JP5114556B2 - ゲムシタビンの高立体選択的な新規合成プロセス及び中間体 - Google Patents
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Description
R2は水素、C1〜C4アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
なお、G1とG2のうち、少なくとも一つのR2はフェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
ここに述べた置換フェニル基はC1〜C4アルキル基、又はハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨード)で置換されたフェニル基である、
G3はC1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基から選ばれる基であり、好ましくはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、p-ニトロベンゼンスルホニル基である、
G4とG5は、それぞれ独立に、C1〜C7トリアルキルシリル基、好ましくはトリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、トリイソプロピルシリル基又はt-ブチルジメチルシリル基、より好もしくはトリメチルシリル;t-ブトキシカルボニル基、カルボベンゾキシ基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基(Fmoc);或いは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル等から選ばれる基である。]
好ましくは、前記反応が、α-アノマーに富んだ式11の化合物と式12の化合物を反応し、β-アノマーに富んだ式13の化合物を得るものである。
R2は水素、C1〜C4アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
好ましくは、G1とG2が、それぞれ独立に、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、ビフェニルカルボニル基、ビフェニルアセチル基である、
なお、G1とG2のうち、少なくとも一つのR2はフェニル基又は置換フェニル基である、ここに述べた置換フェニル基はC1〜C4アルキル基、又はハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨード)で置換されたフェニル基である、
G3はC1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基から選ばれる基であり、好ましくはメチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、p-ニトロベンゼンスルホニル基である。]
好ましい中間体化合物は以下の化合物を含む。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンゼンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p-ニトロベンゼンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1α-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1β-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
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2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンジルスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p-ニトロベンゼンスルホネート。
R2はフェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
ここに述べた置換フェニル基はC1〜C4アルキル基、又はハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨード)で置換されたフェニル基である、
G3はC1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基から選ばれる基であり、好ましくはメチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、またはp-ニトロベンゼンスルホニル基である。
本発明は、適宜な保護基を選択することにより、高収率で立体選択的にゲムシタビンを合成でき、従来の技術において反応ステップが多く、立体選択性が低いという欠点を克服した。
2,2-ジフルオロ-3-(4-ビフェニルカルボニル)オキソ-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4イル)プロピオネート(化合物4)の製造
窒素雰囲気中、四口フラスコに化合物3を290.0g加え、ジクロロメタン2900mlで溶解させた後、ピリジン117.2mlを添加した。10分攪拌した。約0.5時間かけてビフェニルカルボニルクロリド296.8gを徐々に添加し、その過程中、温度が20〜25℃になるように制御されている。その後、室温で、6時間攪拌・反応した。1N塩酸950mlで洗浄し、5%NaHCO3溶液950mlで洗浄し、そして、飽和NaCl溶液950mlで洗浄した。有機相を分取し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、乾燥まで濾液を減圧濃縮して、490.0g産物を得た。(3R/3S=3:1)収率:98.9%
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-3(4-フェニル)ベンゾエート(化合物6)の製造
アセトニトリル2500mlに2,2-ジフルオロ-3-(4-ビフェニルカルボニル)オキソ-3-(2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4イル)プロピオネート(化合物4)495.0gを加え、攪拌溶解した後、トリフルオロ酢酸14.5mlと蒸留水81mlを添加し、還流するように攪拌昇温し、3時間反応させ、還流に代えて蒸留し(常圧蒸留)、反応液500mlを蒸かすごとに、無水トルエン500mlを追加した。蒸留速度を500ml/15分程度にコントロールした。反応液の温度が100℃に達し、乾燥まで反応液を減圧濃縮させ、次いで、アセトアセテート及びn−ヘキサンで再結晶させ、化合物6を317.5g得た。(3R/3S=3:1)収率:80.0%
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-5-ベンゾイル-3-(4-フェニル)ベンゾエート(化合物7)の製造
窒素雰囲気中、室温で、5L四口フラスコにD-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-3(4-フェニル)ベンゾエート(化合物6)200gを加え、ジクロロメタン2000mlで溶解させた後、ピリジン59.5mlを添加し、10分攪拌した。室温で、ベンゾイルクロリド96.0gのジクロロメタン溶液(480ml)を滴下し、滴下終わってから、室温で、6時間攪拌・反応した。1N塩酸950mlで洗浄し、5%NaHCO3溶液950mlで洗浄し、そして、飽和NaCl溶液950mlで洗浄した。有機相を分取し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、乾燥まで濾液を減圧濃縮し、トルエンとn−ヘキサンで再結晶させ、異性体を除き、白色の固体化合物7を170g得た。(3R:3S=50:1)収率:65.0%
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図3参照):δ8.23(d,J=8.0 Hz,2H),8.13(d,J=7.3 Hz,2H), 7.79-7.35(m,10H), 5.88-5.85(m,1H), 5.12-5.10(m,1H),4.88-4.80(m,2H).
前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-5-フェニルアセチル-3-(4-フェニル)ベンゾエート
(合計収率:48.7%;3R:3S=38:1)
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-5-ベンゾイル-3-フェニルアセテート
(合計収率:46.5%;3R:3S=42:1)
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-5-ベンゾイル-3-(4-フェニル)フェニルアセテート
(合計収率:43.5%;3R:3S=35:1)
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-5-フェニルアセチル-3-ベンゾエート
(合計収率:45.0%;3R:3S=43:1)
1-オキソ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース(化合物9)の製造
四口フラスコに化合物3を290g加え、MeCN2700mlで溶解させ、攪拌した後、蒸留水81ml、CF3COOH 14.5mlを添加し、昇温しながら、激しく還流させ、3時間反応させた。還流に代えて蒸留し(常圧蒸留)、反応液500mlを蒸かすごとに、無水トルエン500mlを追加した。反応液の温度が100℃に達するまで蒸留速度を500ml/15分程度にコントロールした。反応が終了した後、乾燥まで反応液を減圧濃縮して、赤褐色油状化合物9を200g得た。収率:100.0%
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート(化合物7)の製造
窒素雰囲気中、化合物9(200g)をジクロロメタン2000mlに溶解させた後、DMAP34.8g、ピリジン257.5mlを添加した。10分攪拌した。約0.5時間かけてビフェニルカルボニルクロリド617.0gを徐々に添加し、その過程中、温度が20〜25℃になるように制御されている。その後、室温で、6時間攪拌・反応した。1N塩酸1800mlで洗浄し、5%NaHCO3溶液1800mlで洗浄し、そして、飽和NaCl溶液1800mlで洗浄した。有機相を分取し、無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、乾燥まで濾液を減圧濃縮して、トルエンとn−ヘキサンで再結晶させ、白色の固体化合物7 を358g得た。(3R:3S=45:1)収率:57.0%
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図4参照):
δ8.26-7.28(m,18H),5.84-5.83(m,1H),5.09-5.07(m,1H),4.82-4.79(m,2H).
前記と同じ方法で以下の化合物を製造した。
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-3,5-ジ-(4-フェニル)フェニルアセテート
(合計収率:52.0%;3R:3S=20:1)
D-エリスロ-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-フラノース-1-オキソ-3,5-ジ-フェニルアセテート
(合計収率:55.5%;3R:3S=46:1)
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート(化合物11)の製造
窒素雰囲気中、THF630mlにトリt−ブチルリチウムアルミニウムハイドライド59.8gを加え、-18℃まで冷却し、徐々に化合物7を添加し、保温しながら、2時間攪拌・反応させた。5℃以下で、緩やかに1N HClを2500ml添加し、二塩化メタン(600ml×3)で抽出して、有機相を分取し、10%炭酸ナトリウム、水で洗浄し、有機相を分取して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引濾過して、乾燥までろ液を減圧濃縮させた。ジクロロメタン950mlを添加し、溶解させ、トリエチルアミン41.7mlを添加し、0〜5℃まで降温し、メチルスルホニルクロリド23.2mlのジクロロメタン溶液(50ml)を滴下し、保温しながら、2時間攪拌・反応させ、1N HCl、10%炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、有機相を分取して無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、乾燥まで濾液を減圧濃縮して、アルコールで精製して、白色の固体100.6g (α:β=2.4:1)を得た(HPLCによる検出の結果は図1を参照)。収率:85.0%
本製品は、カラムクロマトグラフィー(アセトアセテート及びn−ヘキサンを溶離液とする)により精製され、単純なα-アノマーメタンスルホネートとβ-アノマーメタンスルホネートを得た。
α-アノマーメタンスルホネートmp:154.5〜156.5℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図5参照):
δ8.17-8.13(m,4H), 7.74-7.64(m,8H), 7.52-7.43 (m,7H), 6.18(d,J=5.5Hz,1H), 5.63(dd,J=3.5,16.5Hz,1H), 4.91-4.73(m,2H),3.22(s,3H),
13C-NMR(125MHz, CDCl3) (図6参照):
δ166.5,165.3, 147.4,146.6, 140.2, 140.0, 131.0, 130.7, 129.4, 129.3, 128.8, 128.6, 128.2, 127.7, 127.6, 127.5, 127.0, 122(q,CF2), 99.9,83.0,71.6,62.9,40.6.
質量スペクトルFAB 609(M+1);元素分析C32H26F2O8S 理論値:C:85.69% H:5.84% F:8.47% 実測値:C:85.71% H:5.80% F:8.49%
前記と同じ方法で以下の化合物を製造する。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート
(収率:79.8%;α:β=2.2:1)
N,N-ジメチル-アミノピリジンを酸スカベンジャとする。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンゼンスルホネート
(収率:66.5%;α:β=1.5:1)
(2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p−ニトロベンゼンスルホネート
(収率:69.0%;α:β=1.7:1)
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート(化合物11)の製造
窒素雰囲気中、THF 600mlにトリt−ブチルリチウムアルミニウムハイドライド59.8gを加え、-18℃に冷却し、化合物7のTHF溶液(450ml)を滴下し、保温しながら、2時間攪拌・反応させた。1N HClを2400ml添加し、反応を終了させ、二塩化メタン(500ml×3)で抽出して、有機相を分取し、10%炭酸ナトリウム、水で洗浄し、有機相を分取して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。吸引濾過して、乾燥までろ液を減圧濃縮させた。ジクロロメタン950mlを添加して溶解させ、トリエチルアミン41.7mlを添加し、0-5℃まで降温し、メチルスルホニルクロリド23.2mlのジクロロメタン(50ml)溶液を滴下し、保温しながら、2時間攪拌・反応させ、1N HCl、10%炭酸ナトリウム及び水で洗浄し、有機相を分取して無水Na2SO4で乾燥し、吸引濾過し、乾燥まで濾液を減圧濃縮し、アルコールで精製して、白色の固体88.2g (α:β=2.5:1)を得た(HPLCによる検出の結果は図2を参照)。収率:83.0%
本製品は、カラムクロマトグラフィー(エチルアセテート及びn−ヘキサンを溶離液とする)により精製され、単純なα-アノマーメタンスルホネートとβ-アノマーメタンスルホネートを得た。
α-アノマーメタンスルホネート mp:136.0〜139.0℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図7参照):
δ8.11(d,J=8.0Hz,2H),8.04(d,J=7.5Hz,2H), 7.72-7.41 (m,10H), 7.60-7.57(m,1H), 6.15 (d,J=5.0Hz,1H) , 5.60-5.56(m,1H), 4.79-4.67 (m,2H), 3.18(s,3H)
13C-NMR(125MHz,CDCl3)(図8参照):
δ165.9, 164.9,146.9, 139.6,133.5,130.6, 129.8, 129.1, 129.0, 128.5, 127.4, 127.3, 126.1,122(q,CF2),99.7,82.7, 71.0,62.5,40.2
質量スペクトルFAB 533(M+1);元素分析C26H22F2O8S 理論値:C:83.85% H:5.95% F:10.20% 実測値:C:83.88% H:5.91% F:10.21%
β-アノマーメタンスルホネート mp:162.0〜163.5℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図9参照):
δ8.16(d,J=8.0Hz,2H),8.11(d,J=7.5Hz,2H), 7.73-7.45(m,10H), 7.60-7.57(m,1H), 6.07(d,J=7.7Hz,1H),6.01-5.95(m,1H),4.78-4.62(m,2H),3.06(s,3H)
13C-NMR(125MHz, CDCl3) (図10参照):
δ166.2,165.1,147.4,140.0,134.0,131.1,130.0,129.4,129.0,127.7,126.9,122(q,CF2),99.7,80.1,69.7,63.4,40.7
前記と同じ方法で以下の化合物を製造する。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート
(収率:80.2%;α:β=2.1:1)
N,N-ジメチル-アミノピリジンを酸スカベンジャとする。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンジルスルホネート
(収率:69.3%;α:β=1.6:1)
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p−ニトロベンゼンスルホネート
(収率:70.5%;α:β=1.7:1)
1-(2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロ-3,5-ジ(4-フェニル)ベンゾイル-D-アラビノフラノース-4-アミノピリミジン-2-オン(化合物13)の製造
窒素雰囲気中、シチジン100gをキシレン550mlに加え、そして、硫酸アンモニウム0.5g、ヘキサメチルジシラザン283mlを加え、還流するまで昇温し、3時間反応させ、乾燥まで減圧濃縮し、キシレン600mlを添加し、100℃まで昇温し、5時間以内に2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート(化合物11)(α:β=2.4:1)219gのキシレン溶液(1100ml)を滴下し、滴下終わってから、還流しながら、3時間反応させた(α:β=1:1.8)。40℃まで降温し、水(500ml×3)、5%炭酸水素ナトリウム500ml及び塩水で洗浄し、乾燥まで有機相を濃縮し、アルコールで再結晶して、α-アノマー異性体を除去し、目標化合物119.0g (α:β=1:40)を得た。収率:53.0%
前記と同じ方法で以下の化合物を製造する。
1-(2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロ-3,5-ジ(4-フェニル)ベンゾイル-D-アラビノフラノース-4-アセチルアミノピリミジン-2-オン
(収率:49.5%;α:β=1:35)
1-(2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロ-5-ベンゾイル-3-(4-フェニル)ベンゾエート-D-アラビノフラノース-4-アミノピリミジン-2-オン(化合物13)の製造
窒素雰囲気中、シチジン400gをトルエン2200mlに加え、そして、硫酸アンモニウム2.0g、ヘキサメチルジシラザン1130mlを加え、還流するまで昇温し、3時間反応させ、乾燥まで減圧濃縮し、キシレン2400mlを添加して溶解させ、100℃まで昇温し、3時間以内に2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート(化合物11)(α:β=2.5:1)122gのトルエン溶液(600ml)を滴下し、滴下終わってから、還流しながら、5時間反応させた(α:β=1:2.1)。60℃まで降温し、メタノール780mlを滴下し、10分攪拌した後、2N HClを780ml滴下し、その結果、大量の固体が析出し、保温しながら、20分攪拌し、室温まで降温し、吸収濾過し、2N HCl(1000ml×3)で濾過ケーキを洗浄して、シチジンを除き、さらにアルコールで精製して、α-アノマー異性体を除去し、目標化合物78.7g (α:β=1:35)を得た。収率:55.0%
β-アノマー化合物13 mp:247.5-248.5°C。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)(図11参照):
δ8.13(d,J=7.5Hz,2H), 7.97(d,J=7.5Hz,2H) , 7.87(d,J=7.5Hz,2H) , 7.77 (d,J=7.3Hz,2H) , 7.66(d,J=6.5Hz,2H) , 7.55-7.44(m,6H) , 6.40(s,br,1H), 5.86(s,br.1H) , 4.78-4.71(m,3H).
前記と同じ方法で以下の化合物を製造する。
1-(2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロ-5-ベンゾイル-3-(4-フェニル)ベンゾエート-D-アラビノフラノース-4-アセチルアミノピリミジン-2-オン
(収率:51.5%;α:β=1:40)
2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン(化合物2)の製造
窒素雰囲気中、化合物13をメタノール/アンモニア溶液に加え、室温で、攪拌して、一晩反応させた。乾燥まで減圧濃縮し、水で溶解させ、エチルアセテートで抽出し、水相を濃縮して、ゲムシタビン18.7gを得た。(純度: 97.0% , ee 99.5%) 収率:88.5%
塩酸ゲムシタビンの製造
化合物2をイソプロピルアルコールに溶解させ、0〜5℃まで降温し、pHが2になるように濃塩酸を滴下して、保温しながら、2時間結晶を育成し、吸引濾過し、イソプロピルアルコール100mlで濾過ケーキを洗浄して、ゲムシタビン塩酸塩51.2gを得た。(純度 : 99.8%) 収率:90.0%
Claims (15)
- 以下の反応を含む、ゲムシタビン又はその塩酸塩の製造方法。
R2は水素、C1〜C4アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
条件としては、G1とG2のうち、少なくとも一つのR2はフェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
ここに述べた置換フェニル基はC1〜C4アルキル基、又はハロゲンで置換されたフェニル基である、
G3はC1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基から選ばれる基である、
G4とG5は、それぞれ独立に、C1〜C7トリアルキルシリル基;t-ブトキシカルボニル基、カルボベンゾキシ基又は9-フルオレニルメトキシカルボニル基;或いは、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイルから選ばれる基である。] - 前記反応が、α-アノマーに富んだ式11の化合物と式12の化合物を反応して、β-アノマーに富んだ式13の化合物を得るものである請求項1に記載の製造方法。
- G2がビフェニルカルボニル基である請求項1に記載の製造方法。
- G1とG2がいずれもビフェニルカルボニル基であり、G3がメチルスルホニル基である請求項3に記載の製造方法。
- 前記反応が、式12の化合物をα-アノマーに富んだ式11の化合物に対して所定のモル比で有機溶媒に溶解させ、40〜300℃まで加熱し、20時間以内に、予め有機溶媒に溶解しておいたα-アノマーに富んだ式11の化合物溶液を滴下し、滴下終わってから、保温しながら10分〜20時間反応させて、β-アノマーに富んだ式13の化合物を得るものである請求項1〜4いずれかに記載の製造方法。
- 前記有機溶媒が、1,2-ジクロロエタン、トルエン、キシレン、置換ベンゼン、アニソール、ジフェニルエーテル、又は置換ジフェニルエーテルからなる1種又は2種以上の混合物であり、反応温度が110〜130℃である請求項5に記載の製造方法。
- さらにゲムシタビンと塩酸を反応して塩酸ゲムシタビンを生成する請求項6に記載の製造方法。
- そのα-アノマー又はβ-アノマー、或いはこれらの混合物を含む下記式で表される化合物。
R2は水素、C1〜C4アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基からなる群から選ばれる基である、
なお、G1とG2のうち、少なくとも一つのR2はフェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
ここに述べた置換フェニル基はC1〜C4アルキル基、又はハロゲンで置換されたフェニル基である、
G3はC1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基又は置換アリールスルホニル基から選ばれる基である。] - G1とG2が、それぞれ独立に、ベンソイル基、フェニルアセチル基、ビフェニルカルボニル基、ビフェニルアセチル基である、
なお、G1とG2のうち、少なくとも一つのR2がフェニル基又は置換フェニル基から選ばれる基である、
G3はメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、p-トルエンスルホニル基、p-ニトロベンゼンスルホニル基から選ばれる基である請求項9に記載の化合物。 - G1とG2がいずれもビフェニルカルボニル基であり、G3がメチルスルホニル基である請求項9に記載の化合物。
- G1がベンゾイル基であり、G2がビフェニルカルボニル基であり、G3がメチルスルホニル基である請求項9に記載の化合物。
- 以下の化合物から選ばれた請求項9〜12のいずれかに記載の化合物。
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンゼンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p-ニトロベンゼンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1α-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1β-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-3,5-ジ-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1α-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
1β-2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-メタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-エタンスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-ベンジルスルホネート;
2-デオキシ-2,2-ジフルオロ-D-アラビノフラノース-5-ベンゾエート-3-(4-フェニル)ベンゾエート-1-p-ニトロベンゼンスルホネート。 - 下記のステップを含む、請求項9に記載の化合物の製造方法。
次は、トリフルオロ酢酸と水の存在下で、アセトニトリルに式4の化合物を加水分解させて、式5の化合物を生成し、その後、還流により式5の化合物を脱水してラクトン化し、式6の化合物を得た。
次いで、酸スカベンジャの存在下で、有機溶媒に式6の化合物とアシル化剤を反応させ、5’位の水酸基が保護された式7の化合物を製造し、エチルアセテートとn-ヘキサンにより精製して、単純なエリスロ構造を得た。アシル化剤は、ベンゾイルクロリド、フェニルアセチルクロリド、ビフェニルカルボニルクロリド及びビフェニルアセチルクロリドから選択され、酸スカベンジャは、ピリジン、トリエチルアミン及びN,N-ジメチル-4-アミノピリジンから選択される。
最後に、一種類の還元剤の存在下で、式7の化合物を還元して、式10の化合物を得た後、有機溶媒に式10の化合物とスルホン化剤及び酸スカベンジャを反応して、α-アノマーに富んだ(α:βは2 - 2.5:1に達する)式11の化合物を得た。そのスルホン化剤は、C1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基と置換アリールスルホニル基から選択される。
ただし、G1、G2及びG3の定義は請求項9に説明した通りである。] - 式11の化合物の水酸基保護基が同じである場合、下記のステップを含む、請求項9に記載の化合物の製造方法。
次いで、一種類の還元剤の存在下で式7の化合物を還元して、式10の化合物を得た後、有機溶媒に式10の化合物とスルホン化剤及び酸スカベンジャを反応して、α-アノマーに富んだ式11の化合物を得た。前記スルホン化剤は、C1〜C4アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、置換アルキルスルホニル基と置換アリールスルホニル基から選ばれる基である。
ここで、G1とG3は同じ基であり、且つG1、G2とG3の定義は請求項9に説明した通りである。]
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