JPH0673086A - 立体選択的な陰イオングリコシル化法 - Google Patents
立体選択的な陰イオングリコシル化法Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 αアノマーに富む2−デオキシ−フルオロ−
1−ハロゲン炭水化物を少なくとも等モル量の核塩基の
塩と不活性溶媒中で反応させることにより、βアノマー
に富む2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロヌクレオシ
ドを製造するための立体選択的な陰イオングリコシル化
法が提供される。 【効果】 本発明の方法により、βヌクレオシド化合物
を高収率で製造することができる。
1−ハロゲン炭水化物を少なくとも等モル量の核塩基の
塩と不活性溶媒中で反応させることにより、βアノマー
に富む2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロヌクレオシ
ドを製造するための立体選択的な陰イオングリコシル化
法が提供される。 【効果】 本発明の方法により、βヌクレオシド化合物
を高収率で製造することができる。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、2'−デオキシフルオ
ロ−β−ヌクレオシドを製造するための立体選択的な陰
イオングリコシル化法に関する。
ロ−β−ヌクレオシドを製造するための立体選択的な陰
イオングリコシル化法に関する。
【0002】
【発明が解決しようとする課題】2'−デオキシフルオ
ロヌクレオシドおよびその類似体の合成における継続し
た興味は、これらがウイルス性および癌性の疾病を治療
するための治療薬として使用されて成功していることに
基づいている。特に興味ある化合物はゲムシタビン(gem
citabine)である(欧州特許明細書番号211354およ
び米国特許番号4,526,988を参照)。これらの化
合物はβヌクレオシドであるから、そのような化合物を
高収率で得る必要がある。
ロヌクレオシドおよびその類似体の合成における継続し
た興味は、これらがウイルス性および癌性の疾病を治療
するための治療薬として使用されて成功していることに
基づいている。特に興味ある化合物はゲムシタビン(gem
citabine)である(欧州特許明細書番号211354およ
び米国特許番号4,526,988を参照)。これらの化
合物はβヌクレオシドであるから、そのような化合物を
高収率で得る必要がある。
【0003】2'−デオキシフルオロヌクレオシドの合
成における必須の工程は、N−グリコシド結合を形成す
るための核塩基と炭水化物の縮合またはグリコシル化で
ある。しかし、2'−デオキシヌクレオシドを合成する
ための方法は通常は立体選択的ではなく、αおよびβヌ
クレオシドの混合物を与える。例えば、米国特許4,5
26,988では2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β
−ヌクレオシドは立体選択的に製造されておらず、α対
βのアノマー比が4:1である2−デオキシ−2,2−
ジフルオロヌクレオシドが製造される。保護基を最適な
ものにしても、α対βの比は1:1をこえることはでき
なかった(ベンゾイル保護基を使用した米国特許番号4,
965,374を参照)。
成における必須の工程は、N−グリコシド結合を形成す
るための核塩基と炭水化物の縮合またはグリコシル化で
ある。しかし、2'−デオキシヌクレオシドを合成する
ための方法は通常は立体選択的ではなく、αおよびβヌ
クレオシドの混合物を与える。例えば、米国特許4,5
26,988では2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β
−ヌクレオシドは立体選択的に製造されておらず、α対
βのアノマー比が4:1である2−デオキシ−2,2−
ジフルオロヌクレオシドが製造される。保護基を最適な
ものにしても、α対βの比は1:1をこえることはでき
なかった(ベンゾイル保護基を使用した米国特許番号4,
965,374を参照)。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、βアノ
マーに富む次の式で示されるヌクレオシド:
マーに富む次の式で示されるヌクレオシド:
【化5】 {式中、Tはフルオロおよび水素から選択され、Rは以
下の式からなる群から選択される核塩基である:
下の式からなる群から選択される核塩基である:
【化6】 [式中、R1は水素、アルキル、置換されたアルキルおよ
びハロゲンからなる群から選択され;R2はヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、アジド、第一アミノおよび第二
アミノからなる群から選択され;R3は水素、アルキ
ル、置換されたアルキルおよびハロゲンからなる群から
選択され;R4、R5およびR6は独立して水素、−O
H、−NH2、N(アルキル)、ハロゲン、シアノ、アジ
ド、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選択
され;R7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオカ
ルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選択
され;QはCH、CR8およびNからなる群から選択さ
れる(ここで、R8はハロゲン、カルボキサミド、チオカ
ルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリルか
らなる群から選択される)]}を製造するための立体選択
的な陰イオングリコシル化法であって、以下の式で示さ
れるαアノマーに富むフルオロ炭水化物:
びハロゲンからなる群から選択され;R2はヒドロキ
シ、ハロゲン、シアノ、アジド、第一アミノおよび第二
アミノからなる群から選択され;R3は水素、アルキ
ル、置換されたアルキルおよびハロゲンからなる群から
選択され;R4、R5およびR6は独立して水素、−O
H、−NH2、N(アルキル)、ハロゲン、シアノ、アジ
ド、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選択
され;R7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、アル
コキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオカ
ルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選択
され;QはCH、CR8およびNからなる群から選択さ
れる(ここで、R8はハロゲン、カルボキサミド、チオカ
ルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリルか
らなる群から選択される)]}を製造するための立体選択
的な陰イオングリコシル化法であって、以下の式で示さ
れるαアノマーに富むフルオロ炭水化物:
【化7】 [式中、Tは上記に定義した通りであり;Xはヒドロキ
シ保護基であり;そしてYはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(R'):
シ保護基であり;そしてYはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(R'):
【化8】 [式中、R1からR7およびQは上記に定義した通りであ
り;Zはヒドロキシ保護基であり;Wはアミノ保護基で
あり;そしてM+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ;そして脱ブロックして式(I)の化合物を得る方
法が提供される。
り;Zはヒドロキシ保護基であり;Wはアミノ保護基で
あり;そしてM+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ;そして脱ブロックして式(I)の化合物を得る方
法が提供される。
【0005】本明細書中、特に示さない限り、全ての温
度は摂氏で、全ての割合、百分率等は重量単位で、全て
の混合物は容量単位で表す。アノマーの混合物は重量/
重量比またはパーセントで表す。"キシレン"の用語は単
独または組み合わせで、キシレンの全ての異性体および
その混合物を示す。"ラクトール"の用語は単独または組
み合わせで、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−
リボフラノースまたは2−デオキシ−2−フルオロ−D
−リボフラノースを示す。"炭水化物"の用語は単独また
は組み合わせで、C−1位のヒドロキシ基が所望の脱離
基で置換されているラクトールを示す。"ハロ"もしく
は"ハロゲン"の用語は単独または組み合わせで、クロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモを示す。"アルキル"
の用語は単独または組み合わせで、直鎖、環式および分
岐鎖の脂肪族炭化水素基であって炭素原子を7個まで含
むもの、より好ましくは炭素原子を4個まで含むもの、
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキ
シル、3−メチルペンチル基等または置換された直鎖お
よび分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエチル、1,
2−ジクロロエチル等を示す。"アルコキシ"の用語は単
独または組み合わせで、一般式AO(Aはアルキル)を示
す。"アリール"の用語は単独または組み合わせで、炭素
環式または複素環式の基、例えばフェニル、ナフチル、
チエニルおよびその置換された誘導体を示す。"チオア
ルキル"の用語は単独または組み合わせで、一般式BS
(Bはアルキルまたは水素)を示す。"エステル"の用語は
単独または組み合わせで、一般式EOOC(Eはアルキ
ルまたはアリール)を示す。"芳香族"の用語は単独でま
たは組み合わせで、(4n+2)π非局在化電子を有する
ベンゼン様の構造を示す。"スルホネート"または"スル
ホニルオキシ"の用語は単独でまたは組み合わせで、一
般式GSO3(Gはアルキル、置換されたアルキル、アリ
ールまたは置換されたアリール)を示す。"置換された"
という用語は単独または組み合わせで、シアノ、ハロゲ
ン、カルボアルコキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキ
シ、ヒドロキシおよびジアルキルアミノから選択された
少なくとも1またはそれ以上の基による置換を示す。"
アノマーに富む"という用語は単独でまたは組み合わせ
で、明記されたアノマーの比が1:1より大きいアノマ
ー性混合物を示し、実質的に純粋なアノマーを含む。
度は摂氏で、全ての割合、百分率等は重量単位で、全て
の混合物は容量単位で表す。アノマーの混合物は重量/
重量比またはパーセントで表す。"キシレン"の用語は単
独または組み合わせで、キシレンの全ての異性体および
その混合物を示す。"ラクトール"の用語は単独または組
み合わせで、2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−
リボフラノースまたは2−デオキシ−2−フルオロ−D
−リボフラノースを示す。"炭水化物"の用語は単独また
は組み合わせで、C−1位のヒドロキシ基が所望の脱離
基で置換されているラクトールを示す。"ハロ"もしく
は"ハロゲン"の用語は単独または組み合わせで、クロ
ロ、ヨード、フルオロおよびブロモを示す。"アルキル"
の用語は単独または組み合わせで、直鎖、環式および分
岐鎖の脂肪族炭化水素基であって炭素原子を7個まで含
むもの、より好ましくは炭素原子を4個まで含むもの、
例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキ
シル、3−メチルペンチル基等または置換された直鎖お
よび分枝鎖脂肪族炭化水素、例えばクロロエチル、1,
2−ジクロロエチル等を示す。"アルコキシ"の用語は単
独または組み合わせで、一般式AO(Aはアルキル)を示
す。"アリール"の用語は単独または組み合わせで、炭素
環式または複素環式の基、例えばフェニル、ナフチル、
チエニルおよびその置換された誘導体を示す。"チオア
ルキル"の用語は単独または組み合わせで、一般式BS
(Bはアルキルまたは水素)を示す。"エステル"の用語は
単独または組み合わせで、一般式EOOC(Eはアルキ
ルまたはアリール)を示す。"芳香族"の用語は単独でま
たは組み合わせで、(4n+2)π非局在化電子を有する
ベンゼン様の構造を示す。"スルホネート"または"スル
ホニルオキシ"の用語は単独でまたは組み合わせで、一
般式GSO3(Gはアルキル、置換されたアルキル、アリ
ールまたは置換されたアリール)を示す。"置換された"
という用語は単独または組み合わせで、シアノ、ハロゲ
ン、カルボアルコキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキ
シ、ヒドロキシおよびジアルキルアミノから選択された
少なくとも1またはそれ以上の基による置換を示す。"
アノマーに富む"という用語は単独でまたは組み合わせ
で、明記されたアノマーの比が1:1より大きいアノマ
ー性混合物を示し、実質的に純粋なアノマーを含む。
【0006】本発明の陰イオングリコシル化法に従い、
βアノマーに富む式(I)で示される2'−デオキシ−
2',2'−ジフルオロヌクレオシドおよび2'−デオキシ
−2'−フルオロヌクレオシドを、以下の反応式で示す
様に、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物を少
なくとも等モル量の核塩基の塩と不活性溶媒中で反応さ
せることにより製造する:
βアノマーに富む式(I)で示される2'−デオキシ−
2',2'−ジフルオロヌクレオシドおよび2'−デオキシ
−2'−フルオロヌクレオシドを、以下の反応式で示す
様に、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物を少
なくとも等モル量の核塩基の塩と不活性溶媒中で反応さ
せることにより製造する:
【化9】 [式中、X、T、Y、R'およびRは上記に定義した通り
である]。
である]。
【0007】グリコシル化反応はSN2置換を経て進行
する。従って、本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
はαアノマーに富む炭水化物から得られる。
する。従って、本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
はαアノマーに富む炭水化物から得られる。
【0008】本発明の陰イオングリコシル化法における
使用に適したラクトール出発物質は当技術分野で通常知
られており、当業者により通常用いられる標準的な方法
により容易に合成することができる。例えば、米国特許
4,526,988により、次の式で示される2,2−ジ
フルオロ−2−デオキシ−D−リボフラノース:
使用に適したラクトール出発物質は当技術分野で通常知
られており、当業者により通常用いられる標準的な方法
により容易に合成することができる。例えば、米国特許
4,526,988により、次の式で示される2,2−ジ
フルオロ−2−デオキシ−D−リボフラノース:
【化10】 [式中、Xはヒドロキシ保護基である]の合成が教示され
ている。さらに、Reichmanら, Carbohydr. Res., 42,
233(1975)により、次の式で示される2−デオキシ−2
−フルオロ−D−リボフラノース:
ている。さらに、Reichmanら, Carbohydr. Res., 42,
233(1975)により、次の式で示される2−デオキシ−2
−フルオロ−D−リボフラノース:
【化11】 [式中、Xはヒドロキシ保護基である]の合成が教示され
ている。本発明の好ましい態様において、2−デオキシ
−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノース−3,5−ジ
ベンゾエートをラクトール出発物質として用いる。
ている。本発明の好ましい態様において、2−デオキシ
−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノース−3,5−ジ
ベンゾエートをラクトール出発物質として用いる。
【0009】グリコシル化反応は通常式(III)および(I
V)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護して、ヒ
ドロキシ基が核塩基誘導体と反応するかまたは何らかの
方法で分解するのを妨げることを必要とする。本発明の
グリコシル化法における使用に適したヒドロキシ保護基
(X)は、合成有機化学において用いられる既知の保護基
から選択することができる。選択されるヒドロキシ保護
基は、ラクトール上に効率良く配置することができ、か
つグリコシル化反応の完了時にそこから容易に除去でき
るものが好ましい。当技術分野で既知のヒドロキシ保護
基は、「有機化学における保護基」, McOmie編,Plenum
Press, New York (1973)の第3章および「有機合成にお
ける保護基」, Green, John, J. WileyおよびSons, New
York (1981)の第2章に記述されており、好ましい保護
基はエステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換
されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバルア
ミド、2−クロロアセチル、ベンゾイル、置換されたベ
ンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル;
炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル;アルキルエーテ
ル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メ
トキシエトキシメチル;およびシリルエーテル形成基、
例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプ
ロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジアルキルシ
リルおよび1,1,3,3−テトライソプロピルジスロキ
サニル;カルバメート、例えばN−フェニルカルバメー
トおよびN−イミダゾイルカルバメートであるが、より
好ましい保護基はベンゾイル、一置換されたベンゾイ
ル、および二置換されたベンゾイル、アセチル、ピバロ
イル、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエー
テル形成基、特にt−ブチルジメチルシリルであり、最
も好ましい保護基はベンゾイルである。
V)で示されるラクトールのヒドロキシ基を保護して、ヒ
ドロキシ基が核塩基誘導体と反応するかまたは何らかの
方法で分解するのを妨げることを必要とする。本発明の
グリコシル化法における使用に適したヒドロキシ保護基
(X)は、合成有機化学において用いられる既知の保護基
から選択することができる。選択されるヒドロキシ保護
基は、ラクトール上に効率良く配置することができ、か
つグリコシル化反応の完了時にそこから容易に除去でき
るものが好ましい。当技術分野で既知のヒドロキシ保護
基は、「有機化学における保護基」, McOmie編,Plenum
Press, New York (1973)の第3章および「有機合成にお
ける保護基」, Green, John, J. WileyおよびSons, New
York (1981)の第2章に記述されており、好ましい保護
基はエステル形成基、例えばホルミル、アセチル、置換
されたアセチル、プロピオニル、ブタノイル、ピバルア
ミド、2−クロロアセチル、ベンゾイル、置換されたベ
ンゾイル、フェノキシカルボニル、メトキシアセチル;
炭酸エステル誘導体、例えばフェノキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、ビニルオ
キシカルボニル、2,2,2−トリクロロエトキシカルボ
ニルおよびベンジルオキシカルボニル;アルキルエーテ
ル形成基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、t−ブチル、メトキシメチル、テトラヒ
ドロピラニル、アリル、テトラヒドロチエニル、2−メ
トキシエトキシメチル;およびシリルエーテル形成基、
例えばトリアルキルシリル、トリメチルシリル、イソプ
ロピルジアルキルシリル、アルキルジイソプロピルシリ
ル、トリイソプロピルシリル、t−ブチルジアルキルシ
リルおよび1,1,3,3−テトライソプロピルジスロキ
サニル;カルバメート、例えばN−フェニルカルバメー
トおよびN−イミダゾイルカルバメートであるが、より
好ましい保護基はベンゾイル、一置換されたベンゾイ
ル、および二置換されたベンゾイル、アセチル、ピバロ
イル、トリフェニルメチルエーテル、およびシリルエー
テル形成基、特にt−ブチルジメチルシリルであり、最
も好ましい保護基はベンゾイルである。
【0010】ヒドロキシ保護基のラクトールへの結合に
おいては、通常の反応条件が用いられ、それは選択され
た保護基の性質に依存する。適当な反応条件は本明細書
の一部を構成する米国特許4,526,988に開示され
ている。
おいては、通常の反応条件が用いられ、それは選択され
た保護基の性質に依存する。適当な反応条件は本明細書
の一部を構成する米国特許4,526,988に開示され
ている。
【0011】核塩基の塩および炭水化物の効率の良い反
応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトー
ルのC−1位に結合させてラクトールを活性化し、αア
ノマーに富む式(II)で示される炭水化物を生産する。適
当な脱離基(Y)はヨードおよびブロモから選択し、より
好ましいのはヨードである。
応を得るために、適当な脱離基を立体選択的にラクトー
ルのC−1位に結合させてラクトールを活性化し、αア
ノマーに富む式(II)で示される炭水化物を生産する。適
当な脱離基(Y)はヨードおよびブロモから選択し、より
好ましいのはヨードである。
【0012】αアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物の製造は、USSN 07/902,306に開示され
ており、ヒドロキシ保護された2−デオキシー2,2ー
ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−β−スルホネー
トをハロゲン化物の供給源と不活性溶媒中で接触させて
αアノマーに富む2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−
D−1−α−ハロ−リボフラノシルを形成することを必
要とする。
物の製造は、USSN 07/902,306に開示され
ており、ヒドロキシ保護された2−デオキシー2,2ー
ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−β−スルホネー
トをハロゲン化物の供給源と不活性溶媒中で接触させて
αアノマーに富む2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−
D−1−α−ハロ−リボフラノシルを形成することを必
要とする。
【0013】本発明で用いられる核塩基は、通常有機化
学者に既知のものであり、それらの合成についての記述
は必要としない。しかし、本発明のグリコシル化方法に
おいて有用なものとするために、核塩基、またはアミノ
もしくはヒドロキシ基を有するそれらの互変異性等価物
は、選択される核塩基誘導体の性質に従い、例えばアミ
ノ保護基(W)および/またはヒドロキシ保護基(Z)等の
保護基を含むのが好ましい。保護基は、ヒドロキシまた
はアミノ基がαアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物に対して競合反応部位を提供するのを妨げる。保護基
は、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物と反応
させる前に核塩基に結合させ、後に除去可能である。核
塩基を保護するための方法は、米国特許4,526,98
8に開示されている。
学者に既知のものであり、それらの合成についての記述
は必要としない。しかし、本発明のグリコシル化方法に
おいて有用なものとするために、核塩基、またはアミノ
もしくはヒドロキシ基を有するそれらの互変異性等価物
は、選択される核塩基誘導体の性質に従い、例えばアミ
ノ保護基(W)および/またはヒドロキシ保護基(Z)等の
保護基を含むのが好ましい。保護基は、ヒドロキシまた
はアミノ基がαアノマーに富む式(II)で示される炭水化
物に対して競合反応部位を提供するのを妨げる。保護基
は、αアノマーに富む式(II)で示される炭水化物と反応
させる前に核塩基に結合させ、後に除去可能である。核
塩基を保護するための方法は、米国特許4,526,98
8に開示されている。
【0014】ピリミジン核塩基のための好ましいアミノ
保護基(W)は、シリルエーテル形成基、例えばトリアル
キルシリル、t−ブチルジアルキルシリルおよびt−ブ
チルジアリールシリル;カルバメート、例えばt−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メト
キシベンジルオキシカルボニル、および4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル;ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ルおよびピバルアミド;エーテル形成基、例えばメトキ
シメチル、t−ブチル、ベンジル、アリルおよびテトラ
ヒドロピラニルからなる群から選択されるが、トリメチ
ルシリルがより好ましい。プリン核塩基のための好まし
いアミノ保護基(W)は、アルキルカルボキサミド、ハロ
アルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミ
ド、例えば2−トリアルキルシリルエトキシメチル、4
−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、t
−ブチル、フタルアミド、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、メトキシメチルエーテル、メトキシ
チオメチル、トリチル、ピバルアミド、t−ブチルジメ
チルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチル;ス
ルホンアミド、例えばアルキルスルホンアミドおよびア
リールスルホンアミドからなる群から選択されるが、ピ
バルアミドがより好ましい。アミノ保護基として機能す
る他に、ピバルアミド保護基は不溶性であることが周知
であるプリン核塩基誘導体の溶解性を上昇させ、プリン
塩基のN−グリコシド性の結合を7レジオアイソマーに
対して9レジオアイソマーにする。
保護基(W)は、シリルエーテル形成基、例えばトリアル
キルシリル、t−ブチルジアルキルシリルおよびt−ブ
チルジアリールシリル;カルバメート、例えばt−ブト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メト
キシベンジルオキシカルボニル、および4−ニトロベン
ジルオキシカルボニル;ホルミル、アセチル、ベンゾイ
ルおよびピバルアミド;エーテル形成基、例えばメトキ
シメチル、t−ブチル、ベンジル、アリルおよびテトラ
ヒドロピラニルからなる群から選択されるが、トリメチ
ルシリルがより好ましい。プリン核塩基のための好まし
いアミノ保護基(W)は、アルキルカルボキサミド、ハロ
アルキルカルボキサミドおよびアリールカルボキサミ
ド、例えば2−トリアルキルシリルエトキシメチル、4
−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、t
−ブチル、フタルアミド、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロフラニル、メトキシメチルエーテル、メトキシ
チオメチル、トリチル、ピバルアミド、t−ブチルジメ
チルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリイソプ
ロピルシリル、トリクロロエトキシカルボニル、トリフ
ルオロアセチル、ナフトイル、ホルミル、アセチル;ス
ルホンアミド、例えばアルキルスルホンアミドおよびア
リールスルホンアミドからなる群から選択されるが、ピ
バルアミドがより好ましい。アミノ保護基として機能す
る他に、ピバルアミド保護基は不溶性であることが周知
であるプリン核塩基誘導体の溶解性を上昇させ、プリン
塩基のN−グリコシド性の結合を7レジオアイソマーに
対して9レジオアイソマーにする。
【0015】ピリミジン核塩基のための好ましいヒドロ
キシ保護基(Z)は、シリルエーテル形成基、例えばトリ
アルキルシリル;カルバメート、例えばt−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルおよび4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル;炭素環式エステル、例えばホルミル、ア
セチル、およびピバルアミドから選択されるが、好まし
くはトリメチルシリルである。プリン核塩基のための好
ましいヒドロキシ保護基(Z)は、エーテル形成基、例え
ばベンジル、t−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチ
ル;エステル、例えばホルミル、アセチルプロピオニ
ル、ピバルアミド、ベンゾイル、置換されたベンゾイ
ル;炭酸エステル、例えばカルボベンゾキシ、t−ブト
キシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニ
ル;カルバメート、例えばN,N−ジアルキルカルバモ
イル;トリアルキルシリルエーテル、例えばt−ブチル
トリメチルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリ
イソプロピルシリルからなる群から選択されるが、より
好ましくはピバルアミドである。
キシ保護基(Z)は、シリルエーテル形成基、例えばトリ
アルキルシリル;カルバメート、例えばt−ブトキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、4−メトキシベ
ンジルオキシカルボニルおよび4−ニトロベンジルオキ
シカルボニル;炭素環式エステル、例えばホルミル、ア
セチル、およびピバルアミドから選択されるが、好まし
くはトリメチルシリルである。プリン核塩基のための好
ましいヒドロキシ保護基(Z)は、エーテル形成基、例え
ばベンジル、t−ブチル、トリチル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロフラニル、メトキシメチル、トリチ
ル;エステル、例えばホルミル、アセチルプロピオニ
ル、ピバルアミド、ベンゾイル、置換されたベンゾイ
ル;炭酸エステル、例えばカルボベンゾキシ、t−ブト
キシカルボニル、カルベトキシ、ビニルオキシカルボニ
ル;カルバメート、例えばN,N−ジアルキルカルバモ
イル;トリアルキルシリルエーテル、例えばt−ブチル
トリメチルシリル、t−ヘキシルジメチルシリル、トリ
イソプロピルシリルからなる群から選択されるが、より
好ましくはピバルアミドである。
【0016】本発明の方法の核塩基への保護基の供給に
おいて、保護基それ自体が保護されていてもよい。
おいて、保護基それ自体が保護されていてもよい。
【0017】さらに、核塩基上のケト酸素原子を保護さ
れたエノール型に変換することが望ましいことが多い。
これにより、核塩基はより求核性となり、αアノマーに
富む式(II)で示される炭水化物との核塩基の反応性は増
強される。ケト酸素をエノール化し、それらのためにシ
リル保護基を供給するのが最も好都合である。
れたエノール型に変換することが望ましいことが多い。
これにより、核塩基はより求核性となり、αアノマーに
富む式(II)で示される炭水化物との核塩基の反応性は増
強される。ケト酸素をエノール化し、それらのためにシ
リル保護基を供給するのが最も好都合である。
【0018】本発明の方法において用いられる核塩基を
陰イオン(塩)に変換して、さらにαアノマーに富む式(I
I)で示される炭水化物との反応性を増強させる。核塩基
陰イオンの形成は、溶媒中で塩基を核塩基に加えること
からなる。塩基はナトリウムt−ブトキシド、水酸化カ
リウム、カリウム−t−ブトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム
および水素化カリウムからなる群から選択してよい。別
法では、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキ
ルアンモニウムから選択される。溶媒は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N−メチル
ピロリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、お
よびそれらの混合物からなる群から選択してよい。核塩
基を製造するのに用いられる溶媒は、グリコシル化反応
の前に除去するか、または混合物がグリコシル化反応に
対して不活性であることを条件として反応溶媒と混合す
ることができる。
陰イオン(塩)に変換して、さらにαアノマーに富む式(I
I)で示される炭水化物との反応性を増強させる。核塩基
陰イオンの形成は、溶媒中で塩基を核塩基に加えること
からなる。塩基はナトリウムt−ブトキシド、水酸化カ
リウム、カリウム−t−ブトキシド、カリウムエトキシ
ド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナト
リウムメトキシド、水素化ナトリウム、水素化リチウム
および水素化カリウムからなる群から選択してよい。別
法では、塩基はトリアルキルアミンまたはテトラアルキ
ルアンモニウムから選択される。溶媒は、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、N−メチル
ピロリジノン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、お
よびそれらの混合物からなる群から選択してよい。核塩
基を製造するのに用いられる溶媒は、グリコシル化反応
の前に除去するか、または混合物がグリコシル化反応に
対して不活性であることを条件として反応溶媒と混合す
ることができる。
【0019】本発明のグリコシル化法における使用に適
した反応溶媒は、グリコシル化反応条件に対して不活性
でなければならない。好ましい反応溶媒は、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタ
ン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N−
ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、1,2−ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合
物からなる群から選択される。
した反応溶媒は、グリコシル化反応条件に対して不活性
でなければならない。好ましい反応溶媒は、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン、ジクロロフルオロメタ
ン、アセトン、トルエン、アニソール、クロロベンゼ
ン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、N,N−
ジメチルアセトアミド、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメトキシメタン、1,2−ジメトキ
シエタン、ジメチルスルホキシド、およびそれらの混合
物からなる群から選択される。
【0020】本発明の方法に従い、用いる炭水化物の全
量に対して核塩基を少なくとも等モル量用いる。しか
し、1当量以上約10当量までの過剰の核塩基の塩を用
いるのが好ましく、約2当量から約4当量用いるのがよ
り好ましい。
量に対して核塩基を少なくとも等モル量用いる。しか
し、1当量以上約10当量までの過剰の核塩基の塩を用
いるのが好ましく、約2当量から約4当量用いるのがよ
り好ましい。
【0021】本発明の方法において用いられるグリコシ
ル化反応の温度は、約23℃から約170℃であり;よ
り好ましくは約23℃から約130℃であり、最も好ま
しくは約23℃から約50℃である。グリコシル化反応
は大気中の条件下で行うのが好ましく、実質的には約5
分から約6時間で終了する。
ル化反応の温度は、約23℃から約170℃であり;よ
り好ましくは約23℃から約130℃であり、最も好ま
しくは約23℃から約50℃である。グリコシル化反応
は大気中の条件下で行うのが好ましく、実質的には約5
分から約6時間で終了する。
【0022】必須ではないが、αアノマーに富む式(II)
で示される炭水化物と核塩基の塩の間の反応を乾燥大気
中、例えば乾燥空気、窒素、またはアルゴンの存在下で
行うのが望ましい。これは一部の核塩基の塩が湿気に敏
感だからである。
で示される炭水化物と核塩基の塩の間の反応を乾燥大気
中、例えば乾燥空気、窒素、またはアルゴンの存在下で
行うのが望ましい。これは一部の核塩基の塩が湿気に敏
感だからである。
【0023】本発明のグリコシル化法の進行は、当業者
に周知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー(H
PLC)および薄層クロマトグラフィー(TLC)により
追跡することができ、これらを用いてヌクレオシド生成
物の存在を検出することができる。
に周知の方法、例えば高圧液体クロマトグラフィー(H
PLC)および薄層クロマトグラフィー(TLC)により
追跡することができ、これらを用いてヌクレオシド生成
物の存在を検出することができる。
【0024】本発明のグリコシル化法に従い、βアノマ
ーに富むヌクレオシドをβ対αのアノマー比が1:1よ
り大きく約10:1までのものを製造する。
ーに富むヌクレオシドをβ対αのアノマー比が1:1よ
り大きく約10:1までのものを製造する。
【0025】一連の反応の最後の段階は、ブロックされ
た式(II)で示されるヌクレオシドからの保護基X、Zお
よび/またはWの除去である。同じアノマー比の保護さ
れていないヌクレオシドが保護基の除去により得られ
る。
た式(II)で示されるヌクレオシドからの保護基X、Zお
よび/またはWの除去である。同じアノマー比の保護さ
れていないヌクレオシドが保護基の除去により得られ
る。
【0026】シリルおよびシリル−アミノ保護基の大部
分は、プロトン性溶媒、例えば水またはアルコールの使
用により容易に切断される。アシル保護基、例えばベン
ゾイルおよびアシル−アミノ保護基は強塩基を用いた約
0℃から約100℃までの温度での加水分解により除去
される。この反応における使用に適した強いまたはやや
強い塩基は、pKa(25℃において)が約8.5から約2
0.0の塩基である。そのような塩基には、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム;アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシドまたはカリウムt−ブトキシド;アルカリ金属
アミド;アミン、例えばジエチルアミン、ヒドロキシル
アミン、アンモニア等;および他の通常の塩基、例えば
ヒドラジン等が含まれる。少なくとも1当量の塩基が各
保護基に対して必要である。
分は、プロトン性溶媒、例えば水またはアルコールの使
用により容易に切断される。アシル保護基、例えばベン
ゾイルおよびアシル−アミノ保護基は強塩基を用いた約
0℃から約100℃までの温度での加水分解により除去
される。この反応における使用に適した強いまたはやや
強い塩基は、pKa(25℃において)が約8.5から約2
0.0の塩基である。そのような塩基には、アルカリ金
属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム;アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムメ
トキシドまたはカリウムt−ブトキシド;アルカリ金属
アミド;アミン、例えばジエチルアミン、ヒドロキシル
アミン、アンモニア等;および他の通常の塩基、例えば
ヒドラジン等が含まれる。少なくとも1当量の塩基が各
保護基に対して必要である。
【0027】さらにアシル保護基は酸触媒、例えばメタ
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸を用いて、また
は酸性のイオン交換樹脂を用いて除去することができ
る。このような加水分解は比較的高温、例えば混合物の
還流温度で行うのが好ましいが、特に強い酸を用いる場
合には周囲と同じ低温を用いることができる。
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸を用いて、また
は酸性のイオン交換樹脂を用いて除去することができ
る。このような加水分解は比較的高温、例えば混合物の
還流温度で行うのが好ましいが、特に強い酸を用いる場
合には周囲と同じ低温を用いることができる。
【0028】エーテル保護基の除去は既知の方法によ
り、例えばエタンチオールおよび塩化アルミニウムを用
いて行う。
り、例えばエタンチオールおよび塩化アルミニウムを用
いて行う。
【0029】t−ブチルジメチルシリル保護基は、その
除去のために酸条件、例えば気体のハロゲン化水素との
接触を必要とする。
除去のために酸条件、例えば気体のハロゲン化水素との
接触を必要とする。
【0030】保護基の除去は、アルコール性の溶媒、特
にメタノール等の水性アルカノール中で好都合に行うこ
とができる。しかし、脱ブロック反応は任意の好都合な
溶媒中で、例えばエチレングリコールを含むポリオー
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトンおよび
メチルエチルケトン等のケトン、またはジメチルスルホ
キシド中で行うことができる。
にメタノール等の水性アルカノール中で好都合に行うこ
とができる。しかし、脱ブロック反応は任意の好都合な
溶媒中で、例えばエチレングリコールを含むポリオー
ル、テトラヒドロフラン等のエーテル、アセトンおよび
メチルエチルケトン等のケトン、またはジメチルスルホ
キシド中で行うことができる。
【0031】好ましい態様においては、脱ブロック反応
にアンモニアを用いてベンゾイルヒドロキシ保護基を約
10℃の温度で除去する。しかし、この反応において過
剰の塩基を用いるのが好ましいが、用いられる過剰塩基
の量はさほど重要ではない。
にアンモニアを用いてベンゾイルヒドロキシ保護基を約
10℃の温度で除去する。しかし、この反応において過
剰の塩基を用いるのが好ましいが、用いられる過剰塩基
の量はさほど重要ではない。
【0032】本発明のβアノマーに富むヌクレオシド
は、本明細書の一部を構成する米国特許4,965,37
4のChouに記載の方法により、または当分野で既知の
常法、例えば抽出、結晶化等により反応混合物から抽出
および/または単離することができる。
は、本明細書の一部を構成する米国特許4,965,37
4のChouに記載の方法により、または当分野で既知の
常法、例えば抽出、結晶化等により反応混合物から抽出
および/または単離することができる。
【0033】
【実施例】以下の実施例は、本発明の特定の態様を説明
するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲
を限定することを意図しておらず、またそのように解釈
すべきではない。
するものであり、いかなる意味においても本発明の範囲
を限定することを意図しておらず、またそのように解釈
すべきではない。
【0034】実施例1 β−アノマーに富む1−(2'−
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−4−(N−ピバルアミ
ド)アミノピリミド−2−オンのアセトニトリル中での
製造 N−ピバロイルシトシン(0.098g、0.5mmol)をア
セトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、カリウムt−ブト
キシド(0.062g、0.55mmol)で処理し、窒素雰囲
気下25℃で撹拌してN−ピバロイルシトシンのカリウ
ム塩を得た。アセトニトリル(1.5ml)中の2−デオキ
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−
ジベンゾイル−1−α−ヨード(0.244g、0.5mmo
l)を上記の塩に加え、全混合物を60℃で24時間反応
させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC分
析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比は
1.13:1であることが示された。
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−4−(N−ピバルアミ
ド)アミノピリミド−2−オンのアセトニトリル中での
製造 N−ピバロイルシトシン(0.098g、0.5mmol)をア
セトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、カリウムt−ブト
キシド(0.062g、0.55mmol)で処理し、窒素雰囲
気下25℃で撹拌してN−ピバロイルシトシンのカリウ
ム塩を得た。アセトニトリル(1.5ml)中の2−デオキ
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−
ジベンゾイル−1−α−ヨード(0.244g、0.5mmo
l)を上記の塩に加え、全混合物を60℃で24時間反応
させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC分
析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比は
1.13:1であることが示された。
【0035】実施例2 β−アノマーに富む1−(2'−
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル(0.10
1g、1.03mmol)をアセトニトリル(10ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(0.0445g、1.12mmol)で
処理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してトリアゾールの
対応するナトリウム塩を得た。アセトニトリル(10ml)
中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラ
ノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α−ブロモ(0.4
51g、1.02mmol)を上記の塩に加え、全混合物を8
2℃で78時間反応させてブロックされたヌクレオシド
を得た。HPLC分析により反応の完了が確認され、β
対αのアノマー比は1.2:1であることが示された。
ヌクレオシド生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発させて油状の固体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した。残留物をエタノールから結晶化して標記生成物
(30mg)を6%の収率で得た。 融点:225〜226℃。 MS(FD) M/Z 455(M+1)。
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 1,2,4−トリアゾール−3−カルボニトリル(0.10
1g、1.03mmol)をアセトニトリル(10ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(0.0445g、1.12mmol)で
処理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してトリアゾールの
対応するナトリウム塩を得た。アセトニトリル(10ml)
中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラ
ノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α−ブロモ(0.4
51g、1.02mmol)を上記の塩に加え、全混合物を8
2℃で78時間反応させてブロックされたヌクレオシド
を得た。HPLC分析により反応の完了が確認され、β
対αのアノマー比は1.2:1であることが示された。
ヌクレオシド生成物を単離するために、反応混合物を蒸
発させて油状の固体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸
ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮
した。残留物をエタノールから結晶化して標記生成物
(30mg)を6%の収率で得た。 融点:225〜226℃。 MS(FD) M/Z 455(M+1)。
【0036】実施例3 β−アノマーに富む1−(2'−
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(0.272
g、2.89mmol)をアセトニトリル(20ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(0.094g、2.7mmol)で処理
し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してトリアゾールのナト
リウム塩を得た。アセトニトリル(20ml)中の2−デオ
キシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5
−ジベンゾイル−1−α−ヨード(0.941g、1.9mm
ol)を上記の塩に加え、全混合物を82℃で48時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は3.5:1であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を蒸発させて油状の固
体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をエ
タノールから結晶化して標記生成物(0.421g)を48
%の収率で得た。 融点:225〜226℃。 MS(FD) M/Z 455(M+1)。
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボニトリルのアセトニトリル中での製造 1,2,4-トリアゾール-3-カルボニトリル(0.272
g、2.89mmol)をアセトニトリル(20ml)中に懸濁
し、水素化ナトリウム(0.094g、2.7mmol)で処理
し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してトリアゾールのナト
リウム塩を得た。アセトニトリル(20ml)中の2−デオ
キシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5
−ジベンゾイル−1−α−ヨード(0.941g、1.9mm
ol)を上記の塩に加え、全混合物を82℃で48時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は3.5:1であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を蒸発させて油状の固
体を得、酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウムで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残留物をエ
タノールから結晶化して標記生成物(0.421g)を48
%の収率で得た。 融点:225〜226℃。 MS(FD) M/Z 455(M+1)。
【0037】実施例4 (9)レジオアイソマー−β−ア
ノマーに富む1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオ
ロ−3',5'−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシ
ル)−6−シアノプリンのN,N−ジメチルアセトアミド
中での製造 6−シアノプリン(0.92g、6.35mmol)をN,N−ジ
メチルアセトアミド(12ml)中に懸濁し、水素化ナトリ
ウム(0.396g、8.25mmol)で処理し、窒素雰囲気
下25℃で撹拌して6−シアノプリンのナトリウム塩を
得た。N,N−ジメチルアセトアミド(4ml)中の2−デ
オキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,
5−ジベンゾイル−1−α−ヨード(3.09g、6.35
mmol)を上記の塩に加え、全混合物を70℃で5時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は1.2:1であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を冷却し、溶媒を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、0.2M塩
化リチウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ト
ルエン/酢酸エチル 9:1)により標記生成物(0.21
g)を6.5%の収率で得た。 MS(FD) 506(M+1)。
ノマーに富む1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオ
ロ−3',5'−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシ
ル)−6−シアノプリンのN,N−ジメチルアセトアミド
中での製造 6−シアノプリン(0.92g、6.35mmol)をN,N−ジ
メチルアセトアミド(12ml)中に懸濁し、水素化ナトリ
ウム(0.396g、8.25mmol)で処理し、窒素雰囲気
下25℃で撹拌して6−シアノプリンのナトリウム塩を
得た。N,N−ジメチルアセトアミド(4ml)中の2−デ
オキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,
5−ジベンゾイル−1−α−ヨード(3.09g、6.35
mmol)を上記の塩に加え、全混合物を70℃で5時間反
応させてブロックされたヌクレオシドを得た。HPLC
分析により反応の完了が確認され、β対αのアノマー比
は1.2:1であることが示された。ヌクレオシド生成
物を単離するために、反応混合物を冷却し、溶媒を真空
下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解し、0.2M塩
化リチウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ト
ルエン/酢酸エチル 9:1)により標記生成物(0.21
g)を6.5%の収率で得た。 MS(FD) 506(M+1)。
【0038】実施例5 (9)レジオアイソマー−β−ア
ノマーに富む1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオ
ロ−3',5'−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシ
ル)−2,6−(ジピバルアミド)ジアミノプリンのアセト
ニトリル中での製造 2,6−(ジピバルアミド)ジアミノプリン(0.159g、
0.5mmol)をアセトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、カ
リウムt−ブトキシド(0.062g、0.55mmol)で処
理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌して2,6−(ジピバル
アミド)ジアミノプリンのカリウム塩を得た。アセトニ
トリル(1.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ
−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α
−ヨード(0.244g、0.5mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を60℃で16時間反応させてブロックされた
ヌクレオシドを得た。HPLC分析により反応の完了が
確認され、β対αのアノマー比は2.2:1であること
が示された。ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分離し、濃
縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン/酢酸エチル 1:1)に続いて再結晶
化を行い、標記生成物(0.085g)を25%の収率で得
た。 MS(FD) 679(M+1)。
ノマーに富む1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオ
ロ−3',5'−ジ−O−ベンゾイル−D−リボフラノシ
ル)−2,6−(ジピバルアミド)ジアミノプリンのアセト
ニトリル中での製造 2,6−(ジピバルアミド)ジアミノプリン(0.159g、
0.5mmol)をアセトニトリル(1.5ml)中に懸濁し、カ
リウムt−ブトキシド(0.062g、0.55mmol)で処
理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌して2,6−(ジピバル
アミド)ジアミノプリンのカリウム塩を得た。アセトニ
トリル(1.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ
−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α
−ヨード(0.244g、0.5mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を60℃で16時間反応させてブロックされた
ヌクレオシドを得た。HPLC分析により反応の完了が
確認され、β対αのアノマー比は2.2:1であること
が示された。ヌクレオシド生成物を単離するために、反
応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を重炭酸ナトリ
ウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、分離し、濃
縮して油状物とした。カラムクロマトグラフィー(シリ
カゲル、トルエン/酢酸エチル 1:1)に続いて再結晶
化を行い、標記生成物(0.085g)を25%の収率で得
た。 MS(FD) 679(M+1)。
【0039】実施例6 β−アノマーに富む1−(2'−
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−4−(ベンジルアミ
ノ)ピリミド−2−オンのN,N−ジメチルアセトアミド
中での製造 N−ベンジルシトシン(0.099g、0.493mmol)を
N,N−ジメチルアセトアミド(2.0ml)中に懸濁し、水
素化ナトリウム(0.0256g、0.534mmol)で処理
し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してN−ベンジルシトシ
ンのナトリウム塩を得た。N,N−ジメチルアセトアミ
ド(1.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D
−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α−ヨ
ード(0.201g、0.411mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を23℃で5時間反応させてブロックされたヌ
クレオシドを得た。HPLC分析により反応の完了が確
認され、β対αのアノマー比は1.9:1であることが
示された。反応溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル 9:
1)により標記生成物(0.015mg)を6.5%の収率で
得た。 MS(FD) 562(M+2)。
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−4−(ベンジルアミ
ノ)ピリミド−2−オンのN,N−ジメチルアセトアミド
中での製造 N−ベンジルシトシン(0.099g、0.493mmol)を
N,N−ジメチルアセトアミド(2.0ml)中に懸濁し、水
素化ナトリウム(0.0256g、0.534mmol)で処理
し、窒素雰囲気下25℃で撹拌してN−ベンジルシトシ
ンのナトリウム塩を得た。N,N−ジメチルアセトアミ
ド(1.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−D
−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−1−α−ヨ
ード(0.201g、0.411mmol)を上記の塩に加え、
全混合物を23℃で5時間反応させてブロックされたヌ
クレオシドを得た。HPLC分析により反応の完了が確
認され、β対αのアノマー比は1.9:1であることが
示された。反応溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エ
チルに溶解し、重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して油状物とした。カラムクロマ
トグラフィー(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル 9:
1)により標記生成物(0.015mg)を6.5%の収率で
得た。 MS(FD) 562(M+2)。
【0040】実施例7 β−アノマーに富む1−(2'−
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボン酸エチルのN,N−ジメチルアセト
アミド中での製造 1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(0.7
23g、5.13mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド
(2.5ml)中に懸濁し、水素化ナトリウム(0.123g、
5.13mmol)で処理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌して
トリアゾールのナトリウム塩を得た。N,N−ジメチル
アセトアミド(2.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフ
ルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−
1−α−ヨード(2.0g、4.11mmol)を上記の塩に加
え、全混合物を23℃で24時間反応させてブロックさ
れたヌクレオシドを得た。HPLC分析により反応の完
了が確認され、β対αのアノマー比は3:1であること
が示された。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル 9:1)
を用いることにより粗反応混合物を精製した。αおよび
βレジオアイソマー(以下のAおよびB)の理論的な収率
の合計は67%であった。 A.1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',
5'−ジ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−
1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(43
6mg、収率:21.2%)
デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',5'−ジ−O−ベ
ンゾイル−D−リボフラノシル)−1,2,4−トリアゾ
ール−3−カルボン酸エチルのN,N−ジメチルアセト
アミド中での製造 1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(0.7
23g、5.13mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド
(2.5ml)中に懸濁し、水素化ナトリウム(0.123g、
5.13mmol)で処理し、窒素雰囲気下25℃で撹拌して
トリアゾールのナトリウム塩を得た。N,N−ジメチル
アセトアミド(2.5ml)中の2−デオキシ−2,2−ジフ
ルオロ−D−リボフラノシル−3,5−ジベンゾイル−
1−α−ヨード(2.0g、4.11mmol)を上記の塩に加
え、全混合物を23℃で24時間反応させてブロックさ
れたヌクレオシドを得た。HPLC分析により反応の完
了が確認され、β対αのアノマー比は3:1であること
が示された。溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグ
ラフィー(シリカゲル、トルエン/酢酸エチル 9:1)
を用いることにより粗反応混合物を精製した。αおよび
βレジオアイソマー(以下のAおよびB)の理論的な収率
の合計は67%であった。 A.1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',
5'−ジ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−
1,2,4−トリアゾール−3−カルボン酸エチル(43
6mg、収率:21.2%)
【化12】 酢酸エチル−イソオクタンからの”A"の再結晶化によ
り、純粋なβ−アノマー(267mg)が収率13%で得ら
れた。 B.1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',
5'−ジ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−
1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸エチル(85
5mg、収率:41.5%)
り、純粋なβ−アノマー(267mg)が収率13%で得ら
れた。 B.1−(2'−デオキシ−2',2'−ジフルオロ−3',
5'−ジ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)−
1,2,4−トリアゾール−5−カルボン酸エチル(85
5mg、収率:41.5%)
【化13】
【0041】実施例8 β−アノマーに富む2−デオキ
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−β
−(2−アミノ−6−クロロプリン)のジメチルアセトア
ミド中での製造 ジメチルアセトアミド(900ml)中の2−アミノ−6−
クロロプリン(82.6mmol、14.0g)の懸濁液に粉末
状の水酸化カリウム(99.12mmol、5.55g)を窒
素下0℃で加えた。この混合物を30分間撹拌して溶液
を得た。ジメチルアセトアミド(450ml)中の2−デ
オキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,
5−ジベンゾイル−1−α−ヨード(82.6mmol、4
0.31g)を加えた。反応物を室温まで暖めて窒素下で
一晩撹拌した。酢酸エチルおよび塩水を加えることによ
り生成物を抽出した。有機層を1NHCl、飽和重炭酸
ナトリウム溶液、H2O、および塩水で順に洗浄した。
次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、β対αのアノマー比が3:1である2−デオキ
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−
ジベンゾイル−1−(2−アミノ−6−クロロプリン)を
得た。1 H NMR(300MHz、CD3OD):δ4.68(m,2
H,4'−H,5'a−H)、4.90(m,1H,5'b−H)、
6.02(m,1H,3'−H)、6.29(m,1H,1'−H)、
7.53(m,6H,Bz)、7.92(s,1H,8'−H)、8.
05(m,4H,Bz)。 ジベンゾイル中間体(0.49mmol、260mg)をメタノ
ール中、0℃で懸濁させ、その混合物を無水アンモニア
で飽和させることにより脱保護した。得られた溶液を室
温まで暖めて一晩撹拌した。次いでその溶液を窒素でパ
ージして蒸発させた。次いで標記生成物を塩化メチレン
等の非極性溶媒で洗浄することによりベンゾエート副産
物を除去して精製した。βアノマーを逆層HPLCによ
り分離した。1 H NMR(300MHz、CD3OD):δ3.90(m,3
H,4'−H,5'−H)、4.58(m,1H,3'−H)、6.
27(dd,1H,1'−H)、8.31(s,1H,8−H)。
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−1−β
−(2−アミノ−6−クロロプリン)のジメチルアセトア
ミド中での製造 ジメチルアセトアミド(900ml)中の2−アミノ−6−
クロロプリン(82.6mmol、14.0g)の懸濁液に粉末
状の水酸化カリウム(99.12mmol、5.55g)を窒
素下0℃で加えた。この混合物を30分間撹拌して溶液
を得た。ジメチルアセトアミド(450ml)中の2−デ
オキシ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,
5−ジベンゾイル−1−α−ヨード(82.6mmol、4
0.31g)を加えた。反応物を室温まで暖めて窒素下で
一晩撹拌した。酢酸エチルおよび塩水を加えることによ
り生成物を抽出した。有機層を1NHCl、飽和重炭酸
ナトリウム溶液、H2O、および塩水で順に洗浄した。
次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して真空下で蒸
発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、β対αのアノマー比が3:1である2−デオキ
シ−2,2−ジフルオロ−D−リボフラノシル−3,5−
ジベンゾイル−1−(2−アミノ−6−クロロプリン)を
得た。1 H NMR(300MHz、CD3OD):δ4.68(m,2
H,4'−H,5'a−H)、4.90(m,1H,5'b−H)、
6.02(m,1H,3'−H)、6.29(m,1H,1'−H)、
7.53(m,6H,Bz)、7.92(s,1H,8'−H)、8.
05(m,4H,Bz)。 ジベンゾイル中間体(0.49mmol、260mg)をメタノ
ール中、0℃で懸濁させ、その混合物を無水アンモニア
で飽和させることにより脱保護した。得られた溶液を室
温まで暖めて一晩撹拌した。次いでその溶液を窒素でパ
ージして蒸発させた。次いで標記生成物を塩化メチレン
等の非極性溶媒で洗浄することによりベンゾエート副産
物を除去して精製した。βアノマーを逆層HPLCによ
り分離した。1 H NMR(300MHz、CD3OD):δ3.90(m,3
H,4'−H,5'−H)、4.58(m,1H,3'−H)、6.
27(dd,1H,1'−H)、8.31(s,1H,8−H)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07H 19/24 (72)発明者 コーラ・スー・グロスマン アメリカ合衆国46250インディアナ州イン ディアナポリス、バロン・コート5838番 (72)発明者 ラリー・ウェイン・ハーテル アメリカ合衆国46239インディアナ州イン ディアナポリス、クワイエット・コート 2313番 (72)発明者 リチャード・エルマー・ホームズ アメリカ合衆国46226インディアナ州イン ディアナポリス、ローレル・サークル4848 番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 トーマス・エドワード・メイブリー アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、ハイ−ブ・ドライブ8104 番
Claims (5)
- 【請求項1】 βアノマーに富む次の式で示されるヌク
レオシド: 【化1】 {式中、Tはフルオロまたは水素から選択され、Rは以
下の式からなる群から選択される核塩基である: 【化2】 [式中、R1は水素、アルキル、置換されたアルキルおよ
びハロゲンからなる群から選択され;R2はヒドロキ
シ、ハロゲン、アジド、第一アミノおよび第二アミノか
らなる群から選択され;R3は水素、アルキルおよびハ
ロゲンからなる群から選択され;R4、R5およびR6は
独立して水素、−OH、−NH2、N(アルキル)、ハロ
ゲン、アルコキシおよびチオアルキルからなる群から選
択され;R7は水素、ハロゲン、シアノ、アルキル、ア
ルコキシ、アルコキシカルボニル、チオアルキル、チオ
カルボキサミドおよびカルボキサミドからなる群から選
択され;QはCH、CR8およびNからなる群から選択
される(ここで、R8はハロゲン、カルボキサミド、チオ
カルボキサミド、アルコキシカルボニルおよびニトリル
からなる群から選択される)]}を製造するための立体選
択的な陰イオングリコシル化法であって、αアノマーに
富む次の式で示されるフルオロ炭水化物: 【化3】 [式中、Tは上記に定義した通りであり;Xはヒドロキ
シ保護基であり;そしてYはヨードおよびブロモから選
択される]を少なくとも等モル量の以下の式からなる群
から選択される核塩基の塩(R'): 【化4】 [式中、R1からR7およびQは上記に定義した通りであ
り;Zはヒドロキシ保護基であり;Wはアミノ保護基で
あり;そしてM+は陽イオンである]と不活性溶媒中で反
応させ;そして脱ブロックして式(I)の化合物を得る方
法。 - 【請求項2】 M+がナトリウムまたはカリウム金属陽
イオンである請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 Yがヨードである請求項1または2に記
載の方法。 - 【請求項4】 Yがブロモである請求項1または2に記
載の方法。 - 【請求項5】 反応温度が約23℃から約130℃であ
る請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US90213592A | 1992-06-22 | 1992-06-22 | |
US902135 | 1992-06-22 | ||
US4431593A | 1993-04-07 | 1993-04-07 | |
US044315 | 1993-04-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0673086A true JPH0673086A (ja) | 1994-03-15 |
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ID=26721394
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5149168A Pending JPH0673086A (ja) | 1992-06-22 | 1993-06-21 | 立体選択的な陰イオングリコシル化法 |
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Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0577304B1 (ja) |
JP (1) | JPH0673086A (ja) |
KR (1) | KR940005654A (ja) |
CN (1) | CN1086519A (ja) |
BR (1) | BR9302431A (ja) |
CA (1) | CA2098874C (ja) |
CO (1) | CO4130215A1 (ja) |
CZ (1) | CZ123493A3 (ja) |
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NO (1) | NO932286L (ja) |
NZ (1) | NZ247936A (ja) |
PL (1) | PL299413A1 (ja) |
TW (1) | TW234128B (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4832566A (en) * | 1988-02-04 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Axial flow elastic fluid turbine with inlet sleeve vibration inhibitor |
JP2003522798A (ja) * | 2000-02-18 | 2003-07-29 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 |
JP2006500375A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-01-05 | アシュ スチーブンス,インコーポレイテッド | 9−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5637688A (en) | 1994-12-13 | 1997-06-10 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1-(2'-deoxy-2'-difluoro-d-ribofuranosyl)-4-aminopyrimidin-2-one hydrochloride |
CA2171518A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Douglas Patton Kjell | Process for the preparation of 2,2'-anhydro- and 2' -keto-1-(3', 5'-di-o-protected-.beta.-d-arabinofuranosyl) nucleosides |
US5633367A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-27 | Eli Lilly And Company | Process for the preparation of a 2-substituted 3,3-difluorofuran |
GB9525606D0 (en) * | 1995-12-14 | 1996-02-14 | Iaf Biochem Int | Method and compositions for the synthesis of dioxolane nucleosides with - configuration |
WO2003011877A2 (en) * | 2001-08-02 | 2003-02-13 | Ilex Oncology Inc. | Process for preparing purine nucleosides |
US7528247B2 (en) * | 2001-08-02 | 2009-05-05 | Genzyme Corporation | Process for preparing purine nucleosides |
US7214791B2 (en) * | 2004-07-01 | 2007-05-08 | Shenzhen Hande Technology Co., Ltd. | Method for preparation of 2′-deoxy-2′, 2′-difluoro-β-cytidine or pharmaceutically acceptable salts thereof by using 1,6-anhydro-β-d-glucose as raw material |
BRPI0513783A (pt) * | 2004-07-29 | 2008-05-13 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | derivados 1-(alfa)-halo-2, 2-diflúor-2-desóxi-d-ribofuranose e processo para a sua preparação |
KR20070073958A (ko) * | 2004-12-08 | 2007-07-10 | 시코르, 인크. | 디플루오로뉴클레오시드 및 이의 제조 방법 |
WO2006070985A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-06 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | METHOD FOR THE PREPARATION OF 2#-DEOXY-2#,2#-DIFLUOROCYTIDINE |
BRPI0514718A (pt) * | 2004-12-30 | 2008-07-01 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | método para a preparação de 2'-desoxi-2', 2'-diflúor-citidina |
EA011558B1 (ru) * | 2005-03-04 | 2009-04-28 | Дабур Фарма Лимитед | ПРОМЕЖУТОЧНОЕ СОЕДИНЕНИЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОБОГАЩЕННЫХ β-АНОМЕРОМ 2-ДЕЗОКСИ-2,2-ДИФТОР-D-РИБОФУРАНОЗИЛНУКЛЕОЗИДОВ |
CN100391966C (zh) * | 2005-06-17 | 2008-06-04 | 华东师范大学 | 一种2’-脱氧-2’,2’-二氟-胞苷合成的方法 |
AT502221A1 (de) * | 2005-07-20 | 2007-02-15 | Pharmacon Forschung & Beratung Gmbh | Homogemcitabine, verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung |
KR100846143B1 (ko) | 2007-02-28 | 2008-07-14 | (주) 유일팜테크 | 2'-데옥시-2',2'-디플루오로시티딘의 전구체 및 그의제조방법 |
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WO2011003018A2 (en) * | 2009-07-01 | 2011-01-06 | Cornell University | Halogenated 2-deoxy-lactones, 2'-deoxy--nucleosides, and derivatives thereof |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3282921A (en) * | 1964-06-04 | 1966-11-01 | Syntex Corp | Halo-deoxynucleosides and processes for the preparation thereof |
US4096324A (en) * | 1975-07-07 | 1978-06-20 | The Upjohn Company | Cytidine nucleoside compound |
DE2628202A1 (de) * | 1976-06-23 | 1977-12-29 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von 2'-substituierten-d-ribofuranosylpurinderivaten |
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
FI832884A (fi) * | 1982-08-17 | 1984-02-18 | Sandoz Ag | Desoxiuridinderivat, deras framstaellningsfoerfaranden och anvaendning som farmaceutiska medel |
US4526988A (en) * | 1983-03-10 | 1985-07-02 | Eli Lilly And Company | Difluoro antivirals and intermediate therefor |
US4625020A (en) * | 1983-11-18 | 1986-11-25 | Bristol-Myers Company | Nucleoside process |
CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
US4751221A (en) * | 1985-10-18 | 1988-06-14 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | 2-fluoro-arabinofuranosyl purine nucleosides |
US4965374A (en) * | 1987-08-28 | 1990-10-23 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
EP0339161A1 (en) * | 1988-04-01 | 1989-11-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel fluorophosphonate nucleotide derivatives |
JPH0232093A (ja) * | 1988-06-08 | 1990-02-01 | Merrell Dow Pharmaceut Inc | 抗レトロウィルスジフルオロ化ヌクレオシド類 |
JPH0217199A (ja) * | 1988-07-05 | 1990-01-22 | Japan Tobacco Inc | 2’−デオキシ−β−アデノシンの製造方法 |
GB8816345D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Hoffmann La Roche | Purine derivatives |
HU906976D0 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-28 | Bristol Myers Squibb Co | Process for producing 2', 3'-didesoxy-2'-fluoarabinonucleoside analogues |
US5817799A (en) * | 1990-07-23 | 1998-10-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2'-Fluorofuranosyl derivatives and methods for preparing 2'-fluoropyrimidine and 2'-fluoropurine nucleosides |
US5371210A (en) * | 1992-06-22 | 1994-12-06 | Eli Lilly And Company | Stereoselective fusion glycosylation process for preparing 2'-deoxy-2',2'-difluoronucleosides and 2'-deoxy-2'-fluoronucleosides |
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1995
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4832566A (en) * | 1988-02-04 | 1989-05-23 | Westinghouse Electric Corp. | Axial flow elastic fluid turbine with inlet sleeve vibration inhibitor |
JP2003522798A (ja) * | 2000-02-18 | 2003-07-29 | サザン・リサーチ・インスティテュート | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 |
JP2010070560A (ja) * | 2000-02-18 | 2010-04-02 | Southern Research Inst | 2−クロロ−9−(2−デオキシ−2−フルオロ−β−D−アラビノフラノシル)−9H−プリン−6−アミンの合成方法 |
JP2006500375A (ja) * | 2002-08-21 | 2006-01-05 | アシュ スチーブンス,インコーポレイテッド | 9−β−アノマー性ヌクレオシド類似体の調製方法 |
Also Published As
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