TW201825087A - 胰臟癌治療 - Google Patents

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Abstract

當前揭示提供施用陽離子微脂體製劑治療胰臟癌的方法。該方法可能也包括其他治療藥劑或療法。

Description

胰臟癌治療
當前揭示提供治療在一或多個抗腫瘤藥劑治療後疾病惡化的胰臟癌的方法。
胰臟癌是高度侵襲和致死性疾病，其死亡率幾乎與發生率相等。由於約 80％ 的患者最初經診斷為晚期疾病，胰臟癌的預後極差。根據美國癌症協會，2015 年的估計排名胰臟癌為美國第四癌症相關死亡主因；然而，預計到 2030 年其將成為癌症死亡的第二主因。參見Cancer Res . 74: 2913-21 (2014)。
多年來，fluorouracil 是胰臟癌的標準治療直到 gemcitabine 與fluorouracil 相比顯示中位總存活期顯著改善（5.6 對 4.4 個月，P = 0.002）。參見 Burris 等，J Clin Oncol . 15(6): 2403-13 (1997)。自 1997 年以來，gemcitabine 一直是治療晚期胰臟癌的一線治療的全球標準。gemcitabine 以持續 7 週每週一次 30 分鐘靜脈輸注 1000 mg/m2 的劑量給藥，接著一週休息免於治療。隨後的週期應包括每 4 週中連續 3 週每週輸注一次。
過去十年許多研究已經評估 gemcitabine 與細胞毒或新型標靶藥物的各種療法和組合。然而，幾乎沒有 gemcitabine 為基礎的療法展現顯著改善總體生存。 2007 年，歐盟委員會批准 erlotinib 加 gemcitabine 作為歐盟轉移性胰臟癌的一線治療藥物。美國食品藥物管理局先前在 2005 年批准這種組合作為局部晚期、不可切除或轉移性胰臟癌患者的一線治療。一項臨床三期研究顯示，erlotinib 加 gemcitabine 治療對比單用 gemcitabine 造成 1 年生存率的改善（23％，17％）。參見J Clin Oncol . 25(15): 1960-66 (2007)。Erlotinib 和 gemcitabine用於治療胰臟癌的組合療法包括每天一次給予 100 mg erlotinib 合併每週一次 1000 mg/m2 gemcitabine。
2006 年，TS-1，tegafur、gimeracil 和 oteracil 的藥物組合，在日本可用於治療不可切除的胰臟癌。在三期研究中，gemcitabine 組中位總生存期為 8.8 個月，TS-1 組為 9.7 個月，而 gemcitabine 加 TS-1 組為 10.1 個月；證明了TS-1對 gemcitabine 的非劣性，而未證明 gemcitabine 加 TS-1 的優越性。參見J Clin Oncol . 31(13): 1640-8 (2013)。
2010 年，由 leucovorin、fluorouracil、irinotecan和 oxaliplatin 組成的藥物組合 FOLFIRINOX 成為新的標準療法。與 gemcitabine 相比 FOLFIRINOX作為轉移性胰臟癌的一線治療經過研究，FOLFIRINOX 組的中位總生存期為 11.1 個月，而 gemcitabine 組為 6.8 個月。用於治療胰臟癌的 FOLFIRINOX 療法，例如，包括 oxaliplatin（85 mg/m2 ）的 2 小時靜脈輸注，隨後 leucovorin（400 mg /m2 ） 2 小時靜脈輸注伴隨 irinotecan（180 mg/m2 ）90 分鐘靜脈輸注，隨後fluorouracil 靜脈推注（400 mg/m2 ）和 46 小時連續輸注（2400 mg/m2 ）。參見N Engl J Med 364: 1817-25 (2011)。
2013 年，白蛋白結合 paclitaxel 與 gemcitabine 合併用於移轉性胰臟癌患者的一線治療在美國被核准。白蛋白結合 paclitaxel – gemcitabine 組的中位總生存期為 8.5 個月，而 gemcitabine 組為 6.7 個月。白蛋白結合 paclitaxel 和 gemcitabine 用於治療胰臟癌的組合療法包括在每 28 天週期的第 1、8 和 15 天在 30-40 分鐘內靜脈內施用 125 mg/m2 白蛋白結合 paclitaxel，並在每個 28 天週期的第 1、8 和 15 天白蛋白結合 paclitaxel 之後立即施用 1000 mg/m2 gemcitabine。參見N Engl J Med 369: 1691-703 (2013)。
然而，過去十年晚期胰臟癌的治療主要僅依賴於一線治療。這可能是由於該疾病的侵襲性和二線治療中缺乏有效治療選項的共識。因此，治療一線用藥，如單用 gemcitabine、gemcitabine 為基礎的療法或 FOLFIRINOX 失敗的胰臟癌患者存在需求。特別是，隨著 FOLFIRINOX 作為一線治療得到更廣泛的應用，接受過一線 FOLFIRINOX 治療的患者需要顯示療效和耐受性的二線療法。此外，據報導連續低劑量策略加上脈沖劑量可以造成臨床可觀察抗藥性的最大延遲。見PLoS One . 2015 Nov 4;10(11)。為選擇適當的癌症療法，醫師需要考慮多種因素，如患者的年齡、病史和副作用。醫師的決定可能包括更容易產生抗藥性的癌症療法，例如缺乏脈沖劑量的療法。對於那些療法，特別需要二線療法。
本文提供用於治療難治或抵抗性胰臟癌的方法，其包括向有需要的受治者施用包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑。 在態樣中，陽離子微脂體製劑與 gemcitabine 組合施用。 陽離子微脂體製劑和 gemcitabine 是組合療法同時或相繼施用。 在特定態樣中，胰臟癌對某些治療，如一線或二線治療無效或具抵抗性。本文提供的方法可以用作二線或三線治療。
在本文所述方法的態樣中，有需要的受治者已用過某種療法進行治療，且胰臟癌已變為對該療法無效或具抵抗性。該受治者尚未以對胰臟癌無效或具抵抗性的療法以外的任何其他療法治療。
一些態樣中，受治者先前已經用一種或多種抗腫瘤藥劑包括fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、 doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine 治療。
一些態樣中，受治者先前已經用以 fluorouracil 為基礎的組合療法治療，包括但不限於 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和 fluorouracil 的組合。
一些態樣中，受治者先前已經用以 gemcitabine 為基礎的組合療法治療，包括但不限於白蛋白-結合 paclitaxel 和 gemcitabine 的組合。
一些態樣中，受治者先前已經用選自由 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine 和 vinorelbine 組成之群的抗有絲***藥劑治療。一些態樣中，受治者先前已經用選自由 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 和 vemurafenib 組成之群的生長因子抑制劑治療。
本文提供用於治療胰臟癌的方法，其中在 7 週的治療週期的第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43 和 46 天以約 1 至 60 mg/m2 的劑量施用包含 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑，及第 4、11、18、25、32、39和 46 天以約 300 至 1500 mg/m2 的劑量施用 gemcitabine。
本文提供用於治療胰臟癌的方法，其中所述方法包括第一治療週期，隨後進行一個或多個後續治療週期。第一個治療週期為七週，而後續治療週期為三週。第一個治療週期和後續治療週期之間以及兩個後續治療週期之間的給藥間隔為一週。
在第一個治療週期，第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43 和 46 天以約 1 至 60 mg/m2 的劑量施用包含 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑及第 4、11、18、25、32、39 和 46 天以約 300 至 1500 mg/m2 的劑量施用gemcitabine。第一個治療週期和後續治療週期之間的給藥間隔為一週。在後續治療週期，第 1、4、8、11、15 和 18 天以約 1至 60 mg/m2 的劑量施用包含 paclitaxel的陽離子微脂體製劑及第 4、11 和 18 天以約 300至1500 mg/m2 的劑量施用gemcitabine。兩個後續治療週期之間的給藥間隔為一週。
一些態樣中，所述方法包括對受治者施用約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 300 mg/m2 至約 1500 mg/m2 的 gemcitabine。
一些態樣中，所述方法包括對受治者施用約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 500 mg/m2 至約 1000 mg/m2 的gemcitabine。
本文使用的「治療有效量」一詞為活性藥物的數量，其足以在該受治者中達成該預期治療結果。結果可為疾病的表徵、症狀或成因減少、改善、緩和、縮減、延遲及/或緩解。在某些態樣中，治療有效量包含一數量，足以導致腫瘤縮小或減低生長速率。在某些態樣中，治療有效量為一數量，足以預防或延遲腫瘤復發。在某些態樣中，治療有效量為一數量，足以抑制、阻礙、減慢至某種幅度且可能停止癌細胞浸潤進入周邊器官；抑制 (亦即減慢至某種幅度且可能停止) 腫瘤轉移；抑制腫瘤生長；預防或延遲腫瘤發生及/或復發。治療有效數量可在一或多次施用中施用。
本文使用的「受治者」一詞為人類癌症患者。需要治療 (有需要) 之該受治者為罹患胰臟癌受治者。在態樣中，該受治者為經診斷或罹患胰臟癌人類患者。在特定態樣，該受治者為對一線或二線胰臟癌治療無效或有抵抗性而需要二線或三線胰臟癌治療。
本文使用的「胰臟癌」一詞包括「局部晚期胰臟癌」和「轉移性胰臟癌」。「局部晚期胰腺癌」是指在胰腺外分泌或神經內分泌組織中出現的腫瘤，但無遠處轉移。相反地，「轉移性胰臟癌」是指癌症從胰臟起源的部位擴散涉及到身體的另一部分，例如肝臟。在一些態樣中，源自胰腺外分泌組織的癌症包括腺泡細胞癌、腺癌、腺鱗癌、壺腹癌、膠質癌、巨細胞瘤、肝樣癌、導管內乳頭狀腫瘤、粘液性囊腺癌、胰腺母細胞瘤、漿液性囊腺癌、戒指細胞癌，實性和偽乳頭狀瘤以及未分化癌。在一些態樣中，源自神經內分泌組織的癌症包括胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島瘤、非功能性胰島細胞瘤、生長抑素瘤和血管活性腸肽釋放腫瘤。在一些態樣中，局部晚期胰臟癌是腺癌。在進一步的態樣中，腺癌是導管腺癌。
「生長因子抑製劑」一詞包括但不限於 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 和 vemurafenib。
「抗有絲***藥劑」一詞包括但不限於 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine 和 vinorelbine。
「一線治療」一詞是指對診斷患有疾病的受治者給予的標準治療。這是最初的治療且通常被認為是診斷的最佳治療。
「二線治療」一詞是指在一線治療未能實現其目標之後選擇的治療，或具有需要受治者停止使用該治療的副作用。一線治療失敗後、以前有效但已停止作用、或有不能被受治者耐受副作用通常採用二線治療。「三線治療」是指當一線治療和二線治療失敗時給予的治療。
本文中使用的「用藥方式」一詞，意指用於施用微脂體製劑或非微脂體製劑至受治者的程序。用藥方式包含劑量及用藥間期。用藥方式進一步包含用藥持續時間。本文中使用的「劑量」意指活性藥物在單次施用中給予的數量。劑量之間的間期可為預設時間長度，且稱為該「用藥間期」。本文中使用的「用藥持續時間」意指施用劑量之時間長度。如本文所用，「脈沖劑量」是指一次或重複急劇釋放活性藥劑的劑量。 在一些具體態樣中，脈沖劑量是推注劑量。單位「mg/m2 」意指每單位人類體表面積 (m2 ) 的活性藥物的數量。該劑量計算僅涉及該活性藥物的質量(非該脂質部分)。
本文中使用的「組合療法」一詞，包括同時施用至少兩種活性藥物至受治者，或施用第二種治療藥物時，第一種施用治療藥物仍在受治者體內的一段時間內循序施用。本文所用的組合療法還包括分別但同時施用至少兩種活性藥劑。
「基於 fluorouracil 的組合療法」一詞包括但不限於 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan、和 fluorouracil 的組合，微脂體 irinotecan 和 fluorouracil 的組合。
「基於 gemcitabine 的組合療法」一詞包括但不限於白蛋白結合paclitaxel 和 gemcitabine 的組合、erlotinib 和 gemcitabine 的組合、capecitabine 和gemcitabine 的組合以及 cisplatin 和 gemcitabine 的組合。
「抵抗性」或「難治」一詞是指在用活性藥劑治療後存活的癌細胞。 這樣的細胞最初可能對活性藥劑有反應，但是隨後在治療過程中表現出反應性的降低，或者對活性藥劑沒有表現出足夠的反應因為細胞在用活性藥劑治療過程中繼續增殖。
「微脂體」一詞意指顯微球形膜圍繞載體 (直徑約 50-2000 nm)。「微脂體」一詞包含脂質雙層圍繞的任何隔室。微脂體也意指脂質載體。為了形成微脂體，脂質分子包含延長的非極性 (疏水性) 部分和極性 (親水性) 部分。分子的疏水性和親水性部分較佳的是位於延長分子結構的兩端。此類脂質在水中分散時，會自發形成稱為薄板 (lamellae) 的雙層膜。薄板由兩個單層脂質分子薄片組成，其非極性 (疏水性) 表面彼此相對，且其極性 (親水性) 表面朝向水性介質。脂質形成的膜會圍繞液相的一部分，其方式類似於細胞膜圍繞細胞的內容物。
因此，微脂體的雙層與細胞膜無蛋白質成分的細胞膜類似。本文中使用的微脂體一詞，包括多薄板微脂體，其通常具有範圍約 1 至 10 微米的直徑，且包括兩到數百層與水相層交錯的同心脂質雙層，且也包括單薄板載體，其為單一脂質層且具有範圍約 20 至約 400 奈米 (nm)、約 50 至約 300 nm、約 300 至約 400 nm 或約 100 至約 200 nm 的直徑，其載體可透過超音波處置多薄板微脂體、透過在壓力下擠壓通過具有定義大小孔洞的膜、或透過高壓均勻化製造。微脂體可為單薄板載體，其具有單一脂質雙層，且範圍約 25-400 nm 的直徑。
本文提供的該陽離子微脂體製劑，包括一或多種陽離子脂質、紫杉烷及選擇性中性及/或陰離子脂質。本文中使用的「微脂體」、「微脂體製備品」及「微脂體製劑」等詞，在本申請中以同義方式使用。
陽離子微脂體製劑中的陽離子脂質數量為，從約 30 莫耳% 至約 99.9 莫耳%。該陽離子微脂體製劑中的紫杉烷數量為至少約 0.1 莫耳%。中性及/或陰離子脂質的數量為約 30 莫耳% 至約 70 莫耳%。
在某些態樣中，該陽離子微脂體製劑中的陽離子脂質數量，包括介於 40 莫耳% 至約 95 莫耳%、約 50 莫耳% 至約 90 莫耳%、約 60 莫耳% 至約 85 莫耳%、約 65 莫耳% 至約 75 莫耳%、或約 70 莫耳%。
在其他實施例中，該陽離子微脂體製劑包括紫杉烷，數量介於約 0.5 莫耳% 至約 10 莫耳%、約 1.0 莫耳% 至約 8 莫耳%、約 2 莫耳% 至約 6 莫耳%、約 2.5 莫耳% 至約 5 莫耳%、或約 2.5 莫耳% 至約 3.0 莫耳%。
該陽離子微脂體製劑可選擇性包括中性及/或陰離子脂質，數量介於約 30 莫耳% 至約 70 莫耳%、約 40 莫耳% 至約 60 莫耳%、或約 45 莫耳% 至約 55 莫耳%。
在態樣中，該微脂體製劑具有動電位 (zeta potential)，在約 pH 7.5 的約 0.05 mM KCl 溶液中，範圍為約 0 mV 至約 100 mV，或範圍為約 20 mV 至約 100 mV。
本文中使用的「動電位」一詞，意指顆粒，例如微脂體，以儀器，例如 Zetasizer 3000，在指定條件下使用雷射都卜勒微電泳測量之測得電位。動電位描述總體溶液和流體動力學剪切區域或擴散層之間的邊界之電位。此名詞與「動電勢」同義，因為其為顆粒向外作用之電勢，且負責該顆粒之動電行為。
該陽離子微脂體製劑中的一或多種陽離子脂質，係選自下列組成的群組：N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽，例如 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)；二甲基雙十八碳基溴化銨 (DDAB)；1,2-雙醯氧基-3-三甲基銨丙烷，包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同醯基鏈連接至甘油骨幹的分子；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N-二甲胺 (DODAP)；1,2-雙醯氧基-3-二甲基銨丙烷；包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同醯基鏈連接至甘油骨幹的分子；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷，包括例如雙油醯基、雙肉豆蔻醯基、雙月桂醯基、雙棕櫚醯基和雙硬脂醯基，且包括具有兩個不同烷基鏈連接至甘油骨幹的分子；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N--(N',N'-二甲基胺乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N,N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙 C14-脒；N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲基乙酸銨)雙十二基-氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉衍生物，例如 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 及 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)；2,3-雙烷氧基丙基四級銨化合物衍生物，含有一位於四級銨上的羥烷基部分，例如，1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORIE)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥丁基溴化銨 (DORIE-HB)、1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基-羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)、1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DMRIE)、1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DPRIE) 及 1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DSRIE)；醯基肉鹼的陽離子酯；及卵磷脂的陽離子三酯，例如，1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼，其中碳氫鏈為飽和或不飽和及分枝或未分枝，且鏈長自 C12 至 C24 ，而兩個醯基可能相同或不同。
該微脂體製備品可選擇性包含一或多種中性及/或陰離子脂質。該中性及陰離子脂質，係選自下列固醇或脂質，例如具有中性或負靜電荷的膽固醇、磷脂、溶脂 (lysolipids)、溶磷脂 (lysophospholipids)、神經脂質或聚乙二醇化脂質 (pegylated lipids)。在特定態樣，該中性及陰離子脂質包括：磷脂醯絲胺酸；磷脂醯甘油；磷脂醯肌醇；脂肪酸；含有一羧酸功能基的固醇類，例如，膽固醇；1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺，包括 DOPE；1,2-雙醯基-甘油-3-磷膽鹼；和神經鞘磷脂。連接到甘油骨幹的脂肪酸具有多種長度和雙鍵數量。磷脂可具有兩種不同脂肪酸。在態樣中，中性及/或陰離子脂質在室溫下為液晶態，且在其應用比例中，和使用的陽離子脂質易混合。中性及/或陰離子脂質和陽離子脂質可形成均勻相，且不會發生相分離或形成區塊。在態樣中，中性脂質為 DOPC (1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼)。
在態樣中，該微脂體及非微脂體製劑包括紫杉烷。本文中使用的「紫杉烷」一詞，意指一類抗腫瘤藥物，具有與微管結合並抑制細胞***的功能，且具有包括紫杉烷環狀結構的結構，及細胞抑制活性所需的立體專一性側鏈。紫杉烷一詞也包括多種已知衍生物，例如親水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括國際專利申請號 WO 99/18113 中所述的乳糖及甘露糖衍生物；WO 99/14209 中所述的哌嗪 (piperazine) 及其他衍生物；WO 99/09021、WO 98/22451 及美國專利號 5,869,680 中所述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288 中所述的 6-硫基衍生物；美國專利號 5,821,263 中所述的次磺醯胺衍生物；和美國專利號 5,415,869 中所述的paclitaxel衍生物。紫杉烷的實例包括 paclitaxel (太平洋紫杉醇)、docetaxel (歐洲紫杉醇)和 carbazitaxel。
「paclitaxel」一詞包括類似物、配方及衍生物，例如 docetaxel (剋癌易 (Taxotere)，一種 docetaxel 配方)、paclitaxel 的 10-去乙醯基類似物，及 paclitaxel 的 3'N-去苄醯基-3'N-t-丁氧基羰基類似物。Paclitaxel 類可利用所屬技術領域具有通常知識者已知技術輕易製備 (同時參見 WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美國專利號 5,294,637、5,283,253、5,279,949、5,274,137、5,202,448、5,200,534、5,229,529 和 EP 590,267)，或自多種市售來源取得，包括例如，美國密蘇里州聖路易市的 Sigma Chemical Co. (來自短葉紅豆杉 (Taxus brevifolia) 的 T7402；或來自雲南紅豆杉 (Taxus yunnanensis) 的 T-1912)。Paclitaxel 不僅意指 paclitaxel 的常見化學形式 (如，Taxol® )，也意指類似物 (如，前述的 Taxotere) 和 paclitaxel 共軛物 (如，paclitaxel-聚乙二醇、paclitaxel-聚葡萄糖或 paclitaxel-木糖)。
「衍生物」一詞意指化合物，衍生自其他某類化合物，同時維持其一般結構特性。舉例而言，衍生物可能透過化學功能化或衍生而取得。
「微脂體 paclitaxel」或「複合脂質的 paclitaxel」一詞，意指微脂體製備品。特定微脂體 paclitaxel 製劑為 EndoTAG® -1。此類製劑的製造已在 WO 2004/002468、US7794747、US8075913、US8663606 及 US9238021 中揭露。EndoTAG® -1 是微脂體製備品，具有莫耳比率 50：47：3 莫耳% 之 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
由於脂質的立體形狀及兩親性質，自行組合會導致形成脂質雙層 (膜)，其中疏水性烷基鏈彼此相對，而極性頭基團朝向水相。這些膜會組織形成圓形載體，稱為微脂體。由於雙層膜中存在陽離子 (帶正電) 脂質分子，微脂體為陽離子性。EndoTAG® -1 為凍晶粉末形式。可在用藥前以水配製。獲得的溶液包含小微脂體載體，其密度加權平均顆粒大小為約小於 300 nm。
本文所述的陽離子微脂體製劑，包括一或多種陽離子脂質、一或多種中性脂質及紫杉烷。在態樣中，該陽離子脂質為 DOTAP；該中性脂質為 DOPC；且該紫杉烷為 paclitaxel。陽離子脂質、中性脂質和紫杉烷的莫耳比率範圍約 40 至 60 陽離子脂質、約 39 至 55 中性脂質和約 1 至 5 紫杉烷。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑包括莫耳比率約 50：47：3 的 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
該陽離子微脂體製劑及/或非微脂體製劑可包括一或多種載劑。本文中使用的「載劑」一詞，意指稀釋劑、佐劑、賦型劑或媒介物，適合用於給予診斷或治療藥物。該名詞也意指藥理學可接受的載劑，包含複合體或與藥物關連，可促進此類藥物運送到其預期目標部位。載劑包括所屬技術領域熟知的標準技術，例如微脂體、聚合物、脂質複合體、血清白蛋白、抗體、環糊精或其他大分子組合體。
本文揭露的該製劑，特別是該陽離子微脂體製劑，可用乾燥、脫水或凍晶形式提供。用藥前，該配方可用藥物等級純水或食鹽水或另一種適合的液體水合，較佳的是包含生理可接受的載劑，例如緩衝液。
本文揭露的該製劑，可用套組形式提供。在態樣中，該套組可包括陽離子微脂體製劑、非微脂體製劑和一或多種其他活性藥物。該一或多種其他活性藥物可為化療藥物。在特定態樣，該套組中的陽離子和非微脂體製劑包括紫杉烷，例如 paclitaxel，且該一或多種其他活性藥物包括 gemcitabine。本文中提供的套組，也可包括容器及/或試劑，用於製備用於施用的配方。舉例而言，該陽離子微脂體製劑可為一脫水形式，可透過水合配製。
本文中使用的「合併」或「共同施用」一詞，意指用藥時程，其為同時、循序、重疊、交替、並行或其他任何治療時程，其中在單一治療療法、處方或適應症中施用多種活性藥物或治療，或其中多種藥物或療法的施用期間部分或完全重合。
依據治療持續時間和觀察到的副作用，也可在治療期間略過至少一週或數週的製劑施用。
在態樣中，本文中所述方法包括以約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 之間的單一劑量施用該陽離子微脂體製劑。
本文中使用的「mg/m2 」單位，意指受治者每 m2 體表面積 (bs) 的活性藥物，例如 paclitaxel 的毫克數。
本文中使用的 mg/kg 受治者體重或 mg/kg 單位，意指受治者每 kg 體重 (bw) 的活性藥物，例如 paclitaxel 的毫克數。
在態樣中，平均而言，一名人類受治者的體表面積約為 1.84 m2 。因此對於體重 70 kg 且身高 172 cm 的一般人，mg/kg 體重 (bw) 單位之單一劑量、每月劑量等，可依據已知方法，透過乘上一物種專屬係數，轉換為 mg/m2 人類體表面積 (bs) 單位的對應數值，用於人類應用。同樣的，人類受治者的 mg/m2 bs 單位劑量，可轉換為人類受治者之 mg/kg bw 單位。
本文提供了用於治療患有胰臟癌的受治者的方法且該受治者對一線或二線療法是難治或有抵抗性。在態樣中，一線或二線療法包括施用抗腫瘤藥劑、組合療法、基於 gemcitabine 的療法，基於 fluorouracil 的組合療法，生長因子抑製劑療法或抗有絲***藥劑療法。
一些態樣中，一線或二線治療包括施用一種或多種抗腫瘤藥包含fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine。
一些態樣中，受治者對 gemcitabine 為基礎的療法，如基於gemcitabine 的組合療法或 gemcitabine 單一療法無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者對白蛋白結合 paclitaxel 和 gemcitabine 的組合、erlotinib 和 gemcitabine 的組合、capecitabine 和 gemcitabine 的組合，或 cisplatin和 gemcitabine 的組合無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者對基於 fluorouracil 的組合療法無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者對 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和fluorouracil 的組合或 leucovorin、微脂體 irinotecan 和 fluorouracil 的組合無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者對生長因子抑製劑如 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 或 vemurafenib 無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者對抗有絲***藥劑如 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine、或 vinorelbine 無效或有抵抗性。
一些態樣中，受治者需要二線治療並且先前已經用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注，接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 90 mg/m2 至 270 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 300 mg/m2 至 800 mg/m2 fluorouracil 的靜脈推注和約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。
一些態樣中，受治者先前已經用約 85 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注，接著約 400 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 180 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈推注和約 2400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注。
一些態樣中，受治者需要二線或三線治療，並且先前已經用一種或多種抗腫瘤藥劑治療而未施用脈沖劑量。
一些態樣中，受治者需要二線或三線治療，並且先前已經用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 90 mg/m2 至 180 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。
一些態樣中，受治者需要二線或三線治療，並且先前已經用約 85 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注接著約 400 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 130 mg/m2 至 150 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 2400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。
本文所述的方法包括施用陽離子微脂體製劑，所述製劑包括紫杉烷，例如 paclitaxel 或其衍生物，以及另外的抗腫瘤藥劑例如 gemcitabine。
在本文所述的方法中，該陽離子微脂體製劑可用約 1 mg/m2 至約 50 mg/m2 之間、約 25 mg/m2 至約 50 mg/m2 之間、約 10 mg/m2 至約 25 mg/m2 之間或約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 之間的劑量施用。在特定態樣，該陽離子微脂體製劑可用約 1 mg/m2 、約 2.5 mg/m2 、約 5 mg/m2 、約 7.5 mg/m2 、約 11 mg/m2 、約 22 mg/m2 、約 25 mg/m2 、約 28 mg/m2 、約 31 mg/m2 、約 33 mg/m2 、約 35 mg/m2、約 38 mg/m2 、約 41 mg/m2 、約 44 mg/m2 或約 47 mg/m2 的劑量施用。
在態樣中，gemcitabine 為約 100 mg/m2 受治者體表面積 (bs) 至約 1250 mg/m2 之間、約 100 mg/m2 至約 500 mg/m2 之間、約 500 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間、約 600 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間、約 700 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間或約 800 mg/m2 至約 1250 mg/m2 之間。在特定態樣，gemcitabine 可用約 500 mg/m2 或約 1000 mg/m2 劑量。
在態樣中，每週兩次施用陽離子微脂體製劑，並且每週一次施用gemcitabine。
在態樣中，在 7 週的治療週期的第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43 和 46 天以約 1 至 60 mg/m2 的劑量施用所述包含 paclitaxel的陽離子微脂體製劑，及第 4、11、18、25、32、39和 46 天以約 300 至 1500 mg/m2 的劑量投予 gemcitabine。
本文提供用於治療胰臟癌的方法，其中所述方法包括第一治療週期，隨後進行一個或多個隨後的治療週期。第一個治療週期為七週，而後續治療週期為三週。在第一個治療週期，第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43 和 46 天以約 1 至 60 mg/m2 的劑量施用包含 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑及第 4、11、18、25、32、39 和 46 天以約 300 至 1500 mg/m2 的劑量施用gemcitabine。第一個治療週期和後續治療週期之間的給藥間隔為一周。在隨後的治療週期，第 1、4、8、11、15 和 18 天以約 1 至 60 mg/m2 的劑量施用包含 paclitaxel的陽離子微脂體製劑及第 4、11 和 18 天以約 300 至 1500 mg/m2 的劑量施用gemcitabine。兩個後續治療週期之間的給藥間隔為一周。
在態樣中，所述方法包括向受治者施用約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 陽離子微脂體製劑中的 paclitaxel 和約 300 mg/m2 至約 1500 mg/m2 的 gemcitabine。
在一些態樣中，所述方法包括向所述受治者施用約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 陽離子微脂體製劑中的 paclitaxel 和約 500 mg/m2 至約 1000 mg/m2 的 gemcitabine。
在一些態樣中，陽離子微脂體製劑以 0.5 毫升/分鐘的速率在前 15分鐘內，其次以 1.0 毫升/分鐘的速率持續第二個 15 分鐘，及其次 30 分鐘後以 1.5 毫升/分鐘施用於受治者。
在態樣中，與胰臟癌治療標準（1000 mg/m2 ）相比，可以較低的每週劑量施用 gemcitabine。在一些態樣中，gemcitabine 以約 500 mg/m2 、550 mg/m2 、600 mg/m2 、650 mg/m2 、700 mg/m2 、750 mg/m2 或 800 mg/m2 的劑量施用。
每週一次或兩次持續施用較低劑量至少和施用單一高劑量或以暫停間期中斷之頻繁低劑量施用同樣有效。依據用藥方式的有效性，製劑的劑量數和用藥間期可在治療期間維持不變、增加或減少。
在態樣中，本文接露的方法在前導性治療之後使用，所述前導性治療是指在給予主要治療（例如手術）之前作為縮小腫瘤的第一步給予的治療。前導性治療包括但不限於化學治療，放射治療和激素治療。例如，胰臟癌的治療包括施用 FOLFIRINOX 的前導性治療，然後是手術，隨後是本文所述的方法。
與常規化學治療相比，本文揭露的方法的特徵在於選擇性靶向、改善功效、減少不良副作用、減少的疾病相關的疼痛，改善的生活品質，治療期間的體重穩定化以及與其他治療方案的協同效應。
在態樣中，所述方法包括抑制對一種或多種抗腫瘤藥（其組合）具有難治性或抵抗性的胰臟癌細胞，例如多重抗藥性（MDR）細胞的生長。抗腫瘤藥是 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine。MDR 胰臟癌細胞的實例包括 PAXF 546、PAXF 1986、PACF 1998、PACF 2005、PAXF 2035、PAXF 2059、PAXF CAPAN-2和PACF PANC-1。
在態樣中，MDR胰臟癌細胞是體外細胞、體內細胞、離體細胞或從異種移植物獲得的細胞。
如所屬技術領域具有一般知識者可理解方式，本文中揭露的每一態樣均可包含、實質上由或由其特別列出要項、步驟、成份或組分組成。因此「包括」一詞應視為陳述：「包含、由...組成、或實質上由...組成。」該轉折詞「包含」表示包括，但不限於，並允許納入即使為大量之未指定要項、步驟、成份或組分。該轉折詞「由...組成」排除未指定的任何要項、步驟、成份或組分。該轉折詞「實質上由...組成」將態樣範圍限制到指定要項、步驟、成份或組分，及未實質影響態樣者，例如，體外或體內殺死胰臟癌細胞的能力未統計顯著減少。
除非另行指出，說明書和申請專利範圍中用於表達成份數量、性質例如分子量、反應狀況等等的全部數字，在所有情況下均應視為由「約」一詞修飾。因此，除非相反指出，說明書和附屬項中所列的數值參數為近似值，可能依據本揭露試圖取得之所需性質而異。至少，且並未試圖將等同原則申請限制到申請專利範圍，每項數值參數應至少依據報告的顯著位數推斷，並應用一般的捨入技術。需要進一步釐清時，「約」一詞與所列數值或範圍併用時，具有可由所屬技術領域具有通常知識者合理歸因之意義，亦即，表示較多或略少於該所列數值或範圍，至該所列數值的 ±20% 範圍內；該所列數值的 ±19%；該所列數值的 ±18%；該所列數值的 ±17%；該所列數值的 ±16%；該所列數值的 ±15%；該所列數值的 ±14%；該所列數值的 ±13%；該所列數值的 ±12%；該所列數值的 ±11%；該所列數值的 ±10%；該所列數值的 ±9%；該所列數值的 ±8%；該所列數值的 ±7%；該所列數值的 ±6%；該所列數值的 ±5%；該所列數值的 ±4%；該所列數值的 ±3%；該所列數值的 ±2%；或該所列數值的 ±1%。
雖然發明大範圍中所列數值範圍和參數為近似值，特定態樣所列數值會儘可能精確回報。然而任何數值包含其對應檢測測量中發現之標準差必然導致的固有特定誤差。
描述發明的前後文中 (特別在下列申請專利範圍的背景中) 使用的「一」、「該」及類似指稱對象用語，將推斷為同時涵蓋單數和複數，除非在本文中另行指出，或由其前後文明確反駁。本文所載數值範圍，僅意圖做為個別指稱範圍內每個獨立數值之速記法。除非本文中另行指出，每個個別數值均納入說明書中，如同在本文中個別重申。本文所述的全部方法可用任何適當順序進行，除非本文另行指出，或由其前後文另行明確反駁。本文提供的任何及全部實例或例示性用語 (如，「例如」) 之用法，僅意圖進一步闡明發明，而未對主張之專利範圍設立限制。說明書中的任何用語，均不應推斷為指出揭露實務做法必要之任何未主張要項。
本文公開的本發明的替代元件或實施例的群組不應被解釋為限制。 每個群組成員可以單獨地或者與該群組中的其他成員或本文中發現的其他元素進行參照和要求保護。出於便利性和/或可專利性的原因，預計一個群組中的一個或多個成員可被包括在群組中或從群組中刪除。當任何這樣的包含或刪除發生時，說明書被認為包含修改的群組，從而實現所附請求項中使用的所有馬庫西群組的書面描述。
本文中所述的本揭露特定態樣，包括發明者所知，實行發明之最佳模式。當然所屬技術領域具通常知識者閱讀先前敘述時，可明顯得知這些所述態樣的變化。發明者預期具通常技術者視情況採用此類變化，且發明者意圖令發明以本文具體描述以外方式實行。因此，此揭露在適用法律允許範圍內，包括申請專利範圍所載的主題之所有修改及等同項。還有，本揭露已涵蓋前述要項的所有可能變化之任何組合，除非本文另行指出，或由其前後文另行明確反駁。
前述主題僅透過例示方式提供，且不應推斷為限制性。可對本文所述主題進行多種修改及變化，而未遵循所示及所述態樣和應用，且未偏離本揭露在下列申請專利範圍所列的真正精神和範圍。
下列實例闡明本文提供的例示性方法。這些實例並未意圖且不得推斷為限制揭露範圍。將可明顯得知方法可用本文特別描述以外方式實施。本文就教示觀點而言，可有眾多修改及變化，且因此係在揭露範圍內。 例示實施例
以下為例示實施例： 1. 一種治療難治或抵抗性胰臟癌的方法，其中該方法包括向有需要的受治者施用（a）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑，和（b）治療上有效量的 gemcitabine。 2. 如態樣 1 所述的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對包含 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine 的一或多個抗腫瘤藥劑無效或有抗性。 3. 如態樣 1 或 2 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 fluorouracil 的組合療法無效或有抵抗性。 4. 如態樣 1-3 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和/或 fluorouracil 的組合無效或有抵抗性。 5. 如態樣 1-4 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 gemcitabine 的組合療法無效或有抵抗性。 6. 如態樣 1-4 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對生長因子抑製劑無效或有抵抗性。 7. 如態樣 1-6 中任一項的方法，其中該生長因子抑製劑是 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 或 vemurafenib。 8. 如態樣 1-7 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對抗有絲***藥劑無效或有抵抗性。 9. 如態樣 1-8 中任一項的方法，其中該抗有絲***藥劑是 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine、或 vinorelbine。 10. 如態樣 1-9 中任一項的方法，其中該受治者先前已用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 90 mg/m2 至 270 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 300 mg/m2 至 800 mg/m2 fluorouracil 的靜脈推注和約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。 11. 如態樣 1-10 中任一項的方法，其中該受治者先前已用約 85 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注接著約 400 mg/m2 leucovorin 的靜脈輸注同時與約 180 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈推注和約 2400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。 12. 如態樣 1-11 中任一項的方法，其中該受治者先前已用一種或多種抗腫瘤藥劑治療而未施用脈沖劑量。 13. 如態樣 1-12 中任一項的方法，其中該受治者先前已用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 靜脈內輸注接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 靜脈內輸注和同時約 90 mg/m2 至 180 mg/m2 irinotecan 靜脈內輸注，接著約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。 14. 如態樣 1-13 中任一項的方法，其中該受治者先前已用約 85 mg/m2 oxaliplatin 的靜脈輸注接著約 400 mg/m2 leucovorin 的靜脈內輸注同時與約 130 mg/m2 至 150 mg/m2 irinotecan 的靜脈輸注，接著約 2400 mg/m2 fluorouracil 的靜脈輸注進行治療。 15. 如態樣 1-14 中任一項的方法，其中該方法包括施用約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 300 mg/m2 至約 1500 mg/m2 gemcitabine 至該受治者。 16. 如態樣 1-15 中任一項的方法，其中該方法包括施用約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 500 mg/m2 至約 1000 mg/m2 gemcitabine 至該受治者。 17. 如態樣 1-16 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑每週施用兩次，且 gemcitabine 每週施用一次。 18. 如態樣 1-17 中任一項的方法，其中在 7 週的第一治療週期的第 1、4，8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43和46 天施用陽離子微脂體製劑及第 4、11、18、25、32、39和 46 天施用 gemcitabine。 19. 如態樣 1-18 中任一項的方法，其中第一治療週期接著一個或多個後續治療週期，在 3 週的後續治療週期的第 1、4、8、11、15 和 18 天施用陽離子微脂體製劑及第 4、11 和 18 天施用 gemcitabine，且第一個治療週期和後續治療週期之間或兩個後續治療週期之間的給藥間隔為一周。 20. 如態樣 1-19 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑以 0.5 毫升/分鐘在前 15分鐘內，其次以 1.0 毫升/分鐘的速率持續第二個 15 分鐘，及其次 30 分鐘後以 1.5 毫升/分鐘的速率施用。 21. 一種治療難治或抵抗性胰臟癌的方法，其中該方法包括向有需要的受治者施用包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑。 22. 如態樣 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對包含 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine 的一或多個抗腫瘤藥劑無效或有抵抗性。 23. 如態樣 21 或 22 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 fluorouracil 的組合療法無效或有抵抗性。 24. 如態樣 21-23 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和/或 fluorouracil 的組合無效或有抵抗性。 25. 如態樣 21-24 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 gemcitabine 的組合療法無效或有抵抗性。 26. 如態樣 21-25 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對生長因子抑製劑無效或有抵抗性。 27. 如態樣 21-26 中任一項的方法，其中該生長因子抑製劑是 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 或 vemurafenib。 28. 如態樣 21-27 中任一項的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對抗有絲***藥劑無效或有抵抗性。 29. 如態樣 21-28 中任一項的方法，其中該抗有絲***藥劑選自由 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine、或 vinorelbine 組成之群。 30. 如態樣 1-29 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含自約 30 莫耳% 至約 99.9 莫耳%陽離子脂質、數量至少 0.1 莫耳%紫杉烷及數量為 30 莫耳% 至 55 莫耳%中性或陰離子脂質，且該陽離子微脂體製劑在室溫下約 pH 7.5 的約 0.05 M KCI 溶液中，具有正動電位。 31. 如態樣 1 至 30 任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。 32. 如態樣 1 至 31 任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含莫耳比率約 50：47：3 的 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。 33. 如態樣 1 至 32 任一項的方法，其中該陽離子脂質為 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)；二甲基雙十八碳基溴化銨 (DDAB)；1,2-雙醯氧基-3-三甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N, N-二甲基胺 (DODAP)；1,2-雙醯氧基-3-二甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N-(N',N'-二甲基胺乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N, N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙 C14-脒；N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲基乙酸銨)雙十二基-氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉；1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DORIE)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丁基溴化銨 (DORIE-HS)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)；1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DMRIE)；1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DPRIE)；1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DSRIE)；或 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼。 34. 如態樣 1 至 33 任一項的方法，其中該 1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉為 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 或 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)。 35. 如態樣 1 至 34 任一項的方法，其中該中性脂質為具有中性電荷的膽固醇、磷脂、溶脂、神經脂質或聚乙二醇化脂質。 36. 如態樣 1 至 35 任一項的方法，其中該中性脂質為溶磷脂。 37. 如態樣 1 至 36 任一項的方法，其中該中性脂質為 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺、1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼或神經鞘磷脂。 38. 如態樣 1 至 37 任一項的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺 (DOPE)。 39. 如態樣 1 至 38 任一項的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼 (DOPC)。 40. 如態樣 1 至 39 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑和 gemcitabine 同時但分開被施用。 41. 如態樣 1 至 40 任一項的方法，其中陽離子微脂體製劑和 gemcitabine 依序被施用。 42. 如態樣 1 至 41 任一項的方法，其中該方法包括抑制多重抗藥性（MDR）胰臟細胞的生長，其包括向MDR胰臟細胞施用包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑。 43. 如態樣 1 至 42 任一項的方法，其中該方法進一步包括施用治療有效量的 gemcitabine。 44. 如態樣 1 至 43 任一項的方法，其中該陽離子脂質體製劑和治療有效量的 gemcitabine 被同時，但分開，或依序施用。 45. 如態樣 1 至 44 任一項的方法，其中該方法在前導治療後。 46. 一種治療胰臟癌的方法，其中該方法包括施用前導治療，隨後施用： （i）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑；或 （ii）兩種製劑：（a）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的paclitaxel的陽離子微脂體製劑，和（b）治療有效量的 gemcitabine。 47. 如態樣 45 或 46 的方法，其中該方法還包括在先導治療之後且在施用陽離子脂質體製劑或兩種製劑之前進行手術。 實例
實例 1：多重抗藥細胞
為本試驗選擇對一或多個藥劑如 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 及/或 vinorelbine 有抵抗性的胰臟癌細胞株。選擇的細胞株包括 PAXF 546、PAXF 1986、PACF 1998、PACF 2005、PAXF 2035、PAXF 2059、PAXF CAPAN-2、PAXF HPAC 和 PACF PANC-1。對這些細胞株施用 EndoTAG® -1（陽離子微脂體 paclitaxel 製劑）和空陽離子微脂體（用於對照），其根據 EndoTAG® -1的方法製造。
將一瓶含有 6.4 mg paclitaxel 的 EndoTAG® -1 溶於 23 mL 注射用水中，輕輕搖動20次至觀察不到未溶解的粉末。將小瓶在室溫下儲存至少30分鐘以允許完全回溶。貯存期後反覆搖動小瓶。溫度隨時不超過30°C。
正好在添加至測定孔前製備 EndoTAG® -1 和空微脂體的儲備溶液，每個為 300 μM 溶於10.5％海藻糖。在第一步中，製備 1：2 稀釋液以達到標稱的 paclitaxel 濃度 128 mg/L。然後在中間稀釋板上以10.5％海藻糖半對數步驟連續稀釋 EndoTAG® -1 和空微脂體，隨後以10.5％海藻糖進一步 1：10 稀釋。最後，將從該稀釋板取出的 10 μL 轉移至 140 μL/孔細胞培養板。三重複測試半對數步驟中 10 個濃度的 EndoTAG® -1 和空微脂體至 1 μM。因此，每個測定孔中海藻糖的最終濃度為 0.7％w/v。
細胞株每週常規傳代一次或兩次並在培養基中維持多達20代。細胞於 37°C 含 5％二氧化碳的潮濕空氣下在加有 10％（v / v）胎牛血清（Sigma，Taufkirchen，德國）和 0.1 mg/mL gentamicin（Life Technologies，Karlsruhe，德國）的 RPMI 1640 培養基（25mM HEPES，含左旋麩醯胺酸，＃FG1385，Biochrom，Berlin，德國）中生長。
使用 CellTiter-Blue® 細胞存活分析（＃G8081，Promega）研究抗腫瘤活性。從指數生長期培養基收取細胞，計數並根據細胞株的生長速率以8,000-12,000 個細胞/孔的細胞密度接種於 96 孔平底微量滴定板。在 24小時恢復期使細胞恢復指數生長後，將 10 μL 培養基（四個對照孔/平板）或具有 EndoTAG® -1 的培養基或具有空微脂體的培養基添加到細胞中。以三重複半對數遞增應用 10 個濃度的 EndoTAG® -1 直至 1 μM 並且繼續作用三天。細胞經作用後，加入 20 μL/孔的 CellTiter-Blue® 試劑。在最多4小時的培養期後，使用 Enspire 多模式讀板器（激發λ= 531 nm，發射λ= 615 nm）測量螢光（FU）。為了計算，使用三重數據的平均值。對一種或多種抗腫瘤藥物（見表2）有抗性的胰臟癌細胞株以 EndoTAG® -1 和空微脂體作用。EndoTAG® -1 的 IC50 見表 1。
表 1 顯示 EndoTAG® -1 有效抑制八種 MDR 胰臟細胞的生長。 用空微脂體作用的 MDR 胰臟細胞株沒有觀察到生長抑制效應。 表 1 相對 IC50 (μM)
實施例 2：EndoTAG® -1 加 gemcitabine 對照 gemcitabine 單一療法用於局部晚期和/或轉移性胰腺癌患者
1.1 目的
本研究目的是評估 EndoTAG® -1 加 gemcitabine 的組合治療對照 gemcitabine 單一療法用於 FOLFIRINOX 一線治療失敗後適用二線療法的局部晚期和/或轉移性胰腺癌患者的安全性、有效性和生活品質。
1.2 指標
主要療效指標：
總存活期被定義為從隨機到任意原因死亡或已知存活的最後一天的時間。
次要療效指標： 1. 無惡化存活期（PFS） 無惡化存活期被定義為從隨機到疾病惡化的首次觀察或死亡發生的時間。 2. 根據實體腫瘤反應評估標準 1.1 版（RECIST v.1.1）的客觀反應（OR）受試者百分比 客觀反應的受試者百分比是根據RECIST v.1.1評估完全反應（CR）或部分反應（PR）。 3. 反應持續時間（DR） 反應持續時間被定義為從客觀腫瘤反應的首次記錄（第一次 CR 或 PR 的日期）到客觀腫瘤惡化或由於任何原因導致的死亡的時間。 4. 根據 RECIST v.1.1，疾病控制受試者的百分比 根據 RECIST v.1.1，疾病控制受試者的百分比基於對完全反應（CR）或部分反應（PR）或穩定疾病（SD）的評估。 5. 生活品質（QoL）量表從基線的變化 6. ECOG 體能狀態從基線的變化 東部癌症臨床研究合作組織（ECOG）的體能狀態用於量化受試者的體能狀態。將評估在第 1 週期結束時（或在完整治療過程結束時）具有改善、穩定狀態和惡化的患者數量。 7. 使用視覺模擬量表（VAS）的疼痛強度 VAS 用於評估疼痛強度。得分可以在“0”和“10”之間變化，其中0 = 無疼痛，10 = 最強疼痛。 8. 血清癌抗原19-9（CA 19-9）反應率 反應者定義為從基線至第1週期結束（或完全治療過程結束），CA 19-9 含量降低至少50％的受試者。
安全指標 1. 在第 1 週期和完整治療過程中發生治療突發不良事件（TEAE）的發病率和百分比 2. 導致停用試驗藥物，中斷輸注 gemcitabine 或 EndoTAG® -1，或延後後續試驗藥物給藥的不良事件 3. 第 1 週期和完整治療過程中臨床顯著異常實驗室值的發生率和百分比 4. 第 1 週期和完整治療過程中臨床上顯著的異常體檢和生命徵象的發生率和百分比
1.3 試驗設計
這是隨機對照，開放式 3 期臨床試驗，用於評估每週兩次EndoTAG® -1（脂質複合 paclitaxel）輸注與每週一次 gemcitabine 給藥的組合治療對照 gemcitabine 單一療法用於 FOLFIRINOX 一線治療失敗後適用二線療法的可測量局部晚期和/或轉移性胰腺癌患者的安全性和有效性。
合格的受試者將被隨機分配到兩個治療組之一： •A 組：每週兩次 22 mg/m2 EndoTAG® -1 加每週一次 gemcitabine 1000 mg/m2 治療，包含 7 週的 1 個週期及 1 週休息後接著包含 3 週治療的後續週期和 1 週的休息直到發生以下任何一種情況：疾病惡化或不可接受的毒性或患者同意的撤回。 •B 組：每週一次 gemcitabine 1000 mg/m2 治療，包含 7 週的 1 個週期及 1 週休息後接著包含 3 週治療的後續週期和 1 週的休息直到發生以下任何一種情況：疾病惡化或不可接受的毒性或患者同意的撤回。
隨機化分層 •局部晚期和轉移性胰臟癌患者 •ECOG 體能狀態為 0 對 1的受試者
第一個治療週期持續至少 8 週並且包括7 個每週（B組）或者14 個每週兩次（A組）治療訪視隨後進行 EoT 訪視。按照試驗主持人的臨床判斷受試者可以繼續接受另外的治療週期直至疾病惡化或難以忍受的毒性。
從隨機化（不論治療週期時間點為何）開始每隔 8 週（± 3 天）直到記錄疾病惡化或直到試驗的截止日期，以先到者為準根據 RECIST（1.1 版； Eisenhauer 等 2009）按計劃基礎評估腫瘤反應。定期監測受試者的安全參數、疼痛和生活品質。
在完成治療後，診斷為疾病惡化（PD）的受試者每 8 週參加最多 6 次追蹤訪視持續 48 週，隨後每 8 週電話追蹤受試者生存。在治療期間經歷 PD 的受試者僅經歷一次安全性追蹤訪視（EoT訪視後4-8週），並且隨後直接進入電話追蹤。以生存狀態、安全參數、QoL/疼痛及其他抗腫瘤治療的施用的評估為目的進行追蹤訪視直到死亡或試驗結束，先到者適用。
由試驗主持人決定試驗終止後的抗腫瘤治療。然而，建議使用 OFF 療法（O = Oxaliplatin; F = Fluorouracil ; F = Leucovorin Calcium（Folinic Acid））。
主要分析的截止日期是最後一個受試者隨機分組後的 12 個月，或最後一個存活受試者已經追踪至少 12 個月，先到者適用。在此截止日期仍在接受試驗藥物治療的受試者將進入該試驗的延長階段。這些受試者被追踪到最後一次試驗藥物治療後 28 天。
1.4 試驗人群的選擇
納入條件
要求潛在受試者滿足以下所有條件以入選試驗及後續隨機分組： 1. 年齡 ≥ 18 歲 2. 書面知情同意 3. 組織學或細胞學證實的胰臟腺癌 4. 轉移性或局部晚期疾病被認為是不可切除的 5. 根據 RECIST v.1.1 的可測量/可評估疾病 6. 經記錄的一線 FOLFIRINOX 的疾病惡化 7. 陰性懷孕測試 8. 在試驗期間及在最後一次治療後 4 週內執行雙重屏障避孕的意願 9. ECOG 體能狀態 0 或 1
排除條件
符合一個或多個以下條件的患者無法被視為合格可參與試驗： 1. 心血管疾病，紐約心臟協會（NYHA）第 III 或 IV 級 2. 嚴重的上心室或心室心律不整病史 3. 凝血或出血病史 4. 隨機分組前 6 個月內急性心肌梗塞病史 5. 充血性心衰竭的病史 6. 急性或慢性炎症（自身免疫性或感染性） 7. 可能會干擾試驗評估的顯著活躍/不穩定的非惡性疾病 8. 超出規定限制的實驗室檢測（血液學，化學） a）WBC ≤ 3×103 /mm3 b）ANC ≤ 1.5×103 /mm3 c）血小板 ≤ 100.000 / mm3 d）Hb ≤ 9.0 g/dl（≤5.6 mmol/l） e）PTT ＞ 1.5×ULN 指定限制： f）血清肌酸酐 ＞ 2.0 mg/dl（＞176.8μmol/ l） g）AST 和/或 ALT ＞ 2.5×ULN；對於有顯著肝轉移 AST 和/或 ALT ＞ 5×ULN的患者 h）鹼性磷酸酶 ＞ 2.5×ULN i）總膽紅素 ＞ 2×ULN j）白蛋白 ＜ 2.5g/dL 9. 臨床顯著的腹水 10. 免疫治療 ＜ 加入前6週 11. 加入前的任何用於胰腺癌的抗腫瘤治療（除了 FOLFIRINOX 作為一線治療）。注：經手術治療的胰腺癌受試者將符合資格。 12. 除如果目標病變不包括在照射區域的骨轉移治療以外加入前任何用於胰腺癌的放射治療 13. 大手術 ＜ 加入前 4 週 14. 懷孕或哺乳 15. 試驗藥品 ＜ 加入 4 週 16. 經記錄 HIV 病史 17. 活躍的 B 型肝炎或 C 型肝炎 18. 已知對 EndoTAG® -1 和/或 gemcitabine 製劑的任何成分過敏 19. 除胰臟癌以外的惡性腫瘤病史 ＜ 加入前 3 年，除了局部治療的非黑色素瘤皮膚癌或宮頸原位癌 20. 弱勢群體（例如不能理解和提供自願知情同意的受試者）
2.5 藥物施用
A 組：
治療週期 1：在第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43 和 46 天以 22 mg/m2 的劑量緩慢開始靜脈輸注並增加至最大 1.5 ml/min（以 0.5 ml/min 15分鐘，以 1.0 ml/min 15分鐘及其後 1.5 ml/min）施用 EndoTAG® -1 加上在第 1 週期的第 4、11、18、25、32、39 和 46 天靜脈輸注 gemcitabine 1000 mg/m2 ，30 分鐘直到發生以下任何一種情況：疾病惡化或不可接受的毒性或撤回患者同意
後續治療週期：在所有後續週期的第 1、4、8、11、15、 和 18 天 EndoTAG® -1 加上第 4、11、和 18 天 gemcitabine，直到發生以下任何一種：疾病惡化或不可接受的毒性或撤回患者同意
B 組：
治療週期 1：在治療週期 1 的第 4、18、25、32、39、 和 46 天靜脈輸注 gemcitabine 1000 mg/m2 ，30 分鐘直到發生以下任何一種情況：疾病惡化或不可接受的毒性或撤回患者同意
後續治療週期：在所有後續週期的第 4、11、 和 18 天 gemcitabine，直到發生以下任何一種：疾病惡化或不可接受的毒性或撤回患者同意
2.6 毒性情況下的劑量調整：
治療的劑量和時間基於患者經歷的毒性而被調整。劑量調整和再治療概述如下：
EndoTAG® -1 的劑量調整：
劑量調整的標準 •持續 7 天或更長時間的 4 級嗜中性球減少症 •嗜中性球低下發燒 •4 級血小板減少症 •3 級血小板減少症伴大量出血或需要輸血 •≥ 3 級口腔炎/嘔吐/腹瀉 •其他 ≥ 3 級和 4 級毒性（除了 3 級疲勞/無力或暫時性關節痛/肌痛，不需要進行劑量調整。）
如果存在任何上述毒性標準，則在該次訪視時不施用試驗藥物。如果在下次計劃訪視時不再滿足毒性標準，則 EndoTAG® -1 以 11 mg/m2 的減少劑量施用。如果受試者耐受降低劑量的治療（即不產生任何上述毒性），則應該將 EndoTAG® -1 劑量重新提高至 22 mg/m2 。如果受試者無法容忍重新提高，則劑量永久降至 11 mg/m2 。EndoTAG® -1 劑量重新提高的嘗試在整個試驗過程中只進行一次。
Gemcitabine 的劑量調整：
血液學不良反應的劑量調整
非血液學不良反應的劑量調整
因以下任何一項永久停用 gemcitabine： •原因不明的呼吸困難或其他嚴重肺毒性的證據 •嚴重肝毒性 •溶血性***候群 •毛細血管滲漏症候群 •可逆性後腦病變症候群
對於其他嚴重的（3 級或 4 級）非血液學毒性，維持或減少 50％劑量的 gemcitabine 直到解決。
本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請案通過引用整體併入本文如同每個單獨的出版物、專利或專利申請案被具體地和單獨地指示通過引用併入。儘管已經根據各種態樣描述了前述內容，但本領域技術人員將明白在不脫離其精神的情況下可以進行各種修改、替換、省略和改變。

Claims (47)

  1. 一種治療難治或抵抗性胰臟癌的方法，其中該方法包括向有需要的受治者施用（a）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑，和（b）治療上有效量的 gemcitabine。
  2. 如請求項 1 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對包含 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine 的一或多個抗腫瘤藥劑無效或有抵抗性。
  3. 如請求項 1 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 fluorouracil 的組合療法無效或有抵抗性。
  4. 如請求項 3 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和/或 fluorouracil 的組合無效或有抵抗性。
  5. 如請求項 1 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 gemcitabine 的組合療法無效或有抵抗性。
  6. 如請求項 1 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對生長因子抑製劑無效或有抵抗性。
  7. 如請求項 6 的方法，其中該生長因子抑製劑是 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 或 vemurafenib。
  8. 如請求項 1 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對抗有絲***藥劑無效或有抵抗性。
  9. 如請求項 8 的方法，其中該抗有絲***藥劑是 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine、或 vinorelbine。
  10. 如請求項 4 的方法，其中該受治者先前已用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 靜脈輸注接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 靜脈輸注和同時約 90 mg/m2 至 270 mg/m2 irinotecan 靜脈輸注，接著約 300 mg/m2 至 800 mg/m2 fluorouracil 靜脈推注和約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 靜脈輸注進行治療。
  11. 如請求項 10 的方法，其中該受治者先前已用約 85 mg/m2 oxaliplatin 靜脈輸注接著約 400 mg/m2 leucovorin 靜脈輸注和同時約 180 mg/m2 irinotecan 靜脈輸注，接著約 400 mg/m2 fluorouracil 靜脈推注和約 2400 mg/m2 fluorouracil 靜脈輸注進行治療。
  12. 如請求項 2 的方法，其中該受治者先前已用一種或多種抗腫瘤藥劑治療而未施用脈沖劑量。
  13. 如請求項 12 的方法，其中該受治者先前已用約 70 mg/m2 至 100 mg/m2 oxaliplatin 靜脈輸注接著約 300 mg/m2 至 500 mg/m2 leucovorin 靜脈輸注和同時約 90 mg/m2 至 180 mg/m2 irinotecan 靜脈輸注，接著約 1200 mg/m2 至 3600 mg/m2 fluorouracil 靜脈輸注進行治療。
  14. 如請求項 13 的方法，其中該受治者先前已用約 85 mg/m2 oxaliplatin 靜脈輸注接著約 400 mg/m2 leucovorin 靜脈輸注和同時約 130 mg/m2 至 150 mg/m2 irinotecan 靜脈輸注，接著約 2400 mg/m2 fluorouracil 靜脈輸注進行治療。
  15. 如請求項 1-14 中任一項的方法，其中該方法包括施用約 1 mg/m2 至約 60 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 300 mg/m2 至約 1500 mg/m2 gemcitabine 至該受治者。
  16. 如請求項 15 的方法，其中該方法包括施用約 11 mg/m2 至約 22 mg/m2 陽離子微脂體製劑中 paclitaxel 和約 500 mg/m2 至約 1000 mg/m2 gemcitabine 至該受治者。
  17. 如請求項 1-14 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑每週施用兩次，且 gemcitabine 每週施用一次。
  18. 如請求項 15 的方法，其中在 7 週的第一治療週期的第 1、4、8、11、15、18、22、25、29、32、36、39、43和46 天施用陽離子微脂體製劑及第 4、11、18、25、32、39和 46 天施用 gemcitabine。
  19. 如請求項 18 的方法，其中第一治療週期接著一個或多個後續治療週期，在 3 週的後續治療週期的第 1、4、8、11、15 和 18 天施用陽離子微脂體製劑及第 4、11 和 18 天施用 gemcitabine，且第一個治療週期和後續治療週期之間或兩個後續治療週期之間的給藥間隔為一週。
  20. 如請求項 1-14 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑以 0.5 毫升/分鐘的速率在前 15分鐘，接著以 1.0 毫升/分鐘的速率在第二個 15 分鐘，及接著30分鐘後以 1.5 毫升/分鐘施用。
  21. 一種治療難治或抵抗性胰臟癌的方法，其中該方法包括向有需要的受治者施用包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑。
  22. 如請求項 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對包含 fluorouracil、bleomycin、bortezomib、carboplatin、cisplatin、cytarabine、docetaxel、doxorubicin、elmustin、erlotinib、etoposide、gemcitabine、idarubicin、imatinib、lomustine、methotrexate、mitomycin、mitoxantrone、oxaliplatin、paclitaxel、pemetrexed、sunitinib、topotecan、treosulfan、vemurafenib、vinblastine、vincristine、vindesine 或 vinorelbine 的一或多個抗腫瘤藥劑無效或有抵抗性。
  23. 如請求項 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 fluorouracil 的組合療法無效或有抵抗性。
  24. 如請求項 23 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對 oxaliplatin、leucovorin、irinotecan 和/或 fluorouracil 的組合無效或有抵抗性。
  25. 如請求項 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對基於 gemcitabine 的組合療法無效或有抵抗性。
  26. 如請求項 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對生長因子抑製劑無效或有抵抗性。
  27. 如請求項 26 的方法，其中該生長因子抑製劑是 erlotinib、cetuximab、gefinitib、imatinib、panitumumab、sunitinib 或 vemurafenib。
  28. 如請求項 21 的方法，其中該難治或抵抗性胰臟癌對抗有絲***藥劑無效或有抵抗性。
  29. 如請求項 28 的方法，其中該抗有絲***藥劑選自由 paclitaxel、docetaxel、vinblastine、vincristine、vindesine、或 vinorelbine 組成之群。
  30. 如請求項 1-14 和 21-29 中任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含自約 30 莫耳% 至約 99.9 莫耳%陽離子脂質、數量至少 0.1 莫耳%紫杉烷及數量為 30 莫耳% 至 55 莫耳%中性或陰離子脂質，且該陽離子微脂體製劑在室溫下約 pH 7.5 的約 0.05 M KCI 溶液中，具有正動電位。
  31. 如請求項 1-14 和 21-29 任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
  32. 如請求項 1-14 和 21-29 任一項的方法，其中該陽離子微脂體製劑包含莫耳比率約 50：47：3 的 DOTAP、DOPC 和 paclitaxel。
  33. 如請求項 1-14 和 21-29 任一項的方法，其中該陽離子脂質為 N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基銨鹽 (DOTAP)；二甲基雙十八碳基溴化銨 (DDAB)；1,2-雙醯氧基-3-三甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N, N-二甲基胺 (DODAP)；1,2-雙醯氧基-3-二甲基銨丙烷；N-[1-(2,3-雙油醯氧基)丙基]-N,N,N-三甲基氯化銨 (DOTMA)；1,2-雙烷氧基-3-二甲基銨丙烷；雙十八碳基醯胺基甘胺醯基精四胺 (DOGS)；3β-[N-(N',N'-二甲基胺乙烷)胺甲醯基]膽固醇 (DC-Chol)；2,3-雙油醯氧基-N-(2-(精四胺羧基醯胺基)-乙基)-N, N-二甲基-1-丙醯胺三氟乙酸鹽 (DOSPA)；β-丙胺醯基膽固醇；鯨蠟基三甲基溴化銨 (CTAB)；雙 C14-脒；N-三級-丁基-N'-十四基-3-十四胺-丙醯脒；14Dea2；N-(α-三甲基乙酸銨)雙十二基-氯化-D-麩胺酸 (TMAG)；O,O'-雙十四醯基-N-(三甲基乙酸銨)雙乙醇氯化胺；1,3-雙油醯氧基-2-(6-羧基-精四胺基)-丙胺 (DOSPER)；N,N,N',N'-四甲基-N,N'-雙(2-羥乙基)-2,3-雙油醯氧基-1,4-丁烷雙碘化銨；1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉；1,2-雙油醯基-3-二甲基-羥乙基溴化銨 (DORI)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DORIE)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丙基溴化銨 (DORIE-HP)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥丁基溴化銨 (DORIE-HS)；1,2-雙油醯氧基丙基-3-二甲基羥戊基溴化銨 (DORIE-Hpe)；1,2-雙肉豆蔻醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DMRIE)；1,2-雙棕櫚醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DPRIE)；1,2-雙硬脂醯氧基丙基-3-二甲基羥乙基溴化銨 (DSRIE)；或 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-乙基磷膽鹼。
  34. 如請求項 33 的方法，其中該 1-[2-(醯氧基)乙基]2-烷基(烯基)-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉為 1-[2-(9(Z)-十八烯醯氧基)乙基]-2-(8(Z)-十七烯-3-(2-羥乙基)-氯化咪唑啉 (DOTIM) 或 1-[2-(十六醯氧基)乙基]-2-十五基-3-(2-羥乙基)氯化咪唑啉 (DPTIM)。
  35. 如請求項 30 的方法，其中該中性脂質為具有中性電荷的膽固醇、磷脂、溶脂、神經脂質或聚乙二醇化脂質。
  36. 如請求項 30 的方法，其中該中性脂質為溶磷脂。
  37. 如請求項 30 的方法，其中該中性脂質為 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺、1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼或神經鞘磷脂。
  38. 如請求項 37 的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷乙醇胺 (DOPE)。
  39. 如請求項 37 的方法，其中 1,2-雙醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼為 1,2-雙油醯基-sn-甘油-3-磷膽鹼 (DOPC)。
  40. 如請求項 1 的方法，其中陽離子微脂體製劑和 gemcitabine 同時但分開被施用。
  41. 如請求項 1 的方法，其中陽離子微脂體製劑和 gemcitabine 依序被施用。
  42. 一種抑制多重抗藥性（MDR）胰臟細胞的生長的方法，其包括向 MDR 胰臟細胞施用包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑。
  43. 如請求項 42 的方法，其中該方法進一步包括施用治療有效量的 gemcitabine。
  44. 如請求項 43 的方法，其中該陽離子脂質體製劑和治療有效量的 gemcitabine 被同時，但分開，或依序施用。
  45. 如請求項 1 或 21 的方法，其中該方法在前導治療之後。
  46. 一種治療胰臟癌的方法，其中該方法包括施用前導治療，隨後施用： （i）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel 的陽離子微脂體製劑；或 （ii）兩種製劑：（a）包含一種或多種陽離子脂質和治療有效量的 paclitaxel的陽離子微脂體製劑，和（b）治療有效量的 gemcitabine。
  47. 如請求項 46 的方法，其中該方法進一步包括在前導治療之後且在施用陽離子微脂體製劑或兩種製劑之前進行手術。
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