JP3299753B2 - １０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼を得る方法 - Google Patents
１０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼を得る方法Info
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- JP3299753B2 JP3299753B2 JP50879194A JP50879194A JP3299753B2 JP 3299753 B2 JP3299753 B2 JP 3299753B2 JP 50879194 A JP50879194 A JP 50879194A JP 50879194 A JP50879194 A JP 50879194A JP 3299753 B2 JP3299753 B2 JP 3299753B2
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- taxus
- butyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はタキソール（taxol）、Taxotre又はその類
似体を半合成法を用いて製造するために用いられる中間
体を、これらの中間体を含む植物の種々の部分から得る
方法に関する。
似体を半合成法を用いて製造するために用いられる中間
体を、これらの中間体を含む植物の種々の部分から得る
方法に関する。
さらに特定的には、本発明は種々の種類のいちいの樹
皮、幹、根又は葉からの10−デアセチルバッカチンIII
（10−deacetylbaccatin III）の選択的製造に関する。
皮、幹、根又は葉からの10−デアセチルバッカチンIII
（10−deacetylbaccatin III）の選択的製造に関する。
顕著な抗癌及び抗白血病性を示す一般式： のタキソール及びTaxotreならびにその類似体は、例
えば乳癌、前立腺癌、大腸癌、胃癌、腎臓癌、精巣癌及
び特に卵巣癌などの多くの癌の処置のための注目すべき
化学療法薬となっている。
えば乳癌、前立腺癌、大腸癌、胃癌、腎臓癌、精巣癌及
び特に卵巣癌などの多くの癌の処置のための注目すべき
化学療法薬となっている。
特に一般式（Ｉ）においてArは場合によい置換されて
いることができるフェニル基を示すことができ、Ｒは水
素原子又はアセチル基、又はＮ−置換カルバモイル基を
示すことができ、R'は水素原子又はＮ−置換カルバモイ
ル基を示すことができ、R1はフェニル基又は基R2−Ｏ−
を示すことができ、ここでR2はアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシ
クロアルキル、フェニル又はヘテロ環基を示す。
いることができるフェニル基を示すことができ、Ｒは水
素原子又はアセチル基、又はＮ−置換カルバモイル基を
示すことができ、R'は水素原子又はＮ−置換カルバモイ
ル基を示すことができ、R1はフェニル基又は基R2−Ｏ−
を示すことができ、ここでR2はアルキル、アルケニル、
アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシ
クロアルキル、フェニル又はヘテロ環基を示す。
タキソールはAr及びR1がフェニル基を示し、Ｒがアセ
チル基を示し、R'が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成
物に対応し、TaxotreはArがフェニル基を示し、Ｒ及
びR'が水素原子を示し、R1がｔ−ブトキシ基を示す一般
式（Ｉ）の生成物に対応する。
チル基を示し、R'が水素原子を示す一般式（Ｉ）の生成
物に対応し、TaxotreはArがフェニル基を示し、Ｒ及
びR'が水素原子を示し、R1がｔ−ブトキシ基を示す一般
式（Ｉ）の生成物に対応する。
天然の状態で種々の種類のいちいにおいて少量存在す
るタキソールは、植物の全体的破壊を行わずに単離する
のが困難である。例えばタキソールはC.H.O.Huang et
al.J.Natl.Prod.49,665（1986）の方法により単離す
ることができ、その方法はタキスス・ブレビオフォリア
（Taxus brevifolia）の粉砕した樹皮のメタノール処
理、抽出物の濃縮、濃厚液のジクロロメタン抽出、再濃
縮、残留物のヘキサン−アセトン混合物（体積により１
−１）中への分散、粗タキソールを与える可溶性部分の
フロリシル カラム（Florisil column）上のクロマト
グラフィーによる精製から成り、粗タキソールはメタノ
ール−水及びヘキサン−アセトン混合物からの連続的再
結晶、次いでクロマトグラフィー及びさらに結晶化によ
り精製される。かくして抽出されるタキソールの量は用
いられた植物の部分の0.005〜0.017％に相当することが
できる。
るタキソールは、植物の全体的破壊を行わずに単離する
のが困難である。例えばタキソールはC.H.O.Huang et
al.J.Natl.Prod.49,665（1986）の方法により単離す
ることができ、その方法はタキスス・ブレビオフォリア
（Taxus brevifolia）の粉砕した樹皮のメタノール処
理、抽出物の濃縮、濃厚液のジクロロメタン抽出、再濃
縮、残留物のヘキサン−アセトン混合物（体積により１
−１）中への分散、粗タキソールを与える可溶性部分の
フロリシル カラム（Florisil column）上のクロマト
グラフィーによる精製から成り、粗タキソールはメタノ
ール−水及びヘキサン−アセトン混合物からの連続的再
結晶、次いでクロマトグラフィー及びさらに結晶化によ
り精製される。かくして抽出されるタキソールの量は用
いられた植物の部分の0.005〜0.017％に相当することが
できる。
天然の状態で存在しないTaxotreは式： の10−デアセチルバッカチンIIIから、例えば米国特許U
S4,814,470又はUS4,924,012に、あるいは国際特許出願P
CT WO 92/09589に記載の方法による部分的合成により
製造することができる。
S4,814,470又はUS4,924,012に、あるいは国際特許出願P
CT WO 92/09589に記載の方法による部分的合成により
製造することができる。
タキソールは10−デアセチルバッカチンIIIの使用を
含む、あるいは米国特許US4,857,653に記載の条件下でT
axotre中間体を介することによる、あるいはヨーロッ
パ特許EP 400,971又はEP 428,376に記載の条件下にお
けるバッカチンIIIのエステル化による、あるいは米国
特許US4,924,011に記載の条件下における10−デアセチ
ルバッカチンIIIのエステル化及びアセチル化による方
法でも製造することができる。
含む、あるいは米国特許US4,857,653に記載の条件下でT
axotre中間体を介することによる、あるいはヨーロッ
パ特許EP 400,971又はEP 428,376に記載の条件下にお
けるバッカチンIIIのエステル化による、あるいは米国
特許US4,924,011に記載の条件下における10−デアセチ
ルバッカチンIIIのエステル化及びアセチル化による方
法でも製造することができる。
種々の種類のいちい［タキスス・バッカタ（Taxus b
accata）、タキスス・ブレビフォリア、タキスス・カナ
デンシス（Taxus canadensis）、タキスス・クスピダ
タ（Taxus cuspidata）、タキスス・フロリダナ（Taxu
s floridana）、タキスス・メディア（Taxus medi
a）、タキスス ワリキアナ（Taxus wallichiana）］
はタキサン誘導体を含み、その主なものは本質的にタキ
ソール及び10−デアセチルバッカチンIIIであり、他の
誘導体をさらに特定すると場合により糖に結合したセフ
ァロマンニン（cephalomannin）、10−デアセチルセフ
ァロマンニン又はバッカチンIIIである。
accata）、タキスス・ブレビフォリア、タキスス・カナ
デンシス（Taxus canadensis）、タキスス・クスピダ
タ（Taxus cuspidata）、タキスス・フロリダナ（Taxu
s floridana）、タキスス・メディア（Taxus medi
a）、タキスス ワリキアナ（Taxus wallichiana）］
はタキサン誘導体を含み、その主なものは本質的にタキ
ソール及び10−デアセチルバッカチンIIIであり、他の
誘導体をさらに特定すると場合により糖に結合したセフ
ァロマンニン（cephalomannin）、10−デアセチルセフ
ァロマンニン又はバッカチンIIIである。
タキソールは幹及び樹皮に主に存在するが、10−デア
セチルバッカチンIIIは本質的に葉に存在する。さらに
葉における10−デアセチルバッカチンの含有量は一般
に、タキソールが樹皮、幹又は葉に存在していても、そ
れよりずっと高い。
セチルバッカチンIIIは本質的に葉に存在する。さらに
葉における10−デアセチルバッカチンの含有量は一般
に、タキソールが樹皮、幹又は葉に存在していても、そ
れよりずっと高い。
結局いちいからの直接抽出よりずっと多量のタキソー
ルを製造するために、及びTaxotreの製造のために必
須の10−デアセチルバッカチンIIIへの入手手段を得ら
れることが特に重要である。
ルを製造するために、及びTaxotreの製造のために必
須の10−デアセチルバッカチンIIIへの入手手段を得ら
れることが特に重要である。
いちいの葉から10−デアセチルバッカチンIIIの抽出
は植物の全体的破壊という結果を与えず、その葉は各成
長サイクルルの後に再度用いることができる。
は植物の全体的破壊という結果を与えず、その葉は各成
長サイクルルの後に再度用いることができる。
一般にいちいの種々の部分（樹皮、幹、根、葉など）
に存在するタキサン誘導体の抽出のための既知の方法は
長くて経費のかかるクロマトグラフィー法の使用を必要
とし、それは植物中に最初に存在するタキサン誘導体の
完全で定量的な分離を可能にするものではない。
に存在するタキサン誘導体の抽出のための既知の方法は
長くて経費のかかるクロマトグラフィー法の使用を必要
とし、それは植物中に最初に存在するタキサン誘導体の
完全で定量的な分離を可能にするものではない。
10−デアセチルバッカチンIIIは、エタノール中にお
ける針の湿式摩砕（wet grinding）、メチレンクロリ
ドなどの有機溶媒を用いた抽出及び米国特許US4,814,47
0に記載の方法による連続的クロマトグラフィーを用い
る方法により、葉（タキスス バッカタ）の1kg当たり
約300mgの収量で得ることができる。
ける針の湿式摩砕（wet grinding）、メチレンクロリ
ドなどの有機溶媒を用いた抽出及び米国特許US4,814,47
0に記載の方法による連続的クロマトグラフィーを用い
る方法により、葉（タキスス バッカタ）の1kg当たり
約300mgの収量で得ることができる。
いちいの種々の部分に存在するタキサンから誘導され
る種々の成分は、特に国際特許出願PCT WO 92/07842
に記載の逆液相クロマトグラフィーを用いた方法によっ
ても分離することができる。これらの方法は本質的に、
タキサン誘導体が固定される吸着剤上の逆液相クロマト
グラフィーによるいちいの粗抽出物の処理、タキサン誘
導体の溶離、及びそれらの単離から成る。この方法に従
い、粉砕及び乾燥された葉の1kgから200mgの10−デアセ
チルバッカチンIIIを単離することができる。
る種々の成分は、特に国際特許出願PCT WO 92/07842
に記載の逆液相クロマトグラフィーを用いた方法によっ
ても分離することができる。これらの方法は本質的に、
タキサン誘導体が固定される吸着剤上の逆液相クロマト
グラフィーによるいちいの粗抽出物の処理、タキサン誘
導体の溶離、及びそれらの単離から成る。この方法に従
い、粉砕及び乾燥された葉の1kgから200mgの10−デアセ
チルバッカチンIIIを単離することができる。
今回クロマトグラフィー法を含まない簡単な方法によ
りいちいの種々の部分、さらに特定的には葉から10−デ
アセチルバッカチンIIIを非常に選択的に及び高収率で
抽出できることが見いだされ、これが本発明の主題を形
成するものである。例えばいちいの葉（タキスス バッ
カタ）の1kg当たり約800mgの10−デアセチルバッカチン
IIIを抽出することができる。
りいちいの種々の部分、さらに特定的には葉から10−デ
アセチルバッカチンIIIを非常に選択的に及び高収率で
抽出できることが見いだされ、これが本発明の主題を形
成するものである。例えばいちいの葉（タキスス バッ
カタ）の1kg当たり約800mgの10−デアセチルバッカチン
IIIを抽出することができる。
本発明の方法はいちいの葉の水性抽出物からの10−デ
アセチルバッカチンIIIの単離から成る。
アセチルバッカチンIIIの単離から成る。
さらに特定的には本発明の方法は、 − １）いちい（タキスス種）の粉砕部分を水で処理し、 ２）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 ３）有機溶媒を用いて水溶液から10−デアセチルバッカ
チンIIIを抽出し、 ４）10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物を
水相から分離し、 ５）かくして分離した有機抽出物から有機溶媒を除去
し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、 −又は １）いちい（タキスス種）の粉砕部分を水で処理し、 ２）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 ３）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を適し
た担体上に吸着させ、 ４）有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
脱着し、 ５）脱着物から有機溶媒を除去し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、段階から成る。
液中の植物物質から分離し、 ３）有機溶媒を用いて水溶液から10−デアセチルバッカ
チンIIIを抽出し、 ４）10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物を
水相から分離し、 ５）かくして分離した有機抽出物から有機溶媒を除去
し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、 −又は １）いちい（タキスス種）の粉砕部分を水で処理し、 ２）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 ３）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を適し
た担体上に吸着させ、 ４）有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
脱着し、 ５）脱着物から有機溶媒を除去し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化し、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する、段階から成る。
本発明の方法は樹皮、幹、根又は葉などのいちいのい
ずれの適した部分について行うこともできる。本発明の
方法を行うために用いるいちいはタキスス バッカタ、
タキスス ブレビフォリア、タキスス カナデンニス、
タキスス クスピダタ、タキスス フロリダナ、タキス
ス メディア又はタキスス ワリキアナの系統に属する
のが好ましい。一般的に10−デアセチルバッカチンIII
がより豊富ないちいの葉（タキスス バッカタ、タキス
ス ブレビフォリア）を用いるのが特に有利である。用
いる断片は0.5〜数ミリメーターの寸法で変化すること
ができる。簡単である理由から、平均寸法が1mm以下の
断片を用いるのが有利であり得る。粉砕され、場合によ
り乾燥されたいちいの部分は、場合により植物の新鮮な
部分の凍結及び解凍の作業に先行する、又は続く、ある
いは植物の新鮮な部分の凍結及び解凍の作業の間にはさ
まれた粉砕及び場合により乾燥の作業により得ることが
できる。
ずれの適した部分について行うこともできる。本発明の
方法を行うために用いるいちいはタキスス バッカタ、
タキスス ブレビフォリア、タキスス カナデンニス、
タキスス クスピダタ、タキスス フロリダナ、タキス
ス メディア又はタキスス ワリキアナの系統に属する
のが好ましい。一般的に10−デアセチルバッカチンIII
がより豊富ないちいの葉（タキスス バッカタ、タキス
ス ブレビフォリア）を用いるのが特に有利である。用
いる断片は0.5〜数ミリメーターの寸法で変化すること
ができる。簡単である理由から、平均寸法が1mm以下の
断片を用いるのが有利であり得る。粉砕され、場合によ
り乾燥されたいちいの部分は、場合により植物の新鮮な
部分の凍結及び解凍の作業に先行する、又は続く、ある
いは植物の新鮮な部分の凍結及び解凍の作業の間にはさ
まれた粉砕及び場合により乾燥の作業により得ることが
できる。
いちいの粉砕部分の水処理は当該技術分野における熟
練者に既知の方法により行うことができる。特に10−デ
アセチルバッカチンIIIを含む水溶液は一般に、いちい
の粉砕部分を水中において20〜65℃の温度で30分〜２時
間撹拌することにより得られる。用いられる水の量は広
い限度内で変えることができるが、粉砕乾燥植物部分の
1kg当たりで計算して２〜10リットルの水、好ましくは
処理するべき植物部分の1kg当たり約５リットルの水の
量を用いるのが適している。この処理を行うのに脱イオ
ン水を用い、超音波下で作業するのが有利であり得る。
練者に既知の方法により行うことができる。特に10−デ
アセチルバッカチンIIIを含む水溶液は一般に、いちい
の粉砕部分を水中において20〜65℃の温度で30分〜２時
間撹拌することにより得られる。用いられる水の量は広
い限度内で変えることができるが、粉砕乾燥植物部分の
1kg当たりで計算して２〜10リットルの水、好ましくは
処理するべき植物部分の1kg当たり約５リットルの水の
量を用いるのが適している。この処理を行うのに脱イオ
ン水を用い、超音波下で作業するのが有利であり得る。
収率を向上させるために、植物物質に対して多数回の
水処理を行い、下記の条件下で10−デアセチルバッカチ
ンIIIを抽出するための水溶液を得るのが有利であり得
る。
水処理を行い、下記の条件下で10−デアセチルバッカチ
ンIIIを抽出するための水溶液を得るのが有利であり得
る。
10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を濾過、
遠心又は沈降などの従来の方法により植物物質から分離
する。得られる水溶液を場合により冷却し、以下の方法
の１つで処理することができる： １）有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
１回又はそれ以上抽出する。特に適した有機溶媒はエー
テル類、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−
ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、メチルｎ
−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテル、ｔ−ブ
チルイソプロピルエーテル、エチルイソブチルエーテ
ル、ｔ−ブチルｎ−プロピルエーテル又はエチルｎ−ヘ
キシルエーテル及び脂肪族エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチ
ル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチル酢酸メチル、プロピオ
ン酸ｔ−ブチル又は酢酸ｔ−アミルから選ばれる。メチ
ルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、酢
酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルは特に興味深い。
遠心又は沈降などの従来の方法により植物物質から分離
する。得られる水溶液を場合により冷却し、以下の方法
の１つで処理することができる： １）有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
１回又はそれ以上抽出する。特に適した有機溶媒はエー
テル類、例えばメチルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−
ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテル、メチルｎ
−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエーテル、ｔ−ブ
チルイソプロピルエーテル、エチルイソブチルエーテ
ル、ｔ−ブチルｎ−プロピルエーテル又はエチルｎ−ヘ
キシルエーテル及び脂肪族エステル類、例えば酢酸エチ
ル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチ
ル、酢酸ｔ−ブチル、ｔ−ブチル酢酸メチル、プロピオ
ン酸ｔ−ブチル又は酢酸ｔ−アミルから選ばれる。メチ
ルｔ−ブチルエーテル、エチルｔ−ブチルエーテル、酢
酸エチル及び酢酸ｎ−ブチルは特に興味深い。
有機溶媒を用いた抽出は一般にpHが７より低い、好ま
しくは６より低い水溶液について行う。
しくは６より低い水溶液について行う。
10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物は沈
降などの従来の方法を適用することにより水相から分離
する。
降などの従来の方法を適用することにより水相から分離
する。
有機抽出物は場合により弱塩基の水溶液（例えば炭酸
ナトリウムの水溶液）及び／又は水を用いて洗浄する。
乾燥後、抽出物の有機溶媒を従来の方法により、特に場
合により減圧における蒸留により除去し、一般的に固体
の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチンIII
を単離する。
ナトリウムの水溶液）及び／又は水を用いて洗浄する。
乾燥後、抽出物の有機溶媒を従来の方法により、特に場
合により減圧における蒸留により除去し、一般的に固体
の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチンIII
を単離する。
２）水溶液を適した担体上に吸着させ、10−デアセチル
バッカチンIIIを結合させる。好ましくはポリスチレン
−ジビニルベンゼン樹脂から選ばれる吸着剤樹脂を担体
として用いる。
バッカチンIIIを結合させる。好ましくはポリスチレン
−ジビニルベンゼン樹脂から選ばれる吸着剤樹脂を担体
として用いる。
10−デアセチルバッカチンIIIの脱着は、適した溶媒
で担体を洗浄することにより行う。炭素数が１〜３の脂
肪族アルコール、さらに特定的にはメタノールを溶媒と
して用いるのが好ましい。
で担体を洗浄することにより行う。炭素数が１〜３の脂
肪族アルコール、さらに特定的にはメタノールを溶媒と
して用いるのが好ましい。
有機溶液は通常濾過により担体から分離し、次いで通
常場合により減圧における蒸留により濃縮乾燥し、通常
固体の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチン
IIIを単離する。
常場合により減圧における蒸留により濃縮乾燥し、通常
固体の残留物を得、それから10−デアセチルバッカチン
IIIを単離する。
いずれかの経路を介して得られる粗10−デアセチルバ
ッカチンIIIの選択的結晶化は、有機溶媒又は有機溶媒
の混合物中で得られる残留物の溶液から行う。10−デア
セチルバッカチンIIIを選択的に結晶化させることがで
き、有利に用いることができる溶媒は、場合により脂肪
族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノール又は
脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸ｔ−ブチル、又は脂肪
族ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルｎ−ブチルケトンもしくはメ
チルイソブチルケトンと混合したニトリル類、例えばア
セトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチルニトリ
ルである。場合によりエタノール及び／又は酢酸エチル
もしくはｎ−ブチル及び／又はアセトンの存在下におけ
るアセトニトリルから選択的結晶化を行うのが特に有利
である。
ッカチンIIIの選択的結晶化は、有機溶媒又は有機溶媒
の混合物中で得られる残留物の溶液から行う。10−デア
セチルバッカチンIIIを選択的に結晶化させることがで
き、有利に用いることができる溶媒は、場合により脂肪
族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールもしくはｎ−ブタノール又は
脂肪族エステル、例えば酢酸エチル、酢酸イソプロピ
ル、酢酸ｎ−ブチルもしくは酢酸ｔ−ブチル、又は脂肪
族ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルプロピルケトン、メチルｎ−ブチルケトンもしくはメ
チルイソブチルケトンと混合したニトリル類、例えばア
セトニトリル、プロピオニトリル又はイソブチルニトリ
ルである。場合によりエタノール及び／又は酢酸エチル
もしくはｎ−ブチル及び／又はアセトンの存在下におけ
るアセトニトリルから選択的結晶化を行うのが特に有利
である。
沈澱する10−デアセチルバッカチンIIIは濾過、沈降
又は遠心により分離することができる。
又は遠心により分離することができる。
本発明の方法は、以前に既知の方法を用いることによ
り得られる場合により一般に非常に優れた収率で実際に
純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを得ることを可能
にする。本発明の方法は用いられる植物の部分、特に葉
に含まれる10−デアセチルバッカチンIIIのすべてを実
際に定量的に抽出することを可能にする。
り得られる場合により一般に非常に優れた収率で実際に
純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを得ることを可能
にする。本発明の方法は用いられる植物の部分、特に葉
に含まれる10−デアセチルバッカチンIIIのすべてを実
際に定量的に抽出することを可能にする。
本発明の抽出法により得られる10−デアセチルバッカ
チンIIIは、さらに特定的には特許EP ０ 253 738、E
P ０ 253 739、EP ０ 336 841、EP ０ 336 84
0、WO 92 09589、EP ０ 400 971及びEP ０ 428
376に記載の条件下でタキソール又はTaxotreあるい
はそれらの誘導体の製造に用いることができる。
チンIIIは、さらに特定的には特許EP ０ 253 738、E
P ０ 253 739、EP ０ 336 841、EP ０ 336 84
0、WO 92 09589、EP ０ 400 971及びEP ０ 428
376に記載の条件下でタキソール又はTaxotreあるい
はそれらの誘導体の製造に用いることができる。
以下の実施例は本発明の方法を例示するものである。
実施例１ 50℃に加熱した2.5リットルの脱イオン水に、平均粒
径が1mmより小であり、高性能液体クロマトグラフィー
（HPLC）により決定されたその10−デアセチルバッカチ
ンIIIの含有率が0.08％（すなわち500g）の葉に400mgの
10−デアセチルバッカチンIII）である500gの粉砕乾燥
されたいちい（タキスス バッカタ）の葉を加える。混
合物を50℃で１時間撹拌し、次いで濾過する。
径が1mmより小であり、高性能液体クロマトグラフィー
（HPLC）により決定されたその10−デアセチルバッカチ
ンIIIの含有率が0.08％（すなわち500g）の葉に400mgの
10−デアセチルバッカチンIII）である500gの粉砕乾燥
されたいちい（タキスス バッカタ）の葉を加える。混
合物を50℃で１時間撹拌し、次いで濾過する。
pHが5.4である濾液（1.8リットル）を0.9リットルの
酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相（2.7リッ
トル）を１リットルづつの0.1M炭酸ナトリウム溶液で２
回、次いで１リットルづつの脱イオン水で２回洗浄し、
最後に硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び濃縮乾燥
の後、固体（3.2g）を得、それを70℃近辺の温度で9cm3
のアセトニトリルを用いて取り上げる。＋４℃の温度で
終夜冷却した後、沈澱を濾過により分離する。この方法
で、乾燥後、HPLC分析により75％、すなわち183mgの純
粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む245mgの結晶が
得られる。PHLC分析によると母液は40mgの10−デアセチ
ルバッカチンIIIを含む。
酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相（2.7リッ
トル）を１リットルづつの0.1M炭酸ナトリウム溶液で２
回、次いで１リットルづつの脱イオン水で２回洗浄し、
最後に硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過及び濃縮乾燥
の後、固体（3.2g）を得、それを70℃近辺の温度で9cm3
のアセトニトリルを用いて取り上げる。＋４℃の温度で
終夜冷却した後、沈澱を濾過により分離する。この方法
で、乾燥後、HPLC分析により75％、すなわち183mgの純
粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む245mgの結晶が
得られる。PHLC分析によると母液は40mgの10−デアセチ
ルバッカチンIIIを含む。
0.7リットルの水を保持する植物塊を上記の条件下で
２回抽出する。合わせた水性濾液を上記の通りに処理す
る。これは2.5gの固体生成物を与え、それを70℃近辺の
温度で5cm3のアセトニトリルに取り上げる。＋４℃近辺
の温度で終夜冷却した後、HPLC分析により75％、すなわ
ち127mgの純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む16
9mgの結晶を濾過により分離する。HPLC分析によると母
液は47mgの10−デアセチルバッカチンIIIを含む。
２回抽出する。合わせた水性濾液を上記の通りに処理す
る。これは2.5gの固体生成物を与え、それを70℃近辺の
温度で5cm3のアセトニトリルに取り上げる。＋４℃近辺
の温度で終夜冷却した後、HPLC分析により75％、すなわ
ち127mgの純粋な10−デアセチルバッカチンIIIを含む16
9mgの結晶を濾過により分離する。HPLC分析によると母
液は47mgの10−デアセチルバッカチンIIIを含む。
水を用いて抽出された10−デアセチルバッカチンIII
の合計量は183＋40＋127＋47＝397mgである。
の合計量は183＋40＋127＋47＝397mgである。
収率は事実上定量的である。
実施例２ ３リットルの脱イオン水を50℃に加熱し、次いで平均
粒径が1mmであり、高性能液体クロマトグラフィー（HPL
C）により決定された10−デアセチルバッカチンIIIの含
有率が0.08％（すなわち500gの葉に400mgの10−デアセ
チルバッカチンIII）である500gの粉砕乾燥されたいち
いの葉を加える。混合物を50℃で１時間撹拌し、次いで
濾過する。pHが5.15の濾液（1.97リットル）を濃塩酸を
加えることによりpH＝4.6に調節し、次いでSeitzフィル
ターにおいてアスベストカード膜（asbestos card me
mbrane）上で濾過する。1.8リットルの濾液を集める。
粒径が1mmであり、高性能液体クロマトグラフィー（HPL
C）により決定された10−デアセチルバッカチンIIIの含
有率が0.08％（すなわち500gの葉に400mgの10−デアセ
チルバッカチンIII）である500gの粉砕乾燥されたいち
いの葉を加える。混合物を50℃で１時間撹拌し、次いで
濾過する。pHが5.15の濾液（1.97リットル）を濃塩酸を
加えることによりpH＝4.6に調節し、次いでSeitzフィル
ターにおいてアスベストカード膜（asbestos card me
mbrane）上で濾過する。1.8リットルの濾液を集める。
300cm3の濾液を150cm3のメチルtert−ブチルエーテル
（MTBE）で２回、次いで60cmのメチルtert−ブチルエー
テルで４回抽出する。合わせて濃縮した抽出物は620mg
の固体を与え、それを70℃において3cm3のアセトニトリ
ルに取り上げる。
（MTBE）で２回、次いで60cmのメチルtert−ブチルエー
テルで４回抽出する。合わせて濃縮した抽出物は620mg
の固体を与え、それを70℃において3cm3のアセトニトリ
ルに取り上げる。
＋４℃において終夜冷却した後、28mgの結晶10−デア
セチルバッカチンIIIを濾過により分離し、HPLCにより
決定されたその含有率は90％である。母液は12.8mgの10
−デアセチルバッカチンIIIを含む（HPLCにより決
定）。
セチルバッカチンIIIを濾過により分離し、HPLCにより
決定されたその含有率は90％である。母液は12.8mgの10
−デアセチルバッカチンIIIを含む（HPLCにより決
定）。
実施例３ 含水率が69％であり、その10−デアセチルバッカチン
III含有量が651/kg（HPLCにより決定）である1kgの切断
したばかりのいちい（タキスス バッカタ）の葉を２−
リットルのブレンダーにおいて脱イオン水の存在下で、
20℃近辺の温度で各回100gの葉及び500cm3の水を用いる
10回の同一の連続した作業で粉砕する。得られる混合物
を綿布上、次いで紙上で濾過し、合計200cm3の水で濯
ぐ。5,000cm3の水、すなわち水の合計体積（用いられた
水及び葉に含まれていた水）の84.9％を集める。HPLC決
定によると、かくして得られる水溶液の固体含有量は72
gであり、550mgの10−デアセチルバッカチンIII、すな
わち事実上552.7mg（651mgの84.9％）の理論的量を含
む。植物物質が含浸されている水に含まれる残りの10−
デアセチルバッカチンIIIは、植物物質を水で洗浄する
ことにより回収することができる。
III含有量が651/kg（HPLCにより決定）である1kgの切断
したばかりのいちい（タキスス バッカタ）の葉を２−
リットルのブレンダーにおいて脱イオン水の存在下で、
20℃近辺の温度で各回100gの葉及び500cm3の水を用いる
10回の同一の連続した作業で粉砕する。得られる混合物
を綿布上、次いで紙上で濾過し、合計200cm3の水で濯
ぐ。5,000cm3の水、すなわち水の合計体積（用いられた
水及び葉に含まれていた水）の84.9％を集める。HPLC決
定によると、かくして得られる水溶液の固体含有量は72
gであり、550mgの10−デアセチルバッカチンIII、すな
わち事実上552.7mg（651mgの84.9％）の理論的量を含
む。植物物質が含浸されている水に含まれる残りの10−
デアセチルバッカチンIIIは、植物物質を水で洗浄する
ことにより回収することができる。
10cmの高さまでポリスチレン−ジビニルベンゼン樹脂
（Amberchrom CG 161 mdR（Tosohaas,Stuttgart,Ger
many）を充填した直径が5cmのカラムを通して水溶液
（5,000cm3）をパーコレートする。
（Amberchrom CG 161 mdR（Tosohaas,Stuttgart,Ger
many）を充填した直径が5cmのカラムを通して水溶液
（5,000cm3）をパーコレートする。
樹脂を水で濯ぎ、乾燥し、次いでメタノールに懸濁す
る。
る。
濾過及び濾液の濃縮乾燥の後、残留物（15.5g）が得
られ、それを100cm3の酢酸エチルに取り上げる。8.7gの
不溶性生成物を濾過により分離し、次いで濾液を5cm3の
体積に濃縮する。30cm3のアセトニトリルを加える。透
明な溶液が得られ、そこに結晶が非常に急速に現れる。
４℃で終夜放置した後、白色結晶を濾過により単離し、
乾燥する。かくして１モルのアセトニトリルが溶媒和し
た548mgの10−デアセチルバッカチンIIIが92％の収率で
得られる。
られ、それを100cm3の酢酸エチルに取り上げる。8.7gの
不溶性生成物を濾過により分離し、次いで濾液を5cm3の
体積に濃縮する。30cm3のアセトニトリルを加える。透
明な溶液が得られ、そこに結晶が非常に急速に現れる。
４℃で終夜放置した後、白色結晶を濾過により単離し、
乾燥する。かくして１モルのアセトニトリルが溶媒和し
た548mgの10−デアセチルバッカチンIIIが92％の収率で
得られる。
内部標準を用いたHPLCによる決定は、これらの結晶が
82％の10−デアセチルバッカチンIIIを含むことを示
す。
82％の10−デアセチルバッカチンIIIを含むことを示
す。
従って10−デアセチルバッカチンIIIの収率は75.4％
である。
である。
Claims (34)
- 【請求項１】１）いちい［タキスス種（taxus sp.）］
の粉砕部分を水で処理し、 ２）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 ３）有機溶媒を用いて水溶液から10−デアセチルバッカ
チンIIIを抽出し、 ４）10−デアセチルバッカチンIIIを含む有機抽出物を
水相から分離し、 ５）かくして分離した有機抽出物から有機溶媒を除去
し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化させ、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する ことを特徴とする10−デアセチルバッカチンIIIの製造
法。 - 【請求項２】１）いちい（タキスス種）の粉砕部分を水
で処理し、 ２）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を懸濁
液中の植物物質から分離し、 ３）10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶液を適し
た担体上に吸着させ、 ４）有機溶媒を用いて10−デアセチルバッカチンIIIを
脱着し、 ５）脱着物から有機溶媒を除去し、 ６）かくして得られる残留物から10−デアセチルバッカ
チンIIIを有機溶媒中で選択的に結晶化させ、 ７）精製された形態で10−デアセチルバッカチンIIIを
単離する ことを特徴とする10−デアセチルバッカチンIIIの製造
法。 - 【請求項３】粉砕され且つ場合により乾燥されたいちい
の部分を20〜65℃の温度で水と共に撹拌することを特徴
とする請求の範囲第１及び２項のいずれかに記載の方
法。 - 【請求項４】粉砕され且つ場合により乾燥されたいちい
の部分を、場合により植物の新鮮な部分の凍結及び解凍
の操作に先行するか又は続く、あるいは植物の新鮮な部
分の凍結及び解凍の操作の間にはさまれた、粉砕及び場
合により乾燥の操作により得ることを特徴とする請求の
範囲第３項に記載の方法。 - 【請求項５】粉砕され且つ乾燥された植物部分1kg当た
り２〜10リットルの水を用いることを特徴とする請求の
範囲第３項に記載の方法。 - 【請求項６】脱イオン水を用いることを特徴とする請求
の範囲第３〜５項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項７】作業を超音波下で行うことを特徴とする請
求の範囲第３〜５項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項８】10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶
液を濾過、遠心又はデカンテーションにより懸濁液中の
植物物質から分離することを特徴とする請求の範囲第１
及び２項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項９】10−デアセチルバッカチンIIIを含む水溶
液をエーテル類及び脂肪族エステル類から選ばれる有機
溶媒を用いて抽出することを特徴とする請求の範囲第１
項に記載の方法。 - 【請求項１０】有機溶媒がメチルｔ−ブチルエーテル、
エチルｔ−ブチルエーテル、メチルｎ−ブチルエーテ
ル、メチルｎ−アミルエーテル、エチルｔ−アミルエー
テル、ｔ−ブチルイソプロピルエーテル、エチルイソブ
チルエーテル、ｔ−ブチルｎ−プロピルエーテル、エチ
ルｎ−ヘキシルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロピル、
酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、
ｔ−ブチル酢酸メチル、プロピオン酸ｔ−ブチル及び酢
酸ｔ−アミルから選ばれることを特徴とする請求の範囲
第１項に記載の方法。 - 【請求項１１】溶媒がメチルｔ−ブチルエーテル、エチ
ルｔ−ブチルエーテル、酢酸エチル及び酢酸ｎ−ブチル
から選ばれることを特徴とする請求の範囲第９項に記載
の方法。 - 【請求項１２】操作をpHが７より低い水溶液を用いて行
うことを特徴とする請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１３】水溶液のpHが６より低いことを特徴とす
る請求の範囲第９項に記載の方法。 - 【請求項１４】10−デアセチルバッカチンIIIを含む有
機抽出物をデカンテーションにより水溶液から分離する
ことを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１５】場合により弱塩基の水溶液及び／又は水
を用いて洗浄した、10−デアセチルバッカチンIIIを含
む有機抽出物から蒸留により溶媒を除去することを特徴
とする請求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項１６】有機抽出物からの固体の除去を減圧にお
ける蒸留により行うことを特徴とする請求の範囲第15項
に記載の方法。 - 【請求項１７】水溶液をパーコレーションにより樹脂上
に吸着させることを特徴とする請求の範囲第２項に記載
の方法。 - 【請求項１８】樹脂がポリスチレン−ジビニルベンゼン
樹脂であることを特徴とする請求の範囲第17項に記載の
方法。 - 【請求項１９】樹脂からの10−デアセチルバッカチンII
Iの脱着を有機溶媒を用いて行うことを特徴とする請求
の範囲第２項に記載の方法。 - 【請求項２０】有機溶媒が炭素数が１〜３の脂肪族アル
コールから選ばれることを特徴とする請求の範囲第19項
に記載の方法。 - 【請求項２１】有機溶媒がメタノールであることを特徴
とする請求の範囲第20項に記載の方法。 - 【請求項２２】10−デアセチルバッカチンIIIを含む有
機溶液を濃縮乾燥することを特徴とする請求の範囲第２
項に記載の方法。 - 【請求項２３】濃縮を場合により減圧における蒸留によ
り行うことを特徴とする請求の範囲第22項に記載の方
法。 - 【請求項２４】10−デアセチルバッカチンIIIを、溶媒
の除去の後に得られる残留物から、有機溶媒中又は有機
溶媒の混合物中で選択的に結晶化させることを特徴とす
る請求の範囲第１及び２項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項２５】溶媒が場合により脂肪族アルコール又は
脂肪族エステル又は脂肪族ケトンと混合された脂肪族ニ
トリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第24項
に記載の方法。 - 【請求項２６】ニトリルがアセトニトリル及びプロピオ
ニトリルから選ばれることを特徴とする請求の範囲第25
項に記載の方法。 - 【請求項２７】脂肪族アルコールがメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノ
ールから選ばれることを特徴とする請求の範囲第25項に
記載の方法。 - 【請求項２８】脂肪族エステルが酢酸エチル、酢酸イソ
プロピル、酢酸ｎ−ブチル及び酢酸ｔ−ブチルから選ば
れることを特徴とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項２９】脂肪族ケトンがアセトン、メチルエチル
ケトン、メチルプロピルケトン、メチルｎ−ブチルケト
ン及びメチルイソブチルケトンから選ばれることを特徴
とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項３０】選択的結晶化を場合によりエタノール及
び／又は酢酸エチルもしくはｎ−ブチル及び／又はアセ
トンと組み合わせたアセトニトリル中で行うことを特徴
とする請求の範囲第25項に記載の方法。 - 【請求項３１】10−デアセチルバッカチンIIIを濾過、
デカンテーション又は遠心により単離することを特徴と
する請求の範囲第１及び２項のいずれかに記載の方法。 - 【請求項３２】10−デアセチルバッカチンIIIをいちい
の樹皮、幹、根又は葉から抽出することを特徴とする請
求の範囲第１〜31項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項３３】10−デアセチルバッカチンIIIをいちい
の葉から抽出することを特徴とする請求の範囲第１〜31
項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項３４】いちいがタキスス・バッカタ（Taxus ba
ccata）、タキスス・ブレビフォリア（Taxus brevifoli
a）、タキスス・カナデンシス（Taxus canadensis）、
タキスス・クスピダタ（Taxus cuspidata）、タキスス
・フロリダナ（Taxus floridana）、タキスス・メディ
ア（Taxus media）又はタキスス・ワリキアナ（Taxus w
allichiana）の変種に属することを特徴とする請求の範
囲第32及び33項のいずれかに記載の方法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR92/11745 | 1992-10-05 | ||
| FR9211745A FR2696462B1 (fr) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| PCT/FR1993/000971 WO1994007881A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | Procede d'obtention de la desacetyl-10 baccatine iii |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08501791A JPH08501791A (ja) | 1996-02-27 |
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Family
ID=9434123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50879194A Expired - Lifetime JP3299753B2 (ja) | 1992-10-05 | 1993-10-04 | １０−デアセチルバッカチン▲ｉｉｉ▼を得る方法 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR100301238B1 (ja) |
| CN (1) | CN1041310C (ja) |
| AT (1) | ATE147381T1 (ja) |
| AU (1) | AU680440B2 (ja) |
| CA (2) | CA2470124C (ja) |
| CZ (2) | CZ286452B6 (ja) |
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| RU (1) | RU2108330C1 (ja) |
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| CN1112433A (zh) * | 1994-05-24 | 1995-11-29 | 郭明 | 红豆杉属植物提取物及其应用 |
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| FR2736355B1 (fr) * | 1995-07-07 | 1997-11-07 | Pf Medicament | Procede d'extraction et d'isolement de la 10-desacetylbaccatine iii |
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| WO1999036413A1 (en) * | 1998-01-14 | 1999-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Novel crystalline complexes of baccatin iii with imidazole, 2-methylimidazole or isopropanol |
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| US5969165A (en) * | 1999-01-07 | 1999-10-19 | 508037 (Nb) Inc. | Isolation and purification of paclitaxel and other related taxanes by industrial preparative low pressure chromatography on a polymeric resin column |
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| US6495705B2 (en) | 2000-03-16 | 2002-12-17 | Napro Biotherapeutics, Inc. | Efficient process for the production of 10-DAB III by selective hydrazinolysis of various taxanes |
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| JP2004532847A (ja) | 2001-04-20 | 2004-10-28 | ザ ユニヴァーシティ オヴ ブリティッシュ コロンビア | 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム |
| US7351542B2 (en) | 2002-05-20 | 2008-04-01 | The Regents Of The University Of California | Methods of modulating tubulin deacetylase activity |
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
| AU2003303565A1 (en) * | 2002-12-31 | 2004-07-29 | Natural Pharmaceuticals Inc. | Pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| EP2390262A1 (en) | 2003-05-16 | 2011-11-30 | Intermune, Inc. | Synthetic chemokine receptor ligands and methods of use thereof |
| US8770459B2 (en) * | 2003-10-17 | 2014-07-08 | Covidien Lp | Surgical stapling device with independent tip rotation |
| US20060127510A1 (en) * | 2003-12-30 | 2006-06-15 | Natural Pharmaceuticals, Inc. | Harvesting and pelletizing yew biomass for extraction of taxanes and other natural products |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| US8003122B2 (en) | 2004-03-31 | 2011-08-23 | Cordis Corporation | Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents |
| US7989490B2 (en) | 2004-06-02 | 2011-08-02 | Cordis Corporation | Injectable formulations of taxanes for cad treatment |
| US20050240036A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-10-27 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050250954A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-10 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis and isolation of taxane intermediates from a mixture of taxanes |
| US20050272807A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Semi-synthesis of taxane intermediates and their conversion to paclitaxel and docetaxel |
| DE602005012587D1 (de) * | 2004-07-02 | 2009-03-19 | Ivax Pharmaceuticals Sro | Verfahren zur trennung von paclitaxel und cephalomannin |
| US7597884B2 (en) | 2004-08-09 | 2009-10-06 | Alios Biopharma, Inc. | Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use |
| WO2006089218A2 (en) | 2005-02-17 | 2006-08-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| WO2007045093A1 (en) * | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Her Majesty The Queen In Right Of Canada As Represented By The Minister Of Natural Resources Canada, Canadian Forest Service | Preparation of taxanes |
| CA2646156C (en) | 2006-03-22 | 2016-05-24 | Medigene Ag | Treatment of triple receptor negative breast cancer |
| EP2043704B2 (en) | 2006-06-30 | 2017-04-19 | Cook Medical Technologies LLC | Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices |
| CN100404520C (zh) * | 2006-08-15 | 2008-07-23 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从欧洲红豆杉枝叶中提取分离10－去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| CN101230053B (zh) * | 2007-12-04 | 2010-06-02 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 从红豆杉枝叶中超声提取分离10-去乙酰基巴卡汀ⅲ的方法 |
| US8420110B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-16 | Cordis Corporation | Drug coated expandable devices |
| US8409601B2 (en) | 2008-03-31 | 2013-04-02 | Cordis Corporation | Rapamycin coated expandable devices |
| US8273404B2 (en) | 2008-05-19 | 2012-09-25 | Cordis Corporation | Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs |
| WO2009143454A2 (en) | 2008-05-22 | 2009-11-26 | Kereos, Inc. | Combination antitumor therapy |
| WO2010005850A1 (en) | 2008-07-08 | 2010-01-14 | The J. David Gladstone Institutes | Methods and compositions for modulating angiogenesis |
| US8642063B2 (en) | 2008-08-22 | 2014-02-04 | Cook Medical Technologies Llc | Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent |
| US20120303115A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dadino Ronald C | Expandable devices coated with a rapamycin composition |
| US20120302954A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Zhao Jonathon Z | Expandable devices coated with a paclitaxel composition |
| PL2760848T3 (pl) | 2011-09-26 | 2019-07-31 | Fresenius Kabi Oncology Limited | Sposoby otrzymywania kabazytakselu powiązane z sililowaniem c(7)-oh i c(13)-oh lub z sililowaniem tylko c(7)-oh |
| US9956385B2 (en) | 2012-06-28 | 2018-05-01 | The Spectranetics Corporation | Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties |
| IN2015DN00552A (ja) | 2012-07-19 | 2015-06-26 | Redwood Bioscience Inc | |
| EP2916835A4 (en) | 2012-11-12 | 2016-07-27 | Redwood Bioscience Inc | COMPOUNDS AND METHOD FOR PRODUCING A CONJUGATE |
| PT3613439T (pt) | 2013-02-15 | 2021-05-12 | Univ California | Recetor de antigénio quimérico e métodos de utilização do mesmo |
| US9670162B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-06-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junio | Mitochondrial aldehyde dehyrogenase-2 modulators and methods of use thereof |
| CN103508984B (zh) * | 2013-10-22 | 2017-03-08 | 北京诺瑞医药技术有限公司 | 连续浸漉吸附富集法从红豆杉中提取10-dab的方法 |
| AU2014354643B2 (en) | 2013-11-27 | 2020-03-05 | Redwood Bioscience, Inc. | Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate |
| CA2940269C (en) | 2014-02-19 | 2022-08-16 | Aviv Therapeutics, Inc. | Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer |
| KR20180058759A (ko) | 2015-09-25 | 2018-06-01 | 제트와이 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 폴리사카라이드-비타민 접합체를 포함하는 미립자를 기재로 하는 약물 제제 |
| US10654875B2 (en) | 2015-11-12 | 2020-05-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery |
| HUP1500603A2 (en) * | 2015-12-11 | 2017-06-28 | Rotachrom Tech Kft | Process for the separation of 10-deacetyl baccatin iii |
| TWI760319B (zh) | 2015-12-30 | 2022-04-11 | 杏國新藥股份有限公司 | 乳癌治療 |
| WO2017189432A1 (en) | 2016-04-26 | 2017-11-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibody conjugates and methods of making and using the same |
| UA123020C2 (uk) | 2016-06-01 | 2021-02-03 | Сервьє Айпі Юкей Лімітед | Склади поліалкіленоксид-аспарагінази та способи їхнього виготовлення й використання |
| CN106397371A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 重庆市碚圣医药科技股份有限公司 | 一种用曼地亚红豆杉高产10‑dabⅲ的方法 |
| TW201825087A (zh) | 2017-01-05 | 2018-07-16 | 杏國新藥股份有限公司 | 胰臟癌治療 |
| KR20190130559A (ko) | 2017-01-18 | 2019-11-22 | 에프1 온콜로지, 인코포레이티드 | Axl 또는 ror2에 대한 키메라 항원 수용체 및 이의 사용 방법 |
| EP3388082A1 (en) | 2017-04-13 | 2018-10-17 | Galera Labs, LLC | Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex |
| AU2019215032A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-09-10 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Combination cancer therapy with pentaaza macrocyclic ring complex and platinum-based anticancer agent |
| CN112368011A (zh) | 2018-04-11 | 2021-02-12 | 俄亥俄州创新基金会 | 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 |
| JP2021530507A (ja) | 2018-07-18 | 2021-11-11 | マンザニータ ファーマシューティカルズ，インク． | 神経細胞に抗がん剤を送達するためのコンジュゲート、その使用方法及び製造方法 |
| TW202038994A (zh) | 2019-01-14 | 2020-11-01 | 美商醫格耐免疫治療公司 | 重組痘瘡病毒及其使用方法 |
| EP3923967A1 (en) | 2019-02-14 | 2021-12-22 | Ignite Immunotherapy, Inc. | Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof |
| MX2021012003A (es) | 2019-04-02 | 2021-11-04 | Kenjockety Biotechnology Inc | Anticuerpos multiespecificos contra antigeno de cancer de la bomba de eflujo y composiciones, reactivos, kits y metodos relacionados con los mismos. |
| JP2021106576A (ja) | 2019-12-12 | 2021-07-29 | イグナイト・イミュノセラピー，インコーポレーテッド | 変異体腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよびその使用法 |
| EP4097134A1 (en) | 2020-01-29 | 2022-12-07 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-mdr1 antibodies and uses thereof |
| CN116323662A (zh) | 2020-06-04 | 2023-06-23 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcg2抗体及其用途 |
| WO2021247423A1 (en) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto |
| BR112023000650A2 (pt) | 2020-07-14 | 2023-01-31 | Pfizer | Vírus vaccinia recombinante |
| CN116490522A (zh) | 2020-09-02 | 2023-07-25 | 肯乔克蒂生物技术股份有限公司 | 抗abcc1抗体及其应用 |
| CA3203652A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | William Robert ARATHOON | Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof |
| CN112694458A (zh) * | 2020-12-29 | 2021-04-23 | 重庆臻源红豆杉发展有限公司 | 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 |
| WO2023114658A1 (en) | 2021-12-13 | 2023-06-22 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-abcb1 antibodies |
| WO2023159220A1 (en) | 2022-02-18 | 2023-08-24 | Kenjockety Biotechnology, Inc. | Anti-cd47 antibodies |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601676B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation du taxol et du desacetyl-10 taxol |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| US5019504A (en) * | 1989-03-23 | 1991-05-28 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture | Production of taxol or taxol-like compounds in cell culture |
| US5175315A (en) * | 1989-05-31 | 1992-12-29 | Florida State University | Method for preparation of taxol using β-lactam |
| US5136060A (en) * | 1989-11-14 | 1992-08-04 | Florida State University | Method for preparation of taxol using an oxazinone |
| US5380916A (en) | 1990-11-02 | 1995-01-10 | University Of Florida | Method for the isolation and purification of taxane derivatives |
| MX9102128A (es) | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
| US5279953A (en) * | 1992-06-24 | 1994-01-18 | Esca Genetics Corporation | In vivo production of taxanes |
| FR2696463B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé d'obtention de la désacétyl-10 baccatine III. |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
-
1992
- 1992-10-05 FR FR9211745A patent/FR2696462B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-01-27 US US08/010,084 patent/US5393896A/en not_active Expired - Lifetime
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