JPH0529039B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

（技術分野） 本発明は、抗生物質アスカマイシン
（Ascamycin）の合成法に関する。 （発明の背景） 本発明者らは、先に植物に病原菌、特に、キサ
ントモナス（Xanthomonas）属の細菌に対して
抗菌作用を示すアスカマイシンを、ストレプトマ
イセス（Streptomyces）属に属する一菌株
（Streptomyces sp.No.80−Ｈ−647）より分離採
取することに成功した（特開昭59−198981号公報
参照）。そして、アスカマイシンは、下記の構造
式を有することが確認された〔ザ・ジヤーナル・
オブ・アンチバイオテツクス（The Journal of
Antibiotics）vol.37、No.６、pp670−672、（1984
年６月）参照〕。 そこで、本発明者らは、アスカマイシンの合成
法を確立し、各種アミノ酸アナログの構造とその
活性相関関係を明らかにすることを目的として、
更に研究を続けた結果、その過程において本発明
を完成したものである。 （発明の目的） 本発明の目的は、アスカマイシンの合成法を提
供することにある。 （発明の構成） 本発明の出発物質は、２−クロロ−９−（2′，
3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ−スルフアモ
イル−β−Ｄ−リボフラノシル）アデニン(2)であ
り、例えば次の方法により得ることができる。す
なわち、２，６−ジクロロプリン(A)とβ−Ｄ−リ
ボフラノース−１，２，３，５−テトラアセテー
ト(B)から２段階で２−クロロアデノシン(C)を得る
（モンゴメリー（Montgomery）、J.A.ヒユウソン
（Hewson）、K.（1964）、ジヤーナル・オブ・ヘテ
ロサイクリツク・ケミストリー（J.Heterocycle.
Chem.）、１、213−214参照）。得られた２−クロ
ロアデノシン(C)を2′，3′−イソプロピリデンアセ
タール体(D)とし、次いで、水素化ナトリウム存在
下、スルフアモイルクロリドを作用させ、出発物
質２を得る（グウ（Gough）、J.C.，ペングリス
−カレデス（Penglis−Caredes），F.，マグイレ
（Maguire），M.H.（1978）ジヤーナル・オブ・メ
デイカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、21、
520−525参照。） 以上の工程を示せば、次のとおりである。 得られた出発物質２を、次の工程により処理し
て、目的のアスカマイシン１を得ることができ
る。 すなわち、化合物２を、重炭酸ジ−ｔ−ブチル
（di−ｔ−butyl dicarbonate）と反応させて、
N⁶−ｔ−ブチルオキシカルボニル体３を得る。
この反応は、NaH、トリメチルシリルクロリド、
ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミン、ビス（トリ−ｎ−ブチルスズ）オキサイド
等の存在下で行うことができる。溶媒としては、
ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼン等を用いることができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、１〜20時間が適当である。 次いで、得られたN⁶−ｔ−ブチルオキシカル
ボニル体３を、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−アラニルイミダゾール（ｔ−
butyloxycarbonyl−Ｌ−alanylimidazole）とカ
ツプリング反応させて、化合物４を得る。 この反応は、前段の反応（ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル化）と同様の条件で反応を行うことがで
きる。 得られた化合物４を、脱保護（脱イソプロピリ
デン及び脱ｔ−ブチルオキシカルボニル）を行つ
て、目的のアスカマイシン１を得る。この反応
は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、HF、HBr／酢酸、
HCl／酢酸、HCOOH、酢酸又はこれらの酸等と
水との混合液を用いて行うことができる。 反応温度、反応時間は、それぞれ、−78〜100
℃、0.5〜20時間が適当である。 以上の工程を示せば、次のとおりである。 以下、本発明を実施例により更に詳しく説明す
るが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。 実施例 １ N⁶−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−（2′，3′−Ｏ−イソプロピリデン−5′−Ｏ
−スルフアモイル−β−Ｄ−リボフラノシル）ア
デニン３ 化合物236mg（0.0857mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）20.6mgに−20℃にて滴下した。 室温にて30分間撹拌し、再び−20℃に冷却し、
無水DMF0.5mlに溶解したジ−ｔ−ブチルオキシ
−ジカーボネート21.6μを滴下した。−20℃から
徐々に０℃まで２時間かけて温度を上昇させた。
反応液に酢酸エチルを加え、10％クエン酸、飽和
食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、減圧濃縮して、シリカゲルTLCを用い
て精製し、化合物38.1mg（収率80％）を得た。 〔化合物３の物理的性質〕 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 521（MH）^{+ 1} H−NMR：δ^{CDC l3} _TMS8.12（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.17（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.31（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.7Hz，C2′−Ｈ） 5.07（1H，dd，Ｊ＝４Hz，Ｊ＝6.7Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.39（2H，ｍ，C5′−Ｈ） UV：λ_nax（MeOH） 255（11000sh） 273（18200 ） 280（16100sh） 実施例 ２ N⁶−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−クロ
ロ−９−〔5′−Ｏ−（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニル−Ｌ−アラニル）スルフアモイル−β−Ｄ−
リボフラノシル〕アデニン４ 化合物337mg（0.0667mmole）を無水DMF0.72
mlに溶解し、無水DMF0.5mlに懸濁した水素化ナ
トリウム（55％）5.8mgに−20℃で加えた。室温
で10分間、−20℃で20分間撹拌した。反応液に、
ｔ−ブチルオキシアラニン15mg及びＮ，N′−カ
ルボニルジイミダゾール13mgを無水DMFに溶解
し、室温で30分間反応させた溶液を−20℃で滴下
した。−20℃から室温まで６時間かけて徐々に温
度を上昇させながら反応させた。反応液に酢酸エ
チルを加え、10％クエン酸、飽和食塩水にて順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃
縮して、シリカゲルTLCを用いて精製し、化合
物438mg（収率86％）を得た。 〔化合物４の物理的性質〕 m.p.：152〜160℃（分解） 質量分析（SIMS）：ｍ／ｚ 714（Ｍ＋Na）^{+ 1} H−NMR：δ^{CDC l3} _TMS8.54（1H，Ｓ， C8−Ｈ） 6.31（1H，ｄ，Ｊ＝３Hz，C1′−Ｈ） 5.28（1H，dd，Ｊ＝３Hz，Ｊ＝6.3Hz，C2′−Ｈ） 5.05（1H，dd，Ｊ＝２Hz，Ｊ＝6.3Hz，C3′−Ｈ） 4.57（1H，ｍ，C4′−Ｈ） 4.33，4.23（2H，各dd，C5′−Ｈ） 4.0（1H，ｍ，

〔(1)の物理的性質〕

〔α〕²⁰ _D＋2.34°（Ｃ＝１、H₂O） UVスペクトル：ν_nax 263nm（ε12270）¹ H−NMRスペクトル：δ^D ₂ ^O
1.27，ｄ，Ｊ＝7.0Hz，（−CH₃）． 3.65，ｑ（

【式】）¹³ C−NMRスペクトル：δ^D2O 17.380（−CH₃）， 52.206（

【式】）， 177.226（Ｃ＝０） 以上の性質及び高速液体クロマトグラフイーに
おける保持時間は、標品のアスカマイシンと一致
した。

【特許請求の範囲】

１ 一般式ROSO₃M（式中Ｒは炭素数６〜22のア
ルキル基又はアルキルフエニル基であり、Ｍは窒
素原子を少なくとも１個以上有する陽イオンであ
る）で示されるアニオン性界面活性剤の共存下、
15℃以下でゲル電気泳動を行うことを特徴とする
生体膜蛋白質の分離精製法。

Claims (1)

1. （式中、Bocは、ｔ−ブチルオキシカルボニル基
   を示す。） で示される化合物を得、該化合物をｔ−ブチルオ
   キシカルボニル−Ｌ−アラニルイミダゾールと反
   応させて、構造式： （式中、Bocは、前記に同じ。） で示される化合物を得、該化合物を酸で処理する
   ことを特徴とする、構造式： で示されるアスカマイシン（Ascamycin）の合
   成法。