KR100406159B1 - β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법 - Google Patents

β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100406159B1
KR100406159B1 KR10-1998-0704473A KR19980704473A KR100406159B1 KR 100406159 B1 KR100406159 B1 KR 100406159B1 KR 19980704473 A KR19980704473 A KR 19980704473A KR 100406159 B1 KR100406159 B1 KR 100406159B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
rti
group
halogen
formula
Prior art date
Application number
KR10-1998-0704473A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19990072141A (ko
Inventor
타렉 맨스워
알렉스 심포이아
크르지스즈토푸 베드나르스키
Original Assignee
샤이어 바이오켐 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 샤이어 바이오켐 인코포레이티드 filed Critical 샤이어 바이오켐 인코포레이티드
Publication of KR19990072141A publication Critical patent/KR19990072141A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100406159B1 publication Critical patent/KR100406159B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 1,3-디옥솔란 당 고리를 포함한 생화학적으로 중요한 뉴클레오시드 아날로그를 조제하기 위한 조성물과 방법에 관계된다. 특히, 본 발명은 약 -10℃의 온도 이하에서 식 (Ⅱ)의 중간물과 함께 염기를 글리코실화에 의한 베타 (시스)의 입체선택적인 합성에 관계되며, R1과 L은 상술한 바와같다.

Description

β-뉴클레오시드 아날로그 화합물 및 그의 염을 제조하기 위한 방법{Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with βconfiguration}
뉴클레오시드와 그들의 아날로그는 화학요법의 항바이러스제, 항암제, 면역조절제, 항생물질의 활성의 중요한 군(class)을 나타낸다. 3'-아지도-3'데옥시티미딘(AZT), 2',3'-디데옥시이노신(ddI), 2',3'-디데옥시시티딘(ddC), 3'-데옥시-2',3'-디디하이드로티미딘(d4T) 그리고 (-)-2'-데옥시-3'티아시티딘(3TCTM)과 같은 뉴클레오시드 아날로그는 인류면역결핍 바이러스에 의해 발생된 감염의 치료를 위해 임상적으로 공인되었다. 2'-데옥시-2'메틸이디네시티딘 (DMDC, 야마가미 등. Cancer Research 1991, 51, 2319) 및 2'-데옥시-2', 2'-디플로로시티딘 (겜시티딘, 헤르텔 등. J. Org. Chem. 1988, 53, 2406) 은 항종양 활성과 함께 뉴클레오시드 아날로그이다. 7-티아-8-옥소구아노신, 8-브로모구아노신 및 8-메르캅토구아노신(Wicker et al. Cell Immunol. 1987, 106, 318) 과 같은 많은 C-8 치환된 구아노신은 인터페론의 생산을 유발하고 면역 시스템을 자극한다. 상기 모든 생화학적으로 활성있는 뉴클레오시드는 단일의 경상이성체이다.
최근, 3TCTM(코트 등. Antimicrob. Agents Chemother. 1992, 36, 202), (-)-FTC (창 등. J. Bio. Chem. 1992, 267, 13938-13942) (-)- 디옥솔란 C (김 등. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6899) 와 같은 2', 3'-디데옥시뉴클레오시드 아날로그의 3'-헤테로치환된 군의 여러 요소는 HIV 와 HBV 복제에 대한 잠재적인 활성과 β-L절대배열을 가지는 것으로 보고되어 왔다. (-)-디옥솔란 C는 항종양활성을 가지는 것으로 보고되어 왔다. (그루브 등. Cancer Res. 1995, 55, 3008-3011). 디데옥시뉴클레오시드 아날로그 (-)-doTC 와 (-)-doTFC (맨스워 등. J. Med. Chem. 1995, 38, 1-4)는 HIV-1에 대한 활성에서 선택적이다.
뉴클레오시드 아날로그의 입체선택적인 합성을 위해, 뉴클레오염기가 탄수화물 부위에서 아노머화를 일으키지 않고, 원하는 상대적인 입체화학과 함께 주요하게 삽입되어질 수 있다. 이를 달성하기 위한 하나의 접근은 탈산소화 반응의 변화에 의해 미리 결집된 뉴클레오시드의 탄수화물의 부위를 개질하는 것이다. (추 등. J. Org. Chem. 1989, 54, 2217-2225; 마르쿠시오 등. Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 1695-1701; 스타렛 등. Nucleosides Nucleotides 1990, 9, 885-897, 브핫 등. Nucleosides Nucleotides 1990, 9, 1061-1065). 그러나 이러한 접근은 절대배열이 출발 뉴클레오시드의 그것과 유사한 아날로그의 합성에 제한되고 , 긴 절차가 탈산소화에 선행해서 출발 뉴클레오시드를 조제할 것이 요구된다면 β-L 디데옥시뉴클레오시드를 위한 경우가 될 것이므로 실용적이지 않을 것이다. 입체선택성을 달성하기 위한 또 하나의 접근은 루이스산 커플링 절차나 SN-2와 같은 조건하에서 탄수화물 부위와 함께 염기나 그것의 합성 전구체의 반응에 의해서 뉴클레오시드 아날로그를 수집할 것을 요구하는 것으로 보고되어져 왔다. 디데옥시당에 대한 염기의 글리코실화는 옆의 기의 참여가 가능한 탄수화물 고리에서 2'-치환기의 부재하에 낮은 입체선택성에서 발생하는 것은 종전 기술에서 잘 알려져 있다. Okabe et al.(J. Org. Chem. 1988, 53, 4780-4786)은 루이스산으로써 에틸알루미늄 디클로라이드와 함께 ddC의 β:α 이성체의 가장 높은 비율을 60:40으로 보고했다. 그러나, 탄수화물의 C-2 위치에서 페닐셀렌닐 치환기 (추 등. J. Org. Chem. 1980, 55, 1418-1420 ; 비치 등. J. Org. Chem. 1992,57, 3887-3894) 또는 페닐설페닐 일부분 (윌슨 등. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 1815-1818)과 함께 β:α비율은 99 : 1 까지 증가된다. 바라는 α-입체화학과 함께 그러한 치환기를 삽입하는 문제점을 극복하기 위해, 가와카미 등.(Nucleosides Nucleotides 1992, 11, 1673-1682)은 2,2-디페닐티오-2,3-디데옥시리보오즈에서 처럼 당의 C-2에서 비치환이, 촉매로써 트리메틸실릴트리플레이트 (TMSOTf)의 존재하에 실릴화된 염기와 반응했을 때 β:α = 80 : 20의 비율에서 뉴클레오시드를 산출하는 것으로 보고했다. 이러한 전술이 β-아노머의 합성을 가능하게 했음에도 불구하고, 페닐티오기의 제거는 의문시됨이 판명되었다.
C-2치환체를 입체선택적으로 삽입하는 제한된 보편성 때문에, 페닐설페닐핼라이드 또는 N-요오드썩신이미드와 퓨라노이드글리칼 중간물에 대한 뉴클레오염기의 구전자부가에 기초한 합성의 방법론이 보고되어졌다. (김 등. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5733-5376; 가와카미 등. Heterocycles 1993, 36, 665-669; ; 왕 등. Tetrahedron lett. 1993, 34, 4881-4884; 엘-라그다치 등. Tetrahedron lett. 1993, 34, 2821-2822). 이러한 접근에서, 2'-치환체는 제자리에 삽입되어졌지만, 다단계 공정이 그러한 치환체의 제거를 위해 필요하다.
1-클로로 및 1-브로모 2,3-디데옥시당의 SN-2같은 커플링 절차는 연구되어졌다.(파리나 등. Tetrahedron Lett. 1988, 29, 1239-1242; 가와카미 등. Heterocycles 1990, 31, 2041-2053) 그러나, 보고된 뉴클레오시드의 가장 높은 비율은 각각 70:30이다.
당 부위가 옥사티올라닐 또는 디옥솔라닐 유도체일 때 당 전구체의 α-페이스에 대한 Sncl4또는 Ti(O-Pr)2Cl2와 같은 금속염의 합성물은 β-피리미딘 뉴클레오시드를 생산한다, (최 등. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9377-9379). 이러한 접근에서 얻어진 α-아노머에 대한 β-의 높은 비율에도 불구하고, 경상이성체적으로 순수한 당 전구체와 함께 연속적인 제한은 라세믹 뉴클레오시드를 이끄는 것으로 보고되어진다. (비치 등, J. Org. Chem. 1992, 57, 2217-2219; 흠버 등. Tetrahedron Lett. 1992, 32, 4625-4628; 훙 등. J. Org. Chem. 1992, 57, 5563-5565) 라세믹 뉴클레오시드의 하나의 경상이성체 형태를 생산하기 위하여, 효소의 그리고 화학적인 분해력이 있는 방법이 필요하다. 성공적이라면, 그러한 방법은제조된 물질의 반을 낭비하는 실질적인 불이익을 겪게 된다.
상기 예에서 실험했듯이, 종전 기술은 β-뉴클레오시드를 발생시키기 위한 효율적인 방법이 부족하다. 자세히는, C-4'에서 보호된 히드록시메틸기를 수송하려는 당 전구체와 함께, 낮은 선택성이 β-이성체의 합성 또는 라세미화 문제가 발생되는 동안 직면하게 된다. 특별히 종래기술은 라세미화 없이 C-2 보호된 하이드록시메틸 일부분을 수송하는 당 중간물로부터 입체선택적으로 디옥솔란을 생산하는 방법이 부족하다. 그러므로, 생화학적으로 활성인 β-뉴클레오시드 아날로그의 일반적인 입체선택적인 합성은 중요한 목적이다.
국제특허출원공개 WO92/20669는 실릴화된 뉴클레오염기와 뒤에 바라는 히드록시메틸기에 대한 C-2 에스테르기를 감소함과 함께 C-2 에스테르 일부분을 수송하는 당 중간물을 커플링함으로써 입체선택적으로 디옥솔란을 생산하는 방법을 개시한다. 그러나, 피리미딘 염기에서 지나친 감소 문제는 개시되어져 왔다.(체 등. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 7807-7810).
의태의 2',3'-디데옥시퓨라노실 고리로서 1,3-디옥솔라닐당을 포함하는 뉴클레오시드 아날로그는 실릴화된 퓨린과 C-2 히드록시메틸과 C-4 아세톡시 치환체를 포함하는 1,3-디옥솔란과 함께 피리미딘 염기를 글리코실화함으로서 제조되어져 왔다. 결정적인 커플링 반응은 트리메틸실리트리플레이트(TMSOT) 또는 요오드트리메틸실란(TMSI)에 의해 조정되어 지고 β와 α-아노머의 1:1 혼합물을 생산한다. (김 등. J. Med. Chem. 1992, 35, 1987-1995 및 J. Med. Chem. 1993,36,30-37; 벨루 등. Tetrahedron Lett. 1992, 33, 6948-6952; 및 에반 등. Tetrahedron Astmmetry1992, 4, 2319-2322). 촉매로써 금속염을 사용함으로서 β-뉴클레오시드는 호의적이지만(최 등. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 9377-9379) 라세미화나 선택성의 감소는 연속적인 제한이된다. (진 등. Tetrahedron Asymmetry 1993, 4, 2111-2114).
(발명의 요약)
본 발명의 양상에 따라, 식(Ⅲ)과 그 염의 β-뉴클레오시드 아날로그 화합물을 생산하기 위한 방법으로서,
R1은 히드록실 보호기이고, R2는 퓨린 또는 피리미딘염기 또는 그것의 아날로그 또는 유도체이고, 식 (Ⅱ)의 중간물과 함께 약 -10℃이하의 온도에서 상기 퓨린 또는 피리미딘염기를 글리코실화하는 것을 함유하는 방법인 것을 특징으로 한다.
여기서 L은 할로겐이다.
글리코실화 이후에, 그 때 식(Ⅲ)의 화합물은 식(Ⅰ)의 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 아날로그를 부여하기 위하여 히드록실 보호기 R1의 비보호를 받을 수 있다.
R2는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명은 디옥솔란 당고리를 포함하는 뉴클레오시드 아날로그를 조제하기 위한 조성물과 방법에 관계된다. 자세히는, 본 발명은 β 또는 시스(cis) 배열을 가지는 1,3-디옥솔란 뉴클레오시드의 입체선택적인 합성에 관계된다.
본 발명은 고수율로 퓨린이나 피리미딘 뉴클레오염기와 바라는 β-이성체에 호의적인 선택성과 함께 C-2 보호된 히드록시메틸기를 수송하는 커플링 당 전구체에 의해 디옥솔란 뉴클레오시드 아날로그를 생산하기 위한 새로운 방법을 제공한다.
이하에서 사용된 [뉴클레오시드 아날로그 또는 유도체]는 다음의 어느 것에서 또는 다음과 같은 방식의 결합에서 개질되어질 수 있는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 아날로그에 연결된 1,3-디옥솔란을 포함하는 화합물이다 ;
치환체(즉, 5-플루오로시토신)의 부가 또는 이소스테릭기(즉, 7-디아자나데닌)에 의한 하나의 기의 대체와 같은 염기 개질 ;
염기에 대한 당의 부착 부위의 개질이나 어느 치환체에 의한 히드록실기의 치환과 같은 당 개질(즉, N-1 부위에서 대개 당에 부착된 피리미딘 염기는, 예를 들면, N-3 또는 C-6 위치에서 부착되어질 수 있고, N-9 위치에 부착된 퓨린은, 예를 들면, N-7에서 부착되어질 수 있다.
퓨린 또는 피리미딘 염기는 천연적으로 뉴클레오티드를 발생하는 데에서 발견된 퓨린 또는 피리미딘 염기를 의미한다. 아날로그는 그러한 천연적으로 발생한염기와 흡사한 염기이며 그 구조에서(원자의 종류와 그들의 배열) 천연적으로 발생한 염기에 유사하지만 부가적인 것을 소유하거나 천연적으로 발생한 염기의 기능적인 성질의 어떤 것이 부족하다. 그러한 아날로그는 질소원자( 즉, 5-아자시토신과 같은 5-아자피리미딘) 또는 역으로 (즉, 7-디아자아데닌 또는 7-디나자구아닌과 같은 7-다아자퓨리딘) 또는 양자 (즉, 7-다아자, 8-아자퓨리딘) 에 의해 CH 일부분의 대체에 의해 유도된 것들을 포함한다. 그러한 염기의 아날로그나 유도체들은 고리 치환체가 종래기술에서 알려진 종래의 치환체 즉 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬에 의해 혼합되거나 제거되거나 개질된 것을 특징으로 하는 염기를 나타내고, 그러한 퓨린, 피리미딘 염기 아날로그 및 유도체들은 종래 기술에서 잘 알려져 있다.
R1은 히드록실 보호기이다. 적당한 보호기는유기합성에서의 보호기Green, John, J, Wiley, 및 Sons, New York (1981)에 자세히 서술된 것들을 포함한다. 바람직한 히드록실 보호기는 C1-6아실 즉, 포르밀, 아세틸, 치환된 아세틸, 프로피오닐, 부타노일, 피발아미도, 2-클로로아세틸 ; 아릴 치환된 C1-6아실 즉, 벤조일, 치환된 벤조일 ; C1-6알콕시카르보닐 즉 메톡시카르보닐 ; 아릴옥시카르보닐 즉 페녹시카르보닐 과 같은 에스테르 형성기를 포함한다. 또 다른 바람직한 히드록실 보호기는 C1-6알킬 즉 메틸, t-부틸 ; 아릴 C1-6알킬 즉 벤질, 할로겐으로 임의로 치환된 디페닐메틸과 같은 에테르 형성기를 포함한다. 특히 바람직한 히드록실 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤조일 및 할로겐으로 임의로 치환된 벤질이다.보다 자세히 바람직한 실시예에서 R1히드록실 보호기는 벤질이다.
바람직한 실시예에서, R2는 다음과 같이 구성된 군에서 선택된다;
여기서 R3은 수소, C1-6알킬 및 C1-6아실기로 구성되는 군에서 선택되고;
R4및 R5는 수소, C1-6알킬, 브롬, 염소, 불소 및 요오드로 구성되는 군에서 독립적으로 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6아실, C1-6아실록시, 카르바모일, 및 티오카르마모일로 구성되는 군에서 선택되고;
X 와 Y 는 수소, 브롬, 염소, 불소, 요오드, 아미노, 및 히드록실기의 군에서 독립적으로 선택된다.
특히 바람직한 실시예에서 R2는
여기서 R3및 R4는 앞서 규정된 바와 같다.
특히 바림직한 실시예 R2는 시토신 또는 그것의 아날로그 또는 유도체이다. 가장 바람직하게 R2는 시토신, N-아세틸시토신 또는 N-아세틸-5-플루오로시토신이다.
바람직한 실시예 R3는 H이다. 다른 바람직한 실시예 R3는 아세틸과 같은 C1-4아실이다.
바람직한 실시예 R4및 R5는 수소,메틸 또는 에틸과 같은 C1-4알킬 및 F, Cl, I 또는 Br과 같은 할로겐으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직한 실시예는 R4및 R5는 수소이다. 다른 특히 바람직한 실시예 R4및 R5는 F이다.
바람직한 실시예 R6는 수소, 할로겐, 카르복시 및 C1-4알킬에서 선택된다. 특히 바람직한 실시예 R6는 H, F, 또는 Cl 그리고 가장 바람직하게는 H이다.
바람직한 실시예 X와 Y는 H, F, Cl의 군으로부터 독립적으로 선택된다. 특히 바람직힌 실시예 X와 Y는 수소이다.
L은 불화물, 브롬화물, 염화물 및 요오드화물로 구성된 군에서 선택된다.
특히 바람직한 실시예 L 은 요오드기이다. 이 경우, 잔여기 (L) 은 다른 잔여기 (L') 즉 요오드 일부분을 포함하는 루이스산과 함께 아세톡시의 치환에 의해 조제될 수 있다. 바람직하게 그러한 루이스산은 식 (Ⅳ)를 가진다:
R3', R4' 및 R5' 는 수소로 구성된 군에서 독립적으로 선택된다 : C1-20알킬(즉, 메틸, 에틸, t-부틸), 할로겐(F, C1, Br, I)에 의한 임의의 치환, C6-20알콕시(즉, 메톡시) 또는 C6-20아릴록시(즉, 페녹시) : C7-20아랄킬 (즉, 벤질), 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시(즉, p-메톡시벤질)에 의한 임의의 치환 ; C6-20아릴 (즉, 페닐), 할로겐, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시에 의한 임의의 치환 ; 트리알킬실릴 ; 불화물, 브롬화물, 염화물 및 요오드화물 ; 및
R6' 는 할로겐 (F, C1, Br, I) 으로 구성된 군에서 선택되고, 바람직하게는 요오드(요오드화물) ; C1-20설포네이트 에스테르, 할로겐에 의한 임의의 치환물(예를 들면, 트리플루오로메탄 설포네이트) ; C1-20알킬 에스테르, 할로겐에 의한 임의의 치환물(예를 들면, 트리플루오로아세테이트) ; 1가의 폴리핼라이드(예를 들면,트리요오드) ; 일반식 (R3')(R4')(R5')Si의 3치환된 실릴기로서 여기서 R3', R4', R5'는 상기에서 정의한 바와 같고 ;
포화된 또는 비포화된 셀렌닐 C6-20아릴 ; 치환된 또는 비치환된 C6-20아릴설페닐 ; 치환된 또는 비치환된 C1-20알콕시 알킬 ; 그리고 트리알킬실록시이다.
L'는 식(Ⅳ)의 루이스산을 사용한 요오드 잔여기에 의해 치환될 수 있는 잔여기이다. 적절한 잔여기 L'는 아실록시; 알콕시; 알콕시카르보닐; 아미도; 아지도; 이소시아나토; 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 비포화된 티오레이트; 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 비포화된 셀레노, 셀레닐 또는 셀레노닐 화합물 ; -OR 여기서 R은 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 비포화된 알킬기 ; 치환된 또는 비치환된 알킬 이미디에이트기 ; 치환된 또는 비치환된, 포화된 또는 비포화된 포스페이트, 그리고 치환된 또는 비치환된, 지방족 또는 방향족 설피닐 또는 설포닐기 를 포함한다. 바람직한 실시예 L'는 아세톡시이다,
바람직한 실시예에서, 본 발명은 식 (Ⅲ)의 β-뉴클레오시드 아날로그를 생산하기 위한 입체선택적인 방법을 제공하고, 저온의 조건하에 앞서 규정한 바와 같이 식 (Ⅱ)의 중간물과 함께 퓨린, 피리미딘염기 또는 그것의 아날로그 또는 유도체의 글리코실화에 의한 염 또는 에스테르이다. 바람직하게는, 글리코실화반응은 -10℃ 이하의 온도에서 즉, 약 -10 에서 -100℃ 그리고 더 바람직하게는 -20℃ 이하에서 발생한다. 가장 바람직한 실시예에서 글리코실화반응은 약 -20℃에서 -78℃사이에서 발생한다.
식Ⅱ의 중간물은 실릴화한 퓨린 또는 피리미딘염기와 -40℃에서 -78℃와 같은 저온하에, 탄화수소와 같은 적절한 유기용매, 예를 들면, 톨루엔, 디클로로메탄과 같은 할로겐화한 탄화수소(DCM), 이세토니트릴과 같은 니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 테트라히이드로퓨란과 같은 에테르, 또는 그것의 혼합물에서 편리하게 반응한다. 실릴화한 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 그것의 아날로그 및 유도체는 WO92/20669에 서술한 것처럼 조제될 수 있고, 그 내용이 참증으로서 여기에 구체화되어 있다. 그러한 실릴화제는 적당한 것으로서, 산 또는 염기 촉매와 함께 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라존, 트리메틸실릴 트리플레이트 t-부틸디메틸실릴 트리플레이트 또는 트리메틸실릴 클로라이드이다. 바람직한 실릴화제는 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실라존이다.
식(Ⅰ)의 화합물을 형성하기 위하여, 적절한 비보호조건은 메탈놀릭 또는 에탄올릭 암모니아 또는 메탄올 또는 N-4 디아세탈레이션을 위한 테트라하이드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기를 포함한다.
목탄 에 대한 산화 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 시클론헥센 또는 암모늄 포르메이트와 같은 수소공여체와 함께 이행 탈아세틸화 수소화분해가 5'-아릴기의 제거를 위해 적당하다.
식(Ⅱ)의 중간물은 중간물 Ⅱa와 Ⅱb에 의해 되어진 것은 이해될 것이다.
글리코실화 단계가 동량의 중간물 Ⅱa와 Ⅱb를 사용하여 수행된다면, 식Ⅰ의 β-뉴클레오시드의 라세믹 혼합물이 얻어진다는 것은 더 이해가 될 것이다.
얻어진 디아스테레오믹 혼합물의 분리는, 예를 들면, 식Ⅱ의 화합물과 실릴화된 염기사이에서 커플링 후에, 실리카겔에서 크로마토그라피 또는 적절한 용매하에 결정화에 의해 달성될 수 있다는 것은 종래기술의 그것에서 명백하다.(참조, 예 : 제이 작크 등. Enantiomers, Racemates and Resolutions, pp251-369, John Wiley and Sons, New York 1981).
그러나, 글리코실화가 식Ⅱa 나 식Ⅱb중 의 광학적으로 순수한 화합물을 사용하는 것, 그럼으로써 고광학적 순도에서 바라는 뉴클레오시드 아날로그를 생산하는 것이 수행되는 것은 바람직하다.
식Ⅱa와 Ⅱb의 화합물은 C-4 중심에서 두 디아스테레오머 에피머의 혼합물로서 존재한다. 식Ⅱa의 화합물을 함유하는 디아스테레오머의 어느 혼합물은 물론 단일의 디아스테레오머가 고광학적 순도에서 β-뉴클레오시드를 생산하기 위한 실릴화된 염기와 반응한다. 시스-입체화학을 가지는 C-4 에서 염기는 C-2에서 히드록실메틸 일부분에 비례한다. 실릴화된 염기와 함께 식Ⅱa의 두 디아스테레오머의 반응비율은, 그러나 다를 수 있다. 유사한 발견이 β-D 뉴클레오시드의 합성을 위해 식Ⅱb의 중간물을 위해 존재한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명은 실릴화된 피리미딘 또는 퓨린 염기 또는 그것의 아날로그 또는 유도체와 함께 글리코실화에 선행하여 저온 (-78℃)에서 이오도트리메틸실란 또는 디이오도실란과 함께 알려진 아노머 2S- 벤질옥시메틸-1.3-디옥솔란-4S 및 식(Ⅴ)의-4R 아세톡시 유도체와 반응함으로써 식Ⅱ의 아노모 이오다이드를 생산하기 위한 단계를 제공한다. (도해 1)
시약과 조건 :
ⅰ) BnO/톨루엔 TSHO/80%/2.7:1.0 시스/트랜스 ;
ⅱ) MeOH/LiOH ;
ⅲ) 컬럼 분리
ⅳ) Pb(OAc)4/MeCN/Py/2h/RT/80%; 및
ⅴ) TMSI 또는 SiH2I2/CH2Cl2/-78℃.
아노머 아세톡시 중간물(Ⅵ)을 생산하기 위한 적절한 방법은 종전 기술에서의 것들에 대해 쉽게 분명해질 것이고 L-아스코르빈산(벨루 등. Tetrahedron Lett. 1992,33, 6949-6052) 또는 D-만니톨 (에반 등. Tetrahedron Asymmetry 1993,4, 2319-2322)로부터 유도된 벤질옥시메틸아세탈의 산화적 감성을 포함함다.
알려진 2S-벤질옥시메틸-1, 3-디옥솔란-4S-카르복실산 (Ⅴ)은 산성조건하에, 벤질옥시아세트알데히드와 같은 히드록시아세트알데히드의 보호된 유도체와 함께상업적으로 유용한 2,2-디메틸-1,3-디옥설란-4S-카르복실산을 반응에 의해 2S, 4R 이성체에 우선해서 일반화되어질 수 있음이 또한 발견되었다.
본 발명의 디아입체선택적인 방법에서, 다음과 같은 중간물이 또한 제공되어진다 :
- 2S-벤질옥시메틸-4R-요오드-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸-4S-요오드-1,3 디옥솔란 ;
- β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-N-4-아세틸-시티딘 ;
- β-L-5'-벤질옥시-2'-데옥시-3'-옥사시티딘 ;
- β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-5-플루오로-N4-아세틸-시티딘 ; 그리고
- β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-5-플루오로시티딘.
실시예 1a: 2S-벤질옥시메틸-4R-요오드-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸 -4S-요오드-1,3 디옥솔란 (화합물 #1)
2S-벤질옥시메틸-4S 아세톡시-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸-4R-아세톡시-1,3 디옥솔란으로 구성된 1:2 비율(6g; 23.8 m몰)의 혼합물은 진공에서 톨루엔과 함께 공비증류에 의해 건조되어졌다. 톨루엔의 제거후에, 잔류오일은 건조 디클로로메탄 (60 ml)에 용해되어졌고 요오드트리메틸실란 (3.55 ml; 1.05 당량)은 활발한 교반하에 -78℃에서 첨가되어졌다. 드라이-아이스/아세톤 조는 첨가후에 제거되어졌고 혼합물은 룸온도까지 따뜻하도록 허용되어졌다.(15분)1H NMR 은 2S-벤질옥시메틸-4R- 요오드-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸-4S- 요오드-1,3 디옥솔란의 형성을 가리킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65-4.25 (2H,m) ; 4.50-4.75 (4H,m) 5.40-5.55 (1H, 중복된 3개 한 조) ; 6.60-6.85(1H, d of d) ; 7.20-7.32 (5H, m).
실시예 1b ; 2S-벤질옥시메틸-4R-요오드-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸-4S-요오드-1,3 디옥솔란 (화합물 #1)
2S-벤질옥시메틸-4S 아세톡시-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸 -4R-아세톡시-1,3 디옥솔란으로 구성된 1:2 비율(6g; 23.8 m몰)의 혼합물은 진공에서 톨루엔과 함께 공비증류에 의해 건조되어졌다. 톨루엔의 제거후에, 잔류오일은 건조 디클로로메탄 (60 ml)에 용해되어졌고 디요오드실란 (2.4 ml; 1.05 당량)은 활발한 교반하에 -78℃에서 첨가되어졌다. 드라이-아이스/아세톤 조는 첨가후에 제거되어졌고 혼합물은 룸온도까지 따뜻하도록 허용되어졌다.(15분)1H NMR 은 2S-벤질옥시메틸-4R- 요오드-1,3 디옥솔란 및 2S-벤질옥시메틸-4S- 요오드-1,3 디옥솔란의 형성을 가리킨다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.65-4.25 (2H,m) ; 4.50-4.75 (4H,m) 5.40-5.55 (1H, 중복된 3개 한 조) ; 6.60-6.85(1H, d of d) ; 7.20-7.32 (5H, m).
실시예 2 : β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-N-4-아세틸-시티딘 (화합물 #2)
디클로로메탄에서 앞서 조제된 요오드 중간물 (실시예1)은, -78℃까지 냉각되어졌다. 1,1,1,3,3,3-헥사메틸 디실라존 (HMDS) 에서 환류에 의해 형성된 미리실릴화된 N-아세틸 시토신 (1.1 당량)과 HMDS의 증발에 의해 일어난 항산암모늄은 30ml 디클로로메탄에 용해되어졌고 요오드 중간물에 첨가되어졌다. 반응 혼합물은 1.5 시간 동안 -78℃에서 유지되어졌고 그후에 중탄산나트륨 수용액에 쏟아졌고 디클로로메탄으로 추출되어졌다.(2×25 ml). 유기적인 상태는 황산나트륨으로 건조되어졌고, 고체는 여과에 의해 제거되었고 용매는 가공하지 않은 혼합물 8.1 g을 생산하기 위해 진공에서 증발되어졌다.1H NMR 분석에 의해, β-L-5'-벤질옥시-2'-데옥시-3'-옥사시티딘과 그것의 α-L 이성체는 5:1의 비율에서 각각 형성되어졌다. 이러한 결정적인 혼합물은 순수한 β-L (시스) 이성체 (4.48 g)를 생산하기 위하여 실리카겔( EtOAc에서 5% MeOH)에서 크로마토그라피에 의해 분리되어졌다.선택적으로, 에탄올로부터 혼합물의 재결정은 순수한 β 이성체 4.92g과 β와 α-이성체의 1;1 혼합물 3.18g 을 생산한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H,S,Ac) ; 3.87 (2H,m,H-5') 4.25 (2H,m,H-2') ; 4.65 (2H, dd,OCH2Ph) ; 5.18 (1H,t,H-4'); 6.23 (1H.m.H-1'); 7.12 (1H,d,H-5); 7.30-7.50 (5H,m,Ph); 8.45 (2H,m,NH+H-6).
실시예 3 : β-L-5'-벤질옥시-2'-데옥시-3'-옥사시티딘 (화합물 #3)
실시예 2의 보호된 β-L 이성체는 포화 메타놀릭 암모니아 (250 ml)에서 뜨게 되고 밀폐용기에서 18시간 동안 룸온도에서 저어졌다. 용매는 그때 순수한 형태에서 탈아세틸화된 뉴클레오시드를 제공하기 위하여 진공에서 제거되어졌다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.85 (2H,m,H-5') ; 4.20 (2H,m,H-2') ; 4.65 (2H, dd,OCH2Ph) ; 5.18 (1H,t,H-4'); 5.43 (1H.d.H-5); 5.50-5.90 (2H,br,S,NH2); 6.28 (1H,m,H-1) ; 7.35-7.45 (5H,m,Ph); 7.95 (1H,d,H-6).
실시예 4 ; β-L-2'-데옥시-3'-옥사시티딘 (화합물 #4)
앞의 예로부터 β-L-5'-벤질옥시-2'-데옥시-3'-옥사시티딘은, 시클로헥센 (6 ml) 와 산화팔라듐 (0.8g) 의 첨가에 의해 일어난 EtOH에서 용해되어졌다. 반응 혼합물은 7시간 동안 환류되어졌고 그후에 냉각되어졌고 고체를 제거하기 위해 여과되어졌다. 용매는 진공증류에 의해 여과로부터 제거되어졌다. 결정적인 생산물은 백색 고체를 생산하기 위해 실리카겔(EtOAc에서 5% MeOH)플래쉬 크로마토그라피에 의해 정화되어졌다. (2.33 g; 86% 전체 수율, α22= -46,7°(c = 0.285 ; NeOH) m.p. =192 -194℃.
1H NMR (300 MHz, DMSO - d6) δ 3.63 (2H,dd, H-5') ; 4.06 (2H,m,H-2') ; 4.92 (2H,m,H-2') ; 4.92 (1H,t,H-4'); 5.14 (1H.t.OH); 5.70 (1H,d,H-5); 6.16 (2H,dd,H-1'); 7.11-7.20 (2H,brS,NH2); 7.80 (1H,d,H-6)13C NMR (75 MHz, MSDO -d6)δ 59.5 (C-2'); 70.72 (C-5') ; 81,34 (C-4'); 93.49 (C-1'); 104.49 (C-5); 140.35 (C-4) ; 156.12 (C-6) ; 165.43 (C-2).
실시예 5 : β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-5-플루오로-N4-아세틸-시티딘 (화합물 #5)
디클로로메탄에서 앞서 조제된 요오드 유도체 (실시예 1)는, -78℃까지 냉각되어졌다. 미리실릴화된 N-아세틸-5-플루오로시토신 (1.05 당량)은 1,1,1,3,3,3,-헥사메틸디실사존(HMDS)에 의해 환류되어지고 HMDS의 증발에 의해 일어난 황산암모늄은 디클로로메탄 (DCM) 20ml에 용해되어졌고 요오드 중간물에 첨가되어졌다. 반응혼합물은 1.5 시간 동안 -78℃에서 유지되어졌고 그후에 중탄산나트륨 수용액에 쏟아졌고 디클로로메탄으로 추출되어졌다.(2×25 ml). 유기적인 상태는 황산나트륨으로 건조되어졌고, 고체는 여과에 의해 제거되었고 용매는 가공하지 않은 혼합물 8.1 g을 생산하기 위해 진공에서 증발되어졌다.1H NMR 분석에 의해, β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'-옥사-5-플루오로-N4--아세틸-시티딘과 그것의 α-L 이성체는 5:1의 비율에서 각각 형성되어졌다. 이러한 가공하지 않은 혼합물은 순수한 β-L (시스) 이성체 (4.48 g)를 생산하기 위하여 실리카겔( EtOAc에서 5% MeOH)에서 크로마토그라피에 의해 분리되어졌다. 선택적으로, 에탄올로부터 혼합물의 재결정은순수한 β 이성체 4.92g과 β와 α-이성체의 1;1 혼합물 3.18g 을 생산한다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.20 (3H,S,Ac) ; 3.87 (2H,m,H-5') 4.25 (2H,m,H-2') ; 4.65 (2H, dd,OCH2Ph) ; 5.18 (1H,t,H-4'); 6.23 (1H.m.H-1'); 7.12(1H,d,H-5); 7.30-7.50 (5H,m,Ph); 8.45 (2H,m,NH+H-6).
실시예 6 : β-L-5'-벤질-2'-데옥시-3'옥사-5-플루오로시티딘 (화합물 #6):
앞 단계 (실시예 5)로부터 가공하지 않은 혼합물은 메타놀릭 암모니아 (100 ml)에서 뜨게 되고 밀폐용기에서 18시간 동안 룸온도에서 저어졌다. 용매는, 순수한 β 이성체 1.21g 을 생산하기 위하여 (이러한 이성체를 고려해서 수율 45%) 실리카겔 ( EtOAc 에서 2%에서 3% MeOH) 에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 분리되어졌던 탈아세틸화된 혼합물을 제공하기 위하여 진공에서 제거되어졌다.
실시예 7 : β-L-2'-데옥시-3'옥사-5-플루오로시티딘 (화합물 #7)
실시예 6 에서 서술한 것 처럼 조제된 탈아세틸화된 순수한 β-L 이성체 (900 mg ; 2.8 m몰) 은 시클로헥산 (3ml)과 산화팔라듐 촉매 (180mg) 의 첨가에 의해 뒤따른 EtOH (40ml)에서 용해되어졌다. 반응은 24 시간 동안 환류되어졌고 촉매는 여과에 의해 제거되어졌다. 용매는 진공 증류에 의한 여과로부터 제거되어졌다. 가공하지 않은 생산물은 백색 고체 (530 mg : 82% 수율)를 생산하기 위하여 실리카겔 (EtOAc 에서 5% 내지 7% MeOH)에서 플래쉬 크로마토그라피에 의해 정제되어졌다. (α22 D) = -44.18°(c = 0.98 ; MeOH) .
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.62-3.71 (2H,m,H-5') ; 4.03-4.13 (2H,m,H-2') ; 4.91 (1H,t,H-4') ; 5.32 (1H,t,OH) ; 6.11 (1H,t,h-1') ;13C NMR (75 MHw, DMSO-d6) ; δ59.34 (C-2') ; 70.68 (C-5') ; 80.78 (C-4') ;104.53 (C-1') ; 124.90, 125.22 (C-4) ; 134.33, 136.73 (C-5) ; 153.04 (C-2) ; 156.96, 157. 09 (C-6).
실시예 8 : β-L-2'-데옥시-3'옥사-5-옥사시티딘 뉴클레오시드 아날로그의 이성체적 순도 결정
이성체적 순도의 결정 (β-L 대 α-L 과 β-L 대 β-D 이성체) 은 용매 수송을 위한 600 콘트롤러 펌프, 486 uv 검출기, 412 WISP 자동 샘플러 및 740 워터 인터그레이터 모듈로 구성된 워터 HPLC 시스템에서 결정되어졌다. 분석 키랄 역상태시클로본드 Ⅰ RSP 컬럼 (Astec, 4.6 × 250 mm i.d.)은 R'S-히드록시프로필 에테르와 함께 유도된 β-시클로덱스트린과 함께 제조업자에 의해 수집되고 사용되어졌다. 유동성의 상태는 아세토니트릴 (A) 와 빙상결정의 아세트산에 의해 pH 7.05로 맞춰진 0.05% 트리에틸아민 (B) 으로 구성된 물로 구성되어 있다. 컬럼은 5% A와 95% B의 혼합물을 0℃에서 사용하는 이소크라틱 조건하에 작동되어졌다. 그러한 조건은 DiMarco et al.에서 보고된 것들의 변형이다. (J. Chtomatography, 1993, 645, 107-114) . 흐름 속도는 0.22ml/분 이고 압력은 648-660 psi에서 유지되어졌다. 뉴클레오시드의 검출은 215와 265 nm에서 uv 흡수에 의해 추적되어졌다. β-D 이성체화 라세믹 화합물의 샘플은 보고된 바대로 조제되었고 (벨루 등. Tetrahedron lett 1992, 33, 6948-6952) 내부 참조와 함께 주입되도록 사용되었다.
이러한 조건하에 화합물 #4의 이성체적 순도는 실시례 4에 따라 99% 이상 생산했고 실시예 7에 따라 화합물 #7은 96% 이상이었다.
디옥솔란 뉴클레오시드의 이성체적 순도는 변하는 조건하에 즉, 온도와 루이스 산이 이하의 표 1에 기재된 것처럼 일반적인 개요 2에 따라 조제되어져 왔다.
개요 2
염기 루이스산 온도(℃) 시스:트랜스
5F-N(Ac)-cytosine5F-N(Ac)-cytosineN(Ac)-cytosine TMSISiH2I2TMSI a:-78 b:-78a:-78 b:-78a:-78 b:-78 8 : 17 : 25 : 1
주의 : DCM 용매와 염기에서 모든 반응은 HMDS 와 함께 실릴화되었다.

Claims (19)

  1. 식(Ⅲ):
    (여기에서 R1은 C1-6아실, 아릴 치환된 C1-6아실, C1-6알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, C1-6알킬 및 아릴 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 히드록실 보호기 ; R2는 퓨린 또는 피리미딘 염기 또는 고리 치환체가 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬에 의해 혼합되거나 제거되거나 개질된 그의 아날로그 또는 유도체이다)
    의 β-뉴클레오시드 아날로그 화합물 및 그의 염을 제조하기 위한 방법으로서,
    식(Ⅱ):
    (여기에서 L은 할로겐이다)
    의 중간물과 함께 -10 에서 -100℃의 온도에서 퓨린 또는 피리미딘 염기를 글리코실화하는 것을 포함하여 구성되는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, L은 요오드화물인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1은 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R2는
    (여기에서, R3는 수소, C1-6알킬 및 C1-6아실기로 구성된 군에서 선택되고;R4와 R5는 수소, C1-6알킬, 브롬, 염소, 불소 및 요오드로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R6는 수소, 할로겐, 시아노, 카르복시, C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐, C1-6아실, C1-6아실옥시, 카르바모일 및 티오카르바모일의 군으로부터 선택되며; X 및 Y 는 수소, 브롬, 염소, 불소, 요오드, 아미노 및 히드록실기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 것이다)
    로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R2는
    (여기에서, R3는 수소, C1-6알킬 및 C1-6아실기로 구성된 군에서 선택되고; R4는 수소, C1-6알킬, 브롬, 염소, 불소, 및 요오드로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 것이다)
    인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, R3는 H 또는 아세틸이고, R4는 H 또는 F 인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 글리코실화 반응은 -15 에서 -100℃의 온도에서 발생하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 글리코실화 반응은 -20 에서 -100℃의 온도에서 발생하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 글리코실화 반응은 -50 에서 -100℃의 온도에서 발생하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 글리코실화 반응은 -78℃에서 발생하는 방법.
  11. 제 7 항 내지 제 10 항중의 어느 한 항에 있어서, L은 요오드화물인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, R1은 벤질인 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 식(Ⅲ)의 화합물의 식(Ⅰ)
    (여기에서 R2는 퓨린, 피리미딘 염기 또는 고리 치환체가 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬에 의해 혼합되거나 제거되거나 개질된 그의 아날로그 또는 유도체이다)
    의 화합물을 부여하기 위하여 그 후에 탈보호되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서, 식(Ⅱ)의 중간물은 식(Ⅱ')의 중간물
    (여기에서 L'는 이탈기이다)
    을, 식(Ⅳ)
    (여기에서, R3', R4' 및 R5' 는 수소; C1-20알킬, 할로겐에 의한 치환물, C6-20알콕시 또는 C6-20아릴록시; C7-20아랄킬, 할로겐에 의한 치환물, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시; C6-20아릴, 할로겐에 의한 치환물, C1-20알킬 또는 C1-20알콕시; 트리알킬실릴; 불화물; 브롬화물; 염화물; 및 요오드화물로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고;
    R6는 할로겐; C1-20설포네이트 에스테르, 할로겐에 의한 치환물; C1-20알킬 에스테르, 할로겐에 의한 치환물; 일가 폴리할라이드; 일반식 (R3')(R4')(R5')Si의 3치환된 실릴기 (여기에서 R3', R4', R5' 는 상기에서 정의된 바와 같다); 포화 또는 비포화된 셀렌닐 C6-20아릴; 치환 또는 비치환 C6-20아릴설페닐; 치환 또는 비치환된 C1-20알콕시알킬; 및 트리알킬실록시로 구성된 군에서 선택된다)
    의 루이스산과 함께 반응함으로써 제조되는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 루이스산은 TMSI 및 SiH2I2에서 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 루이스산은 TMSI인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, L은 요오드화물인 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, R1은 벤질인 방법.
  19. 제 14 항 내지 제 18 항중의 어느 한 항에 있어서, 식 (Ⅲ)의 화합물은 식(Ⅰ)의 화합물을 부여하기 위하여 그 후에 탈보호되는 방법.
    (여기에서 R2는 퓨린, 피리미딘 염기 또는 고리 치환체가 할로겐, 히드록실, 아미노, C1-6알킬에 의해 혼합되거나 제거되거나 개질된 그의 아날로그 또는 유도체이다)
KR10-1998-0704473A 1995-12-14 1996-12-13 β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법 KR100406159B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9525606.1A GB9525606D0 (en) 1995-12-14 1995-12-14 Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with › - configuration
GB9525606.1 1995-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19990072141A KR19990072141A (ko) 1999-09-27
KR100406159B1 true KR100406159B1 (ko) 2004-11-16

Family

ID=10785435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-1998-0704473A KR100406159B1 (ko) 1995-12-14 1996-12-13 β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법

Country Status (28)

Country Link
US (4) US5922867A (ko)
EP (1) EP0970074B1 (ko)
JP (1) JP3229990B2 (ko)
KR (1) KR100406159B1 (ko)
CN (1) CN1080263C (ko)
AP (1) AP879A (ko)
AT (1) ATE214699T1 (ko)
AU (1) AU706328B2 (ko)
BR (1) BR9612351A (ko)
CA (1) CA2237730C (ko)
DE (1) DE69620042T2 (ko)
DK (1) DK0970074T3 (ko)
EA (1) EA000844B1 (ko)
ES (1) ES2172697T3 (ko)
GB (1) GB9525606D0 (ko)
HK (1) HK1017886A1 (ko)
HU (1) HU224076B1 (ko)
IL (3) IL144155A (ko)
IN (1) IN187349B (ko)
MX (1) MX9804701A (ko)
NO (1) NO309901B1 (ko)
NZ (1) NZ323855A (ko)
OA (1) OA11094A (ko)
PL (1) PL188447B1 (ko)
PT (1) PT970074E (ko)
TW (1) TW341574B (ko)
WO (1) WO1997021706A1 (ko)
ZA (1) ZA9610544B (ko)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2285577A1 (en) 1997-04-07 1998-10-15 Triangle Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing mkc-442 in combination with other antiviral agents
KR100856416B1 (ko) 1998-08-12 2008-09-04 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 1,3-옥사티올란 뉴클레오시드의 제조 방법
US6979561B1 (en) * 1998-10-09 2005-12-27 Gilead Sciences, Inc. Non-homogeneous systems for the resolution of enantiomeric mixtures
ATE254126T1 (de) 1998-12-23 2003-11-15 Shire Biochem Inc Antivirale nukleosidanaloga
EP1151133A1 (en) * 1999-02-11 2001-11-07 McGILL UNIVERSITY Stereoselective synthesis of nucleoside analogues
ATE269081T1 (de) * 1999-09-24 2004-07-15 Shire Biochem Inc Dioxolan nukleosidanalogen zur behandlung und vorbeugung von viralen infektionen
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
CN1372564A (zh) * 2000-02-10 2002-10-02 三井化学株式会社 选择性制备1－磷酸化糖衍生物端基异构体的方法和制备核苷的方法
EP1265890B1 (en) 2000-02-11 2007-04-18 Shire BioChem Inc. Stereoselective synthesis of nucleoside analogues
WO2002051852A1 (fr) * 2000-12-27 2002-07-04 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un derive de saccharide non naturel
AU2002335489B2 (en) * 2001-03-01 2008-06-05 Abbott Laboratories Polymorphic and other crystalline forms of cis-FTC
AU2002329970A1 (en) * 2001-09-04 2003-03-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolo(2,3-d)pyrimidines for inhibiting rna-dependent rna viral polymerase
JP2005512984A (ja) * 2001-11-02 2005-05-12 シャイアー バイオケム インコーポレイテッド ジオキソランヌクレオシド類似体を含む白血病の治療のための医薬組成物
EP1569652A4 (en) * 2001-12-14 2008-07-02 Pharmasset Inc NUCLEOSIDES N SP 4 / SP-ACYLCYTOSINES FOR THE TREATMENT OF VIRAL INFECTIONS
JP4441265B2 (ja) * 2002-01-25 2010-03-31 シャー バイオケム インコーポレイティッド ジオキソランヌクレオシド類似体の製造方法
MXPA05001451A (es) 2002-08-06 2005-09-30 Pharmasset Ltd Procesos para preparar nucleosidos de 1,3-dioxolano.
CA2499951C (en) 2002-10-15 2013-05-28 Peijun Jiang Multiple catalyst system for olefin polymerization and polymers produced therefrom
DE10335061B4 (de) * 2003-07-31 2005-11-17 Wacker-Chemie Gmbh Verfahren zur Herstellung von OH-geschützten [4-(2,6-damino-9H-purin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol-Derivaten
EP1720840B1 (en) * 2004-02-03 2016-02-03 Emory University Methods to manufacture 1,3-dioxolane nucleosides
US7749531B2 (en) * 2005-06-08 2010-07-06 Indicator Systems International Apparatus and method for detecting bacterial growth beneath a wound dressing
BRPI0813036A2 (pt) * 2007-07-30 2017-10-24 Rfs Pharma Llc processo estereosseletivo para preparar derivados do nucleosídeo dioxolana de purina.
CN101862676B (zh) * 2009-04-17 2012-01-25 中国石油化工股份有限公司 大孔径sba-15介孔材料-三氟甲磺酸铜复合催化剂、制备方法及应用
CN103288806A (zh) * 2013-07-02 2013-09-11 山东大学 一种曲沙他滨的合成方法
WO2018022263A1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Polymerization processes using high molecular weight polyhydric quenching agents
JP7337539B2 (ja) * 2018-06-21 2023-09-04 メディヴィル・アクチエボラーグ 白血病療法のための塩基修飾シチジンヌクレオチド
WO2019245444A1 (en) 2018-06-21 2019-12-26 Medivir Ab Base-modified cytidine nucleotides for leukemia therapy

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5276151A (en) * 1990-02-01 1994-01-04 Emory University Method of synthesis of 1,3-dioxolane nucleosides
FI932871A (fi) * 1992-06-22 1993-12-23 Lilly Co Eli Stereoselektiv anjonglykosylationsprocess

Also Published As

Publication number Publication date
AU706328B2 (en) 1999-06-17
WO1997021706A1 (en) 1997-06-19
DE69620042T2 (de) 2002-10-17
PL188447B1 (pl) 2005-02-28
CN1208414A (zh) 1999-02-17
CA2237730C (en) 2001-12-04
OA11094A (en) 2003-03-13
EP0970074B1 (en) 2002-03-20
CA2237730A1 (en) 1997-06-19
US6069250A (en) 2000-05-30
IL124663A (en) 2001-10-31
HUP9901050A3 (en) 2001-05-28
EA199800555A1 (ru) 1999-02-25
IN187349B (ko) 2002-03-30
ZA9610544B (en) 1997-07-29
HK1017886A1 (en) 1999-12-03
DE69620042D1 (de) 2002-04-25
EP0970074A1 (en) 2000-01-12
PL327443A1 (en) 1998-12-07
JP2000501714A (ja) 2000-02-15
MX9804701A (es) 1998-10-31
ES2172697T3 (es) 2002-10-01
HUP9901050A2 (hu) 2001-04-28
NO309901B1 (no) 2001-04-17
DK0970074T3 (da) 2002-07-15
AP9801252A0 (en) 1998-06-30
AP879A (en) 2000-10-02
HU224076B1 (hu) 2005-05-30
IL144155A0 (en) 2002-05-23
GB9525606D0 (en) 1996-02-14
AU1089397A (en) 1997-07-03
KR19990072141A (ko) 1999-09-27
US20030060476A1 (en) 2003-03-27
NO982716D0 (no) 1998-06-12
PT970074E (pt) 2002-09-30
IL124663A0 (en) 1998-12-06
BR9612351A (pt) 1999-07-13
US5922867A (en) 1999-07-13
US20020058670A1 (en) 2002-05-16
EA000844B1 (ru) 2000-06-26
ATE214699T1 (de) 2002-04-15
TW341574B (en) 1998-10-01
NO982716L (no) 1998-06-12
NZ323855A (en) 1999-11-29
IL144155A (en) 2003-07-06
JP3229990B2 (ja) 2001-11-19
CN1080263C (zh) 2002-03-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406159B1 (ko) β-뉴클레오시드아날로그화합물및그의염을제조하기위한방법
KR0160144B1 (ko) 뉴클레오시드의 부분 입체 이성체를 선택적으로 합성하는 방법
US4965374A (en) Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides
US5945547A (en) Imtermediate in process to make 2', 2'-difluoronucleosides
HU226137B1 (en) Process for preparing substituted 1,3-oxathiolanes with antiviral properties
EP0688783B1 (en) Method for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluornucleosides
RU2139870C1 (ru) Способ получения цис-нуклеозидных аналогов, их солей и сложных эфиров
US20090221811A1 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
US5432273A (en) Preparation of 3'-substituted-2',3'-dideoxynucleosides and 2'-deoxynucleosides from acyclic, achiral precursors
WO2007070804A2 (en) Process for preparing gemcitabine and associated intermediates
HU223100B1 (hu) Eljárás nukleozidanalógok előállítására és a köztitermékek
EP1550665A1 (en) A process for the production of purine nucleoside compounds
WO2003040139A1 (en) Diastereoselective process for the preparation of the antiviral agent4-amino-1-(2r-hydroxymethyl-[1,3]oxathiolan-5s-yl)-1h-pyrimidin-2-one
JPH0881490A (ja) ３−ｏ−（３−ｏ−カルバモイルマンノピラノシル）ヘプテノール誘導体、及びマンノグロース誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060822

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee