JP3762445B2 - アノマー性フルオロリボシルアミン - Google Patents
アノマー性フルオロリボシルアミン Download PDFInfo
- Publication number
- JP3762445B2 JP3762445B2 JP21985394A JP21985394A JP3762445B2 JP 3762445 B2 JP3762445 B2 JP 3762445B2 JP 21985394 A JP21985394 A JP 21985394A JP 21985394 A JP21985394 A JP 21985394A JP 3762445 B2 JP3762445 B2 JP 3762445B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction product
- mixture
- following formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*C1(CF)O[C@@](CO*)C(O)=C1F Chemical compound C*C1(CF)O[C@@](CO*)C(O)=C1F 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
- C07H5/04—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium to nitrogen
- C07H5/06—Aminosugars
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
- C07H13/08—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Noodles (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬および有機化学の分野に関し、新規なアノマー性２,２-ジフルオロリボシルアジド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン中間体を提供するものである。これらの各々は２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの製造の際に有用である。さらに本発明は中間体および薬理学的に活性な化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗ウイルス薬および抗新生物薬として使用するための２'-デオキシヌクレオシドを製造する方法は、医薬化学の分野において一般的に知られている。通常、当分野では、最初に所望の炭水化物を製造し、これとは別に所望の塩基を製造し、そして２つの化合物を縮合させて所望の生成物を形成させることにより２'-デオキシヌクレオシドを製造し得ることが教示されている(例えば、米国特許番号５,１１８,８２０を参照)。
【０００３】
より詳細には、米国特許番号４,９６５,３７４は２つまでのキラル中心を有する保護された２,２-ジフルオロラクトン中間体の製造を開示している。キラル中心を有するこのような中間体の１つは、次式で示されるエリトロおよびトレオ鏡像異性体からなる：
【化１２】
[式中、Ｐは保護基である]。
この特許は、天然に存在するリボースの立体化学を有する炭水化物を提供するゆえに好ましいエリトロ鏡像異性体を教示している。天然に存在するリボースの立体化学を有する炭水化物は、優れた生物学的活性を呈する最終生成物ヌクレオシドを提供するから好ましい。
【０００４】
米国特許番号４,９６５,３７４において教示されている第二の中間体は、ラクトンのカルボニル部分が各々のアルコールに変換されるときにアノマー性Ｃ-１炭素原子で生じる第三のキラル中心を保持している。所望のエリトロ配置について得られる２つのアノマーは次式で示されるαおよびβアノマーと同定されている：
【化１３】
【０００５】
２,２-ジフルオロヌクレオシドを製造するこの方法において、１-位のヒドロキシ基はシトシンなどの複素環塩基により最終的に置換され、生物学的に活性な２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドのための保護された前駆体を与える。このβ-アノマー前駆体は、脱保護の後に、優れた生物学的活性を保持する２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドを与えるので好ましい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
２'-デオキシ-２'２-ジフルオロヌクレオシド製造の技術分野の発展において、本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドの製造に有用な新規な中間体を提供する。さらにこのような新規な中間体および薬理学的に活性な化合物を製造するために好都合な方法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明に従い、以下の式Ｉで示される化合物またはその混合物：
【化１４】
[式中、各Ｒ2はＨであるか、または各Ｒ2は同一もしくは異なるヒドロキシ保護基である]
またはそれらの塩が提供される。これら化合物は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドの製造のための中間体として有用である。
【０００８】
さらに、以下の式IIで示される化合物またはその混合物：
【化１５】
[式中、各Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基である]
が提供される。また、式IIの化合物は２'-デオキシヌクレオシドを製造するための有用な中間体である。
【０００９】
さらに本発明は、以下の工程からなる式Ｉの化合物を製造する方法を提供する：
ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
【化１６】
[式中、Ｒ1は脱離基であり；Ｒ2'は上記定義の通りである]
をアジド求核試薬と反応させ；
ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして
ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。
【００１０】
さらに本発明は、以下の式Ｖで示される化合物：
【化１７】
[式中、Ｒ2は上記定義の通りであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異性体)である]
またはその塩を製造する方法であって、式Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以下の工程からなる方法を提供する：
ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物と縮合させ；
【化１８】
[式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4アルキルである]；
ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し；
ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し；
ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロキシ官能基をアミン基に変換し；そして
ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００１１】
「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどを指す。
【００１２】
「またはその混合物」の用語は、１またはそれ以上のキラル中心を保持する本明細書中に記載の個々の化合物の１より多い立体化学配置を言及するものである。
【００１３】
本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドを製造するために有用な新規な中間体に関する。
【００１４】
本発明の方法において有用な出発物質は、以下の式IIIで示される化合物またはその混合物である：
【化１９】
[式中、Ｒ1は脱離基であり；各Ｒ2'は同一または異なるヒドロキシ保護基である]。
【００１５】
「またはその互変異性体」の用語は、式Ｖの化合物のＲ4置換基(ＯＨまたはＮＨ2)がその認められている互変異性体との平衡状態にあることを示す。例えば、特定の式Ｖの化合物のヒドロキシＲ4置換基はその化合物のケト型と互変異性体の関係にあることが理解されるであろう。
【００１６】
Chouら[米国特許番号4,965,374]が教示している方法により式IIIの化合物を製造することができる。式IIIの化合物の製造に関するこの特許は本明細書の一部を構成するものとする。
【００１７】
式IIIの化合物のための適当なＲ1脱離基には、スルホネート、例えばメタンスルホネート、４-ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４-メトキシベンゼンスルホネート、４-ニトロベンゼンスルホネート、２-クロロベンゼンスルホネート、トリフレートなど、ハロゲン、例えばヨード、ブロモ、クロロなど、および他の関連する脱離基が含まれる。好ましい脱離基はトリフレートであり、メタンスルホネートおよびブロモが特に好ましい。
【００１８】
式II、IIIおよびIVで示される化合物のＲ2'置換基、およびＲ2がＨでない場合の式ＩおよびＶで示される化合物のＲ2置換基は、各々が同一もしくは異なるヒドロキシ保護基を表す。このような保護基は、最終の治療用化合物においては通常存在しないが、化学的操作の過程で反応するであろう基を保護するために合成工程の一部で計画的に導入され、そして後の合成段階で除去される基を意味する。このような保護基の形成および除去のための数多くの反応は、多くの標準的な研究、例えば、「有機化学における保護基７」[Plenum Press (London and New York, 1973)]; Green,Th.W., 「有機合成における保護基７」, [Wiley (New York, 1981)]；および「ペプチド７」, Vol.I, [SchrooderおよびLubke, Academic Press (London and New York, 1965)]に記載されている。
【００１９】
Chouら[上記]はベンゾイルが好ましいヒドロキシ保護基であることを教示しているが、他の保護基を用いてもよい。このような他の基には、エステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイルアミド、２-クロロアセチル、置換されたベンゾイル、フェノキシアセチル、メトキシアセチルなど、炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど、アルキルエーテル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなど、およびシリルエーテル形成基、例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルなど、およびカルバメート、例えばＮ-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメートなどが含まれる。これらの中で、ベンゾイルおよびｔ-ブチルジメチルシリルが好ましい。
【００２０】
上に示したように、式Ｉ、II、IIIおよびVIIの１-位および３-位に示される波線はこれら化合物の立体化学が変化し得ることを示している。これら式により表される各化合物の全ての配置が有用であると考えられており、化合物の立体化学は本発明に対する限定事項であると解釈すべきではない。しかし、好ましい出発物質は、以下の式IVで示される天然に存在するリボースの立体化学を保持しているのが普通である：
【化２０】
[式中、Ｒ1およびＲ2'は上記定義の通りである]。
【００２１】
式IIで示される新規な中間体は、式IIIの化合物を等モルないし過剰量のアジド求核試薬と反応させることにより製造する。通常のアジド求核試薬には、アルカリ金属アジド、例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど、第四アミンアジド、例えばアジ化テトラブチルアンモニウムなど、およびアジ化テトラメチルグアニジニウム(ＴＭＧＡ)が含まれる。アジ化リチウムおよびＴＭＧＡが好ましい。この反応を以下の反応式Ｉに示す：
【化２１】
[式中、Ｒ1およびＲ2'は上記定義の通りである]
【００２２】
この反応は１またはそれ以上の適当な溶媒の存在下、約２５℃から約１００℃の温度で不活性雰囲気下に行う。適当な溶媒には、非プロトン性溶媒が含まれるが、アジ化リチウムをアジド求核試薬として用いる場合にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)が好ましく、ＴＭＧＡを用いる場合にはクロロホルムが好ましい。
【００２３】
これらの反応を完結するまで進行させるのに必要な時間は当業者にはわかるであろう。クロマトグラフィーアッセイ法、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣがこれら反応の完結を測定する際に助けとなるであろうが、これら反応は約数時間から約１０時間で完結するのが普通である。
【００２４】
反応式Ｉにおいて、式IIの化合物の立体化学は選択された式IIIの出発物質の立体化学により主に指定される。式IIIの化合物のα-アノマーを出発物質として選択して上記のようにアジド求核試薬と反応させた場合には、得られる式IIの化合物は実質的にβ-配置を有するであろう。同様に、式IIIの化合物のβ-アノマーを出発物質として選択した場合には、得られる生成物は実質的にα-配置を有するであろう。ゆえに、式IIの化合物のα-アノマー、β-アノマーおよびα-、β-混合物の各々は本発明の重要な態様である。
【００２５】
また、３-位の保護されたヒドロキシ官能基の立体化学は出発物質の立体化学により指定される。ゆえに、出発物質が３-位保護ヒドロキシ置換基でエリトロ配置を保持し１-位にα-配置の脱離基を保持する場合には、得られる式IIのアジドはＣ-３中心に実質的に同じ立体化学を保持するであろうが、１α-位脱離基は１β-位アジド基で置換される。従って本発明は、３-位にエリトロ配置、トレオ配置およびそれらの組み合わせ、および上記の様々な１-位配置およびそれらの混合を保持する式IIのジアステレオマー化合物を含む。
【００２６】
式IIの化合物は、特に薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドを製造する際の有用な中間体である。
【００２７】
式Ｉの化合物は式IIの化合物のアジド部分を還元して対応するアミンを得ることにより製造する。以下の反応式IIにおいて示すこの反応を、有機化学分野の当業者に周知である多数の還元反応のうちの１つを用いて行う。しかし、接触還元が好ましい。
【化２２】
[式中、Ｒ2およびＲ2'は上記定義の通りである]
【００２８】
反応式IIにおいて、式IIの化合物(反応式Ｉの生成物)を適当な溶媒または溶媒の混合物の存在下で接触還元して式Ｉの化合物を得る。
【００２９】
適当な接触還元には、炭素または炭酸カルシウムなどの支持体上の貴金属および酸化物、例えば酸化ロジウム、パラジウムおよび白金が含まれる。しかし、パラジウム-炭素およびパラジウム-炭酸カルシウムが好ましい。
【００３０】
この反応のための溶媒は、反応中に不活性のままである溶媒または溶媒の混合物である。通常は、アルコールおよび特に酢酸エチルが適当な溶媒である。
この工程で用いられる温度は、水素添加反応の完結をもたらすのに十分なものでなくてはならない。通常、周囲温度が十分であり、好ましい。
この反応は約２０psiから約６０psiの圧力下で行うことができることを当業者なら理解するであろう。反応を周囲圧力で行わないときには、約４０psiが好ましい。
【００３１】
反応式IIの生成物は実質的にその出発物質の３-位立体化学を維持するであろう。ゆえに、式IIの化合物が３-位エリトロ配置を保持するときには、反応式IIの式Ｉの生成物も実質的にその配置を保持するであろう。また、反応式Ｉの出発物質の３-位立体化学はその反応生成物中で実質的に維持されているから、３-位置換基の好ましいエリトロ配置は反応式Ｉおよび反応式IIにおいて示される工程中において実質的に維持されるであろう。
【００３２】
本発明方法の第二工程(反応式II)において、生成物は式IIの反応物の立体化学にかかわらずα-およびβ-配置アノマーの１：１比を実質的に保持するであろう。しかし、当業者は常法を使用することにより、好ましいβ-アノマーを分離することができるであろう。ゆえに、反応式IIの新規な反応生成物である式Ｉの化合物は様々な立体化学配置を有するであろうが、１-位にβ-配置および３-位にエリトロ配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【００３３】
上記のように、本発明は式Ｉの化合物の塩形態をも包含する。即ち、式Ｉの化合物を多くの無機酸および有機酸と反応させて酸付加塩を得ることができる。酸付加塩を得るために通常用いる酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸を用いて得られる塩、および有機酸、例えばマレイン酸およびメタンスルホン酸を用いて得られる塩である。好ましい酸の中で、塩酸が特に好ましい。
【００３４】
式Ｉの化合物のＲ2ヒドロキシ保護基を、以下に説明するように環化工程の前または後に除去することができる(水素添加を含む脱保護)。脱保護が環化の前に行われる場合には、脱保護工程は上記の工程ａ)およびｂ)と同様に同じ容器中で行うことができる。脱保護は当分野で周知の方法を用いて行い、以下の式Ｉbで示される化合物：
【化２３】
またはその混合物またはそれらの塩が得られる。
【００３５】
好ましくは式Ｉbの化合物は、以下の式Ｉaで示される化合物またはその混合物：
【化２４】
[式中、Ｒ2'は上記定義の通りである]
を適当な溶媒または溶媒の混合物中で無水酸、例えば無水臭化水素などで飽和するまで処理することにより塩として製造する。
【００３６】
適当な溶媒または溶媒の混合物は、式Ｉbの化合物の製造中に不活性のままである溶媒である。ジクロロメタンが好ましい。
【００３７】
通常、式Ｉbの化合物の製造は周囲温度下で行う。しかし、この反応のための最適温度は当分野での通常の方法に従って容易に見い出される。
【００３８】
また当業者は、式Ｉaの化合物から式Ｉbの化合物を製造するために必要な時間がわかるであろう。通常、この反応は約数時間から約１０時間で完結する。
【００３９】
式ＩaおよびＩbの化合物を製造する際に、本方法を、各工程からの反応生成物を単離して精製する独立工程として行うか、または好ましくは該方法の各工程を同じ容器内で連続してその場で行うことができる。
【００４０】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物を製造するための方法および以下の追加の工程により２'-デオキシヌクレオシドを製造する。
【００４１】
２'-デオキシヌクレオシドは、式ＩaまたはＩbのアノマー性アミン(本明細書においてはこれらを一緒にして式Ｉの化合物と称する)をアクリロイルまたはアクリルアミン誘導体と縮合させ、縮合工程からの反応生成物を環化して、式Ｉの化合物と縮合した天然または非天然の塩基を得ることにより製造することができる。本発明方法のこの態様は当分野で周知であり、例えばCusackら[J.Chem.Soc.Perkin I, 1: 73-81 (1974)]; Cusackら[Chemical Communications, 190-191 (1971)]およびLofthouseら[J.Chem.Soc.Perkin I, 9: 997-1002 (1977)]が開示している。
【００４２】
式Ｉのアノマー性アミンは縮合工程前には保護された形態にあるのが好ましい(各Ｒ2がヒドロキシ保護基である場合)。環化の後に、反応生成物を所望により当分野で既知の常法により脱保護し、所望により環化した塩基の４-位でアミン化し、アミン化工程の生成物を所望により既知の方法を用いて塩化する。
【００４３】
ゆえに、本発明の別の態様は、以下の式Ｖで示される化合物またはその塩：
【化２５】
[式中、Ｒ2は上記定義の通りであり；Ｒ3はＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードであり；そしてＲ4はＮＨ2またはＯＨ(またはその互変異性体)である]
を製造する方法であって、式Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以下の工程からなる方法を提供するものである：
ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物と縮合させ；
【化２６】
[式中、Ｒ3は上記定義の通りであり、Ｒ5はＣ1〜Ｃ4アルキルである]
ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し；
ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し；
ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロキシ官能基をアミン基に変換し；そして
ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００４４】
この方法を用いて、Ｒ3がＨであってＲ4がＮＨ2である式Ｖの好ましい化合物を製造することができる。
【００４５】
【実施例】
実施例１ １-α-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-β-メタンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１２９g；７３％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。融点：７２〜３℃。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＦ-ｄ7)δ４.６６ppm(dd,２Ｈ,Ｈ５)、４.９３(q,１Ｈ,Ｈ４)、５.５９(dd,Ｊ＝１５.０,６.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ３)、６.１７(d,Ｊ＝１１.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.５(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２７、１３１７cm-1。
【００４６】
実施例２ １-α-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ-ｄ７(２.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-β-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(０.０１１６g)の溶液にＬiＮ3(０.０９７g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、＞９０％の変換率で得られた主生成物が実施例１で単離した化合物と同一であることを示した。
【００４７】
実施例３ １-β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-α-メタンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１３３g；７６％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。融点：６３〜４℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＦ-ｄ7)δ４.６９ppm(m,２Ｈ,Ｈ５)、４.７８(m,１Ｈ,Ｈ４)、５.７９(m,１Ｈ,Ｈ３)、５.８６(dd,Ｊ＝５.４Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４２〜７.５６(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５９〜７.７(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、８.０１(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２８、１４５２cm-1。
【００４８】
実施例４ １-β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-ブロミド(０.３９０g)の溶液にＬiＮ3(０.４３２g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下で６時間、７０℃に加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＳiＯ2、トルエン)にかけて無色油状物(０.２１０g；６０％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例３において単離した化合物のものと同一であった。
【００４９】
実施例５ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース
３Ａ分子ふるいを通したＤＭＦ(１０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メタンスルホニルオキシ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(１.３g)にアジ化リチウム(０.４０g)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、この溶液を氷上に注いだ。有機層を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下４０℃で濃縮して標記化合物(１.１g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：βアノマーについてδ０.０３５〜０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.０４(dd,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０３５〜０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.１３(dd,１Ｈ,Ｈ１)；ＭＳ ３６６(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２１cm-1。
【００５０】
実施例６ １-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＥtＯＡc(２０.０ml)中の１-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエートの１：１ α／β混合物(１.０g)を、２３℃および周囲圧でのＨ2雰囲気下、５％Ｐd/ＣaＣＯ3(０.０５g)上で水素添加した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は１時間後に完全に消費されていた。混合物をCeliteRにより濾過し、濾液を濃縮して無色の油状物(０.９１g；９７％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.２２(d,２Ｈ,ＮＨ2)、４.３０(m,０.６６Ｈ,Ｈ５)、４.７１〜４.５１(m,２.３３Ｈ,Ｈ４'およびＨ５')、４.８６(m,０.６６Ｈ,Ｈ３)、５.１２(m,０.３３Ｈ,Ｈ３)、５.４８(m,０.６６Ｈ,Ｈ１)、５.７(m,０.３３Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.５(m,４Ｈ,Ａr)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr)；ＦＤＭＳ ３７８＋(m＋２)；ＩＲ(ＣＨＣl3)１７２６、１６０２、１４５２cm-1；Ｃ19Ｈ17Ｆ2ＮＯ5の理論値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：４.５７、Ｎ：３.７３に対し、実測値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：４.３８、Ｎ：３.４２。
【００５１】
実施例７ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース
３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.５g)を周囲温度および４０psiでのＨ2雰囲気下、３Ａエタノール中の５％Ｐd/Ｃ(０.５g)上で３時間水素添加した。混合物を濾過して、３Ａエタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して無色の油状物(０.４５g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3 ９０ＭＨz)：βアノマーについてδ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、４.８３(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、４.９７(t,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；質量スペクトル ｍ＝３４０(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(アジド伸縮の欠失)。
【００５２】
実施例８ １-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース臭化水素酸塩
ジクロロメタン(５.０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.１９g)に無水臭化水素を飽和するまで加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下、４０℃で除去して黄色の泡状物(０.１２g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ ３００ＭＨz)：ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ１６９。
【産業上の利用分野】
本発明は、医薬および有機化学の分野に関し、新規なアノマー性２,２-ジフルオロリボシルアジド中間体および２,２-ジフルオロリボシルアミン中間体を提供するものである。これらの各々は２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドの製造の際に有用である。さらに本発明は中間体および薬理学的に活性な化合物を製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗ウイルス薬および抗新生物薬として使用するための２'-デオキシヌクレオシドを製造する方法は、医薬化学の分野において一般的に知られている。通常、当分野では、最初に所望の炭水化物を製造し、これとは別に所望の塩基を製造し、そして２つの化合物を縮合させて所望の生成物を形成させることにより２'-デオキシヌクレオシドを製造し得ることが教示されている(例えば、米国特許番号５,１１８,８２０を参照)。
【０００３】
より詳細には、米国特許番号４,９６５,３７４は２つまでのキラル中心を有する保護された２,２-ジフルオロラクトン中間体の製造を開示している。キラル中心を有するこのような中間体の１つは、次式で示されるエリトロおよびトレオ鏡像異性体からなる：
【化１２】
この特許は、天然に存在するリボースの立体化学を有する炭水化物を提供するゆえに好ましいエリトロ鏡像異性体を教示している。天然に存在するリボースの立体化学を有する炭水化物は、優れた生物学的活性を呈する最終生成物ヌクレオシドを提供するから好ましい。
【０００４】
米国特許番号４,９６５,３７４において教示されている第二の中間体は、ラクトンのカルボニル部分が各々のアルコールに変換されるときにアノマー性Ｃ-１炭素原子で生じる第三のキラル中心を保持している。所望のエリトロ配置について得られる２つのアノマーは次式で示されるαおよびβアノマーと同定されている：
【化１３】
２,２-ジフルオロヌクレオシドを製造するこの方法において、１-位のヒドロキシ基はシトシンなどの複素環塩基により最終的に置換され、生物学的に活性な２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドのための保護された前駆体を与える。このβ-アノマー前駆体は、脱保護の後に、優れた生物学的活性を保持する２'-デオキシ-２',２'-ジフルオロヌクレオシドを与えるので好ましい。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
２'-デオキシ-２'２-ジフルオロヌクレオシド製造の技術分野の発展において、本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドの製造に有用な新規な中間体を提供する。さらにこのような新規な中間体および薬理学的に活性な化合物を製造するために好都合な方法を提供する。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明に従い、以下の式Ｉで示される化合物またはその混合物：
【化１４】
またはそれらの塩が提供される。これら化合物は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドの製造のための中間体として有用である。
【０００８】
さらに、以下の式IIで示される化合物またはその混合物：
【化１５】
が提供される。また、式IIの化合物は２'-デオキシヌクレオシドを製造するための有用な中間体である。
【０００９】
さらに本発明は、以下の工程からなる式Ｉの化合物を製造する方法を提供する：
ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
【化１６】
をアジド求核試薬と反応させ；
ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして
ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。
【００１０】
さらに本発明は、以下の式Ｖで示される化合物：
【化１７】
またはその塩を製造する方法であって、式Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以下の工程からなる方法を提供する：
ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物と縮合させ；
【化１８】
ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し；
ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し；
ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロキシ官能基をアミン基に変換し；そして
ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００１１】
「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子からなる直鎖または分岐鎖の脂肪族鎖を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどを指す。
【００１２】
「またはその混合物」の用語は、１またはそれ以上のキラル中心を保持する本明細書中に記載の個々の化合物の１より多い立体化学配置を言及するものである。
【００１３】
本発明は薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドを製造するために有用な新規な中間体に関する。
【００１４】
本発明の方法において有用な出発物質は、以下の式IIIで示される化合物またはその混合物である：
【化１９】
【００１５】
「またはその互変異性体」の用語は、式Ｖの化合物のＲ4置換基(ＯＨまたはＮＨ2)がその認められている互変異性体との平衡状態にあることを示す。例えば、特定の式Ｖの化合物のヒドロキシＲ4置換基はその化合物のケト型と互変異性体の関係にあることが理解されるであろう。
【００１６】
Chouら[米国特許番号4,965,374]が教示している方法により式IIIの化合物を製造することができる。式IIIの化合物の製造に関するこの特許は本明細書の一部を構成するものとする。
【００１７】
式IIIの化合物のための適当なＲ1脱離基には、スルホネート、例えばメタンスルホネート、４-ブロモベンゼンスルホネート、トルエンスルホネート、エタンスルホネート、イソプロパンスルホネート、４-メトキシベンゼンスルホネート、４-ニトロベンゼンスルホネート、２-クロロベンゼンスルホネート、トリフレートなど、ハロゲン、例えばヨード、ブロモ、クロロなど、および他の関連する脱離基が含まれる。好ましい脱離基はトリフレートであり、メタンスルホネートおよびブロモが特に好ましい。
【００１８】
式II、IIIおよびIVで示される化合物のＲ2'置換基、およびＲ2がＨでない場合の式ＩおよびＶで示される化合物のＲ2置換基は、各々が同一もしくは異なるヒドロキシ保護基を表す。このような保護基は、最終の治療用化合物においては通常存在しないが、化学的操作の過程で反応するであろう基を保護するために合成工程の一部で計画的に導入され、そして後の合成段階で除去される基を意味する。このような保護基の形成および除去のための数多くの反応は、多くの標準的な研究、例えば、「有機化学における保護基７」[Plenum Press (London and New York, 1973)]; Green,Th.W., 「有機合成における保護基７」, [Wiley (New York, 1981)]；および「ペプチド７」, Vol.I, [SchrooderおよびLubke, Academic Press (London and New York, 1965)]に記載されている。
【００１９】
Chouら[上記]はベンゾイルが好ましいヒドロキシ保護基であることを教示しているが、他の保護基を用いてもよい。このような他の基には、エステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバロイルアミド、２-クロロアセチル、置換されたベンゾイル、フェノキシアセチル、メトキシアセチルなど、炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ-ブトキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２,２,２-トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど、アルキルエーテル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ｔ-ブチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、２-メトキシエトキシメチルなど、およびシリルエーテル形成基、例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ-ブチルジアルキルシリルなど、およびカルバメート、例えばＮ-フェニルカルバメートおよびＮ-イミダゾイルカルバメートなどが含まれる。これらの中で、ベンゾイルおよびｔ-ブチルジメチルシリルが好ましい。
【００２０】
上に示したように、式Ｉ、II、IIIおよびVIIの１-位および３-位に示される波線はこれら化合物の立体化学が変化し得ることを示している。これら式により表される各化合物の全ての配置が有用であると考えられており、化合物の立体化学は本発明に対する限定事項であると解釈すべきではない。しかし、好ましい出発物質は、以下の式IVで示される天然に存在するリボースの立体化学を保持しているのが普通である：
【化２０】
【００２１】
式IIで示される新規な中間体は、式IIIの化合物を等モルないし過剰量のアジド求核試薬と反応させることにより製造する。通常のアジド求核試薬には、アルカリ金属アジド、例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムなど、第四アミンアジド、例えばアジ化テトラブチルアンモニウムなど、およびアジ化テトラメチルグアニジニウム(ＴＭＧＡ)が含まれる。アジ化リチウムおよびＴＭＧＡが好ましい。この反応を以下の反応式Ｉに示す：
【化２１】
【００２２】
この反応は１またはそれ以上の適当な溶媒の存在下、約２５℃から約１００℃の温度で不活性雰囲気下に行う。適当な溶媒には、非プロトン性溶媒が含まれるが、アジ化リチウムをアジド求核試薬として用いる場合にはＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)が好ましく、ＴＭＧＡを用いる場合にはクロロホルムが好ましい。
【００２３】
これらの反応を完結するまで進行させるのに必要な時間は当業者にはわかるであろう。クロマトグラフィーアッセイ法、例えばＴＬＣまたはＨＰＬＣがこれら反応の完結を測定する際に助けとなるであろうが、これら反応は約数時間から約１０時間で完結するのが普通である。
【００２４】
反応式Ｉにおいて、式IIの化合物の立体化学は選択された式IIIの出発物質の立体化学により主に指定される。式IIIの化合物のα-アノマーを出発物質として選択して上記のようにアジド求核試薬と反応させた場合には、得られる式IIの化合物は実質的にβ-配置を有するであろう。同様に、式IIIの化合物のβ-アノマーを出発物質として選択した場合には、得られる生成物は実質的にα-配置を有するであろう。ゆえに、式IIの化合物のα-アノマー、β-アノマーおよびα-、β-混合物の各々は本発明の重要な態様である。
【００２５】
また、３-位の保護されたヒドロキシ官能基の立体化学は出発物質の立体化学により指定される。ゆえに、出発物質が３-位保護ヒドロキシ置換基でエリトロ配置を保持し１-位にα-配置の脱離基を保持する場合には、得られる式IIのアジドはＣ-３中心に実質的に同じ立体化学を保持するであろうが、１α-位脱離基は１β-位アジド基で置換される。従って本発明は、３-位にエリトロ配置、トレオ配置およびそれらの組み合わせ、および上記の様々な１-位配置およびそれらの混合を保持する式IIのジアステレオマー化合物を含む。
【００２６】
式IIの化合物は、特に薬理学的活性を有する２'-デオキシヌクレオシドを製造する際の有用な中間体である。
【００２７】
式Ｉの化合物は式IIの化合物のアジド部分を還元して対応するアミンを得ることにより製造する。以下の反応式IIにおいて示すこの反応を、有機化学分野の当業者に周知である多数の還元反応のうちの１つを用いて行う。しかし、接触還元が好ましい。
【化２２】
【００２８】
反応式IIにおいて、式IIの化合物(反応式Ｉの生成物)を適当な溶媒または溶媒の混合物の存在下で接触還元して式Ｉの化合物を得る。
【００２９】
適当な接触還元には、炭素または炭酸カルシウムなどの支持体上の貴金属および酸化物、例えば酸化ロジウム、パラジウムおよび白金が含まれる。しかし、パラジウム-炭素およびパラジウム-炭酸カルシウムが好ましい。
【００３０】
この反応のための溶媒は、反応中に不活性のままである溶媒または溶媒の混合物である。通常は、アルコールおよび特に酢酸エチルが適当な溶媒である。
この工程で用いられる温度は、水素添加反応の完結をもたらすのに十分なものでなくてはならない。通常、周囲温度が十分であり、好ましい。
この反応は約２０psiから約６０psiの圧力下で行うことができることを当業者なら理解するであろう。反応を周囲圧力で行わないときには、約４０psiが好ましい。
【００３１】
反応式IIの生成物は実質的にその出発物質の３-位立体化学を維持するであろう。ゆえに、式IIの化合物が３-位エリトロ配置を保持するときには、反応式IIの式Ｉの生成物も実質的にその配置を保持するであろう。また、反応式Ｉの出発物質の３-位立体化学はその反応生成物中で実質的に維持されているから、３-位置換基の好ましいエリトロ配置は反応式Ｉおよび反応式IIにおいて示される工程中において実質的に維持されるであろう。
【００３２】
本発明方法の第二工程(反応式II)において、生成物は式IIの反応物の立体化学にかかわらずα-およびβ-配置アノマーの１：１比を実質的に保持するであろう。しかし、当業者は常法を使用することにより、好ましいβ-アノマーを分離することができるであろう。ゆえに、反応式IIの新規な反応生成物である式Ｉの化合物は様々な立体化学配置を有するであろうが、１-位にβ-配置および３-位にエリトロ配置を有する式Ｉの化合物が好ましい。
【００３３】
上記のように、本発明は式Ｉの化合物の塩形態をも包含する。即ち、式Ｉの化合物を多くの無機酸および有機酸と反応させて酸付加塩を得ることができる。酸付加塩を得るために通常用いる酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機酸、例えばｐ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ-ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などである。このような塩の例には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-１,４-二酸塩、ヘキシン-１,６-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン-１-スルホン酸塩、ナフタレン-２-スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。好ましい酸付加塩は鉱酸、例えば塩酸および臭化水素酸を用いて得られる塩、および有機酸、例えばマレイン酸およびメタンスルホン酸を用いて得られる塩である。好ましい酸の中で、塩酸が特に好ましい。
【００３４】
式Ｉの化合物のＲ2ヒドロキシ保護基を、以下に説明するように環化工程の前または後に除去することができる(水素添加を含む脱保護)。脱保護が環化の前に行われる場合には、脱保護工程は上記の工程ａ)およびｂ)と同様に同じ容器中で行うことができる。脱保護は当分野で周知の方法を用いて行い、以下の式Ｉbで示される化合物：
【化２３】
【００３５】
好ましくは式Ｉbの化合物は、以下の式Ｉaで示される化合物またはその混合物：
【化２４】
を適当な溶媒または溶媒の混合物中で無水酸、例えば無水臭化水素などで飽和するまで処理することにより塩として製造する。
【００３６】
適当な溶媒または溶媒の混合物は、式Ｉbの化合物の製造中に不活性のままである溶媒である。ジクロロメタンが好ましい。
【００３７】
通常、式Ｉbの化合物の製造は周囲温度下で行う。しかし、この反応のための最適温度は当分野での通常の方法に従って容易に見い出される。
【００３８】
また当業者は、式Ｉaの化合物から式Ｉbの化合物を製造するために必要な時間がわかるであろう。通常、この反応は約数時間から約１０時間で完結する。
【００３９】
式ＩaおよびＩbの化合物を製造する際に、本方法を、各工程からの反応生成物を単離して精製する独立工程として行うか、または好ましくは該方法の各工程を同じ容器内で連続してその場で行うことができる。
【００４０】
本発明の別の態様において、式Ｉの化合物を製造するための方法および以下の追加の工程により２'-デオキシヌクレオシドを製造する。
【００４１】
２'-デオキシヌクレオシドは、式ＩaまたはＩbのアノマー性アミン(本明細書においてはこれらを一緒にして式Ｉの化合物と称する)をアクリロイルまたはアクリルアミン誘導体と縮合させ、縮合工程からの反応生成物を環化して、式Ｉの化合物と縮合した天然または非天然の塩基を得ることにより製造することができる。本発明方法のこの態様は当分野で周知であり、例えばCusackら[J.Chem.Soc.Perkin I, 1: 73-81 (1974)]; Cusackら[Chemical Communications, 190-191 (1971)]およびLofthouseら[J.Chem.Soc.Perkin I, 9: 997-1002 (1977)]が開示している。
【００４２】
式Ｉのアノマー性アミンは縮合工程前には保護された形態にあるのが好ましい(各Ｒ2がヒドロキシ保護基である場合)。環化の後に、反応生成物を所望により当分野で既知の常法により脱保護し、所望により環化した塩基の４-位でアミン化し、アミン化工程の生成物を所望により既知の方法を用いて塩化する。
【００４３】
ゆえに、本発明の別の態様は、以下の式Ｖで示される化合物またはその塩：
【化２５】
を製造する方法であって、式Ｉの化合物を製造するための上記の工程およびさらに以下の工程からなる方法を提供するものである：
ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物と縮合させ；
【化２６】
ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し；
ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し；
ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロキシ官能基をアミン基に変換し；そして
ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
【００４４】
この方法を用いて、Ｒ3がＨであってＲ4がＮＨ2である式Ｖの好ましい化合物を製造することができる。
【００４５】
【実施例】
実施例１ １-α-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-β-メタンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１２９g；７３％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。融点：７２〜３℃。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＦ-ｄ7)δ４.６６ppm(dd,２Ｈ,Ｈ５)、４.９３(q,１Ｈ,Ｈ４)、５.５９(dd,Ｊ＝１５.０,６.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ３)、６.１７(d,Ｊ＝１１.０Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.５(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２７、１３１７cm-1。
【００４６】
実施例２ １-α-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ-ｄ７(２.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-β-(ｐ-ブロモベンゼン)スルホネート(０.０１１６g)の溶液にＬiＮ3(０.０９７g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、＞９０％の変換率で得られた主生成物が実施例１で単離した化合物と同一であることを示した。
【００４７】
実施例３ １-β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-Ｏ-α-メタンスルホネート(０.２g)の溶液にＬiＮ3(０.２１４g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下、７０℃の油浴中で４時間加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＬＰ-１、トルエン)にかけて無色油状物(０.１３３g；７６％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。融点：６３〜４℃。1ＨＮＭＲ(３００ＭＨz、ＤＭＦ-ｄ7)δ４.６９ppm(m,２Ｈ,Ｈ５)、４.７８(m,１Ｈ,Ｈ４)、５.７９(m,１Ｈ,Ｈ３)、５.８６(dd,Ｊ＝５.４Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)、７.４２〜７.５６(m,４Ｈ,Ａr-メタ)、７.５９〜７.７(m,２Ｈ,Ａr-パラ)、８.０１(m,４Ｈ,Ａr-オルト)；ＦＤＭＳ ４０５＋(m＋２)、３６１＋(m−Ｎ3)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２３、１７２８、１４５２cm-1。
【００４８】
実施例４ １-β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＤＭＦ(５.０ml)中の２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾイル-１-α-ブロミド(０.３９０g)の溶液にＬiＮ3(０.４３２g)を加え、得られた混合物をＮ2雰囲気下で６時間、７０℃に加熱した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は完全に消費されていた。反応混合物を２３℃に冷却した後に、食塩水中に注いだ。粗生成物をＥtＯＡcで抽出し、ＭgＳＯ4で乾燥し、濃縮して油状物とし、これをクロマトグラフィー(ＳiＯ2、トルエン)にかけて無色油状物(０.２１０g；６０％)を得た。この油状物は静置により結晶化した。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは実施例３において単離した化合物のものと同一であった。
【００４９】
実施例５ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース
３Ａ分子ふるいを通したＤＭＦ(１０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-メタンスルホニルオキシ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(１.３g)にアジ化リチウム(０.４０g)を加えた。周囲温度で一晩撹拌した後、この溶液を氷上に注いだ。有機層を水で洗浄し、Ｎa2ＳＯ4で乾燥し、真空下４０℃で濃縮して標記化合物(１.１g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(３００ＭＨz、ＣＤＣl3)：βアノマーについてδ０.０３５〜０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.０４(dd,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０３５〜０.１２９(m,１２Ｈ)、０.８６〜０.９１(m,１８Ｈ)、３.６８〜３.８７５(mの連続,３Ｈ,Ｈ４およびＨ５)、５.１３(dd,１Ｈ,Ｈ１)；ＭＳ ３６６(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(ＣＨＣl3)２１２１cm-1。
【００５０】
実施例６ １-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエート
ＥtＯＡc(２０.０ml)中の１-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル-３,５-ジ-Ｏ-ベンゾエートの１：１ α／β混合物(１.０g)を、２３℃および周囲圧でのＨ2雰囲気下、５％Ｐd/ＣaＣＯ3(０.０５g)上で水素添加した。ＴＬＣ(ＳiＯ2、ＥtＯＡc／トルエン ２：８)により判定したときに、出発物質は１時間後に完全に消費されていた。混合物をCeliteRにより濾過し、濾液を濃縮して無色の油状物(０.９１g；９７％)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3)δ２.２２(d,２Ｈ,ＮＨ2)、４.３０(m,０.６６Ｈ,Ｈ５)、４.７１〜４.５１(m,２.３３Ｈ,Ｈ４'およびＨ５')、４.８６(m,０.６６Ｈ,Ｈ３)、５.１２(m,０.３３Ｈ,Ｈ３)、５.４８(m,０.６６Ｈ,Ｈ１)、５.７(m,０.３３Ｈ,Ｈ１)、７.４〜７.５(m,４Ｈ,Ａr)、７.５３〜７.６４(m,２Ｈ,Ａr)、７.８５〜８.０(m,４Ｈ,Ａr)；ＦＤＭＳ ３７８＋(m＋２)；ＩＲ(ＣＨＣl3)１７２６、１６０２、１４５２cm-1；Ｃ19Ｈ17Ｆ2ＮＯ5の理論値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：４.５７、Ｎ：３.７３に対し、実測値：Ｃ：６０.８０、Ｈ：４.３８、Ｎ：３.４２。
【００５１】
実施例７ ３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース
３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アジド-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.５g)を周囲温度および４０psiでのＨ2雰囲気下、３Ａエタノール中の５％Ｐd/Ｃ(０.５g)上で３時間水素添加した。混合物を濾過して、３Ａエタノールですすぎ、濾液を真空下で濃縮して無色の油状物(０.４５g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl3 ９０ＭＨz)：βアノマーについてδ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、４.８３(t,Ｊ＝９Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；αアノマーについてδ０.０５〜０.１(m,１２Ｈ)、０.８８〜０.８９(m,１８Ｈ)、３.６〜５.７(mの連続,４Ｈ,Ｈ３,Ｈ４,Ｈ５)、４.９７(t,Ｊ＝７Ｈz,１Ｈ,Ｈ１)；質量スペクトル ｍ＝３４０(親；ｔ-ブチルの欠失)；ＩＲ(アジド伸縮の欠失)。
【００５２】
実施例８ １-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース臭化水素酸塩
ジクロロメタン(５.０ml)中の３,５-ビス(ｔ-ブチルジメチルシリルオキシ)-１-α／β-アミノ-２-デオキシ-２,２-ジフルオロリボース(０.１９g)に無水臭化水素を飽和するまで加え、この溶液を周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を真空下、４０℃で除去して黄色の泡状物(０.１２g)を得た。1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ3ＯＤ ３００ＭＨz)：ＮＭＲは構造と一致した；ＭＳ１６９。
Claims (10)
- 以下の式Ｉで示される化合物またはその混合物またはそれらの塩：
- 以下の式IIで示される化合物またはその混合物：
- 以下の式Ｉで示される化合物またはその混合物またはそれらの塩：
を製造する方法であって、以下の工程からなる方法：
ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
をアジド求核試薬と反応させ；
ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；そして
ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化する。 - 工程ａ)およびｂ)を同じ容器内で行う請求項３に記載の方法。
- 工程ａ)、ｂ)およびｃ)を同じ容器内で行う請求項３に記載の方法。
- 以下の式Ｉbで示される化合物またはその混合物またはそれらの塩：
ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
をアジド求核試薬と反応させ；
ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；
ｃ）工程ｂ)からの反応生成物の両ヒドロキシ置換基を脱保護し；そして
ｄ）所望により工程ｃ)からの反応生成物を塩化する。 - 工程ａ)、ｂ)およびｃ)を同じ容器内で行う請求項６に記載の方法。
- 工程ａ)、ｂ)、ｃ)およびｄ)を同じ容器内で行う請求項６に記載の方法。
- 以下の式で示される化合物：
を製造する方法であって、以下の式で示される化合物：
をアジド試薬と反応させることからなる方法。 - 以下の式Ｖで示される化合物またはその塩：
を製造する方法であって、以下の工程からなる方法：
ａ）以下の式IIIで示される化合物またはその混合物：
をアジド求核試薬と反応させ；
ｂ）工程ａ)からの反応生成物を還元し；
ｃ）所望により工程ｂ)からの反応生成物を塩化し；
ｄ）式Ｉの化合物を以下の式VIで示される非環式化合物と縮合させ；
ｅ）工程ｄ)からの反応生成物を環化し；
ｆ）所望により工程ｅ)からの反応生成物を脱保護し；
ｇ）所望により工程ｆ)からの反応生成物の４-位ヒドロキシ官能基をアミン基に変換し；そして
ｈ）所望により工程ｇ)からの反応生成物を塩化する。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US122876 | 1993-09-16 | ||
| US08/122,876 US5480992A (en) | 1993-09-16 | 1993-09-16 | Anomeric fluororibosyl amines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07149783A JPH07149783A (ja) | 1995-06-13 |
| JP3762445B2 true JP3762445B2 (ja) | 2006-04-05 |
Family
ID=22405359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21985394A Expired - Fee Related JP3762445B2 (ja) | 1993-09-16 | 1994-09-14 | アノマー性フルオロリボシルアミン |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5480992A (ja) |
| EP (1) | EP0647654B1 (ja) |
| JP (1) | JP3762445B2 (ja) |
| KR (1) | KR100322355B1 (ja) |
| AT (1) | ATE186731T1 (ja) |
| BR (1) | BR9403572A (ja) |
| CA (1) | CA2130124C (ja) |
| DE (1) | DE69421665T2 (ja) |
| DK (1) | DK0647654T3 (ja) |
| ES (1) | ES2139714T3 (ja) |
| FI (1) | FI113179B (ja) |
| GR (1) | GR3032603T3 (ja) |
| HU (1) | HU220672B1 (ja) |
| IL (2) | IL110932A (ja) |
| TW (1) | TW342392B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6906495B2 (en) * | 2002-05-13 | 2005-06-14 | Splashpower Limited | Contact-less power transfer |
| US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
| WO2007092705A2 (en) * | 2006-02-07 | 2007-08-16 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20070249823A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-10-25 | Chemagis Ltd. | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates |
| US20080262215A1 (en) * | 2007-04-23 | 2008-10-23 | Chemagis Ltd. | Gemcitabine production process |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2270235B1 (ja) * | 1974-02-15 | 1982-09-03 | Sanofi Sa | |
| FR2315500A2 (fr) * | 1975-06-24 | 1977-01-21 | Labaz | Procede de preparation d'un diazidocyclohexanediol |
| US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
| US4879377A (en) * | 1983-11-18 | 1989-11-07 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
| DE3587500T2 (de) * | 1984-12-04 | 1993-12-16 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei Säugetieren. |
| US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
| JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
-
1993
- 1993-09-16 US US08/122,876 patent/US5480992A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-08-11 TW TW083107347A patent/TW342392B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-08-15 CA CA002130124A patent/CA2130124C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-12 EP EP94306670A patent/EP0647654B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 DE DE69421665T patent/DE69421665T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 AT AT94306670T patent/ATE186731T1/de active
- 1994-09-12 ES ES94306670T patent/ES2139714T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-09-12 IL IL11093294A patent/IL110932A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-09-12 DK DK94306670T patent/DK0647654T3/da active
- 1994-09-14 JP JP21985394A patent/JP3762445B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-09-15 FI FI944281A patent/FI113179B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 BR BR9403572A patent/BR9403572A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-09-15 HU HU9402646A patent/HU220672B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1994-09-15 KR KR1019940023346A patent/KR100322355B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,734 patent/US5594155A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-05-30 US US08/453,736 patent/US5541345A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-02-09 GR GR20000400301T patent/GR3032603T3/el unknown
- 2000-07-10 IL IL13724800A patent/IL137248A0/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI944281A (fi) | 1995-03-17 |
| ATE186731T1 (de) | 1999-12-15 |
| US5541345A (en) | 1996-07-30 |
| US5480992A (en) | 1996-01-02 |
| TW342392B (en) | 1998-10-11 |
| FI944281A0 (fi) | 1994-09-15 |
| EP0647654A2 (en) | 1995-04-12 |
| DE69421665T2 (de) | 2000-05-25 |
| EP0647654A3 (ja) | 1995-05-03 |
| IL110932A (en) | 2003-05-29 |
| KR100322355B1 (ko) | 2002-11-30 |
| CA2130124A1 (en) | 1995-03-17 |
| KR950008529A (ko) | 1995-04-19 |
| IL137248A0 (en) | 2001-07-24 |
| FI113179B (fi) | 2004-03-15 |
| HU220672B1 (hu) | 2002-04-29 |
| US5594155A (en) | 1997-01-14 |
| GR3032603T3 (en) | 2000-05-31 |
| HUT72590A (en) | 1996-05-28 |
| ES2139714T3 (es) | 2000-02-16 |
| IL110932A0 (en) | 1994-11-28 |
| DE69421665D1 (de) | 1999-12-23 |
| DK0647654T3 (da) | 2000-03-13 |
| BR9403572A (pt) | 1995-05-16 |
| HU9402646D0 (en) | 1994-12-28 |
| JPH07149783A (ja) | 1995-06-13 |
| CA2130124C (en) | 2004-08-10 |
| EP0647654B1 (en) | 1999-11-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4965374A (en) | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides | |
| US5223608A (en) | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides | |
| KR100406159B1 (ko) | β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법 | |
| JPH0673086A (ja) | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 | |
| EP0688783B1 (en) | Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides | |
| JP4700693B2 (ja) | ２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンの製造方法 | |
| JP5114556B2 (ja) | ゲムシタビンの高立体選択的な新規合成プロセス及び中間体 | |
| JP3762445B2 (ja) | アノマー性フルオロリボシルアミン | |
| JPH0656867A (ja) | ２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−ｄ−リボフラノシルアルキルスルホネートアノマーを分離する方法 | |
| JPS63255295A (ja) | ３′−アジド−３′−デオキシチミジン | |
| JP4691101B2 (ja) | １−α−ハロ−２，２−ジフルオロ−２−デオキシ−Ｄ−リボフラノース誘導体及びその製造方法 | |
| US5262531A (en) | Process for preparing 2'-deoxy-β-adenosine | |
| KR100319127B1 (ko) | 에이제트티및그의유도체의제조방법 | |
| JPH11349541A (ja) | アロサミゾリン誘導体の新規な中間体 | |
| AU2006325622B2 (en) | A manufacturing process of 2',2'-difluoronucleoside and intermediate | |
| KR101171087B1 (ko) | 알파-아노머가 풍부한 2-데옥시-2,2-디플루오로-ｄ-리보푸라노실 설포네이트 및 베타 뉴클레오시드 제조를 위한 이들의 용도 | |
| JP2666160B2 (ja) | ５−ｏ−ピリミジル−２，３−ジデオキシ−１−チオフラノシド誘導体，その製造方法及び用途 | |
| WO2007070804A2 (en) | Process for preparing gemcitabine and associated intermediates | |
| KR100469030B1 (ko) | 시사프라이드의 합성방법 | |
| KR100361397B1 (ko) | 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법 | |
| JPH0529039B2 (ja) | ||
| JPWO2007119717A1 (ja) | アルドヘキソピラノース中間体の製造法 | |
| JPH10306097A (ja) | アミセチン類合成中間体の製造方法 | |
| JP2003252891A (ja) | サイトサミノマイシン合成中間体、及びその製法 | |
| WO2008026222A2 (en) | Process and intermediates of 2,2' difluoronucleosides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050823 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051117 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051220 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060113 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100120 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110120 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120120 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |