KR100319127B1 - 에이제트티및그의유도체의제조방법 - Google Patents

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Abstract

AZT(3'-아지도-3'-데옥시티미딘) 및 그의 유도체를 제조하는 방법이 개시된다. 본 방법은 2'-할로-5'-보호 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 에테르, 에스테르, 또는 케톤 용매에서 환원하는 환원 단계를 이용한다. 또한, 본 방법은 3'α-술포닐기를 리튬염과 염기의 존재하에 아지도기와 치환하는 치환 단계를 이용한다.

Description

에이제트티(AZT) 및 그의 유도체의 제조방법
본 발명은 AZT와 그의 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
화합물 AZT(3'-아지도-3'-데옥시티미딘) 및 그의 유도체는 비루스 및 박테리아 감염을 치료하는데, 가장 주목할만하게는 AIDS의 치료에 유용하다고 알려져 있다(참조, 예, 미국특허 4,724,232, 4,828,838, 4,847,244, 4,874,609, 4,874,751, 4,818,750, 5,093,114 및 5,145,840). 과거에, AZT는 비싼 출발물질인, 티미딘에서 제조되어 왔다(참조, Horwitz, J,P,, et al,, J. Org. Chem., 1964, 29, 2076; Maillard, M. Farag, A., Frappier, F., Florent, J. C., Grierson, D.S., Monneret, C., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 1955; 미국특허 5,041,543 및 DE 3,705,794).
AZT를 제조하는데 대한 다른 공지 방법은 활성화 티민 염기와 아지도 치환 카르보히드레이트 전구체 사이의 커플링을 특징으로 한다(참조, Chu, C.K., Beach, J,W., Ullas, G,V,, Kosugi, Y., Tetrahedron Lett., 1988, 29, 5349; Chu, C,k,, WO 9001492 Al, Feb. 1990; Fleet, G.W.J., Son, J C., Derome, A.E., Tetrahedron, 1988, 44, 625; Wengel, J., Pedersen, E.B,, Synthesis, 1991, 451:Hager, M.W., Liotta, D.C., J. Am, Chem, Soc. , 1991, 113, 5117; Jung, M.E., Gardiner, J.M., J. Org. Chem., 1991, 56, 2614; 및 Sugimura, H., Osumi, .K., Yamazaki, T., Yamaya, T., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 1813).
제3의 방법은 출발물질로서 D-크실로스(참조, 미국특허 4,916,218, 일본특허 63255295, 유럽특허 295090, 및 미국특허 4,921,950) 또는 D-글루코푸라노스(참조, Hrebabecky, H., Holy, A., Carbohydr. Res., 1991, 216, 179)를 사용하며, 2'-α-히드록시기(카르복실릭 에스테르 형태로)를 사용하여 베이스 커플링(base coupling)이 원하는 β-아노머(anomer)를 제공하게 한다. 이러한 반응의 글리코시드 입체선택성이 크지만, 이들 방법에서 사용된 비싼 시약에 더하여, 당 성분의 긴 선택적 보호 및 탈보호가 문제점으로 남았다.
본 발명자들은 AZT와 그의 유도체 그외에 주요 중간체를 제조하는데 새롭고, 경제적이며 높은 효율의 방법을 발견한 바 있다. 본 방법은 새로운 중간체 화합물을 포함하며 다른 약리적으로 유용한 뉴클레오시드를 제조하는데 채택될 수 있다.
본 발명은 주요 중간 단계를 이용한다. 이러한 중간 단계의 한가지는 데할로겐화 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻는 조건하에 3'α-술포닐기를 가진 2'-할로-5'-보호 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드를 에테르, 에스테르 또는 케론 용매에서 트리-C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 환원방법(여기서 "환원 단계"로서 지칭됨)으로서 기술될 수있다.
환원 단계는 임의로 3'α-아지도기를 가진 5'-보호 피리미딘일 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 형성되는 조건하에 3'α-술포닐기를 가진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 3'α-술포닐기를 치환하는 일단계 방법으로서 기술될 수 있는 다른 주요 중간 단계(여기서 "치환 단계" (displacement step)로서 지칭됨)에 의해 이어진다.
치환 단계는 임의로 AZT 또는 그의 활성 유도체를 제조하기 위하여 5'-보호기를 제거하는 단계에 의해 이어진다.
본 발명의 중간체 및 방법의 사용은 양호한 수율과 비교적 적은 바람직하지 못한 부산물을 가진 반응에 의해 AZT 및 다른 유용한 뉴클레오시드를 얻는다.
출발물질로서 티미딘 대신에 5-메틸우리딘의 사용은 저렴하다.
본 발명의 추가 장점과 다양한 다른 일예가 다음의 기술과 특허청구 범위를 고려한후 명백해질 것이다.
달리 지시되지 않는다면, 인용된 모든 퍼센트는 조성물 총중량을 기초로, 중량%이다.
본 발명에서 언급된 이전에 공개된 모든 자료는 전적으로 참고로 속한다.
본 발명에서 사용하는 주요 중간체는 2'-할로-5'-보호 피리미딘일2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물이다. 바람직한 이런 화합물은 다음 식(I)으로 되어 있다:
상기식에서
R1은 수소 또는 OH-보호기이며,
R2는 C1-C12알킬(바람직하게는 C1-C6알킬) 또는 C6-C30알킬이며,
B는 피리미딘 염기이고;
X는 C1, Br 또는 I이다.
달리 지시되지 않는다면, 본 발명에서 사용된 "알킬" 또는 그의 유도체 형태는 탄소원자수 1-12개의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 뜻하며, "아릴" 또는 그의 유도체 형태는 탄소원자수 6-30개의 아릴기를 뜻하며, "아실"이란 탄소원자수 1-12개의 아실기를 뜻하고, "할로"란 C1, Br 또는 1를 뜻한다. 알킬기의 실예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 등을 포함한다. 아릴기의 실예는 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐 등을 포함한다. 아실기의 실예는 아세틸, 벤조일, 등을 포함한다.
피리미딘 염기("B 기")는 전형적으로 2-위치에 케토기를 함유한 뉴클레오베이스기(nucleobase group), 특히 티민, 우라실 또는 시토신기이다. 바람직한 B 기는 다음을 포함한다.
"히드록실-보호기" 또는 "OH-보호기"란 히드록실기를 보호하고, 도입되고 제거될 수 있으며, 실제로 원하는 반응을 방해하지 않는 기를 의미한다. 바람직한 OH-보호기는 카르복실릭 에스테르기, 카르보네이트기, 실릴기, 아세탈 및 케탈기 및 에테르기이다. 이러한 OH-보호기의 실예는 R이 알킬 또는 아릴기일 때, RC(O)-, ROC(O)-, R3Si-, ROCH2및 R-이다. 바람직한 OH-보호기는 에스테르(즉, RC(O)-)기이다. 벤조일기(PhC(0); 때로 "Bz"로서 약칭됨)는 매우 바람직하다.
식(II)의 화합물이 바람직하다. 식(II)는 다음과 같다:
이 화합물은 다음에 개략적으로 제시된 반응에 의해 제조된다.
식(II)의 화합물(즉, 반웅식 1에서 화합물 5)은 여러 경로에 의해 제조될 수 있다. 반응식 1은 다양한 이런 경로를 보여준다. 예시된 경로중에서 반응 시퀀스는 다음과 같다:
1. 반응 A, D, 및 G;
2. 반응 F 및 G;
3. 반응 A, B, E 및 G;
4. 반응 C, E 및 G,
다른 종래의 반응, 그외에 여기서 논의된 것들의 변형이 화합물 5를 제조하는데 사용될 수 있다.
2'-할로-5'-보호 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 중간체를 제조하는데 바람직한 방법은 다음 단계로 이루어진 방법으로 기술될 수 있다:
(a) 2'α,3'α,5'-트리히드록시 피리미딘일 리보뉴클레오시드를 트리스(알킬술포닐) 또는 트리스(아릴술포닐) 화합물을 형성하는 조건하에 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴 술포닐 클로라이드 및 염기와 접촉시키고:
(b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 2,2'-안히드로(anhydro) 화합물을 형성하는 조건하에 염기와 접촉시키고;
(c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 금속 카르복실레이트와 접촉시켜 5'-카르복실릭 에스테르 화합물을 얻고;
(d) 단계 (c)에서 형성된 화합물을 히드로할릭 산(hydrohalic acid)과 접촉시켜 2'-할로-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조한다.
이러한 일련의 반응의 모식도는 다음과 같다.
단계 (a)에서, 유용한 알킬 및 아릴술포닐 할라이드는 메탄술포닐 클로라이드, 페닐술포닐 클로라이드 등을 포함한다. 메탄술포닐 클로라이드(CH3SO2Cl)가 매우 바람직하다.
단계 (a)에서 사용된 염기는 일반적으로 유기 아민이다. 바람직한 화합물은 피리딘, N-메틸-모르폴린 등을 포함한다.
단계 (b)에서 사용된 염기성 시약은 전형적으로 강염기이다. 바람직한 화합물은 나트륨 또는 칼륨 히드록사이드 및 나트륨과 칼륨카보네이트와 같은 한가지 또는 그 이상의 무기 염기이다. 나트륨히드록사이드, NaOH가 매우 바람직하다.
단계 (c)는 일반적으로 금속 카르복실레이트로서, 카르복실산의 알칼리 금속염을 사용하여 수행된다. 나트륨과 칼륨 벤조에이트가 바람직한 시약이다.
단계 (d)에서 사용된 히드로할릭 산은 일반적으로 HCl, HBr 및 HI중에서 선택되며, HBr이 바람직하다. 히드로할릭 산은 현장에서 생성되고 사용될 수 있다.
본 발명의 환원 단계는 출발물질로서 2'-할로-5'-보호 피리미딘일2'-데옥시리보뉴클레오시드 중간체를 사용하여 수행된다. 환원 단계를 위한 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 출발 화합물은 3'α-술포닐기를 가지고 있다. 3'α-술포닐기의 실예는 C1-C12알킬술포닐, C6-C30아릴술포닐, 등을 포함한다. 환원 단계의 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 출발 화합물은 바람직하게도 티미딘 유도체이다. 환원 단계는 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 디아세틸 퍼옥사이드, t-부틸 퍼아세테이트, 디-t-부틸 퍼옥사이드, 벤조일 퍼옥사이드, 또는 자유라디칼 형성을 개시하는 본 기술에서 공지된 다른 적합한 화합물과 같은 라디칼 개시제의 사용을 필요로 한다. 본 발명에서 환원 단계에서 사용된 용매가 에테르, 에스테르, 또는 케톤인 것이 중요하다. 이러한 용매의 사용은 안히드로 불순물의 실제적인 형성을방지한다고 알려전 있다. 이러한 안히드로 분술물의 실예는 다음식을 가지고 있다.
3'-술포닐기가 α-위치에 존재할 때, 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매의 사용이 안히드로 불순물의 실제적인 형성을 초래한다는 것을 발견하였다. 인히드로 불순물 문제는 3'-술포닐기가 β-위치에 존재하므로 미국특허 4,921,950에 기재된 것과 같은 선행 기술의 방법에서 제기되어 있지 않다. 저수준의 안히드로 불순물을 확실히 제공하는 용매는 본 발명의 범위내에 속한다. 이러한 용매는 사용하면 저수준의 안히드로 불순물, 예를들어 0.5% 이하의 안히드로 불순물 형성, 바람직하게는 0.05% 이하를 얻는 에테르, 에스테르, 및 케톤이다.
완원 단계에 적합한 에테르 용매는 2-10개의 탄소원자를 함유한다. 이러한 에테르는 한개 이상의 산소 원자(예, 두개 또는 세개)를 함유할 수 있다. 이러한 에테르의 실예는 C1-C6디알킬 에테르, 바람직하게는 C1-C4디알킬 에테르, 이를테면 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸-t-부틸 에테르, 등을 포함한다. 적합한 에테르의 다른 실예는 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산, 등과 같은 C4-C6시클릭 에테르를 포함한다.
환원 단계에 적합한 에스테르 용매는 알킬 에스테르이며 2-10개 탄소원자, 바람직하게는 2-6개 탄소원자를 함유한다. 실예는 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트(때로 "EtOAc"로서 약칭됨), 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, s-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, 등을 포함한다.
환원 단계에 적합한 케톤 용매는 3-10개 탄소원자, 바람직하게는 3-6개 탄소원자를 함유한 디알킬 케톤이다. 실예는 아세톤, 부타논, 펜타논, 메틸 이소부틸 케톤, 등을 포함한다.
환원 단계는 또한 트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제(바람직하게는 C1-C4알킬 틴 하이드라이드 환원제)를 필요로 한다. 트리-부틸 틴 하이드라이드(Bu3SnH)가 가장 바람직하다. 바람직한 5'-보호기는 카르복실릭 에스테르 특히 벤조일이다. 가장 바람직한 2'-할로기는 브롬이다. 환원 단계를 위한 공정 조건은 특히 한정되지 않으며 상당히 변화될 수 있다. 예를들어, 약 0.25-약 5시간 동안 약 40 ℃-약 155 ℃(바람직하게는 약 50 ℃-약 125℃)의 온도가 전형적으로 적합하다.
환원제의 양은 반응이 완료되게 하는데 충분해야 하며, 전형적으로는 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 몰방 환원제 약 1-약 5몰이 충분하다. 유사하게도, 라디칼 개시제의 양은 반응이 합당한 속도에서 진행되게 하는데 충분해야 하며, 전형적으로는 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 몰당 라디칼 개시제 약 0,005-약 0.25몰이 충분하며, 바람직하게는 약 0.01-약 0.1 몰이다.
본 발명의 바람직한 환원 단계는 다음식의 화합물을
다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 에틸 아세테이트에서 트리부틸 틴 하이드라이드와 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴과 접촉시키는 것으로 이루어진 방법으로서 기술될 수 있다.
본 발명의 환원 단계에 의해 데할로겐화 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻은후, 본 발명의 치환 단계를 위한 출발 물질로서 사용할 수 있다. 3'-술포닐기가 α 형태를 가진 치환 단계는 용이하며 선행 기술의 방법과 비교하여 우수한 수율을 제공한다. 본 발명의 치환 반응은 1회 이상의 분리에 대한 필요성이 없는 일단계 공정이며, 따라서 수율 증가를 얻는다. 이에 더하여, 5'-히드록실의 보호는 치환 단계를 위해 임의적이다. 본 발명의 환원 단계를 위한 경우에서처럼, 치환 단계를 위한 출발물질은 바람직하게도 티미딘 유도체이다. 치환 단계는 촉매로서 리튬염 및 치환기로서 사용되는 아지드염을 필요로 한다. 리튬염의 실예는 리튬 퍼클로레이트, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드, 리튬 요다이드, 등을 포함한다. 바람직한 아지드염은 알칼리 금속염, 특히 NaN3이다. 치환 단계는 또한 염기, 바람직하게는 금속 카보네이트 염기의 존재를 필요로 한다. 바람직하고 편리하게도, 리튬염 촉매와 염기가 Li2CO3와 같은 단일 화합물로 구체화된다. 치환 반응을 위한 조건은 특히 한정되지 않으며; 예를들어, 약 2-약 20시간 동안 약 100℃-약 155℃의 온도가 전형적으로 적합하다. 치환 반응은 용매, 바람직하게는 DMF, 디메틸 술폭사이드(DMSO), N,N-디메틸 아세트아미드(DMAC), V-메틸피롤리디논 등과 같은 극성 비양성자성 용매에서 수행된다. DMF가 바람직하다.
치환 단계를 위한 리튬염의 양은 촉매량일 수 있다. 전형적으로, 리튬염의 약 0.1-약 10몰(바람직하게는 약 1-약 5 몰)이 피리미딘일2'-데옥시리보뉴클레오시드의 몰당 사용된다. 유사하게도, 사용된 염기의 양은 전형적으로 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 몰당 약 1-약 5몰이다. 아지드염의 양은 전형적으로 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드의 몰당 적어도 약 1몰, 바람직하게는 약 1-약 10 몰, 및 보다 바람직하게는 약 1-약 2몰이다.
바람직한 치환 단계는 다음식의 화합물을
(상기식에서 R1은 수소 또는 OH-보호기이며, R2는 C1-C12알킬, 또는 C6-C30아릴이며, B는 피리미딘 염기이다)
다음식의 화합물의 형성을 얻는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 방법으로서 기술될 수 있다.
(상기식에서 R1과 B는 이전에 정의된 것과 같다)
더욱 바람직한 치환 단계는 다음식의 화합물을
다음식의 화합물의 형성을 얻는 조건하에 NaN3와 Li2CO3와 접촉시키는 것으로 이루어진 방법으로서 기술될 수 있다.
치환 단계를 수행한후, 5'-보호기를 가메탄올분해(methanolysis)와 같은 선행 기술에서 알려진 방법에 의해 제거되어 원하는 화합물, 즉 AZT 또는 그의 생물학적 활성 유도체를 형성할 수 있다. 전형적인 가메탄올분해 시약은 나트륨 메톡사이드(NaOMe), 또는 메탄올과 트리알킬 아민, NaOH 등과 같은 염기의 화할물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 방법은 다음 단계로 이루어진 방법으로서 기술될 수 있다:
(a) 2'α,3'α,5'-트리히드록시 피리미딘일 리보뉴클레오시드를 트리스(알킬술포닐) 또는 트리스(아릴술포닐) 화합물을 형성하는 조건하에 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴 술포닐 클로라이드 및 염기와 접촉시키고;
(b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 2,2'-안히드로 화합물을 형성하는 조건하에 염기와 접촉시키고;
(c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 금속 카르복실레이트와 접촉시켜 5'-카르복실릭 에스테르 화합물을 얻고,
(d) 단계 (c)에서 형성된 화합물을 히드로할릭 산과 접촉시켜 2'-할로-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조하고;
(e) 단계 (d)에서 형성된 화합물을 에테르, 에스테르 또는 케톤 용매에서 트리-C1-C12알킬 틴 하이드라이드 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시켜 2'-데옥시-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조하고,
이어서 임의의 단계로
(f) 단계 (e)에서 제조된 데할로겐화 화합물을 염기, 리튬염, 및 아지드염과접촉시켜 3'α-아지도 화합물을 제조하고,
이어서 임의의 단계로
(g) 단계 (f)에서 형성된 화합물을 탈보호하여 5'-히드록실기와 3'α-아지도기를 가진 화합물을 형성한다.
본 발명의 바람직한 방법은 다음과 같이 개략적으로 예시될 수 있다:
본 발명의 방법에서 생성된 중간체의 몇가지는 신규하며, 따라서 본 발명은 또한 이들 중간체에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 또한 다음식의 화합물에 관한것이다.
상기식에서
R은 수소, C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴이며
R2는 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴이다.
바람직한 R기는 C6-C30아릴, 특히 페닐이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 다음식을 가지고 있다.
다음 실시예는 본 발명을 예시하나 이에 국한하는 것으로 이해되지 않는다.
실시예 1
2', 3', 5'- 트리스(메탄술포닐)-5-메틸우리딘(2)
0 ℃에서 피리딘(75 ml)내 5-메틸우리딘(12.8 g, 50 mmol)의 교반 혼합물에메탄술포닐 클로라이드(17.4 ml, 225 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 5 시간 교반한다음 얼음-물(500 ml)에 교반하면서 부었다. 트리메탄술포닐-5-메틸우리딘(2)이 침전되었고 혼합물을 5분간 교반하였다. 고체 생성물을 여과에 의해 수집하고 물(3 × 200 ml)로서 세척한다음 건조시켰다. 수율, 21.6 g, 89%,
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.77(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.34(s, 3H), 3.36(s, 3H), 4.47-4.60(m, 2H), 5.33(m, 1H), 5.54(m, 1H), 5.97(d, J=4.5 Hz, 1H), 7.56(s, 1H), 11.56(s, 1H).
실시예 2
2', 3', 5' - 트리스(메탄술포닐)-5-메틸우리딘(2)
N-메틸모르폴린(29.6 ml, 266 mmol)을 아세톤(68 ml)내 5-메틸우리딘 헤미하이드레이트(15.64 g, 58.5 mmol)의 슬러리에 첨가하였고 얻어진 혼합물을 5℃로 냉각하였다. 아세톤(30 ml)내 메탄술포닐 클로라이드(20.1 ml, 255 mmol)의 용액을 45분에 걸쳐 첨가하고, 반응 온도를 45-50 ℃로 상승시켰다. 추가의 1.4시간 교반한후 여과에 의해 N-메틸모르폴린 히드로클로라이드를 제거하였고 케이크를 아세톤(2 × 30 ml)으로 세척하였다. 결합된 여과액과 세척액을 물에 10-15 ℃에서 첨가하였다. 1.1시간 동안 교반한후 백색 침전물을 여과시키고, 물(2 × 75 ml)로서 세척한다음 진공하에 건조시켰다. 수율, 27.95 g(97%).
실시예 3
5'-벤조일-3'-메탄술포닐-2,2'-안히드로-5-메틸우리딘(4)
115 ℃에서 아세트아미드(50 g)내 나트륨 벤조에이트(10 g, 69,3 mmol)의 교반 슬러리에 트리메탄술포닐-5-메틸우라딘(2)(10 g, 20.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 115 ℃에서 65분간 교반한다음 얼음-물(2 l)에 부었다. 혼합물을 0 ℃에서 15분간 교반하였다. 백색고체를 여과시키고, 물(2 × 50 ml)로서 세척한다음 건조시켰다. 수율, 7.76 g, 90%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.74(s, 3H), 3.44(s, 3H), 4.16-4.33(m, 2H), 4.78(m, 1H), 5.63(s, 1H), 5.68(d, J=5.7 ㎐, 1H), 6.45(d, J=5.7 Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.47-7.89(m, 5H),
실시예 4
5'-벤조일-3'-메탄술포닐-2'-브로모-티미딘(5)
에틸 아세테이트(100 ml)와 메탄올(10 ml)내 5'-벤조일-3'-메탄술포닐-2,2'-안히드로-5-메틸우리딘(4)(4.0 g, 9.5 mmol)의 교반 혼합물에 아세틸 브로마이드(5 ml, 67.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류한다음 냉각하였다. 반응 혼합물을 분리 깔때기로 이동시켰다. 에틸 아세테이트(150 ml)를 첨가하였다. 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트(100 ml) 이어서 염수(100 ml)로서 세척하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4에서 건조시켰다. 용매의 제거는 고체 생성물 5 를 제공하였다. 수율, 4.86 g, 100%.
1H-NMR(DMSO-d6) δ 1.63(s, 3H), 3.37(s, 3H), 4.50-4.55(m, 2H), 4.60-4.64(m, 2H), 5.09(t, J=6.0 Hz, 1H), 5.47(m, 1H), 6.14(d, J=7.2 Hz, 1H), 7.49(s, 1H), 7.50-8,04(m, 5H), 11.56(s, 1H).
실시예 5-11
5'-벤조일-3'-메탄술포닐티미딘(6)(환원 단계)
일반적 과정: 콘덴서, 질소 입구, 및 온도계가 구비된 50 ml 등근-밑면 플라스크에 5'-벤조일-3'-메탄술포닐-2'-브로모-티미딘(5)(3.0 g, 5.96 mmol) 및 규정 용매 30 ml(아래 표 참조)를 첨가하였다. Bu3SnH(3.0 ml, 11.15 mmol: 1.9 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 가열하거나 표에 규정된 온도로 가열하여 투명한, 균질 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 약간 냉각시켰고 AIBN 300 mg을 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하거나 표에 규정된 온도로 45분간 가열하였고 이 때 반응이 HPLC에 의해 완료되었다(또는 표에 규정된 기간동안), 혼합물을 25 ℃로 냉각하였고 농축하여 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(kiesgel 60, 230-400메쉬 실리카 겔, 2.5 × 23 cm 컬럼, 용출제로서 3/1 EtOAc/헥산)에 의해 또는 메틸렌 클로라이드 분쇄 (trituration)에 의해 정제하여 5'-벤조일-3'-메탄술포닐티미딘(6)을 제공하였다. 이들 결과를 표에 요약하였다.
표: 5'-벤조일-3'-메탄술포닐티미딘(6)으로 5'-벤조일-3'-메탄술포닐-2'-브로모티미딘(5)의 환원
a) 불순물(%)은 반응 혼합물내 불순물의 HPLC 면적%를 나타낸다. 불순물은 5'-벤조일-2,3'-안히드로티미딘으로서 확인되었다.
b) 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 분리에 의해 분리된 중량 수율(%),
c) 메틸렌 클로라이드 분쇄에 의해 분리된 중량 수율(%), 이 분리 법은 원하는 생성물(6)로부터 불순물을 퍼지하지 않았다. 이러한 바람직한 분리법은 반응(환원 단계)이 깨끗한(거의 또는 전혀 불순물 형성이 없음) 경우에 대해 실제적이었다.
d) 생성물(6)이 분리되지 않았음.
e) 트리부틸틴 브로마이드 오염으로 인한 고수율.
다음은 표에 제시된 결과에 대한 추가 정보이다.
실시예 #5
THF(테트라히드로푸란)의 사용은 환류(67 ℃)에서 2 h후에조차 HPLC에 의해 불순물 <0.05%를 얻었다. 생성물(6)은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 94% 수율로 분리되었다. 메틸렌 클로라이드 분쇄에 의한 분리는 76% 수율을 제공하였다.
1H-NHR(DMSO-d6) δ 1.57(s, 3H), 2.55(m, 2H), 3.32(s, 3H), 4.45(s, 1H), 4.48-4.60(m, 2H), 5.47(m, 1H), 6.22(t, J=6.9 Hz, 1H), 7.41(s, 1H), 7.52-8.02(m, 5H), 11.40(s, 1H).
실시예 #6
에틸 아세테이트의 사용은 환류(78 ℃)에서 2.5 h후에조차 HPLC에 의해 불순물 <0.5%를 얻었다. 생성물(6)은 메틸렌 클로라이드 분쇄에 의해 87% 수율로 분리되었다.
실시예 #7
아세톤의 사용은 환류(56 ℃)에서 2시간후에 불순물의 0.20% HPLC 면적으로 얻었다. 생성물(6)은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 84% 수율로 분리되었다.
실시예 #8(비교)
에탄올의 사용은 환류(76 ℃)에서 45분내에 불순물의 6.7% HPLC 면적을 얻었다. 2.5 h후에, 불순물의 수준은 7.2%로 증가되었다. 생성물(6)은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 79%로 분리되었다. 메틸렌 클로라이드 분쇄에 의한 분리는 불순물 7.0%(HPLC 면적)를 함유한 생성물(6)의 48% 수율을 얻었다.
실시예 #9(비교)
환원에서 용매로서 톨루엔의 사용은 45분내에 80-90 ℃에서 불순물의 1.2% HPLC 면적을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리하여 915 수율을 제공하였다. 톨우엔을 사용한 분리 실험에서, 반응 혼합물은 2시간내에 80-90 ℃에서 불순물의 12.6% HPLC 면적 및 추가 4시간후에 21/6%를 함유하였다. 생성물은 메틸렌 클로라이드 분쇄에 의해 반드시 정량적 수유로 분리되었으나 생성물은 불순물 26.3%(HPLC 면적)을 함유하였다. 생성물은 또한1H-NMR에 의해 제시된 바와 같이, 트리부틸틴 브로마이드로서 오염되었다.
실시예 #10(비교)
디메틸아세트아미드(DMAC)의 사용은 80-90 ℃에서 45분내에 불순물의 6.9% HPLC 면적을 얻었다. 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 56% 수율로 분리되었다.
실시예 #11(비교)
DMF(디메틸포름아미드)의 사용은 45분내에 80-90 ℃에서 불순물의 17.3% HPLC 면적을 얻었다. 생성물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 83% 수율로분리되었다. DMF를 사용한 분리 실험에서, 불순물의 24/2% HPLC 면적이 2.5 h에서 125-130 ℃에 검출되었다.
실시예 12
5'-벤조일-3'α-아지도-3'-데옥시티미딘(7)(치환 단계)
DMF(3 ml)내 5'-벤조일-3'-메탄술포닐티미딘(6)(0.5 g, 1.18 mmol)의 교반 용액에 리튬 카보네이트(0.2 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 125 ℃에서 예비가열된 오일조예 넣고 100분간 교반하였다. 나트륨 아지드(0.2 g, 3.1 mmol)를 첨가하였고 반응불을 125 ℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하였고 얼음-물(5 ml)에 부었다. pH를 초산을 첨가하여 약 6으로 조절하였다. 얻어진 침전물을 여과에 의해 수집하였고 건조시켜 5'-벤조일-3'α-아지도-3'-데옥시티미딘(7)을 제공하였다. 수율, 0.37 g(82%),
1H-NMR(CDCl3): δ 1.64(s, 3H), 2.32-2.55(m, 2H), 4.18(m, 1H), 4.32(m, 1H), 4.50-4.67(m, 2H), 6.15(t, J=6.4 Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.41-8.01(m, 5H), 9.54(s, 1H).
실시예 13
3'α-아지도-3'-데옥시티미딘(8)
메탄올(3 ml)내 5'-벤조일-3'α-아지도-3'-데옥시티미딘(7)(0.20 g, 0.54 mmol)의 교반 용액에 메탄올(0.4 ml, 1.75 mmol)내 25% 나트륨 메톡시드 용액을 첨가하였다. 반웅물을 상온에서 1시간 동안 교반하였고 혼합물을 강산성 수지(Dowex50-200X8, 메탄올로서 예비세척됨)에 의해 pH 약 6으로 중화하였다. 수지를 여과시키고 메탄올(2 × 10 ml)로서 세척하였다. 용매를 제거하여 AZT를 제공하였고 진공하에 건조시켰다. 수율, 0.10 g(71%).
1H-NMR(D2O) δ 1.70(s, 3H), 2.32(t, J=6.5 Hz, 2H), 3.58-3.71(m, 2H), 3.83(q, J=4.7 Hz, 1H), 4.18(q, J=6.4 Hz, 1H), 6.02(t, J=6.5 Hz, 1H), 7.46(s, 1H).

Claims (33)

  1. 3'α-술포닐기를 가진 2'α-할로-5'-보호 피리미딘일 리보뉴클레오시드 화합물을 데할로겐화 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르 또는 케톤 용매에서 트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 환원방법.
  2. 제 1항에 있어서, 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 티미딘 유도체인 환원방법.
  3. 제 1항에 있어서, 용매가 2-10개의 탄소원자를 함유한 에테르, 2-10개의 탄소원자를 함유한 에스테르, 또는 3-10개의 탄소원자를 함유한 케톤인 환원방법.
  4. 제 1항에 있어서, 용매가 C1-C4디알킬 에테르, C4-C6시클릭에테르, C2-C6알킬 에스테르, 또는 C3-C6디알킬 케톤인 환원방법.
  5. 제 1항에 있어서, 용매가 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, t-부틸 아세테이트, s-부틸 아세테이트, 에틸 포르메이트, THF, 디부틸 에테르, 디에틸 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 아세톤, 부타논, 펜타논, 또는 메틸 이소부틸 케톤, 아밀 아세테이트, 시클로헥사논, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 및 디에톡시메탄인 환원방법.
  6. 제 1항에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 아세톤, 및 THF중에서 선택되는 환원방법.
  7. 제 1항에 있어서, 라디칼 개시제가 아조비스이소부티로니트릴, 디-t-부틸 퍼옥사이드, 벤츠일 퍼옥사이드, t-부틸 퍼아세테이트 또는 디아세틸 퍼옥사이드인 환원방법.
  8. 제 1항에 있어서, 트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제가 Bu3SnH이고 라디칼 개시제가 아조비스이소부티로니트릴인 환원방법.
  9. 제 1항에 있어서, 5'-보호기가 카르복실릭 에스테르인 환원방법.
  10. 제 1항에 있어서, 5'-보호기가 벤조일인 환원방법.
  11. 제 1항에 있어서, 3'α-술포닐기가 C1-C12알킬술포닐, C6-C30아릴 술포닐인 환원방법.
  12. 제 1항에 있어서, 2'-할로기가 Br인 환원방법.
  13. 제 1항에 있어서, 약 50 ℃-약 125 ℃의 온도에서 약 0.25-약5시간 동안 수행되는 환원방법.
  14. 다음식의 화합물을
    (상기식에서 R1은 수소 또는 OH-보호기이며, R2는 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴이며, B는 피리미딘 염기이고, X는 C1, Br 또는 I이다)
    다음식의 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르 또는 케톤 용매에서 트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 제조방법:
    (상기식에서 R1, R2및 B는 상기에 정의된 것과 같다).
  15. 다음식의 화합물을
    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 에틸 아세테이트에서 트리부틸 틴 하이드라이드 및 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴과 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 제조방법:
  16. 3'α-술포닐기를 가진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 3'α-아지도기를 가진 5'-보호 피리미딘일 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 형성되는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 3'α-술포닐기를 치환하는 일단계 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 티미딘 유도체인 일단계 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 염기가 금속 카보네이트인 일단계 방법.
  19. 제 16항에 있어서, 염기와 리튬염이 Li2CO3이고 아지드염이 알칼리 금속염인 일단계 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 아지드염이 NaN3인 일단계 방법.
  21. 제 16항에 있어서, 약 90 ℃-약 155 ℃의 온도에서 약 2-약 20시간 동안 수행하는 일단계 방법.
  22. 다음식의 화합물을
    (상기식에서 R1은 수소 또는 OH-보호기이며, R2는 C1-C12알킬 또는 C6-C30 아릴이며, B가 피리미딘 염기이다)
    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시키는 것으로 이루어진 다음식의 화합물의 일단계 제조방법
    (상기식에서 R1과 B는 이전에 정의된 것과 같다).
  23. 다음식의 화합물을
    다음식의 화합물이 형성되는 조건하에 NaN3및 Li2CO3와 접촉시키는 것으로이루어진 다음식의 화합물의 일단계 제조방법:
  24. 제 16항에 있어서, 5'-보호기를 제거하여 5'-히드록실기와 3'α-아지도기를 가진 화합물을 형성하는 추가 단계가 이어지는 일단계 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 5'-보호기가 카르복실릭 에스테르이며 탈보호단계가 가메탄올분해에 의해 성취되는 일단계 방법.
  26. 다음 단계로 이루어진 피리미딘일 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물의 제조방법:
    (a) 3'α-술포닐기를 가진 2'-할로-5'-보호 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 데할로겐화 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 얻는 조건하에 에테르, 에스테르, 또는 케톤 용매에서 트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시키고; 이어서
    (b) 단계 (a)에서 형성된 데할로겐화 피리미딘일 2'-데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 3'α-아지도기를 가진 5'-보호 피리미딘일 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물이 형성되는 조건하에 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시킨다.
  27. 제 26항에 있어서, 다음의 추가 단계가 이어지는 제조방법:
    (c) 단계 (b)에서 형성된 5'-보호 피리미딘일 2',3'-디데옥시리보뉴클레오시드 화합물을 탈보호하여 5'-히드록실기와 3'α-아지도기를 가진 화합물을 형성한다.
  28. 다음 단계로 이루어진 2'-데옥시-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물의 제조방법:
    (a) 2'α,3'α,5'-트리히드록시 피리미딘일 리보뉴클레오시드를 트리스(알킬술포닐) 또는 트리스(아릴술포닐) 화합물을 형성하는 조건하에 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴 술포닐 클로라이드 및 염기와 접촉시키고:
    (b) 단계 (a)에서 형성된 화합물을 2,2'-안히드로 화합물을 형성하는 조건하에 염기와 접촉시키고:
    (c) 단계 (b)에서 형성된 화합물을 금속 카르복실레이트와 접촉시켜 5'-카르복실릭 에스테르 화합물을 얻고;
    (d) 단계 (c)에서 형성된 화합물을 히드로할릭 산과 접촉시켜 2'α-할로-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조하고;
    (e) 단계 (d)에서 형성된 화합물을 에테르, 에스테르, 또는 케톤 용매에서트리 C1-C12알킬 틴 하이드라이드 환원제 및 촉매량의 라디칼 개시제와 접촉시켜 2'-데옥시-3'-술포닐-5'-카르복실릭 디에스테르 화합물을 제조한다.
  29. 제 28항에 있어서, 다음 추가 단계가 이어지는 제조방법:
    (f) 단계 (e)에서 제조된 데할로겐화 화합물을 염기, 리튬염, 및 아지드염과 접촉시켜 3'α-아지트 화합물을 제조한다.
  30. 제 29항에 있어서, 다음 추가 단계가 이어지는 제조방법;
    (g) 단계 (f)에서 형성된 화합물을 탈보호하여 5'-히드록실기 및 3'α-아지도기를 가진 화합물을 형성한다.
  31. 다음식의 화합물:
    상기식에서 R은 수소, C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴이며 R2는 C1-C12알킬 또는 C6-C30아릴이다.
  32. 제 31항에 있어서, R이 C6-C30아릴인 화합물.
  33. 다음식의 화합물:
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