DE60001371T2 - Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend ein hmg-coa reductase inhibitor - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen und insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, die (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon (im folgenden als "das Mittel" bezeichnet), insbesondere die Natrium- und Calciumsalze und vor allem das Calciumsalz, Bis[(E)-7-[4-(4-fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure]-Calciumsalz (der Formel I unten) enthält.
- In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0521471 und in Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444 ist das Mittel als ein Inhibitor von 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase), geeignet zur Behandlung von Hypercholesterinämie, Hyperlipoproteinämie und Atherosklerose, offenbart.
- Ein mit dem Mittel verbundenes Problem ist, daß es unter bestimmten Bedingungen abgebaut wird. Hierdurch wird die Formulierung des Produkts und die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit einer angemessenen Haltbarkeitsdauer erschwert. Die Hauptabbauprodukte, die gebildet werden, sind das entsprechende (3R,5S)-Lacton (im folgenden als "das Lacton" bezeichnet), und ein Oxidationsprodukt (im folgenden als "B2" bezeichnet), bei dem die der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung benachbarte Hydroxylgruppe zu einer Ketonfunktionalität oxidiert ist.
- Daher ist es wichtig, eine pharmazeutische Zusammensetzung des Mittels zu finden, die über längere Zeit stabil bleibt. Eine solche Zusammensetzung hat weiterhin vorzugsweise ein gutes Fließvermögen, wodurch die Verarbeitung zu Einzeldosisformen für die orale Verabreichung, beispielsweise zu Tabletten, erleichtert wird, und gute Zerfalls- und Auflösungseigenschaften bei der Verarbeitung zu Tabletten für die orale Verabreichung, wobei die Tabletten in verschiedenen Dosierungsstärken vorliegen können. Es ist weiterhin wünschenswert, daß solche Tabletten zur einfacheren Verabreichung eine zweckmäßige Größe aufweisen.
- Pharmazeutische Formulierungen bestimmter in der 7-Stellung substituierter 3,5-Dihydroxy-6-heptensäuresalze, bei denen es sich um HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren handelt, sind im britischen Patent 2262229 offenbart. Bei diesen Formulierungen ist es erforderlich, daß ein alkalisches Medium (wie z. B. ein Carbonat oder Hydrogencarbonat) vorliegt, das einer wäßrigen Lösung bzw. Dispersion der Zusammensetzung einen pH-Wert von wenigstens 8 verleihen kann.
- Es wurde nun eine neue pharmazeutische Zusammensetzung des Mittels gefunden, die vorteilhafte Eigenschaften aufweist und mit der eines oder mehrere der mit der Formulierung des Mittels verbundenen Probleme gelöst werden.
- Dementsprechend betrifft ein erster Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel und ein dreibasiges Phosphatsalz mit einem mehrwertigen Kation enthält.
- Ein zweiter Aspekt der Erfindung betrift die Verwendung eines dreibasigen Phosphatsalzes mit mehrwertigem Kation zur Stabilisierung des Mittels.
- Zu den dreibasigen Phosphatsalzen mit mehrwertigen Kationen gehören beispielsweise dreibasiges Calciumphosphat, dreibasiges Magnesiumphosphat und dreibasiges Aluminiumphosphat. Dreibasiges Calciumphosphat ist besonders bevorzugt.
- Das Verhältnis von dreibasigem Phosphatsalz zu Mittel in der pharmazeutischen Zusammensetzung liegt beispielsweise im Bereich von 1 : 0 bis 50 : 1 (w/w), beispielsweise von 1 : 50 bis 50 : 1 (w/w), wie z. B. 1 : 10 bis 10 : 1 (w/w), und besonders bevorzugt von 1 : 5 bis 10 : 1 (w/w).
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise zu einer oralen Verabreichungsform wie z. B. einer Tablette formuliert. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Mittel, ein dreibasiges Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation und einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel oder Gleitmittel enthält. Noch ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die das Mittel, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und ein dreibasiges Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation enthält.
- Geeignete Füllstoffe sind beispielsweise Lactose, Zucker, Stärken, modifizierte Stärken, Mannit, Sorbit, anorganische Salze, Cellulosederivate (z. B. mikrokristalline Cellulose, Cellulose), Calciumsulfat, Xylit und Lactit.
- Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Lactose, Stärken, modifizierte Stärken, Zucker, Gummi arabicum, Tragantgummi, Guargummi, Pektin, Wachsbindemittel, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Copolyvidon, Gelatine und Natriumalginat.
- Geeignete Sprengmittel sind beispielsweise Croscarmellose-Natrium, Crospovidon, Polyvinyl pyrrolidon, NatriumstärkeGlycolat, Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylcellulose.
- Geeignete Gleitmittel sind beispielsweise Magnesiumstearat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Calciumstearat, Talk, Carnaubawachs, hydrierte Pflanzenöle, Mineralöl, Polyethylenglycole und Natriumstearylfumarat.
- Weitere herkömmliche Hilfsmittel, die zugesetzt werden können, sind beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Antioxidationsmittel, Kieselgel-Fließhilfsmittel, Antihaftmittel oder Gleitstoffe.
- Andere geeignete Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel, Gleitmittel und zusätzliche Hilfsmittel, die verwendet werden können, sind in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. Auflage, American Pharmaceutical Association; The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2. Auflage, Lachman, Leon, 1976;; Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volume I, 2. Auflage, Lieberman, Hebert A., et al., 1989; Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert und Rhodes, Christopher T, 1979; und Remington's Pharmaceutical Sciences, 15. Auflage, 1975 beschrieben.
- Typischerweise ist das Mittel in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.-% und vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% (insbesondere 2 bis 15 Gew.-%) der Zusammensetzung vorhanden.
- Das dreibasige Phosphatsalz, z. B. dreibasiges Calciumphosphat, ist typischerweise in einer Menge im Bereich von 1 bis 50 Gew.%, beispielsweise von 1 bis 25 Gew.-%, wie z. B. 1 bis 20 Gew.-% und insbesondere 5 bis 18 Gew.-% vorhanden.
- Ein oder mehrere Füllstoffe sind typischerweise in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% vorhanden.
- Ein oder mehrere Bindemittel sind typischerweise in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% vorhanden.
- Ein oder mehrere Sprengmittel sind typischerweise in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% und insbesondere 4 bis 6 Gew.-% vorhanden.
- Es versteht sich, daß ein bestimmtes Hilfsmittel sowohl als Bindemittel als auch als Füllstoff oder sowohl als Bindemittel, als Füllstoff als auch als Sprengmittel fungieren kann. Typischerweise wird die Gesamtmenge an Füllstoff, Bindemittel und Sprengmittel beispielsweise 70 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung betragen.
- Ein oder mehrere Gleitmittel sind typischerweise in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% und insbesondere 1 bis 2 Gew.-% vorhanden.
- Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind beispielsweise die, die das Mittel, dreibasiges Calciumphosphat und aus Lactose, Mannit, mikrokristalliner Cellulose, Povidon, Crospovidon, NatriumstärkeGlycolat und Magnesiumstearat ausgewählte Hilfsmittel enthalten. Bevorzugte unabhängige erfindungsgemäße Zusammensetzungen sind beispielsweise Zusammensetzungen, die das Mittel, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, NatriumstärkeGlycolat, Butylhydroxytoluol und Magnesiumstearat enthalten; Zusammensetzungen, die das Mittel, Povidon, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglycolat, Butylhydroxytoluol und Magnesiumstearat enthalten; Zusammensetzungen, die das Mittel, Crospovidon, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat und Zusammensetzungen, die das Mittel, Povidon, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstarkeglykolat, Magnesiumstearat und Butylhydroxytoluol enthalten. Werden Lactose und mikro kristalline Cellulose verwendet, so sind diese vorzugsweise in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1 : 1 bis 3 : 1 vorhanden.
- Erfindungsgemäße Zusammensetzungen von besonderem Interesse sind beispielsweise die im folgenden in den beigefügten Beispielen ausgeführten speziellen Ausführungsformen.
- Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung läßt sich unter Anwendung von Standardmethoden und Herstellungsverfahren, die im Stand der Technik allgemein bekannt sind, beispielsweise durch trockenes Mischen der Komponenten, herstellen. So mischt man beispielsweise das Mittel, das dreibasige Phosphatsalz (beispielsweise dreibasiges Calciumphosphat), ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein oder mehrere Sprengmittel sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Hilfsmittel miteinander. Man kann die Mischungskomponenten vor dem Mischen oder die Mischung selbst durch ein Sieb geben, beispielsweise ein Sieb mit der Maschenweite 400–700 μm. Die Mischung wird dann mit einem Gleitmittel, das ebenfalls gesiebt werden kann, versetzt, und es wird solange weitergemischt, bis man eine homogene Mischung erhält. Die Mischung wird dann zu Tabletten verpreßt. Alternativ dazu kann man ein Naßgranulierverfahren anwenden. Beispielsweise werden das Mittel, das dreibasige Phosphatsalz, ein oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel und ein Teil eines Sprengmittels sowie gewünschtenfalls andere zusätzliche Hilfsmittel miteinander gemischt, beispielsweise unter Anwendung eines Granulators, und die Pulvermischung wird mit einem kleinen Volumen gereinigtem Wasser granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch eine Mühle gegeben. Das gemahlene Granulat wird mit dem restlichen Sprengmittel und einem Gleitmittel versetzt, und nach dem Mischen wird die so erhaltene homogene Mischung zu Tabletten verpreßt. Es leuchtet ein, daß man die Trockenmisch- und Naßgranulationsverfahren nach im Stand der Technik gut bekannten Prinzipien modifizieren kann, einschließlich einer modifizierten Reihenfolge bei der Zugabe der Komponenten und deren Sieben und Mischen vor dem Verpressen zu Tabletten.
- Anschließend kann eine Tablettenbeschichtung, beispielsweise durch Sprühbeschichten mit einer Filmbeschichtungsformulierung auf Wassergrundlage aufgetragen werden. Die Beschichtung kann beispielsweise Lactose, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin, Titandioxid und Eisenoxide enthalten. Kombinationen von Beschichtungsbestandteilen wie die im folgenden in den Beispielen beschriebenen sind im Handel erhältlich. Die Beschichtung kann beispielsweise 0,5 bis 10 Gew.-% der Tablettenzusammensetzung, insbesondere 1 bis 6 Gew.-% und vorzugsweise 2 bis 3 Gew.-% , ausmachen. Eisenoxidhaltige Beschichtungen sind besonders bevorzugt, da sie die Geschwindigkeit vermindern, mit der Photoabbauprodukte des Mittels gebildet werden.
- Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man das Mittel mit einem dreibasigen Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation mischt. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man ein dreibasiges Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation in eine das Mittel enthaltende pharmazeutische Zusammensetzung einarbeitet.
- Die folgenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, bei denen es sich bei dem Mittel um das Calciumsalz der Formel I handelt, sollen die Erfindung erläutern, ohne sie in irgendeiner Weise einzuschränken. Beispiel 1
Das Mittel 2,50 mg Dreibasiges Calciumphosphat 20,0 mg Mikrokristalline Cellulose 47,0 mg Lactose-Monohydrat 47,0 mg Natriumstärkeglycolat 3,00 mg Butylhydroxytoluol 0,05 mg Magnesiumstearat 1,00 mg - Das Mittel, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Natriumstärkeglycolat, dreibasiges Calciumphosphat und Butylhydroxytoluol wurden 10 Minuten lang miteinander vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb mit der Maschenweite 40 Mesh (425 μm) gesiebt und der Mischung zugesetzt, und es wurde weitere drei Minuten lang gemischt. Die so erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpreßt.
- Die Tabletten wurden eine Woche lang bei 70°C/80% relative Feuchtigkeit aufbewahrt. Nach einer Woche wurde gefunden, daß lediglich 0,11% (w/w) Oxidationsprodukt B2 und lediglich 0,5% (w/w) Lacton gebildet worden waren. Im Vergleich dazu wurden bei einer ähnlichen Formulierung, bei der die 20,0 mg des Calciumphosphats durch 20,0 mg zweibasiges Calciumphosphat ersetzt worden waren, 0,23% (w/w) B2 und 15,61% (w/w) Lacton gebildet. Beispiel 2
Das Mittel 2,50 mg Povidon 2,50 mg Dreibasiges Calciumphosphat 20,0 mg Mikrokristalline Cellulose 47,0 mg Mannit 47,0 mg Natriumstärkeglycolat 3,00 mg Butylhydroxytoluol 0,05 mg Magnesiumstearat 1,00 mg - Das Mittel, Povidon, Mannit, mikrokristalline Cellulose, Butylhydroxytoluol, dreibasiges Calciumphosphat und Natriumstärkeglycolat (in den oben angebenen Mengen) wurden 5 bis 60 Minuten lang vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb mit der Maschenweite 40 Mesh (425 μm) gesiebt und zu der Mischung gegeben, und es wurde weitere drei Minuten lang gemischt. Die so erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpreßt. Die gepreßten Tabletten wurden in einem Beschichtungskessel mit einer Mischung von Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglycol 400, Titandioxid und Eisen(III)-oxid (als Spectrablend von Warner-Jenkinson erhältlich) und Wasser sprühbeschichtet. Die Gewichtszunahme durch die Beschichtung betrug 1 bis 6% (w/w) und vorzugsweise 2 bis 3% (w/w).
- Die Tabletten wurden eine Woche lang bei 70°C/80% relative Feuchtigkeit aufbewahrt. Nach einer Woche wurde gefunden, daß lediglich 0,06 (w/w) Oxidationsprodukt B2 und lediglich 2,22 (w/w) Lacton gebildet worden waren. Beispiel 3
Das Mittel 2,60 mg Crospovidon 3,75 mg Dreibasiges Calciumphosphat 5,66 mg Mikrokristalline Cellulose 15,5 mg Lactose-Monohydrat 46,5 mg Magnesiumstearat 0,94 mg - Das Mittel und Crospovidon wurden 5 Minuten lang miteinander vermischt, und die Mischung wurde dann durch ein 400-700 μm-Sieb gegeben. Anschließend wurde ein kleiner Teil der mikrokristallinen Cellulose durch das Sieb gegeben. Das gesiebte Material wurde 10 Minuten lang mit den anderen Inhaltsstoffen mit Ausnahme des Gleitmittels gemischt. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb mit der Maschenweite 40 Mesh (425 μm) gesiebt und zu der Mischung gegeben, und die Mischung wurde weitere drei Minuten lang gemischt. Die so erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpreßt. Die gepreßten Tabletten wurden in einem Beschichtungskessel mit einer Mischung aus Lactose-Monohydrat, Hydroxypropylmethylcellulose, Triacetin und Eisen(III)-oxid (als Opadry II von Colorcon erhältlich) und Wasser sprühbeschichtet. Die Gewichtszunahme durch die Beschichtung betrug 1 bis 6% (w/w) und vorzugsweise 2 bis 3% (w/w).
- Die Tabletten wurden eine Woche lang bei 70°C/80% relative Feuchtigkeit aufbewahrt. Innerhalb dieser Zeitspanne hatten sich lediglich 0,19% (w/w) Oxidationsprodukt B2 und lediglich 2,71% (w/w) Lacton gebildet. Beispiel 4
Das Mittel 2,50 mg Povidon 2,50 mg Dreibasiges Calciumphosphat 20,0 mg Mikrokristalline Cellulose 34,5 mg Lactose-Monohydrat 34,0 mg Natriumstärkeglycolat 6,00 mg Magnesiumstearat 1,00 mg Butylhydroxytoluol 0,05 mg - Ein Teil des dreibasigen Calciumphosphats und das Butylhydroxytoluol wurden 30 Sekunden lang in einem Beutel gemischt. Das Mittel, Povidon, das restliche dreibasige Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, die Mischung aus dreibasigem Calciumphosphat und Butylhydroxytoluol und ein Teil des Natriumstärkeglycolats wurden 30 Sekunden lang in einem Granulator vermischt. Die Pulvermischung wurde mit gereinigtem Wasser 1 Minute lang bei einer Zugabegeschwindigkeit von 70 mg/Tablette/Minute granuliert.
- Das Granulat wurde bei 50°C in einem Wirbelschichttrockner getrocknet, bis der Gewichtsverlust beim Trocknen weniger als 2% (w/w) beträgt. Das getrocknete Granulat wird durch eine Mühle (z. B. Comil) gegeben. Das gemahlene Granulat und das restliche Natriumstärkeglycolat wurden ungefähr 5 Minuten lang vermischt. Magnesiumstearat wurde durch ein Sieb mit der Maschenweite 40 Mesh (425 μm) gesiebt und zur Mischung gegeben, und es wurde weitere drei Minuten lang gemischt. Die so erhaltene homogene Mischung wurde zu Tabletten verpreßt.
- Die Tabletten wurden eine Woche lang bei 70°C/80% relative Feuchtigkeit aufbewahrt. Innerhalb dieser Zeit hatten sich lediglich 0,23% (w/w) Oxidationsprodukt B2 und lediglich 0,28% (w/w) Lacton gebildet. Im Vergleich dazu wurden bei einer ähnlichen Formulierung, in der die 20,0 mg dreibasiges Calciumphosphat durch 20,0 mg zweibasiges Calciumphosphat ersetzt worden waren, 0,19% (w/w) B2 und 28,15% (w/w) Lacton gebildet.
Claims (21)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff und ein dreibasiges Phosphatsalz mit einem mehrwertigen Kation.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das dreibasige Phosphatsalz mit dem mehrwertigen Kation aus dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat ausgewählt ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei es sich bei dem dreibasigen Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation um dreibasiges Calciumphosphat handelt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Verhältnis von dreibasigem Phosphatsalz zu Wirkstoff im Bereich von 1 : 80 bis 50 : 1 (w/w) liegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend einen oder mehrere Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel oder Gleitmittel.
- Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff, einen oder mehrere Füllstoffe, ein oder mehrere Bindemittel, ein oder mehrere Sprengmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und ein dreibasiges Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei der Wirkstoff in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, wobei das dreibasige Phosphatsalz in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, 7 oder 8, wobei der Füllstoff in einer Menge von 30 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Bindemittel in einer Menge von 2 bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 2 bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 11, wobei das Gleitmittel in einer Menge von 0,5 bis 3 Gew.-% vorliegt.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglycollat, Butylhydroxytoluol und Magnesiumstearat.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Mannit, Natriumstärkeglycollat, Butylhydroxytoluol und Magnesiumstearat.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Crospovidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose und Magnesiumstearat.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6, enthaltend (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon als Wirkstoff, dreibasiges Calciumphosphat, Povidon, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Natriumstärkeglycollat, Butylhydroxytoluol und Magnesiumstearat.
- Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem Wirkstoff um das Calciumsalz von (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure handelt.
- Verwendung eines dreibasigen Phosphatsalzes mit mehrwertigem Kation zur Stabilisierung der Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder eines pharmazeutisch unbedenklichen Salzes davon.
- Verwendung nach Anspruch 18, wobei das dreibasige Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation aus dreibasigem Calciumphosphat, dreibasigem Magnesiumphosphat und dreibasigem Aluminiumphosphat ausgewählt ist.
- Verwendung nach Anspruch 18 oder 19, wobei es sich bei dem dreibasigen Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation um dreibasiges Calciumphosphat handelt.
- Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem man ein dreibasiges Phosphatsalz mit mehrwertigem Kation in eine pharmazeutische Zusammensetzung, die die Verbindung (E)-7-[4-(4-Fluorphenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-ensäure oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon enthält, einarbeitet.
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