NO890521L - Substituerte pyrimidiner. - Google Patents

Substituerte pyrimidiner.

Info

Publication number
NO890521L
NO890521L NO89890521A NO890521A NO890521L NO 890521 L NO890521 L NO 890521L NO 89890521 A NO89890521 A NO 89890521A NO 890521 A NO890521 A NO 890521A NO 890521 L NO890521 L NO 890521L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
substituted
aryl
formula
trifluoromethyl
alkyl
Prior art date
Application number
NO89890521A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890521D0 (no
Inventor
Peter Fey
Rolf Angerbauer
Walter Huebsch
Hilmar Bischoff
Dieter Petzinna
Delf Schmidt
Guenter Thomas
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25865194&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO890521(L) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE3805913A external-priority patent/DE3805913A1/de
Priority claimed from IT8822721A external-priority patent/IT1227543B/it
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO890521D0 publication Critical patent/NO890521D0/no
Publication of NO890521L publication Critical patent/NO890521L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Substituerte pyrlaldlner med formel. der. K, X og A kan ha forskjellige betydninger.Forbindelsene rapporteres å ha blant annet serum-kolesterln-senkende virkning.Forbindelsenes fremstilling beskrives.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår substituerte pyrimidiner , mellomforbindelser for deres fremstilling, deres fremstilling og deres anvendelse i legemidler.
Det er kjent at laktonderivater som er isolert fra sopp-kulturer er inhibitorer for 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase) [EP-A 22 478; US-PS
4 231 938]. Utover dette er også bestemte indolderivater henholdsvis pyrazolderivater inhibitorer for HMG-CoA-reduktase [EP-A 1 114 027; US-PS 4 613 610]. Det er nu funnet substituerte pyrimidiner med den generelle formel (I)
der
R<1>- betyr cykloalkyl, eller
- betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR4R^, der
R<4>, r<5>- er like eller forskjellige og betyr aryl,
aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl,
eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og
arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl,
r<2>betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R^, der R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydning, eller
R<2>- betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger,
likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, derR<4>ogR<5>har den ovenfor angitte betydning,
R<3>- betyr hydrogen, eller
- betyr cykloalkyl, eller
- betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, der R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydning,
eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre
ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller
R<3>- betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, derR<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydning, eller
R<3>- betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger,
likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, der R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydning, eller
R<3>- betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio,
aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR<4>R^, der R<4>og r<5>har den ovenfor angitte betydning,
X - betyr en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der
r<6>- betyr hydrogen eller alkyl og
R<7>- betyr hydrogen,
- en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, eller
- betyr et kation.
Overraskende viser oppfinnelsens substituerte pyrimidiner en god inhibitorisk virkning på HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym-A-reduktase).
C<y>kloalk<y>l betyr generelt en cyklisk hydrokarbonrest med 3 til 8 karbonatomer. Foretrukket er cyklopropyl-, cyklopentyl-og cykloheksylringen. Som eksempler skal nevnes cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Alkyl betyr generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer og foretrukket er lavalkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Som eksempler skal nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Alkoksy betyr generelt en via et oksygenatom bundet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er lavalkoksy med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkoksyrest med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempel skal nevnes metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, pentoksy, isopentoksy, heksoksy, isoheksoksy, heptoksy, isoheptoksy, oktoksy og isooktoksy.
Alkyltio betyr generelt en via et svovelatom bundet rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er lavalkyltio med 1 til ca. 6 karbonatomer. Spesielt foretrukket er en alkyltiorest med 1 til 4 karbonatomer. Som eksempler skal nevnes metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, isoheksyltio, heptyltio, isoheptyl-tio, oktyltio og isooktyltio.
Alk<y>lsulfonyl betyr generelt en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer som er bundet via en S02~gruppe. Foretrukket er lavalkylsulfonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer. Som eksempler skal nevnes metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentyl-sulfonyl, heksylsulfonyl, isoheksylsulfonyl.
Ar<y>l betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer. Foretrukne arylrester er fenyl, naftyl og bifenyl.
Aryloksy betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet via et oksygenatom. Foretrukne aryloksyrester er fenoksy og naftyloksy.
Ar<y>ltio betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet via et svovelatom. Foretrukne aryltiorester er fenyltio eller naftyltio.
Arylsulfonyl betyr generelt en aromatisk rest med 6 til ca. 12 karbonatomer som er bundet via en S02-gruppe. Eksempler er fenylsulfonyl, naftylsulfonyl og bifenylsulfonyl.
Aralk<y>l betyr generelt en via en alkylenkjede bundet arylrest med 7 til 14 karbonatomer. Foretrukket er aralkylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Som eksempler skal nevnes benzyl, naftylmetyl, fenetyl og fenylpropyl.
Aralkoksy betyr generelt en aralkylrest med 7 til 14 karbonatomer hvorved alkylenkjeden er bundet via et oksygenatom. Foretrukket er aralkoksyrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Som eksempler skal nevnes benzyloksy, naftyl-metoksy, fenetoksy og fenylpropoksy.
Aralk<y>ltio betyr generelt en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer hvorved alkylkjeden er bundet via et svovelatom. Foretrukket er aralkyltiorester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Som eksempler skal nevnes benzyltio, naftylmetyltio, fenetyltio og fenylpropyltio.
Aralkvlsulfon<y>l betyr generelt en aralkylrest med 7 til ca. 14 karbonatomer hvorved alkylresten er bundet via en S0£-kjede. Foretrukket er aralkylsulfonylrester med 1 til 6 karbonatomer i den alifatiske del og 6 til 12 karbonatomer i den aromatiske del. Som eksempler skal nevnes benzylsulfonyl, naftylmetylsulfonyl, fenetylsulfonyl og fenylpropylsulfonyl. Alkoksykarbonyl kan for eksempel beskrives ved formelen
Alkyl betyr herved en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 12 karbonatomer. Foretrukket er lavalkoksykarbonyl med 1 til ca. 6 karbonatomer i alkyldelen. Spesielt foretrukket er et alkoksykarbonyl med 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen og spesielt skal nevnes metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl eller isobutoksykarbonyl.
Acyl betyr generelt fenyl eller rettkjedet eller forgrenet lavalkyl med 1 til ca. 6 karbonatomer som er bundet via en karbonylgruppe. Foretrukket er fenyl- og alkylrester med opptil 4 karbonatomer. Spesielt skal nevnes benzoyl, acetyl, etylkarbonyl, propylkarbonyl, isopropylkarbonyl, butyl-karbonyl og isobutylkarbonyl.
Halogen betyr generelt fluor, klor, brom eller jod, foretrukket er fluor, klor og brom. Spesielt foretrukket er fluor og klor.
Heteroaryl innenfor rammen av den ovenfor angitte definisjon betyr generelt en 5- til 6-leddet aromatisk ring som som heteroatomer kan inneholde oksygen, svovel og/eller nitrogen og som på de ytterligere aromatiske ringer kan være påkonden-sert. Foretrukket er 5- og 6-leddede aromatiske ringer som inneholder et oksygen-, et svovel- og/eller opptil to nitrogenatomer og som eventuelt er benzokondensert. Som spesielt foretrukne heteroarylrester skal nevnes tienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, kinazolyl, kinoksalyl, ftalazinyl, cinnolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, benzoksazolyl, isoksazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indolyl og isoindolyl.
Hvis R<7>er en alkyl-, aryl- eller aralkylrest danner det seg en estergruppe.
Foretrukket er fysiologisk godtagbare estre som in vivo lett hydrolyseres til en fri karboksylgruppe og en tilsvarende godtagbar alkohol. Hertil hører for eksempel alkylestre (C1_6~aryl (C^j^)» og aralkylestre (C7_1Q), fortrinnsvis lavalkylestre som benzylester. Spesielt foretrukket er metylester, etylester, propylester, benzylester.
Hvis R<7>betyr et kation, foretrekkes spesielt et fysiologisk godtagbart metall- eller ammoniumkation. Foretrukket er herved alkali- henholdsvis jordalkalimetallkationer som for eksempel natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumkationer samt aluminium- eller ammoniumkationer, videre ikke-toksiske substituerte ammoniumkationer fra aminer som dilavalkyl-aminer (Cg til ca. C^,), trilavalkylaminer (C^til ca. C5), dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylendiamin, N-benzyl-P-fenyl-etylamin, N-metylmorfolin eller N-etylmorfolin, dihydro-abietylamin, N,N'-bis-dihydroabietyletylendiamin, N—lav-alkylpiperidin og andre aminer, som kan anvendes for dannelse av salter.
Foretrukket er substituerte pyrimidiner med formel (I), hvori
r! - er cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller
- er lavalkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, lavalkoksykarbonyl, benzoyl, lavalkylkarbonyl med en gruppe med formelen -NR4R5 , der
R<4>og R<5>kan være like eller forskjellige og betyr lavalkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller lavalkylsulfonyl,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrryl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy,
R<2>- betyr tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl,
isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller lavalkoksykarbonyl, eller
betyr fenyl eller naftyl, som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med lavalkyl, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor,
klor, brom eller cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, lavalkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen —NR<4>R^, der R<4>og R^ har den ovenfor angitte betydning,
R<3>- betyr hydrogen, eller
- betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - betyr lavalkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, lavalkoksykarbonyl, benzoyl, lavalkylkarbonyl med en gruppe med formelen -NR<4>R^, der R<4>og R^ har den ovenfor angitte betydning,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller
R<3>- betyr tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl,
isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller lavalkoksykarbonyl, eller
R<3>- betyr fenyl eller naftyl som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med lavalkyl, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfony1, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, lavalkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen
-NR<4>R<5>, derR<4>ogR<5>har den ovenfor angitte betydning, eller
R<3>- betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio,
aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR<4>R<5>, der R<4>og R<5>har den ovenfor angitte betydning,
X - betyr en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der
R^ - betyr hydrogen eller lavalkyl og
R<7>- betyr alkyl C^-alkyl, C6_12-aryl eller C7_1Q-aralkyl, eller - betyr et fysiologisk godtagbart kation derav.
Spesielt foretrukket er forbindelser med den generelle formel (I) der: R<1>- betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl eller tert-butyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltlo, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl,
R<2>- betyr pyridyl, pyrimidyl, kinolyl eller isokinolyl, som kan være substituert med fluor, klor, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller
- betyr fenyl, som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl, eller
R<3>- betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller
- betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzoyl,acetyl, etylkarbonyl eller substituert med en gruppe -NR<4>R<5>, der
R<4>og R<5>er like eller forskjellige og
betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl,,fenyl, benzyl, acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl eller fenylsulfonyl,
eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy,
tert-butoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller - betyr tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl eller benztiazolyl, hvorved de nevnte rester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.butoksykarbonyl , eller - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fentyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl,
trifluormetoksy, trifluormetyltio, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, eller kan være substituert med en gruppe med formelen -NR<4>R^, der R<4>og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR<4>R^, der R<4>og r<5>har den ovenfor angitte betydning, X - betyr en gruppe med formelen -CH2-CH2- eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der
R^ - betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, isobutyl eller tert-butyl, og
R<7>- betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, isobutyl, tert-butyl eller benzyl, eller et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium- eller ammoniumion.
Oppfinnelsens substituerte pyrimidiner med den generelle formel (I) har flere asymmetriske karbonatomer og kan derfor foreligge i flere stereokjemiske former. Både de enkelte isomerer og deres blandinger er gjenstander for oppfinnelsen.
Alt etter betydningen av gruppen X henholdsvis resten A gir det seg forskjellige stereoisomerer som skal forklares nærmere nedenfor:
a) Hvis gruppen -X- betyr en gruppe med formelen -CH=CH-, kan oppfinnelsens forbindelser foreligge i to stereoisomere former som på dobbeltbindingen er E-konfigurert (II) eller Z-konfigurert (III)
Foretrukket er de forbindelser med den generelle formel (I) som er E-konfigurert (II).
b) Betyr resten -A- for en gruppe med formelen
har forbindelsene med den generelle formel (I) minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig de to karbonatomer på hvilke hydroksygruppene er bundet. Alt etter den relative stilling til disse hydroksygrupper i forhold til hver-andre kan oppfinnelsens forbindelser foreligge i erytro-konfigurasjon (IV) eller i treo-konfigurasjon (V)
Både av forbindelsene i erytro- som i treo-konfigurasjonen foreligger det i sin tur nok to enantiomerer, nemlig 3R,5S-isomerer henholdsvis 3S,5R-isomerer (erytro-form) som 3R,5R-isomerer og 3S,5S-isomerer (treo-form).
Foretrukket er herved de erytro-konfigurerte isomerer, spesielt foretrukket er 3R,5S-isomeren samt 3R,5S-3S,5R-racematet.
c) Betyr resten -A- en gruppe med formelen
har de substituerte pyrimidiner minst to asymmetriske karbonatomer, nemlig karbonatomet på hvilket hydroksygruppen er bundet og karbonatomet på hvilket resten med formelen er bundet. Alt etter stillingen av hydroksygruppen til den frie valens på laktonringen kan de substituerte pyrimidiner foreligge som cis-laktoner (VI) eller som trans-laktoner (VII).
Både av cis-laktonet og trans-laktonet foreligger det i sin tur nok to isomerer, nemlig 4R,6R-isomeren henholdsvis 4S,6S-isomeren (cis-lakton) og 4R,6S-isomeren henholdsvis 4S,6R-isomeren (trans-lakton). Foretrukne isomerer er trans-laktonene. Spesielt foretrukket er herved 4R,6S-isomeren (trans) samt 4R,6S-4S,6R-racematet.
Eksempelvis skal nevnes følgende isomere former av de substituerte pyrimidiner:
Spesielt foretrukket er forbindelsene med den generelle formel (I) der
R<1>- betyr cyklopropyl, metyl, etyl, propyl, isopropyl,
butyl, isobutyl eller tert-butyl,
R<2>- betyr fenyl, som kan være substituert opptil to ganger,
likt eller forskjellig, med metyl, metoksy, fenoksy, fluor, klor eller trifluormetyl,
R<3>- betyr metyl, isopropyl, tert-butyl eller
- betyr fenyl, som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med metyl, metoksy, fluor eller klor, 18
X - betyr en gruppe med formelen
(E-konfigurert) og A - betyr en gruppe med formelen
der
R<k>_ betyr hydrogen og
R<7>- betyr hydrogen, metyl eller etyl eller
betyr et natrium- eller kaliumkation.
I tillegg er det funnet en fremgangsmåte for fremstilling av de substituerte pyrimidiner med den generelle formel (I)
der
R<*>, R<2>, R<3>, X og A har den ovenfor angitte betydning, og denne fremgangsmåte karakteriseres ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII)
der
R<1>,R<2>og R<3>har den ovenfor angitte betydning og R<7>' - betyr alkyl, aryl eller aralkyl,
forsåper estrene for fremstilling av syrene,
ringslutter karboksyl syrene for fremstilling av laktonene,
forsåper estrene eller laktonene for fremstilling av saltene,
hydrerer etter vanlige metoder etenforbindelsene (X = -CH=CH-) for fremstilling av etylenforbindelsen (X = -CH2-CH2-) og
eventuelt separerer isomerene.
Oppfinnelsens fremgangsmåte kan forklares ved følgende formelskjema:
Reduksjonen kan gjennomføres med de vanlige reduksjonsmidler og fortrinnsvis med slike som er egnet for reduksjon av ketoner til hydroksyforbindelser. Spesielt egnet er herved reduksjon med metallhydrider eller komplekse metallhydrider i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av et trialkyl-boran. Foretrukket er reduksjonen med komplekse metallhydrider som for eksempel litiumboranat, natriumboranat, kaliumboranat, sinkboranat, litiumtrialkylhydridoborater , natriumtrialkylhydridoboranater, natriumcyanotrihydridoborat eller litiumaluminiumhydrid. Spesielt foretrukket er reduksjon med natriumborhydrid i nærvær av trietylboran.
Som oppløsningsmiddel egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjons-betingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etre som for eksempel dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran eller dimetoksyetan eller halogenhydrokarboner som for eksempel diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller hydrokarboner som for eksempel benzen, toluen, eller xylen. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Spesielt foretrukket er det å gjennomføre reduksjonen av ketongruppen til hydroksygruppe under betingelser der de øvrige funksjonelle grupper som for eksempel alkoksykarbonyl-gruppen ikke endres. Spesielt egnet for dette formål er anvendelse av natriumborhydrid som reduksjonsmiddel i nærvær av trietylboran i et inert oppløsningsmiddel som fortrinnsvis etre.
Reduksjonen skjer generelt i et temperaturområde fra —80°C til romtemperatur, altså ca. 30°C, helst fra -78" C til CC.
Oppfinnelsens fremgangsmåte gjennomføres vanligvis ved vanlig trykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller overtrykk (for eksempel i et område fra 0,5 til 5 bar).
Generelt blir reduksjonsmidlet anvendt i en mengde av 1 til 2 mol og fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol keto-forbindelse.
Blant de ovenfor angitte reaksjonsbetingelser blir karbonylgruppen redusert til hydroksygruppe uten at det skjer noen reduksjon av dobbeltbindingen til enkeltbinding.
For fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I), der X betyr en etylengruppering, kan reduksjonen av ketonene (III) skje under slike betingelser der både karbonylgruppen og dobbeltbindingen blir redusert.
Utover dette er det også mulig å gjennomføre reduksjonen av karbonylgruppen og reduksjonen av dobbeltbindingen i to separate trinn.
Karboksylsyren innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formel (Ic)
Karboksylsyreesteren innenfor rammen av formel (I) tilsvarer formelen (Id) Saltene av oppfinnelsens forbindelser innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formel (le)
hvori
M<n+>betyr et kation, med valensen n. Den foretrukne valens
er 1 eller 2.
Laktonene innenfor rammen av den generelle formel (I) tilsvarer formel (If)
For fremstilling av oppfinnelsens karboksyl syrer med den generelle formel (Ic) forsåpes generelt karboksylsyreestrene med den generelle formel (Id) eller laktonet med den generelle formel (If) i henhold til kjente metoder. Forsåpningen skjer generelt idet esteren eller laktonet behandles i inerte oppløsningsmidler med vanlige baser, hvorved i alminnelighet først oppstår salter med den generelle formel (le) som så deretter i et andre trinn kan overføres til de frie syrer med den generelle formel (Ic) ved behandling med syre.
Som base egner seg for forsåpningen de vanlige uorganiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkali- eller jordalkali-hydroksyder som for eksempel natrium-, kalium- eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, eller natriumhydrogenkarbonatet, eller alkalialkoholater som natriumetanolat, natriummetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert-butanolat. Spesielt foretrukket anvendes natrium- eller kaliumhydroksyd.
Som oppløsningsmiddel for forsåpningen egner seg vann eller de for en forsåpning vanligvis benyttede organiske oppløs-ningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etre som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrukket er alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av disse oppløsningsmidler.
Forsåpningen skjer vanligvis ved en temperatur fra 0°C til + 10CTC, og fortrinnsvis fra +20°C til +80"C.
Generelt blir forsåpningen gjennomført ved vanlig trykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved under- eller overtrykk, for eksempel fra 0,5 til 5 bar.
Ved gjennomføring av forsåpningen blir basen generelt anvendt i en mengde fra 1 til 3 mol og fortrinnsvis fra 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol ester, henholdsvis lakton. Spesielt foretrukket er det å anvende molare mengder av reaktantene. Ved gjennomføring av reaksjonen oppstår i første trinn saltene av oppfinnelsens forbindelser (le) som mellom-produkter og disse kan isoleres. Oppfinnelsens syrer (Ic) oppnår man ved behandling av saltene (le) med vanlige uorganiske syrer. Hertil hører fortrinnsvis mineralsyrer som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre eller fosforsyre. Det har ved fremstilling av karboksylsyrene (Ic) herved vist seg fordelaktig å ansure den basiske reaksjons-blanding for forsåpningen i et andre trinn uten isolering av saltene. Syrene kan så isoleres på i og for seg kjent måte.
For fremstilling av oppfinnelsens laktoner med formel (If) blir generelt oppfinnelsens karboksylsyrer (Ic) ringsluttet i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved oppvarming av den tilsvarende syre i inerte organiske oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av molekylsikt.
Som oppløsningsmiddel egner seg herved hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, jordoljefraksjoner eller tetralin eller diglym eller triglym. Spesielt anvendes benzen, toluen eller xylen. Likeledes er det mulig å benytte blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Spesielt foretrukket er det å anvende hydrokarboner og aller helst anvendes toluen, i nærvær av molekylsikt.
Ringslutningen skjer vanligvis innen et temperaturområde fra -40°C til +200°C, fortrinnsvis fra -25°C til +50°C. Ringslutningen gjennomføres vanligvis ved vanlig trykk, men det er også mulig å gjennomføre reaksjonen ved under- eller overtrykk, for eksempel innen området 0,5 til 5 bar.
Utover dette blir ringslutningen også gjennomført i inerte organiske oppløsningsmidler ved hjelp av ringsluttende henholdsvis vannavspaltende midler. Som slike tjener herved fortrinnsvis karbodiimider. Som karbodiimid foretrekkes N ,N'-dicykloheksylkarbodiimid-paratoluensulfonat, N-cykloheksyl-N'-[2-(N''-metylmorfolinium)etyl]karbodiimid eller N—(3-dimetylaminopropyl)-N'-etylkarbodi imid-hydroklorid.
Som oppløsningsmiddel egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidler. Til disse hører fortrinnsvis etre som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, eller klorhydrokarboner som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen eller jordoljefraksjoner. Spesielt foretrukket er klorhydrokarboner som for eksempel metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid. Reaksjonen gjennomføres generelt innen et temperaturområde fra 0 til +80°C og helst fra +10 til +50°C.
Ved gjennomføring av ringslutningen har det vist seg fordelaktig å gjennomføre ringslutningsmetoden ved hjelp av karbodiimider som dehydratiserende midler.
Separeringen av isomerene i de stereoisomere enhetlige bestanddeler skjer generelt i henhold til vanlige metoder som for eksempel beskrevet av E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962. Foretrukket er herved separering av isomerene på trinnet med racemisk lakton. Spesielt foretrukket er det herved å overføre den racemiske blanding av trans-laktonet (VII) ved behandling enten med D-( + )- eller L-(-)-a-metylbenzylamin i henhold til vanlige metoder til de diastereomere dihydroksyamider (lg) som så på vanlig måte ved kromatografi eller krystall isering kan separeres i de enkelte diastereomerer. Derpå følgende hydrolyse av de diastereomere amider i henhold til vanlige metoder, for eksempel ved behandling av de diastereomere amider med uorganiske baser som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd i vann og/eller organiske oppløsningsmidler som alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol, gir de tilsvarende enantiomer-rene dihydroksysyrer (Ic) som som beskrevet ovenfor ved ringslutning kan overføres til de enantiomer-rene laktoner. Generelt gjelder det for fremstilling av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) i enantiomer-ren form at konfigurasjonene til sluttproduktet i henhold til den ovenfor beskrevne metode er avhengig av konfigurasjonen til utgangsstoffene.
Isomersepareringen skal forklares nærmere i det følgende skjema:
De som utgangsstoffer anvendte ketoner (VIII) er nye.
Det er funnet en fremgangsmåte for fremstilling av oppfinnelsens ketoner med den generelle formel (VIII)
der
R<1>,R<2>,R<3>og R<7>' har den ovenfor angitte betydning,
og denne fremgangsmåte karakteriseres ved
aldehyder med den generelle formel (IX)
der
R<1>,R<2>og R<3>har den ovenfor angitte betydning,
i inerte oppløsningsmidler omsettes med aceteddikester med den generelle formel (X)
der
R<7>' har den ovenfor angitte betydning,
i nærvær av baser.
Oppfinnelsens fremgangsmåte kan for eksempel forklares ved det følgende reaksjonsskjema:
Som baser kommer herved i betraktning de vanlige sterkt basiske forbindelser. Hertil hører fortrinnsvis litium-organiske forbindelser som for eksempel N-butyllitium, sek-butyllitium, tert-butyllitium eller fenyllitium eller amider som for eksempel litiumdiisopropylamid, natriumamid eller kaliumamid eller litiumheksametyldisilylamid eller alkali-hydrider som natrium- eller kaliumhydrid. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte baser. Spesielt foretrukket er N-butyllitium eller natriumhydrid eller blandinger derav.
Som oppløsningsmidler egner seg herved de vanlige organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjons-betingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etre som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller dimetoksyetan, eller hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, cykloheksan, heksan eller jordoljefraksjoner. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Spesielt foretrukket er etre som dietyleter eller tetrahydrofuran.
Reaksjonen gjennomføres generelt innen et temperaturområdet fra -80 til +50°C, og fortrinnsvis fra -20°C til romtemperatur .
Fremgangsmåten blir vanligvis gjennomført ved normaltrykk, men det er også mulig å arbeide ved under- eller overtrykk, for eksempel innen området fra 0,5 til 5 bar.
Ved gjennomføring av fremgangsmåten blir aceteddikesteren vanligvis benyttet i en mengde fra 1 til 2 mol, og fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol aldehyd.
De som utgangsstoffer anvendte aceteddikestre med formel (X) er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder ["Beilstein' s Handbuch der organischen Chemie", III. 632; 438] .
Som aceteddikester for oppfinnelsens fremgangsmåte skal for eksempel nevnes: aceteddiksyremetylester, aceteddiksyreetylester, acet-eddiksyrepropylester, aceteddiksyreisopropylester. De som utgangsstoffer anvendte aldehyder med den generelle formel (IX) er nye. Det er videre funnet en fremgangsmåte for fremstilling av aldehyder med den generelle formel (IX)
der
R<1>,R<2>ogR<3>har den ovenfor angitte betydning,
og denne karakteriseres ved at man reduserer pyrimidiner med den generelle formel (XI) i temperaturområdet -70°C til +100°C til hydroksymetylforbindelser med formel (XII), deretter oksyderer disse til de tilsvarende aldehyder (XIII) og omsetter disse med dialkyl-(C1-4)-aminovinylfosfonater i nærvær av natriumhydrid i inerte oppløsningsmidler som etre, for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis tetrahydrofuran, i et temperaturområd.e fra -20° C til +40°C og fortrinnsvis -5°C til romtemperatur, til aldehyder (IX).
Fremstillingen skal i det følgende forklares med eksempel i forbindelser av typen (I).
Herved blir i henhold til skjema A pyrimidiner med formel (XI ) der
R<8>er alkyl med opptil 6 karbonatomer, C^_12~aryl eller C7_lg-aralkyl, og
r! og R<2>har den ovenfor angitte betydning,
i første trinn (1) i inerte oppløsningsmidler som etre, for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, fortrinnsvis tetrahydrofuran, redusert med metallhydrider, for eksempel 1 itiumaluminiumhydrid, natriumcyanoborhydrid, natriumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis-(2-metoksyetoksy)-dihydroaluminat som reduksjonsmiddel, i temperaturområdet fra -70 til +100°C, fortrinnsvis -70°C til romtemperatur, henholdsvis fra romtemperatur til +70°C, alt etter anvendt reduksjonsmiddel, til hydroksymetylforbindelsene (XII). Fortrinnsvis skjer reduksjonen med 1 itiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran i et temperaturområde fra romtemperatur til 80°C.
Hydroksymetylforbindelsene (XII) blir i det andre trinn (2) oksydert til aldehydene (VII) etter vanlige metoder. Oksydasjonen kan for eksempel skje med pyridiniumklorkromat, eventuelt i nærvær av aluminiumoksyd, i inerte oppløsnings- midler som klorerte hydrokarboner, fortrinnsvis metylenklorid, i et temperaturområde fra 0 til +60°C, og fortrinnsvis ved romtemperatur, eller gjennomført med trifluor-eddiksyre/dimetylsulfoksyd i henhold til Swern-oksydasjonens vanlige metoder.
Aldehydene (XIII) blir i det tredje trinn (3) fortrinnsvis omsatt med dietyl-2-(cykloheksylamino)-vinylfosfonat i nærvær av natriumhydrld i inerte oppløsningsmidler som etre, for eksempel dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, og fortrinnsvis i tetrahydrofuran, innen et temperaturområde fra
-20 til +40"C og fortrinnsvis fra -5°C til romtemperatur, til aldehydene (IX). De herved som utgangsstoffer anvendte pyrimidiner med formel (XI) oppnås herved generelt ifølge skjema B ved oksydasjon av dihydropyrimidiner (XIV). De herved som utgangsstoffer anvendte dihydropyrimidiner fremstilles i henhold til metoder som er kjent fra litteraturen, se DE-A 103 796. Oksydasjonen av dihydropyrimidinene (XIV) til pyrimidinene (XI) kan for eksempel skje med kromoksyd i iseddik ved en temperatur fra -20 til +150°C, og fortrinnsvis ved tilbakeløpstemperatur, eller med 2,3-diklor-5,6-dicyan-p-benzokinon som oksydasjons-middel i inerte oppløsningsmidler som klorhydrokarboner, og fortrinnsvis metylenklorid I et temperaturområde fra 0 til +100"C, og fortrinnsvis ved romtemperatur.
Oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) har verdifulle farmakologiske egenskaper og kan anvendes som aktiv bestanddel i legemidler. Spesielt er de inhibitorer av 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym-A (HMG-CoA)-reduktase og som følge derav inhibitorer av kolesterolbiosyntesen. De kan derfor anvendes for behandling av hyperlipoproteinemi, lipoproteinemi eller arteriosklerose.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres til de vanlige formuleringer som tabletter, dragéer, piller, granulat, aerosoler, sirup, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelse foreligge i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 98 vekt-#, fortrinnsvis 1 til 90 vekt-# av den totale blanding, det vil si i mengder som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles for eksempel ved drøying av det virksomme middel med oppløsningsmidler og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det for eksempel under anvendelse av vann som fortynningsmiddel også kan benyttes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal her for eksempel nevnes vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som: paraffiner som jordoljefraksjoner; planteoljer som jordnøtt/- sesamolje; alkoholer som etylalkohol eller glycerol; bærere som for eksempel naturlig stenmel i form av kaolin, leire, talkum eller kritt, eller syntetisk stenmel som for eksempel høydisperse silisiumdioksyd eller silikater; sukkere som rør—, melke- eller druesukker; emulgeringsmidler som for eksempel polyoksyetylen-fettsyreester, polyoksyetylen-fettalkoholeter, alkylsulfonater og arylsulfonater; disper-geringsmiddel som lignin-sulfittavlut, metylcellulose, stivelse eller polyvinylpyrrolidon; eller smøremidler som magnesiumstearat, talkum, stearinsyre eller natriumlaurylsulfat.
Administrering skjer på vanlig måte, fortrinnsvis oralt, parenteralt, perlingualt eller intravenøst. Når det gjelder oral anvendelse, kan tablettene i tillegg til de nevnte bærere selvfølgelig også inneholde tilsetninger som natrium-citrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslag som stivelse, fortrinnsvis potet-stivelse, gelatin og lignende. Videre kan smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum medanvendes ved tabletteringen. Når det gjelder vandige suspensjoner, kan den aktive bestanddel ved siden av de ovenfor nevnte stoffer også benyttes sammen med forskjellige smaksforbedrere eller farvestoffer.
Når det gjelder den parenteral anvendelse kan man benytte oppløsninger av den aktive bestanddel under anvendelse av egnede flytende bærere.
Generelt har det ved intravenøs administrering vist seg fordelaktig å benytte mengder på ca. 0,001 til 1 mg/kg og fortrinnsvis ca. 0,01 til 0,5 mg/kg kroppsvekt av den aktive bestanddel for å oppnå virksomme resultater, ved administreringen, og ved oral anvendelse utgjør doseringen ca. 0,01 til 20 mg/kg og fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, dette i avhengighet av kroppsvekt henholdsvis administreringsmetode, av de individuelle forhold overfor det benyttede medikament, typen formulering og tids-punktet henholdsvis intervallet for administreringen.
Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig med mindre enn den ovenfor angitte minstemengde, mens den maksimale grense av og til må overskrides. Når det gjelder administrering av større mengder kan det være å anbefale å fordele disse 1 flere enkelt administreringer i løpet av dagen.
Eksempel 1
(E/Z )-4-etoksykarbony1-4-(4-fluorfenyl)-but-3-en-2-on
62 g (0,5 mol) 4-fluorbenzaldehyd og 53,9 ml (0,5 mol) aceteddiksyreetylester settes til 300 ml isopropanol,, dertil settes en blanding av 2,81 ml (28 mmol ) piperidin og 1,66 ml (29 mmol) eddiksyre i 40 ml isopropanol og det hele omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Blandingen dampes inn i vakuum og resten destilleres under høyvakuum.
Kokepunkt 0,5 mm: 138°C
Utbytte: 50,5 g (45,5$ av det teoretiske).
Eksempel 2
1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-5-karboksylsyreetylester
I 230 ml etanol oppvarmer man over natt under tilbakeløp 23,6 g (0,1 mol) av forbindelsen fra eksempel 1, 10,5 g (0,11 mol) acetamidinhydroklorid og 9,85 g (0,12 mol) natriumacetat, oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, resten tilsettes eddiksyreetylester og 180 ml IN saltsyre, den organiske fase vaskes ytterligere to ganger med 100 ml IN saltsyre, de forenede vandige faser vaskes med eter, gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres tre ganger eddikester. Eddikesterfasen vaskes med vann, tørkes over Na2SC>4og dampes inn under vakuum.
Utbytte: 12,4 g tilsvarende 44,9$ av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDC13): S = 1,15 (tr, 3H, CH3); 1,9 (s, 3H, CH3);
2,3 (s, 3H, CH3); 4,05 (m, 2H, CH2);
5,3, 5,5 (2s, 1H, CH); 6,9-7,4 (m, 4H, aromater-H) ppm.
Eksempel 3
2,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-5-karboksyl syreetyl-ester
I 70 ml eddiksyre oppvarmes 12,4 g (45,1 mol) av forbindelsen fra eksempel 2 til koking og 4,6 g (46 mmol) kromtrioksyd tilsettes porsjonsvis. Etter en time lar man det hele avkjøle til 25°C, man heller på is/25 % ig vandig ammoniakk-oppløsning, gjør det hele alkalisk med ammoniakkoppløsning, ekstraherer med diklormetan, vasker den organiske fase med vann og oppnår etter tørking over NagSC^, inndamping i vakuum og filtrering over silikagel (diklormetan:metanol 10:1) 7,14 g.
Utbytte: 57,7$ av det teoretiske.
1-H-NMR (CDC13): S = 1,2 (tr, 3H, CH3); 2,65 (s, 3H, CH3);
2,85 (s, 3H, CH3); 4,3 (q, 2H, CH2);
7,1-7,8 (m, 4H, aromater-H) ppm.
Eksempel 4
2 ,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-pyrimidin
Til 5,66 g (20,6 mmol) av forbindelsen fra eksempel 3 i 100 ml toluen drypper man under nitrogen ved -78°C 27 ml (40 mmol) diisobutylaluminiumhydrid (1,5 m i toluen). Etter oppvarming til 25"C hydrolyseres det med 20 $-ig vandig kaliumhydroksydoppløsning, den vandige fase vaskes med eddikester, de forenede organiske faser tørkes over Na2S04og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum.
Utbytte: 4,1 g tilsvarende 85,9$ av det teoretiske.
<1->H-NMR (CDCI3): 5 = 1,8 (tr, 1H, OH); 2,7 (2s, 6H, CH3);
4,65 (d, 2H, CH2); 7,1-7,7 (m, 4H, aromater-H) ppm.
Eksempel 5
2,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-pyrimidin-5-karbaldehyd
Til en oppløsning av 4,1 g (17,7 mol) av forbindelsen fra eksempel 4 i 100 ml diklormetan setter man ved romtemperatur porsjonsvis 6,06 g (28,1 mmol) pyrimidiniumklorkromat og omrører to timer. Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum og resten filtreres over sillkagel (diklormetan:metanol 3:1).
Utbytte: 3,8 g tilsvarende 93,4% av det teoretiske.
1-H-NMR (CDC13): S = 2,8 (2s, 6H, CH3); 7,1-7,7 (m, 4H,
aromater-H); 10,0 (s, 1H, CHO) ppm.
Eksempel 6
(E)-3-[2,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-pyrimid-5-yl]-prop-2-enal
Til en suspensjon av 0,5 g (20,8 mmol) natriumhydrid i 20 ml
tetrahydrofuran drypper man ved 0°C en oppløsning av 0,81 g [2-(cykloheksylamino)vinyl]-fosfonsyredietylester i 20 ml THF, omrører i 15 minutter og drypper så til en oppløsning av 0,63 g (2,72 mmol) av forbindelsen fra eksempel 5 i 15 ml
THF, omrører en time ved 0°C, en time ved 25°C, hydrolyserer med 20 ml vann, vasker med dietyleter, fjerner oppløsnings-midlet under vakuum, tar opp resten i 40 ml toluen og oppvarmer oppløsningen med 2 g oksalsyre og 40 ml vann i en time ved 60°C, vasker med dietyleter, tørker over Na2S04og oppnår 0,5 g etter fjerning av oppløsningsmidlet.
Utbytte: 71,7$ av det teoretiske.
l-H-NMR (CDC13): S - 2,7 (s, 3H, CH3); 2,8 (s, 3H, CH3) ; 6,4 (dd, 1H, CHCH0); 7,2 (d, 1H, CH); 7,1-7,7 (m, 4H, aromater-H); 9,6 (d, 1H, CHO) ppm. Eksempel 7 Metyl(E)-7-[2 ,6-dimetyl-4-(4-fluorfenyl)-pyrimid-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Til en suspensjon av 256 mg (10,7 mmol) natriumhydrid i 25 ml THF drypper man ved 0°C 1,11 ml (10,3 mmol) aceteddiksyremetylester. Etter 15 minutter drypper man i løpet av 10 minutter til 7,3 ml (10,7 mmol n-butyllitium (1,5 m i heksan), man omrører i 15 minutter ved 0°C, drypper til en oppløsning av 2,4 g (3,8 mmol) av forbindelsen fra eksempel 6 i 10 ml THF, omrører i 15 minutter ved 0°C, hydrolyserer med 30 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning, vasker tre ganger med diklormetan, tørker over Na2S04, fjerner oppløs-ningsmidlet under vakuum og oppnår 2,47 g olje etter kromatografi over silikagel med eddiksyreetylester som elueringsmiddel.
Utbytte: 73,$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDCI3): S - 2,55 (s, 3H, CH3); 2,7 (d, 2H, CH2-CHOH); 2,75 (s, 3H, CH3); 3,1 (br, s, 1H, OH); 3,5 (s, 2H, CH2); 3,75 (s, 3H, 0CH3); 4,65 (m, 1H, CHOH); 5,6 (dd, 1H, CHCHOH); 6,6 (d, 1H, CH); 7,0-7,6 (m, 4H, aromater-H) ppm.
Eksempel 8
Metyl-erytro-(E)-3,5-dihydroksy-7-[2,6-dimetyl-4-(4-fluor-fenyl)-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoat
Gjennom en oppløsning av 1,69 g (4,55 mmol) av forbindelsen fra eksempel 7 og 5,7 ml (5,7 mmol) trietylboran (1 m, THF) i 45 ml THF blåser man luft i 5 minutter, avkjøler til -30°C, setter til 215 mg (5,7 mmol) natriumborhydrid og langsomt 3,8 ml metanol, omrører i 30 minutter ved —30°C, tilsetter langsomt 15,2 ml 30 $-ig hydrogenperoksyd i 33,4 ml vann under 0°C, omrører i 30 minutter ved 0°C, tar opp det hele i eddiksyreester, vasker med vann, IN saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, tørker over Na2SC>4 , fjerner oppløsningsmidlet under vakuum og oppnår etter kromatografi over silikagel (eddiksyreetylester) 1,08 g.
Utbytte: 63$ av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDCI3): å = 1,8 (br, s, 2H, OH); 2,5 (m, 2H, CH2);
2,55 (s, 3H, CH3); 2,7 (s, 3H, CH3);
3,7 (s, 3H, 0CH3); 4,2 (m, 1H, CHOH);
4,45 (m, 1H, CHOH); 5,6 (dd, 1H, CH, CHOH); 6,5 (d, 1H, CH); 7,0-7,6 (m, 4H, aromater-H) ppm.
Eksempel 9
1,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimidin-5-karboksylsyreetylester
Analogt eksempel 2 oppnår man fra 103,6 g (0,56 mol) benzamidinhydroklorld, 121,5 g (0,5 mol) av forbindelsen fra eksempel 1 og 49,2 g (0,6 mol) natriumacetat 87,5 g.
Utbytte: 25,9$ av det teoretiske.
^H-NMR (CDCI3): S = 1,15 (tr, 2H, CH3); 2,15 (br, s, NH);
2,6 (s, 3H, CH3); 4,1 (q, 2H, CH2); 5,8 (s, 1H, CH); 7,1-8,0 (9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 10
4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimidin-5-karboksylsyre-etylester
Analogt eksempel 3 oppnår man fra 40 g (0,12 mol) av forbindelsen fra eksempel 9 og 11,8 g (0,12 mol) kromtrioksyd 34,9 g.
Utbytte: 87,9$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S = 1,15 (tr, 2H, CH3); 2,7 (s, 3H, CH3);
4,25 (q, 2H, CH2); 7,1-8,6 (9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 11
4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-metyl-2-fenylpyrimidin
Analogt eksempel 2 oppnår man fra 30 g (0,09 mol) av forbindelsen fra eksempel 10 23,1 g.
Utbytte: 87,3$ av det teoretiske.
<i>H-NMR (CDCI3): S = 2,8 (s, 3H, CH3); 4,5 (br, OH); 4,65
(s, 2H, CH2); 7,1-8,5 (9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 12
4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Analogt eksempel 5 oppnår man fra 12,9 g (44 mmol) av forbindelsen fra eksempel 11 og 14,2 g (66 mmol) pyrimidin-klorkromat 11,9 g.
Utbytte: 93% av det teoretiske.
1-H-NMR (CDCI3): S = 2,9 (s, 3H, CH3); 7,2-8,7 (9H, aromater-H); 10,1 (s, 1H, CHO) ppm.
Eksempel 13
E-3-[4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimid-5-yl]-prop-2-enal
Analogt eksempel 6 oppnår man fra 8,0 g (27 mmol) av forbindelsen fra eksempel 12, 0,8 g (33,6 mmol) natriumhydrid og 8,0 g (32,4 mmol) [2-(cykloheksylamino)vinyl]fosfonsyre-dietylester 5,9 g.
Utbytte: 68,7$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S = 2,8 (s, 3H, CH3); 6,45 (dd, 1H, CHCHO);
7,1-8,6 (m, 10H, aromater-H, CH); 9,65 (d, 1H, CHO) ppm.
Eksempel 14
Metyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimid-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Analogt eksempel 7 oppnår man fra 3,4 g (10,7 mmol) av forbindelsen fra eksempel 13 5,18 g råprodukt.
Råutbytte: 100$
<1->H-NMR (CDClo): S = 2,65 (s, 3H, CHo ) ; 2,7 (d, 2H,
2,9 (br, 1H, OH); 3,5 (s, 3H,
CH3); 3,75 (s, 3H, 0CH3); 4,7 (m, 1H, CHOH); 6,65 (d, 1H, CH-Ar); 7,1-8,6 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 15
Metyl-erytro-(E)-3,5-dlhydroksy-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-metyl-2-fenyl-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoat
Analogt eksempel 8 oppnår man fra 8,26 g (16 mmol) av forbindelsen fra eksempel 14 4,03 g.
Utbytte: 57,7$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): § = 1,6 (m, 2H, CH2); 2,5 (m, 2H, CH2C=0):
2,7 (s, 3H, CH3); 3,7 (s, 3H,CH30); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,5 (m, 1H, CHOH); 5,7 (dd, 1H, CH-CHOH); 6,6 (d, 1H, CH-Ar); 7,0-8,6 (m, 9H, aromater-H) ppm. Eksempel 16 (E/Z)-4-etoksykarbonyl-5-(4-fluorfenyl)-2-metyl-pent-4-en-3-on 62 g (0,5 mol) 4-fluorbenzaldehyd og 79 g (0,5 mol) iso-butyryleddiksyreetylester settes til 300 ml tørr isopropanol og dertil settes en blanding av 2,81 ml (28 mmol) piperidin og 1,66 ml (29 mmol) eddiksyre i 40 ml isopropanol. Det hele omrøres i 48 timer ved romtemperatur, man damper inn under vakuum og destillerer resten i høyvakuum.
Kokepunkt 0,5 mm: 127°C
Utbytte: 108,7 g tilsvarende 82,3$ av det teoretiske.
Eksempel 17
1,4-dihydro-4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenylpyrimidln-S-karboksylsyreetylester
Analogt eksempel 2 oppnår man fra 59,5 g (0,2 mol) benz-amidinhydroklorid, 79,2 g (0,3 mol) av forbindelsen fra eksempel 16 og 28,7 g (0,35 mol) natriumacetat i 500 ml etanol 39 g.
Utbytte: 35,5$ av det teoretiske.
1-H-NMR (CDC13): S = 1,2 (m, 9H, CH3); 2,8 (m, 1H; CH); 4,1
(q, 2H, CH2); 4,2 (br, 1H, NH); 5,75 (s, 1H, CHAr); 6,9-8,1 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 18
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenyl-pyr imidin-5-karboksyl-syreetylester
Analogt eksempel 3 oppnår man fra 39,0 g (0,11 mol) av forbindelsen fra eksempel 17 20,6 g.
Utbytte: 56,6$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDC13): S = 1,15 (tr, 3H, CH3); 1,4 (d, 6H, CH3) ;
3,3 (m, 1H, CH); 4,2 (q, 2H, CH2); 7,0-8,6 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 19
4-(4-fluorfenyl)-5-hydroksymetyl-6-isopropyl-2-fenylpyrimidin
Analogt eksempel 4 oppnår man fra 20,0 g (55 mmol) av forbindelsen fra eksempel 18 16,7 g av tittelforbindelsen.
Utbytte: 94$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDCI3): S = 1,4 (d, 6H, CH3); 1,7 (br, 1H, OH);
3,55 (m, 1H, CH): 4,7 (s, 2H, CH2);
7,1-8,7 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 20
4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenyl-pyrimidin-5-karbaldehyd
Analogt eksempel 5 oppnår man fra 16,3 g (50 mmol) av forbindelsen fra eksempel 19 7,9 av tittelforbindelsen.
Utbytte: 49,4$ av det teoretiske.
<1>H-NMR (CDCI3): S = 1,4 (d, 6H, CH3 ); 4,0 (m, 1H, CH); 7,2-8,7 (m, 9H, aromater-H); 10,1 (s, 1H, CHO) ppm.
Eksempel 21
(E)-3-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenyl-pyrimid-5-yl]-prop-2-enal
Analogt eksempel 6 oppnår man fra 7,9 g (25 mmol) av forbindelsen fra eksempel 20 6,9 g av eksempel 21.
Utbytte: 0% av det teoretiske.
1-H-NMR (CDC13): S 1,4 (d, 6H, CH3); 3,4 (m, 1H, CH); 6,3
(dd, 1H, CHCHO); 7,1-8,7 (m, 9H, aromater-H); 7,6 (d, 1H, CHAr) ppm.
Eksempel 22
Metyl-(E)-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenylpyrimid-5-yl]-5-hydroksy-3-okso-hept-6-enoat
Analogt eksempel 7 oppnår man fra 1,9 g (5,5 mmol) av forbindelsen fra eksempel 21 0,8 g av eksempel 22.
Utbytte: 30,2 %
1-H-NMR (CDCI3): S = 1,35 (d, 6H, CH3); 2,65 (d, 2H, CH2);
3,4 (m, 1H, CH); 3,5 (s, 2H, CH2); 3,75 (s, 3H, CH3O); 4,65 (m, 1H, CHOH); 5,5 (dd, 1H, CH CHOH); 6,75 (d, 1H, CHAr);
7,1-8,6 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Eksempel 23
Metyl-erytro-(E)-3, 5-dihydroksy-7-[4-(4-fluorfenyl)-6-isopropyl-2-fenyl-pyrimid-5-yl]-hept-6-enoat
Analogt eksempel 8 oppnår man fra 0,8 g (1,75 mmol) av forbindelsen fra eksempel 22 0,5 g av eksempel 23.
Utbytte: 62 $
1-H-NMR (CDCI3)<:>S = 1,3 (d, 6H, CH3 ); 1,6 (m, 2H, CH2 ); 2,5
(m, 2H, CH2C=0); 3,45 (m, 1H, CH); 3,7
(s, 3H, CH3O); 4,2 (m, 1H, CHOH); 4,5 (m, 1H, CHOH); 5,5 (dd, 1H, CH-CHOH);
6,7 (d, 1H, CHAr); 7,1-8,6 (m, 9H, aromater-H) ppm.
Anvendelseseksempler
Eksempel 1
Enzymaktivitetsbestemmelsene ble modifisert i henhold til G.C. Ness et al. i "Archives of Biochemistry and Biophysics", 197. 493-499 (1979). Rico-hannrotter med kroppsvekt 300-400 g ble behandlet i 11 dager med altrominpulverfor hvortil det var satt 40 g kolestyramin pr. kg for. Etter dekapitering ble leveren fjernet fra dyrene og lagt på is. Leveren ble oppmalt og homogenisert i en Potter-Elvejem-homogenisator tre ganger i 3 volumer 0,1 m sakkarose, 0,05 m KC1, 0,04 m KxHy- fosfat, 0,03 m etylendiamintetraeddiksyre, 0,002 m ditiotreit (SPE)-buffer, pH 7,2. Deretter sentrifugerte man i 15 minutter ved 15 000 x g og sedimentet ble kastet. Superna-tanten ble sedimentert i 75 minutter ved 100 000 x g. Denne pellet ble tatt opp i et kvart volum SPE-buffer, homogenisert en gang til og deretter sentrifugert i 60 minutter ved 1 000 000 x g. Den oppnådde pellet ble tatt opp i det fem-dobbelte volum SPE-buffer, homogenisert og frosset inn og lagret ved -78°C (= enzymoppløsning).
For prøving ble prøveforbindelsene (eller Mevinolin som referansesubstans) oppløst i dimetylformamid under tilsetning av 5 volum-% IN NaOH og benyttet i en mengde av 10 yl i forskjellige konsentrasjoner i enzymtesten. Denne startet etter 20 minutters forinkubering av forbindelsen med enzymet ved 37°C. Prøvesatsen utgjorde 0,380 ml og inneholdt 4 pmol glukose-6-fosfat, 1,1 mg storfealbumin, 2,1 pmol ditiotreit, 0,35 pmol NADP, 1 enhet glukose-6-fosfatdehydrogenase, 35 jjmol KxHy-fosfat pH 7,2, 20 pl enzympreparat og 56 nmol 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A (glutaryl-3-<14>C) 1 000 000 ppm.
Man inkuberte i 60 minutter ved 37°C og stanset reaksjonen ved tilsetning av 300 pl 0,24 m HC1. Etter en etterinkubering på 60 minutter ved 37°C ble det hele sentrifugert og 600 pl supernatant bragt på en 0,7 cm x 4 cm søyle fylt med "Biorex" 5-klorid 100-200 mesh (anionbytter). Man vasket etter med 2 ml destillert vann og gjennomløpet pluss vaskevannet ble tilsatt 3 ml aquasol og tellet i en LKB-scintillasjonsteller. IC5Q-verdiene ble bestemt ved oppføring av den prosentuale hemming mot konsentrasjonen av forbindelsen i prøven ved intrapolering. For bestemmelse av den relative inhibitoriske potens ble ICsQ-verdien for referansesubstansen Mevinolin satt til 1 og sammenlignet med den simultanbestemte IC5Q-verdi til testforbindelsen.
De virksomme stoffer i eksemplene 1 til 23 viste en høyere virkning sammenlignet med Mevinolin.
Eksempel 2
Den serum-kolesterin-senkende virkning for forbindelsene ifølge oppfinnelsen på blodkolesterinverdiene hos hunder og marsvin ble funnet ved et flere uker langt f6ringsforsøk. For dette formål ble stoffene som skulle undersøkes når det gjaldt hunder gitt til sunne Beagler i løpet av flere uker, en gang daglig, i en kapsel sammen med foret, per oralt. Til foret var det også under hele forsøksperioden, det vil si foran, under og etter administreringsperioden også tilsatt kolestyramin (4 g/100 g for som gallesyresekvestrerings-middel.
To ganger i uken tappet man veneblod fra hundene og serum-kolesterin ble bestemt enzymatisk med kommersielt tilgjenge-lig testkit. Serumkolesterinverdiene under administreringsperioden ble sammenlignet med serumkolesterinverdiene før administreringsperioden (kontroller ).
Marsvinene fikk prøvesubstansen i foret. Etter to uker tappet man blod og serumkolesterininnholdet ble bestemt.

Claims (9)

1. Substituerte pyrimidiner med den generelle formel (I)
der R <1> - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR4R^ , der R <4> , R <5> - er like eller forskjellige og betyr aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R <2> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <2> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R^, der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, R <3> - betyr hydrogen, eller - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, tri fluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<4>R 5, der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller R <3> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R^, der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R ^, der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, X - betyr en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der r <6> - betyr hydrogen eller alkyl ogR<7> - betyr hydrogen, - en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, eller - betyr et kation.
2. Substituerte pyrimidiner ifølge krav 1, karakterisert ved at R <1> - er cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl eller - er lavalkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, lavalkoksykarbonyl, benzoyl, lavalkylkarbonyl med en gruppe med formelen -NR4R^ , der R <4> og r <5> kan være like eller forskjellige og betyr lavalkyl, fenyl, benzyl, acetyl, benzoyl, fenylsulfonyl eller lavalkylsulfonyl, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrryl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, R <2> - betyr tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller lavalkoksykarbonyl, eller - betyr fenyl eller naftyl, som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med lavalkyl, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyll, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom eller cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, lavalkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen —NR<4>R<5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, R <3> - betyr hydrogen, eller - betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - betyr lavalkyl som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetylsulfonyl, lavalkoksykarbonyl, benzoyl, lavalkylkarbonyl med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, pyrrolyl, indolyl, tienyl, furyl, imidazolyl, oksazolyl, tiazolyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenyletoksy, fenyletyltio eller fenyletylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller R <3> - betyr tienyl, furyl, tiazolyl, isotiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, isoindolyl, kinolyl, isokinolyl, ftalazinyl, kinoksalinyl, kinazolinyl, cinnolinyl, benzotiazolyl, benzoksazolyl eller benzimidazolyl, som kan være substituert opptil to ganger, likt eller forskjellig, med fluor, klor, brom, lavalkyl, lavalkoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy eller lavalkoksykarbonyl, eller R <3> - betyr fenyl eller naftyl som kan være substituert opptil fire ganger, likt eller forskjellig, med lavalkyl, lavalkoksy, lavalkyltio, lavalkylsulfonyl, fenyl, fenyloksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fenetyl, fenyletoksy, fenyletyltio, fenyletylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, lavalkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og r <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R^, derR<4> og r <5> har den ovenfor angitte betydning, X - betyr en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der R <k> - betyr hydrogen eller lavalkyl ogR<7> - betyr alkyl C^-alkyl, C6 _12 -aryl eller C7 _10 - aralkyl, eller - betyr et fysiologisk godtagbart kation derav.
3. Substituerte pyrimidiner ifølge krav 1 og 2, karakterisert ved at R <1> - betyr cyklopropyl, cyklopentyl eller cykloheksyl, eller - betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl eller tert-butyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzoyl, acetyl, pyridyl, pyrimidyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl , R <2> - betyr pyridyl, pyrimidyl, kinolyl eller isokinolyl, som kan være substituert med fluor, klor, metyl, metoksy eller trifluormetyl, eller - betyr fenyl, som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert.butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, fenyl, fenoksy, benzyl, benzyloksy, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert-butoksykarbonyl, eller R <3> - betyr hydrogen, cyklopropyl, cyklopentyl eller cyklo heksyl , eller - betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl eller isoheksyl, som kan være substituert med fluor, klor, brom, cyano, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, Isobutyltio, tert-butyltio, metylslfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butyl sul f onyl , trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, benzoyl,acetyl, etylkarbonyl eller substituert med en gruppe -NR <4> R <5> , der R<4> og R <5> er like eller forskjellige og betyr metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, fenyl, benzyl, acetyl, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl eller fenylsulfonyl, eller med pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, furyl, fenyl, fenoksy, fenyltio, fenylsulfonyl, benzyloksy, benzyltio eller benzylsulfonyl, hvorved de nevnte heteroaryl- og arylrester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, trifluormetyl eller trifluormetoksy, eller - betyr tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, tiazolyl, isotiazolyl, kinolyl, isokinolyl, benzoksazolyl, benzimidazolyl eller benztiazolyl, hvorved de nevnte rester kan være substituert med fluor, klor, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, propoksy, Isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, fenyl, fenoksy, trifluormetyl, trifluormetoksy, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, propoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl eller tert.butoksykarbonyl , eller - betyr fenyl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy, isobutoksy, tert-butoksy, metyltio, etyltio, propyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, tert-butyltio, metylsulfonyl, etylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, fenyl, fenoksy, fentyltio, fenylsulfonyl, benzyl, benzyloksy, benzyltio, benzylsulfonyl, fluor, klor, brom, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, eller kan være substituert med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, X - betyr en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der R^ - betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl eller tert-butyl, og R <7> - betyr hydrogen, metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl eller benzyl, eller et natrium-, kalium-, kalsium- eller magnesium- eller ammoniumion.
4 . Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyrimidiner med den generelle formel
der Ri - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> , R <5> - er like eller forskjellige og betyr aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R <2> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R ^, der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <2> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, R <3> - betyr hydrogen, eller - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<4>R ^, der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller R <3> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, X - betyr en gruppe med formelen -CH2 -CH2 - eller -CH=CH- og A - betyr en gruppe med formelen
der R <6> - betyr hydrogen eller alkyl og R<7> - betyr hydrogen, - en alkyl-, aryl- eller aralkylrest, eller - betyr et kation, karakterisert ved at man reduserer ketoner med den generelle formel (VIII)
der R<1> ,R<2> ogR<3> har den ovenfor angitte betydning og R <7> ' - betyr alkyl, aryl eller aralkyl, forsåper estrene for fremstilling av syrene, ringslutter karboksylsyrene for fremstilling av laktonene, forsåper estrene eller laktonene for fremstilling av saltene, hydrerer etter vanlige metoder etenforbindelsene (X = -CH=CH-) for fremstilling av etylenforbindelsen (X = -CH2 -CH2 -) og eventuelt separerer isomerene.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at reduksjonen gjennomføres i temperaturområdet -80 til +30"C.
6. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder substituerte pyrimidiner ifølge krav 1.
7. Anvendelse av substituerte pyrimidiner ifølge krav 1 for fremstilling av legemidler.
8. Aldehyder, karakterisert ved den generelle formel (IX)
der R <1> - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR <4> R^, der R<4> , R <5> - er like eller forskjellige og betyr aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R <2> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <2> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, R <3> - betyr hydrogen, eller - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trlfluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller R <3> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , derR<4> ogR<5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R^, der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av aldehyder med den generelle formel
der R <1> - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> , R <5> - er like eller forskjellige og betyr aryl, aralkyl, acyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl , eller kan være substituert med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, R <2> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R ^, der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller R <2> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkyl sulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, R <3> - betyr hydrogen, eller - betyr cykloalkyl, eller - betyr alkyl som kan være substituert med halogen, cyano, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, trifluormetylsulfonyl, alkoksykarbonyl, acyl eller en gruppe med formelen -NR<4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller med karbamoyl, dialkylkarbamoyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, heteroaryl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkoksy, aralkyltio eller aralkylsulfonyl, hvorved heteroaryl- og arylrestene i de sistnevnte substituenter kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, cyano, trifluormetyl, trifluormetoksy, alkyl, alkoksy, alkyltio eller alkylsulfonyl, eller R <3> - betyr heteroaryl som kan være substituert opptil tre ganger, likt eller forskjellig, med halogen, alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr aryl som kan være substituert opptil fem ganger, likt eller forskjellig, med alkyl, alkoksy, alkyltio, alkylsulfonyl, aryl, aryloksy, aryltio, arylsulfonyl, aralkyl, aralkoksy, aralkyltio, aralkylsulfonyl, halogen, cyano, nitro, trifluormetyl, trifluormetoksy, trifluormetyltio, alkoksykarbonyl, sulfamoyl, dialkylsulfamoyl, karbamoyl, dialkylkarbamoyl eller med en gruppe med formelen -NR <4>R<5> , der R <4> og R^ har den ovenfor angitte betydning, eller R <3> - betyr alkoksy, aryloksy, aralkoksy, alkyltio, aryltio, aralkyltio eller en gruppe med formelen -NR <4> R <5> , der R <4> og R <5> har den ovenfor angitte betydning, karakterisert ved at pyrimidiner med den generelle formel (XI)
der R<1> , R <2> og R <3> har den ovenfor angitte betydning, og R <8> - betyr C^^-alkyl, C6 _1Q -aryl eller C7 _1Q -aralkyl, reduseres i temperaturområdet -70°C til +100°C til hydroksy-metylenforbindelser med formelen:
der R<1> , R <2> og R <3> har den ovenfor angitte betydning, og deretter oksyderes til de tilsvarende aldehyder med formelen:
der R<1> ,R<2> ,R<3> har den ovenfor angitte "betydning, hvoretter disse omsettes med C1 _4 -dialkylaminovinylfosfonater i nærvær av natriumhydrid i inerte oppløsningsmidler innen temperaturområdet -20°C til +40°C.
NO89890521A 1988-02-25 1989-02-08 Substituerte pyrimidiner. NO890521L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3805913A DE3805913A1 (de) 1988-02-25 1988-02-25 Substituierte pyrimidine
IT8822721A IT1227543B (it) 1988-11-24 1988-11-24 Pirimidine sostituite.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO890521D0 NO890521D0 (no) 1989-02-08
NO890521L true NO890521L (no) 1989-08-28

Family

ID=25865194

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO89890521A NO890521L (no) 1988-02-25 1989-02-08 Substituerte pyrimidiner.

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0330057A2 (no)
JP (1) JPH01261377A (no)
CN (1) CN1036954A (no)
AU (1) AU3020289A (no)
DK (1) DK88989D0 (no)
FI (1) FI890868A (no)
IL (1) IL89376A0 (no)
NO (1) NO890521L (no)
PT (1) PT89809A (no)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0307342B1 (de) * 1987-07-10 1996-01-03 Hoechst Aktiengesellschaft 3-Desmethyl-mevalonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen, ihre Verwendung sowie Zwischenprodukte
DE3826814A1 (de) * 1988-08-06 1990-02-08 Hoechst Ag Neue 6-fluor-3,5-dihydroxycarbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, pharmazeutische praeparate und zwischenprodukte
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0705837B1 (en) 1994-09-06 2002-08-07 Ube Industries, Ltd. Preparation of 3-Oxy-5-oxo-6-heptenoic acid derivatives
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
GB0001621D0 (en) 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
TW200614993A (en) * 2004-06-11 2006-05-16 Akzo Nobel Nv 4-phenyl-pyrimidine-2-carbonitrile derivatives
US8372877B2 (en) 2010-04-16 2013-02-12 Cumberland Pharmaceuticals Stabilized statin formulations
JPWO2012046772A1 (ja) 2010-10-06 2014-02-24 国立大学法人 東京大学 リンパ浮腫予防治療剤
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof

Also Published As

Publication number Publication date
PT89809A (pt) 1989-10-04
AU3020289A (en) 1989-08-31
DK88989D0 (da) 1989-02-24
FI890868A (fi) 1989-08-26
FI890868A0 (fi) 1989-02-23
IL89376A0 (en) 1989-09-10
CN1036954A (zh) 1989-11-08
NO890521D0 (no) 1989-02-08
EP0330057A2 (de) 1989-08-30
JPH01261377A (ja) 1989-10-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR0132432B1 (ko) 치환 피리딘
EP0235164B1 (en) Imidazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
KR900001212B1 (ko) 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
CA2005206A1 (en) Substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones, processes for their preparation and their use in medicaments
JPH0347167A (ja) メバロノラクトンの複素環同族体
CA2046734A1 (en) Substituted pyrrolo-pyridines pharmaceuticals
CZ290093A3 (en) Hexahydronaphthalene ester derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
NO881411L (no) Substituerte pyrroler.
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
JP2712107B2 (ja) 二置換ピリジン類
JPH01272584A (ja) ５―置換１Ｈ―ピラゾロ［３，４―ｂ］ピリジン誘導体、その製法と薬学的組成物
KR900009006B1 (ko) 메발로락톤의 동족체 및 그것의 유도체의 제조방법
US4829081A (en) Analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
NO885117L (no) Substituerte hydroksylaminer.
HU212304B (en) Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives
CA2013783A1 (en) Substituted 1,8-naphthyridines
US5137881A (en) Substituted pyrido-oxazine inhibitors of hmg-coa reductase
US4988711A (en) HMG-CoA reductare-inhibiting N-substituted N-amino-pyrroles
US4973598A (en) Substituted imidazolinones and imidazolinethiones
US5138090A (en) Substituted biphenyls
IE902802A1 (en) Imino-substituted pyridines
NZ235144A (en) Substituted amino pyridine derivatives, intermediates and pharmaceutical compositions thereof
KR870000313B1 (ko) 6-(아미노메틸)페니실란산 1,1-다이옥사이드 및 이의 유도체의 제조방법
HUT52047A (en) Process for producing disubstituted pyrrol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA2224211A1 (en) Syntheses of optically pure compounds useful as garft inhibitors and their intermediates