KR20100103824A (ko) 약학적 조성물
EP0500851B1 (en) Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure
KR20190015329A (ko) 다파글리플로진 공결정의 약학 조성물
JP4848140B2 (ja) ビタミンｃ類を含む安定化された固形製剤
US6465477B1 (en) Stable pharmaceutical composition
IL125403A (en) Pharmaceutical preparations containing silane and stabilized against recombination
JP2814513B2 (ja) 溶出性の改良された製剤組成物
EP0159777A1 (en) Stabilized 4-carbamoyl-imidazolium-5-olate
US5091191A (en) Pharmaceutical composition with improved dissolution property
EP2117534B1 (en) A pharmaceutical composition with atorvastatin active ingredient
AU2007263981B2 (en) Rabeprazole formulation
JPH0623108B2 (ja) 腫瘍形成抑制用組成物
WO2024084496A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising acalabrutinib maleate
JP2003095939A (ja) 安定なプラバスタチンナトリウム錠
WO2005046566A2 (en) Stable gabapentin containing composition
JP2002226371A (ja) プラバスタチンナトリウムの錠剤

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20161220