CN112368011A - 缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

一方面，本公开涉及用于向眼睛递送药物的组合物、器械和过程。公开的药物递送组合物包括粒子，所述粒子具有核心组分和壳层，所述核心组分包含第一聚合物和治疗剂，所述壳层包围着所述核心组分包含有第二聚合物。在另一方面，本公开涉及治疗眼科疾病或疾患的方法。本摘要旨在作为特定技术领域中用于检索目的的扫描工具，而并非旨在限制本公开。

Description

缓释微粒用于眼用药物递送的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年4月11日提交的美国临时申请号62/656,199的权益，该临时申请全文以引用方式并入本文。
背景技术
年龄相关性黄斑变性(AMD)是世界上继白内障、早产和青光眼之后的第四大最常见失明致因。在美国，有超过1100万人被诊断患有湿性AMD。据估计，这个数字将在30年内翻倍。因此，已经做了很多工作来了解疾病的发病机理和开发治疗方法。普遍认为血管内皮生长因子(VEGF)过表达以及衰老刺激脉络膜中的新血管形成，从而在新生血管形成的出血和瘢痕形成过程中对视网膜造成不可逆损害。当前用于湿性AMD的金标准治疗是每月玻璃体内注射抗VEGF，诸如贝伐珠单抗或雷珠单抗，以抑制VEGF并防止血管生成。但是，频繁注射通常导致感染、眼内压升高和孔源性视网膜脱落，以及患者依从性问题。
近来，已有用于向眼内长期递送药物的新型器械诸如植入物和微米/纳米粒子的报道。遗憾的是，此类植入物需要外科手术进行植入和移除。而且，目前已知的植入器械有脱靶趋势并且药物疗效较低。尽管微粒或纳米粒子具有相对较小粒度，适合用30号针头注射入眼内，但由于已知粒子组合物在前三个月内的生物降解作用，目前所述的微粒或纳米粒子会在短短的释放窗时间内释放诸如抗VEGF治疗剂的治疗剂。
因此，尽管针对AMD的治疗做出了巨大努力，但是仍缺少使目前可用治疗方案的有害副作用降至最低的方法和组合物。此外，需要可降解的并且可控制药物在玻璃体内注射后释放长达六个月的药物递送***和组合物。还需要用于治疗AMD和其他需要将治疗剂直接递送至眼睛的其他眼部疾病的改进的治疗方法。本公开满足这些需求和其他需求。
发明内容
根据本文所体现和广泛描述的本公开的目的，一方面，本公开涉及用于向眼内递送药物的组合物、器械和过程。公开的药物递送组合物包括粒子，该粒子具有核心组分和壳层，该核心组分包含第一聚合物和治疗剂，该壳层包围着核心组分包含有第二聚合物。在另一方面，本公开涉及治疗眼科疾病或疾患的方法。
公开了包括粒子的药物递送组合物，该粒子具有：核心组分，该核心组分包含治疗剂和第一聚合物，所述第一聚合物在生理条件下具有净正电荷；壳层，该壳层包含第二聚合物，所述第二聚合物在生理条件下可生物降解。
还公开了治疗眼科疾患的方法，该方法包括向受试者的眼内注射治疗有效量的公开的药物递送组合物。
还公开了药物，该药物包括公开的药物递送组合物。
还公开了试剂盒，该试剂盒包括公开的药物递送组合物、包括药物递送组合物的制品和/或用于施用公开的药物递送组合物的说明书。
通过检查以下附图和详细描述，本公开的其他***、方法、特征和优点对于本领域技术人员将是或变得显而易见的。其旨在将所有此类附加的***、方法、特征和优点包括在本说明书内，在本公开的范围内，并由所附权利要求书保护。另外，所描述方面的所有可选和优选特征以及修改可用于本文所教导的本公开的所有方面。此外，从属权利要求的各个特征以及所描述方面的所有可选和优选特征以及变型是可组合的并且彼此可互换。
本发明的其他优点将在下面的描述中部分阐述，并且从描述中将部分显而易见，或者可以通过本发明的实施而获知。本发明的优点将通过随附权利要求中特别指出的元素与组合的方式实现和获得。应当理解，前文一般描述和以下详细描述均仅是示例性和说明性的，并不限制本发明所要求的范围。
附图说明
参考以下附图可以更好地理解本公开的许多方面。附图中的组件不必按比例绘制，而是将重点放在清楚地示出本公开的原理上。此外，在附图中，贯穿几个视图，相似的附图标记指代对应的部分。
图1A和图1B是在0.5％(w/v)(图1A)和1％(w/v)(图1B)下在600rpm搅拌下制备的无SPG膜的壳聚糖MP的SEM显微图。
图2A至图2D是在100rpm下乙酸乙酯(图2A)、在1000rpm下轻质石蜡油(图2B)、在800rpm下轻质石蜡油(图3C)和在600rpm下轻质石蜡油(图2D)中的壳聚糖MP的SEM显微图。
图3A和图3B是在1.0％(w/v)(图3A)和1.5％(w/v)(图3B)下的壳聚糖微粒的SEM显微图。
图4A至图4C是在不同放大倍数500X(图4A)、1000X(图4B)和5000X(图4C)下PCL包被的壳聚糖MP的SEM显微图。
图5A至图5F是在不同放大倍数5000X(图5A)、20000X(图5B)、40000X(图5C)下壳聚糖微粒的SEM图像，以及在不同放大倍数5000X(图5D)、20000X(图5E)和40000X(图5F)下PCL包被的壳聚糖微粒的SEM图像。
图6示出了微粒的体外细胞毒性。
图7示出了核-壳微粒合成方面的方案。
图8示出了壳聚糖微粒(在图中标记为“壳聚糖MP”)和PCL包被的壳聚糖微粒(在图中标记为“PCL MP”)的粒度分布。
图9示出了BSA从壳聚糖微粒(在图中标记为“壳聚糖MP”)和PCL包被的壳聚糖微粒(在图中标记为“PCL-壳聚糖MP”)随时间累积释放的数据。
图10示出了贝伐珠单抗从壳聚糖微粒(在图中标记为“壳聚糖MP”)和PCL包被的壳聚糖微粒(在图中标记为“PCL-壳聚糖MP”)随时间累积释放的数据。
图11A至图11B示出了对应于壳聚糖微粒(图11A)和PCL包被的壳聚糖微粒(图11B)的SEMS图像的表面板。
本公开的其他优点将在下面的描述中部分阐述，并且从描述中将部分显而易见，或者可以通过本公开的实施而获知。本公开的优点将通过随附权利要求中特别指出的元素与组合的方式实现和获得。应当理解，前文一般描述和以下详细描述均仅是示例性和说明性的，并不限制本公开所要求的范围。
具体实施方式
受益于前述描述和相关附图中呈现的教导，本领域技术人员可以想到公开的组合物和方法的多种修改和其他方面。因此，应理解的是本公开并不限于所公开的特定方面，并且修改和其他方面旨在被包括在随附权利要求的范围内。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导中并且被本文的权利要求所涵盖。
尽管本文采用了特定术语，但是它们仅在一般和描述性意义上使用，而不是出于限制的目的。
对于本领域技术人员而言，在阅读本公开后将显而易见的是，本文描述和示出的每个单独方面具有离散的组件和特征，这些组件和特征可以容易地与其他几个方面中的任何一个的特征分离或组合在一起，而不会脱离本公开的范围或精神。
任何列举的方法均可以以列举的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序执行。即，除非另外明确指明，否则决不旨在将本文所述的任何方法或方面解释为要求以特定顺序执行其步骤。因此，在方法权利要求没有特别指出在权利要求书或说明书中该步骤将被限制为特定顺序的情况下时，则决非旨在在任何方面推断出某一顺序。这适用于任何可能的非表述的解释基础，包括：关于步骤或操作流程的排列的逻辑问题，源于语法组织或标点符号的普通含义，或说明书中描述的方面的数量或类型。
本文提及的所有出版物通过引用并入本文，以公开和描述与引用出版物有关的方法和/或材料。仅在本申请的提交日期之前提供本文讨论的出版物用于公开。本文中的任何内容均不得解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于此类出版物。进一步地，本文提供的发布日期可能与实际发布日期不同，后者可能需要单独确认。
尽管可以在特定的法定类别(诸如***法定类别)中描述和要求保护本公开的多个方面，但这仅是为了方便起见，并且本领域技术人员将理解，可以在任何法定类别中描述和要求保护本公开的各个方面。
另外应当理解，本文使用的术语只是为了描述特定方面的目的，并非旨在进行限制。除非另有定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与所公开的组合物和方法所属的本领域普通技术人员通常所理解的相同含义。还将理解的是，术语(诸如在常用词典中定义的术语)应被解释为具有与其在说明书和相关技术的上下文中的含义一致的含义，并且除非本文明确定义，否则不应以理想化或过于正式的意义进行解释。
在描述本公开的多个方面之前，除非另外指出，否则提供以下定义并且应使用以下定义。附加术语可以在本公开的其他地方定义。
定义
如本文所用，“包括”应被解释为指定所提到的所述特征、整数、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个特征、整数、步骤或组件或其组的存在或添加。另外，术语“包括”旨在包括术语“基本上由……组成”和“由……组成”所涵盖的实例和方面。类似地，术语“基本上由……组成”旨在包括术语“由……组成”所涵盖的实例。
如在说明书和随附权利要求书中所用，单数形式“一个”“一种”“该”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确规定不是这样。因此，例如，提及“微粒”、“聚合物”或“治疗剂”，包括但不限于两个或更多个此类微粒、聚合物或治疗剂等。
应当注意，比率、浓度、量和其他数值数据可以在本文中以范围格式表示。还应当理解，每个范围的端点在相对于另一个端点和独立于另一个端点方面都是显著的。还应当理解，本文公开了许多值，并且每个值在本文中除值本身之外还被公开为“约”该特定值。例如，如果公开了值“10”，则还公开了“约10”。范围可以在本文中表示为从“约”一个特定值和/或到“约”另一特定值。相似地，在利用前词“约”将值表示为近似值时，应当理解，该特定值形成还一方面。例如，如果公开了值“约10”，则还公开了“10”。
当表达范围时，另一方面包括从一个特定值和/或至另一特定值。例如，在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的一个或两个的范围也包括在本公开中，例如，短语“x至y”包括从‘x’至‘y’的范围以及大于‘x’且小于‘y’的范围。范围也可以表示为上限，例如，“约x、y、z或更少”，并且应解释为包括“约x”、“约y”和“约z”的特定范围以及“小于x”、“小于y”和“小于z”的范围。同样，短语“约x、y、z或更大”应解释为包括“约x”、“约y”和“约z”的特定范围以及“大于x”、“大于y”和“大于z”的范围。此外，短语“约‘x’至‘y’”(其中‘x’和‘y’是数字值)包括“约‘x’至约‘y’”。
应当理解，这种范围格式是为了方便和简洁而使用，因此，应该以灵活的方式解释为不仅包括明确列举为范围限值的数值，而是还包括该范围内涵盖的所有单个数值或子范围，即如每个数值和子范围均被明确列举。为了说明，“约0.1％至5％”的数值范围应解释为不仅包括约0.1％至约5％的明确列举的值，而且还包括指定范围内的单个值(例如，约1％、约2％、约3％和约4％)和子范围(例如，约0.5％至约1.1％；约5％至约2.4％；约0.5％至约3.2％，以及约0.5％至约4.4％，以及其他可能的子范围)。
如本文所用，术语“约”、“近似”、“为或约”和“基本上”是指所讨论的量或值可以是精确值或提供权利要求中所述或本文所教导的等效结果或效应的值。即，应当理解，量、尺寸、制剂、参数以及其他数量和特性不是并且不需要是精确的，而且根据需要可以是近似的和/或更大或更小的，反映公差、转换因子、舍入、测量误差等，以及本领域技术人员已知的其他因素，从而可以获得同等的结果或效应。在一些情况下，无法合理确定提供同等结果或效应的值。在这种情况下，如本文所用，通常理解为“约”和“为或约”意指标示值所示的±10％，除非另有说明或推断。通常，无论是否明确指出，量、尺寸、制剂、参数或其他数量或特性均为“约”、“近似”或“为或约”。应当理解，在定量值前使用“约”、“近似”或“为或约”的情况下，参数还包括特定定量值本身，除非另有特别说明。
如本文所用，“与……相关”是指与之混合、分散在其内、耦合至、覆盖或围绕。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的情况和所述事件或情况不发生的情况。
如本文所用，术语“有效量”和“有效的量”是指足以实现预期结果或对非预期病状、疾患或疾病具有作用的量。例如，“治疗有效量”是指足以实现预期治疗结果或对非预期症状具有作用，但是通常不足以引起不良副作用的量。对于任何特定患者，具体的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：正在治疗的疾患和疾患的严重程度；使用的具体组成；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用时间；施用途径；所用特定化合物的***率；治疗持续时间；与所使用的特定化合物以及医学领域熟知的类似因素组合或同时使用的药物。例如，以低于实现预期治疗效应所需剂量的水平开始化合物的剂量，并逐渐增加剂量直至获得预期效应，这在本领域技术范围内。如需要，有效日剂量可以被分为多次给药施用。因此，单次给药组合物可以包含这样的量或其约数以组成日剂量。如果有任何禁忌症，也可以由个体医生来调整剂量。剂量可以变化，并且可以每天一剂量或多剂量给予，持续一天或几天。对于给定类别的药品，可以在文献中找到针对适当剂量的指南。在进一步的多个方面，可以以“预防有效量”施用制剂；即有效预防疾病或病状的量。
还应理解，参考公开的药物递送组合物和方法使用的术语“治疗有效量”是指公开的包括治疗公开的临床病状(诸如眼部病状)，或减少或预防眼部损伤或损害，而不会对眼睛或眼睛区域造成明显的负作用或不良副作用，或治疗患者癌症并具有可接受的副作用的公开的组合物的水平或量。
已开发公开的药物递送组合物用于眼内施用时，其可以在不同的时间段内释放载药量。当将这些***置于个体的眼睛(诸如眼睛的玻璃体)中时，可以提供长时间(例如，持续约一周或更长)大分子治疗剂的治疗水平。在某些方面，大分子治疗剂是重组蛋白、纯化蛋白、抗体、核酸(诸如重组DNA、RNA、siRNA等)，其选自由以下项组成的组：抗血管生成、眼出血治疗、非甾体类抗炎药、生长因子(例如，VEGF)抑制剂、生长因子、细胞因子和抗生素。公开的药物递送组合物可以有效地治疗眼部病状，诸如后眼部病状，诸如青光眼和新血管形成，并且通常改善或维持眼睛的视力。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或缓解或预防公开的临床病状，诸如眼部病状、眼部损伤或损害、或促进受伤或受损的眼组织愈合、或癌症。
如本文所用，“治疗剂”是指可用于治疗眼睛或癌症的医学病状的一种或多种治疗剂、活性成分或物质。治疗组分通常均匀地分布在整个公开的药物递送组合物中。治疗剂通常是药学上可接受的治疗剂，并且以当将植入物置于眼睛中时不会引起不良反应的形式提供。如本文所述，治疗剂可以以生物活性形式从公开的药物递送组合物中释放。例如，当从***释放到眼睛中时，治疗剂可以保留其三维结构，
还应理解，本文所用的术语“治疗剂”包括任何合成的或天然存在的生物活性化合物或物质组合物，当施用于生物体(人或非人动物)时，诱导预期药理、免疫原性和/或通过局部和/或全身作用的生理效应。因此，该术语涵盖传统上被视为药物、疫苗和生物药物的那些化合物或化学物质，包括诸如蛋白、肽、激素、核酸、基因构建体等的分子。在熟知的文献参考中描述了治疗剂的实例，诸如默克索引(第14版)、内科医师参考手册(第64版)和药理学基础(第12版)，它们包括但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病患的物质；影响人体结构或功能的物质，或前药，将其置于生理环境后具有生物活性或更强的活性。例如，术语“治疗剂”包括用于所有主要治疗领域的化合物或组合物，包括但不限于：辅剂；抗感染药，诸如抗生素和抗病毒药；镇痛药和镇痛药联合用药、厌食药、消炎药、抗癫痫药、局部和全身***、催眠药、镇静剂、抗精神病药、抗精神病药、精神抑制药、抗抑郁药、抗焦虑药、拮抗剂、神经元阻断剂、抗胆碱能药和拟胆碱药、抗毒蕈碱药和毒蕈碱药、抗肾上腺素能药、抗心律失常药、降压药、激素和营养素、抗关节炎药、抗哮喘药、抗惊厥药、抗组胺药、止恶心药、抗肿瘤药、止痒药、退热药；抗痉挛药、心血管制剂(包括钙通道阻滞剂、β阻滞剂、β激动剂和抗心律失常药)、降压药、利尿剂、血管扩张药；中枢神经******；咳嗽和感冒制剂；减充血药；诊断；激素；骨生长刺激剂和骨吸收抑制剂；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；心理刺激剂；镇静剂；镇定剂；蛋白、肽及其片段(无论是天然存在、化学合成还是重组产生)；以及核酸分子(两个或多个核苷酸的聚合形式，包括双链和单链分子的核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核苷酸(DNA)、基因构建体、表达载体、反义分子等)、小分子(例如，多柔比星)和其他具有生物活性的大分子诸如，例如，蛋白和酶。药剂可以是用于医学(包括兽医学)应用和农业(诸如植物)以及其他领域中使用的生物活性剂。术语治疗剂还包括但不限于：药物；维生素；矿物质补充剂；用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病患的物质；或影响身体结构或功能的物质；或前药，将其置于预定的生理环境后具有生物活性或更强的活性。
如本文所用，“眼内药物递送组合物”是指经结构化、定尺寸或以其他方式构造成置于眼睛中的组合物。公开的药物递送组合物通常与眼睛的生理状况生物相容，并且不会引起不可接受的或非预期的不良副作用。公开的药物递送组合物可以置于眼睛中而不破坏眼睛的视力。本发明的药物递送***包括多个纳米粒子。
如本文所用，“眼区域”或“眼部位”通常是指眼球的任何区域，包括眼睛的前段和后段，并且其通常包括但不限于球中发现的任何功能性(例如，视力)或结构性组织，或部分或完全排在眼球内部或外部的组织或细胞层。眼球在眼部区域的具体实例包括前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、视网膜下腔、结膜、结膜下腔、巩膜外腔、角膜内腔、角膜间隙、巩膜、睫状体平坦部、手术引起的无血管区域、黄斑和视网膜。
如本文所用，“眼部病状”是影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域之一的疾病、疾患或病状。从广义上讲，眼睛包括眼球以及构成眼球的组织和液体、眼周肌肉(例如，斜肌和直肌)以及在眼球内或附近的视神经部分。
前眼病是指影响或涉及位于晶状体囊后壁或睫状肌前部的眼前区域(即眼睛的前部)诸如眼周肌、眼睑或眼球组织或体液的疾病、疾患或病状。因此，前眼部病状主要影响或涉及：结膜、角膜、前房、虹膜；后房(虹膜后面，但在晶状体囊后壁的前面)、晶状体或晶状体囊以及血管化或支配眼前区域或部位的血管和神经。
因此，前眼部病状可以包括诸如，例如：无晶状体；假晶状体；散光；眼睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎；角膜疾病；角膜溃疡；干眼症；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老花眼；瞳孔疾病；屈光不正和斜视等疾病、疾患或病状。青光眼也可被认为是前眼病，因为青光眼治疗的临床目标可以是降低眼前房中的房水高压(即降低眼内压)。
后眼病是主要影响或涉及眼后区域或部位，诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊的后壁的平面之后的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视网膜色素上皮、布鲁赫膜、视神经(即视盘)以及血管化或支配眼后区域或部位的血管和神经的疾病、疾患或病状。
因此，后眼病可以包括诸如，例如：急性黄斑神经视网膜病；***；脉络膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，诸如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，诸如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，诸如黄斑水肿、囊状黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；累及眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜疾患，诸如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱落、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、放射性视网膜病变、视网膜前膜异常、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变、糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼的疾病、疾患或病状。青光眼可以被认为是后眼病，因为治疗目的是防止由于视网膜细胞或视神经细胞的损伤或丧失而引起的视力丧失或减少视力丧失的发生(即神经保护)。
如本文所用，术语“癌症药物”是指用于治疗癌症的常规的和公知的化学和生物学(即非细胞的)药剂，并且有时被称为“常规疗法”或“常规治疗”。此类常规疗法包括但不限于使用抗肿瘤化学物质的化疗、放疗、激素疗法等，及其联合用药。该术语还可以包括可用于治疗或预防癌症或肿瘤的抗体及其片段。
术语“可生物降解的聚合物”是指在体内降解的一种或多种聚合物，其中一种或多种聚合物随时间的侵蚀与治疗剂的释放同时发生或在释放之后发生。术语“可生物降解的”和“可生物蚀解的”等同，并且在本文中可互换使用。可生物降解的聚合物可以是均聚物、共聚物或包括两种以上不同聚合物单元的聚合物。
如本文所用，“试剂盒”意指构成试剂盒的至少两种组件的集合。这些组件一起构成用于给定目的的功能单元。单独的部件组件可以物理包装在一起或单独包装。例如，包括使用该试剂盒的说明书的试剂盒可以根本上包括或不包括该说明书与其他单独组件。相反，说明书可以以纸件形式或电子形式被提供为单独的部件组件，其可以在计算机可读存储设备上或者可以从互联网网站下载，或者作为记录的演示文稿被提供。
如本文所用，“说明书”意指描述与试剂盒有关的相关材料或方法的文件。这些材料可以包括以下各项的任意组合：背景信息、组件列表及其可用性信息(购买信息等)、使用该工具包的简要或详细方案、故障排除、参考、技术支持以及任何其他相关文件。说明书可以随试剂盒提供，也可以作为单独的部件组件提供，以纸件形式或电子形式，其可以在计算机可读存储设备上或者可以从互联网网站下载，或者作为记录的演示文稿被提供。说明书可以包括一个或多个文件，并且表示包括将来的更新。
除非另有说明，否则本文所指的温度基于大气压(即一个大气压)。
在多个方面，本公开涉及控释药物递送***，其包括包含公开的组合物的微粒。公开的控释药物递送***能够治疗多种眼部疾病，并且在多个方面，公开的药物递送***可以通过玻璃体内注射施用。公开的药物输送***可以用于治疗视网膜疾病，包括青光眼。
药物递送组合物
公开的药物递送组合物包含如下文所述制备的壳聚糖核。应当理解，提及“壳聚糖核”包括不含(或基本不含)一种或多种治疗剂(例如，用作对照材料)的壳聚糖核和包括一种或多种治疗剂的壳聚糖核。药物递送组合物还包括粒子，该粒子包括含一种或多种治疗剂的壳聚糖核，还包括全部或部分覆盖(包括基本上覆盖壳聚糖核)的壳材料。
在多个方面，公开的药物递送组合物包括具有以下的粒子：核心组分，该核心组分包含治疗剂和第一聚合物，所述第一聚合物在生理条件下具有净正电荷；壳层，该壳层包含第二聚合物，所述第二聚合物在生理条件下可生物降解。
在一些方面，所述第一聚合物包含壳聚糖、聚乙烯亚胺、鱼精蛋白、聚丙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-D-赖氨酸、聚-D-精氨酸、其衍生物及其组合。
在一些实例中，第一聚合物包含壳聚糖或其衍生物。公开的药物递送组合物中的壳聚糖的脱乙酰度可以为约60％至约90％；脱乙酰度为至少约70％；脱乙酰度为至少约75％；脱乙酰度至少为约80％；或任何前述值所涵盖的脱乙酰度范围；或前述值的任意组合。
在多个方面，第一聚合物的分子量为约50,000Da至约500,000Da；分子量为约100,000Da至约500,000Da；分子量为约100,000Da至约400,000Da；分子量为约200,000Da至约400,000Da；分子量为约300,000Da至约400,000Da；分子量为约310,000Da至约375,000Da；分子量的子范围在任何前述范围内；或在任何前述范围内的分子量或分子量的组合。
在一些方面，所述第二聚合物包括聚(ε-己内酯)(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚原酸酯、聚(磷嗪)、聚(磷酸酯)、明胶、胶原蛋白、聚乙二醇(PEG)、其衍生物及其组合。在其他方面，第二聚合物可以是合适的生物相容性聚合物，诸如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇、聚山梨酸酯、聚(ε-己内酯-共-乙烯基磷酸乙酯)(PCLEEP)、聚乙烯醇(PVA)及其组合。在某些方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其组合的生物相容性聚合物。在另一方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)及其组合的生物相容性聚合物。在还另一方面，壳材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在又另一方面，壳材料包括聚己内酯(PCL)。在更进一步方面，壳材料包括聚(乳酸)(PLA)。
在多个方面，公开的药物递送组合物包括粒子，所述粒子是纳米粒子、微粒及其组合。公开的药物递送组合物的粒度范围可以是约50nm至约1μm的粒度范围；约50nm至约100μm的粒度范围；约1μm至约50μm的粒度范围；约5μm至约20μm的粒度范围；约1μm至约15μm的粒度范围；约2μm至约15μm的粒度范围；约3μm至约15μm的粒度范围；约4μm至约15μm的粒度范围；约5μm至约15μm的粒度范围；约6μm至约15μm的粒度范围；约7μm至约15μm的粒度范围；约8μm至约15μm的粒度范围；约9μm至约15μm的粒度范围；约10μm至约15μm的粒度范围；约11μm至约15μm的粒度范围；约12μm至约15μm的粒度范围；约13μm至约15μm的粒度范围；约14μm至约15μm的粒度范围；约1μm至约16μm的粒度范围；约2μm至约16μm的粒度范围；约3μm至约16μm的粒度范围；约4μm至约16μm的粒度范围；约5μm至约16μme的粒度范围；约6μm至约16μm的粒度范围；约7μm至约16μm的粒度范围；约8μm至约16μm的粒度范围；约9μm至约16μm的粒度范围；约10μm至约16μm的粒度范围；约11μm至约16μm的粒度范围；约12μm至约16μm的粒度范围；约13μm至约16μm的粒度范围；约14μm至约16μm的粒度范围；约15μm至约16μm的粒度范围；约16μm至约16μm的粒度范围；约17μm至约16μm的粒度范围；约18μm至约16μm的粒度范围；约19μm至约16μm的粒度范围；约1μm至约17μm的粒度范围；约2μm至约17μm的粒度范围；约3μm至约17μm的粒度范围；约4μm至约17μm的粒度范围；约5μm至约17μme的粒度范围；约6μm至约17μm的粒度范围；约7μm至约17μm的粒度范围；约8μm至约17μm的粒度范围；约9μm至约17μm的粒度范围；约10μm至约17μm的粒度范围；约11μm至约17μm的粒度范围；约12μm至约17μm的粒度范围；约13μm至约17μm的粒度范围；约14μm至约17μm的粒度范围；约15μm至约17μm的粒度范围；约16μm至约17μm的粒度范围；约17μm至约17μm的粒度范围；约18μm至约17μm的粒度范围；约19μm至约17μm的粒度范围；约1μm至约18μm的粒度范围；约2μm至约18μm的粒度范围；约3μm至约18μm的粒度范围；约4μm至约18μm的粒度范围；约5μm至约18μme的粒度范围；约6μm至约18μm的粒度范围；约7μm至约18μm的粒度范围；约8μm至约18μm的粒度范围；约9μm至约18μm的粒度范围；约10μm至约18μm的粒度范围；约11μm至约18μm的粒度范围；约12μm至约18μm的粒度范围；约13μm至约18μm的粒度范围；约14μm至约18μm的粒度范围；约15μm至约18μm的粒度范围；约16μm至约18μm的粒度范围；约17μm至约18μm的粒度范围；约18μm至约18μm的粒度范围；约19μm至约18μm的粒度范围；约1μm至约19μm的粒度范围；约2μm至约19μm的粒度范围；约3μm至约19μm的粒度范围；约4μm至约19μm的粒度范围；约5μm至约19μme的粒度范围；约6μm至约19μm的粒度范围；约7μm至约19μm的粒度范围；约8μm至约19μm的粒度范围；约9μm至约19μm的粒度范围；约10μm至约19μm的粒度范围；约11μm至约19μm的粒度范围；约12μm至约19μm的粒度范围；约13μm至约19μm的粒度范围；约14μm至约19μm的粒度范围；约15μm至约19μm的粒度范围；约16μm至约19μm的粒度范围；约17μm至约19μm的粒度范围；约18μm至约19μm的粒度范围；约19μm至约19μm的粒度范围；约1μm至约20μm的粒度范围；约2μm至约20μm的粒度范围；约3μm至约20μm的粒度范围；约4μm至约20μm的粒度范围；约5μm至约20μm的粒度范围；约6μm至约20μm的粒度范围；约7μm至约20μm的粒度范围；约8μm至约20μm的粒度范围；约9μm至约20μm的粒度范围；约10μm至约20μm的粒度范围；约11μm至约20μm的粒度范围；约12μm至约20μm的粒度范围；约13μm至约20μm的粒度范围；约14μm至约20μm的粒度范围；约15μm至约20μm的粒度范围；约16μm至约20μm的粒度范围；约17μm至约20μm的粒度范围；约18μm至约20μm的粒度范围；约19μm至约20μm的粒度范围；在任何前述范围内的粒度子范围；或前述任何范围内的粒度或粒度组合。
在多个方面，公开的药物递送组合物包括粒子，该粒子基本上是球形、椭球形、椭圆形或其组合。
在一些方面，公开的药物递送组合物包括粒度范围为约50nm至约100μm的粒子和厚度为约10nm至约1μm的壳层；粒度范围为约50nm至约100μm的粒子和厚度为约10nm至约1μm的壳层；粒度范围为约1μm至约50μm的粒子和厚度为约10nm至约1μm的壳层；粒度范围为约5μm至约20μm的粒子和厚度为约10nm至约1μm的壳层；粒度范围为约50nm至约1μm的粒子和厚度为约10nm至约1μm的壳层。
在多个方面，公开的药物递送组合物包括具有壳层的粒子，该壳层的厚度为约100nm至约5μm；约200nm至约5μm；约300nm至约5μm；约400nm至约5μm；约500nm至约5μm；约600nm至约5μm；约700nm至约5μm；约800nm至约5μm；约900nm至约5μm；约1μm至约5μm；约1.1μm至约5μm；约1.2μm至约5μm；约1.3μm至约5μm；约1.4μm至约5μm；约1.5μm至约5μm；约1.5μm至约5μm；约1.6μm至约5μm；约1.7μm至约5μm；约1.8μm至约5μm；约1.9μm至约5μm；约2μm至约5μm；约1.1μm至约4μm；约1.2μm至约4μm；约1.3μm至约4μm；约1.4μm至约4μm；约1.5μm至约4μm；约1.5μm至约4μm；约1.6μm至约4μm；约1.7μm至约4μm；约1.8μm至约4μm；约1.9μm至约4μm；约2μm至约4μm；约1.1μm至约4.5μm；约1.2μm至约4.5μm；约1.3μm至约4.5μm；约1.4μm至约4.5μm；约1.5μm至约4.5μm；约1.5μm至约4.5μm；约1.6μm至约4.5μm；约1.7μm至约4.5μm；约1.8μm至约4.5μm；约1.9μm至约4.5μm；约2μm至约4.5μm；约1.1μm至约3μm；约1.2μm至约3μm；约1.3μm至约3μm；约1.4μm至约3μm；约1.5μm至约3μm；约1.5μm至约3μm；约1.6μm至约3μm；约1.7μm至约3μm；约1.8μm至约3μm；约1.9μm至约3μm；约2μm至约3μm；约1.1μm至约3.5μm；约1.2μm至约3.5μm；约1.3μm至约3.5μm；约1.4μm至约3.5μm；约1.5μm至约3.5μm；约1.5μm至约3.5μm；约1.6μm至约3.5μm；约1.7μm至约3.5μm；约1.8μm至约3.5μm；约1.9μm至约3.5μm；约2μm至约3.5μm；约1.1μm至约2μm；约1.2μm至约2μm；约1.3μm至约2μm；约1.4μm至约2μm；约1.5μm至约2μm；约1.5μm至约2μm；约1.6μm至约2μm；约1.7μm至约2μm；约1.8μm至约2μm；约1.9μm至约2μm；约1.1μm至约2.5μm；约1.2μm至约2.5μm；约1.3μm至约2.5μm；约1.4μm至约2.5μm；约1.5μm至约2.5μm；约1.5μm至约2.5μm；约1.6μm至约2.5μm；约1.7μm至约2.5μm；约1.8μm至约2.5μm；约1.9μm至约2.5μm；约2μm至约2.5μm；壳层范围是前述范围中任一范围的子范围；或壳层厚度为前述范围中任一范围内的任何值。
在多个方面，公开的药物递送组合物具有壳层，该壳层基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约0.1wt％至约25wt％；基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约0.1wt％至约10wt％；基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约0.1wt％至约5wt％；基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约75wt％至约99.9wt％；基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约90wt％至约99.9wt％；基于第一聚合物和第二聚合物的总量占约95wt％至约99.9wt％。
在多个方面，基于第一聚合物、第二聚合物和治疗剂的总重量，该治疗剂在公开的药物递送组合物中的存在量为约0.1wt％至约75wt％；基于第一聚合物、第二聚合物和治疗剂的总重量，约30wt％至约60wt％；基于第一聚合物、第二聚合物和治疗剂的总重量，约45wt％至约55wt％。
在一些方面，该治疗剂在公开的药物递送组合物中的存在量(以每mg公开的药物递送组合物中的μg治疗剂计)为约10、约20、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100、约110、约120、约130、约135、约140、约145、约150、约155、约160、约165、约170、约175、约180、约185、约190、约195、约200、约210、约220、约230、约235、约240、约245、约250、约255、约260、约265、约270、约275、约280、约285、约290、约295、约300、约310、约320、约330、约335、约340、约345、约350、约355、约360、约365、约370、约375、约380、约385、约390、约395、约400、约410、约420、约430、约435、约440、约445、约450、约455、约460、约465、约470、约475、约480、约485、约490、约495、约500；或由前述值中的任何两个括起来的治疗剂的量范围(以每mg公开的药物递送组合物中的μg治疗剂计)；或前述值的任意组合。
在多个方面，公开的药物递送组合物具有在pH 7.4下以ζ电位测量的表面电荷的值为约-25mV至约25mV；约-20mV至约20mV；约-15mV至约15mV；约-10mV至约10mV；约-7.5mV至约7.5mV；约-5mV至约5mV；约-4mV至约4mV；约-3mV至约3mV；约-2mV至约2mV；约-1mV至约1mV；约-0.5mV至约0.5mV；ζ电位范围是前述范围中任何一个的子范围；或任何ζ电位值或前述范围内的值组合。
在多个方面，公开的药物递送组合物在pH 7.4下在磷酸盐缓冲液中30天后释放一定量的药物(基于初始存在的药物量的释放百分数)为约1％至约75％、约5％至约50％；约5％至约40％；约5％至约30％；约5％至约20％；约5％至约10％；释放范围是前述任何范围内的子范围；或在前述任何范围内的释放百分比或释放百分比值的组合。
在多个方面，公开的药物递送组合物释放的药物释放量(基于初始存在的药物量和在pH 7.4的磷酸盐缓冲液中30天后释放的释放动力学)为约3个月至约12个月；约3个月至约9个月；约3个月至约6个月；约6个月至约9个月；约6个月至约12个月；至少约1个月；至少约3个月；至少约6个月；至少约9个月；在任何前述范围内的药物释放量子范围的t1/2；或在任何前述范围内的药物释放量的t1/2的值或这些值的组合。
在多个方面，该治疗剂在pH 7.4具有净负电荷。
多种治疗剂可以与公开的药物递送组合物一起使用，包括可用于治疗眼部疾病或癌症的治疗剂。在一些方面，公开的药物递送组合物包含抗VEGF治疗剂，例如但不限于贝伐珠单抗、雷珠单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、其药学上可接受的盐及其组合。在特定方面，公开的药物递送组合物包括贝伐珠单抗、雷珠单抗、其药学上可接受的盐及其组合。在另一方面，公开的药物递送组合物包括贝伐珠单抗。在还另一方面，公开的药物递送组合物包括雷珠单抗。在一些方面，抗VEGF治疗剂可以选自拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、其药学上可接受的盐及其组合。
在多个方面，壳材料可以是合适的生物相容性聚合物，诸如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇、聚山梨酸酯、聚(ε-己内酯-共-乙烯基磷酸乙酯)(PCLEEP)、聚乙烯醇(PVA)及其组合。在某些方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其组合的生物相容性聚合物。在另一方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)及其组合的生物相容性聚合物。在还另一方面，壳材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在又另一方面，壳材料包括聚己内酯(PCL)。在更进一步方面，壳材料包括聚(乳酸)(PLA)。
在一些方面，公开的药物递送组合物具有使得它们可以经由31号针头注射的粒度。因此，在这种实例中，微粒的粒径应小于约30μm。然而，如果公开的药物递送组合物太小，则药物载量将降低至临床上较少的有用量。因此，公开的用于通过31号针头注射的药物递送组合物的粒径范围可以为约10μm至约30μm。在这种实例中，使用厚度约为1-2μm的壳材料(诸如PCL)可能有用。在一些方面，当公开的药物递送组合物的粒径范围为约10μm至约20μm时，公开的药物递送组合物在核壳粒子中具有的核wt％范围为约70wt％至约75wt％、约65wt％至约75wt％、约60wt％至约75wt％、约55wt％至约75wt％、约50wt％至约75wt％、约45wt％至约75wt％、约40wt％至约75wt％、约35wt％至约75wt％、约30wt％至约75wt％、约25wt％至约75wt％、约20wt％至约75wt％、约65wt％至约70wt％、约60wt％至约70wt％、约55wt％至约70wt％、约50wt％至约70wt％、约45wt％至约70wt％、约40wt％至约70wt％、约35wt％至约70wt％、约30wt％至约70wt％、约25wt％至约70wt％、约20wt％至约70wt％,60wt％至约65wt％、约55wt％至约65wt％、约50wt％至约65wt％、约45wt％至约65wt％、约40wt％至约65wt％、约35wt％至约65wt％、约30wt％至约65wt％、约25wt％至约65wt％、约20wt％至约65wt％、约55wt％至约60wt％、约50wt％至约60wt％、约45wt％至约60wt％、约40wt％至约60wt％、约35wt％至约60wt％、约30wt％至约60wt％、约25wt％至约60wt％、约20wt％至约60wt％、约50wt％至约55wt％、约45wt％至约55wt％、约40wt％至约55wt％、约35wt％至约55wt％、约30wt％至约55wt％、约25wt％至约55wt％、约20wt％至约55wt％、约45wt％至约50wt％、约40wt％至约50wt％、约35wt％至约50wt％、约30wt％至约50wt％、约25wt％至约50wt％、约20wt％至约50wt％。
制备公开的药物递送组合物的方法
在多个方面，公开的药物递送组合物通过本文以下公开的方法制备，并且如以下代表性实例中具体方面所述。通常，该方法包括顺序过程，该顺序过程包括制备壳聚糖核粒子，然后用壳材料包被壳聚糖核粒子。
在一些方面，可以使用油包水乳液制备壳聚糖核粒子。制备壳聚糖核粒子的方法可以包括在合适的溶剂或缓冲溶液中使用包含壳聚糖和一种或多种治疗剂的溶液。然后可以将在合适的溶剂或缓冲溶液中包含壳聚糖和一种或多种治疗剂的水溶液分散至油相中。在一些实例中，油相进一步包含一种或多种表面活性剂。然后可以在合适的溶剂或缓冲溶液中将包含壳聚糖和一种或多种治疗剂的水溶液以合适的体积比分散至油相中，并在分散后在油相中均质化。在一些方面，在均质化后，可以向其中添加交联剂，例如，能够交联壳聚糖中的氨基基团的交联剂。交联剂可以在合适的时间段内以壳聚糖中交联基团与氨基基团的合适摩尔比缓慢添加。交联后，可以通过任何合适的方法(例如，离心)分离壳聚糖核粒子。离心后，壳聚糖核粒子用一种或多种溶剂洗涤一次或多次。例如，可以顺序用溶剂诸如石油醚，然后用丙酮洗涤壳聚糖核粒子。为了储存，经洗涤的壳聚糖核粒子可以通过常规方法冷冻干燥并保持在约10℃、9℃、8℃、7℃、5℃、4℃、2℃、2℃、1℃、0℃或更低。在一些方面，洗涤后的壳聚糖核粒子在约4℃下储存。
壳聚糖溶液可以具有合适的浓度，诸如约0.5％(w/v)、约1％(w/v)、约1.5％(w/v)、约2％(w/v)、约2.5％(w/v)、约3％(w/v)、约3.5％(w/v)、约4％(w/v)、约4.5％(w/v)、约5％(w/v)、约5.5％(w/v)、约6％(w/v)、约6.5％(w/v)、约7％(w/v)、约7.5％(w/v)、约8％(w/v)、约8.5％(w/v)、约9％(w/v)、约9.5％(w/v)、约10％(w/v)、约10.5％(w/v),11％(w/v)、约11.5％(w/v)、约12％(w/v)、约12.5％(w/v)、约13％(w/v)、约13.5％(w/v)、约14％(w/v)、约14.5％(w/v)、约15％(w/v)、约15.5％(w/v)、约16％(w/v)、约16.5％(w/v)、约17％(w/v)、约17.5％(w/v)、约18％(w/v)、约18.5％(w/v)、约19％(w/v)、约19.5％(w/v)、约20％(w/v)；前述w/v％值涵盖的任何范围；或前述w/v％值的任意组合。溶剂***可以是pH值约为3.0、3.1、3.2、3.3、3.3、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4.、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.5.、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.6、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0的水溶液，或缓冲水溶液，例如，乙酸/乙酸钠缓冲溶液；前述pH值涵盖的任何范围；或前述pH值的任意组合。在一些方面，调节溶液的pH以维持治疗剂的最佳治疗效能。
缓冲液可以是与壳聚糖和一种或多种治疗剂相容的任何合适的缓冲液，例如但不限于乙酸/乙酸盐缓冲液***、柠檬酸/柠檬酸盐缓冲液***、HEPES缓冲液***等。
在多个方面，代表壳聚糖和一种或多种治疗剂的w/v百分比总和的总w/v百分比等于以上单独针对壳聚糖给出的w/v百分比的范围。在一些方面，壳聚糖与一种或多种治疗剂的质量比为约0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4:1、3.5:1、3.6:1、37:1、3.8:1、3.9:1、4.1:1、4.2:1、4.3:1、4.4:1、4.5:1、4.6:1、4.7:1、4.8:1、4.9:1、5:1；前述质量比值涵盖的任何范围；或前述质量比的任何组合。
在示例性方面，用于经由油包水乳液法制备壳聚糖核的油相可以是任何合适的油、油混合物或油溶液。例如，在一些方面，油相可以是液体石蜡和石油醚的混合物，例如，体积比为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、2:1、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:1、3:2、3:3、3:4、3:5、3:6、3:7、3:8、3:9、4:1、4:2、4:3、4:4、4:5、4:6、4:7、4:8、4:9、5:1、5:2、5:3、5:4、5:5、5:6、5:7、5:8、5:9、6:1、6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9、7:1、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:7、7:8、7:9、8:1、8:2、8:3、8:4、8:5、8:6、8:7、8:8、8:9、9:1、9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7、9:8、9:9、10:1；前述体积比涵盖的任何范围；或前述体积比的任何组合。
在多个方面，用于制备壳聚糖核的油相中的一种或多种表面活性剂的存在量可以为约0.5％wt％、约1％wt％、约1.5％wt％、约2％wt％、约2.5％wt％、约3％wt％、约3.5％wt％、约4％wt％、约4.5％wt％、约5％wt％、约5.5％wt％、约6％wt％、约6.5％wt％、约7％wt％、约7.5％wt％、约8％wt％、约8.5％wt％、约9％wt％、约9.5％wt％、约10％wt％、约10.5％wt％、11％wt％、约11.5％wt％、约12％wt％、约12.5％wt％、约13％wt％、约13.5％wt％、约14％wt％、约14.5％wt％、约15％wt％、约15.5％wt％、约16％wt％、约16.5％wt％、约17％wt％、约17.5％wt％、约18％wt％、约18.5％wt％、约19％wt％、约19.5％wt％、约20％wt％；前述wt％值涵盖的任何范围；或前述wt％值的任何组合。
在一些方面，用于制备壳聚糖核的油相中的一种或多种表面活性剂可以是合适的表面活性剂，例如但不限于，
Figure BDA0002830477770000201
CO-520、
Figure BDA0002830477770000202
80、牛血清白蛋白(BSA)或PEG。在另一方面，PEG可以具有下式所示的结构：
Figure BDA0002830477770000211
其中n是约300至约6000。在一些方面，n是约300。在另一方面，n是约6000。在多个方面中，与不含表面活性剂的制备溶液相比，以在制备溶液中以有效量使用表面活性剂以降低制备溶液中的表面张力约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％；前述值涵盖的任何范围；或前述任何一组值。
在多个方面，在合适的溶剂或缓冲溶液中包括壳聚糖和一种或多种治疗剂的水溶液可以以约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、2:1、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:1、3:2、3:3、3:4、3:5、3:6、3:7、3:8、3:9、4:1、4:2、4:3、4:4、4:5、4:6、4:7、4:8、4:9、5:1、5:2、5:3、5:4、5:5、5:6、5:7、5:8、5:9、6:1,6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9、7:1、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:7、7:8、7:9、8:1,8:2、8:3、8:4、8:5、8:6、8:7、8:8、8:9、9:1、9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7、9:8、9:9、10:1的体积比；前述体积比涵盖的任何范围；或前述体积比的任何组合分散至油相中。
在多个方面，在分散至油相中的合适的溶剂或缓冲溶液中，添加至包括壳聚糖和一种或多种治疗剂的水溶液中的交联剂是包括可交联醛基基团的交联剂。例如，可以使用戊二醛，但是技术人员可以选择其他相关类型的交联剂，即，在本文所述的制备条件下，包括可与壳聚糖中的氨基基团交联的醛基基团。在一些方面，交联剂以戊二醛的醛基基团与壳聚糖的氨基基团的摩尔比为约0.1:1、0.1:2、0.1:3、0.1:4、0.1:5、0.1:6、0.1:7、0.1:8、0.1:9、0.2:1、0.2:2、0.2:3、0.2:4、0.2:5、0.2:6、0.2:7、0.2:8、0.2:9、0.3:1,0.3:2、0.3:3、0.3:4、0.3:5、0.3:6、0.3:7、0.3:8、0.3:9、0.4:1,0.4:2、0.4:3、0.4:4、0.4:5、0.4:6、0.4:7、0.4:8、0.4:9、0.5:1,0.5:2、0.5:3、0.5:4、0.5:5、0.5:6、0.5:7、0.5:8、0.5:9、0.6:1、0.6:2、0.6:3、0.6:4、0.6:5、0.6:6、0.6:7、0.6:8、0.6:9、0.7:1、0.7:2、0.7:3、0.7:4、0.7:5、0.7:6、0.7:7、0.7:8、0.7:9、0.8:1、0.8:2、0.8:3、0.8:4、0.8:5、0.8:6、0.8:7、0.8:8、0.8:9、0.9:1、0.9:2、0.9:3、0.9:4、0.9:5、0.9:6、0.9:7、0.9:8、0.9:9、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、2:1、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:1、3:2、3:3、3:4、3:5、3:6、3:7、3:8、3:9、4:1、4:2、4:3、4:4、4:5、4:6、4:7、4:8、4:9、5:1、5:2、5:3、5:4、5:5、5:6、5:7、5:8、5:9、6:1、6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9、7:1、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:7、7:8、7:9、8:1、8:2、8:3、8:4、8:5、8:6、8:7、8:8、8:9、9:1、9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7、9:8、9:9、10:1；前述摩尔比涵盖的任何范围；或前述摩尔比的任何组合加入。
在一些方面，可以使用水包油乳液方法制备壳聚糖核-壳材料粒子。例如，该方法可以包括在合适的温度(例如，约40℃至约60℃)下，以合适的体积(例如，约1mL溶剂至约10mL溶剂)，在合适的溶剂(例如，丙酮)中，以合适的浓度(例如，约0.001g壳材料至约1.0g壳材料)，制备包括壳材料的壳材料溶液，例如PCL，持续合适的时间，例如，足以完全溶解壳材料，然后冷却至合适的温度，例如，约20℃至约60℃。接下来，在合适的溶剂中以合适的浓度(例如，每毫升溶剂约0.001g至约1.0g壳聚糖核粒子)，以合适的添加速率(例如，约0.01mL/min至约10mL/min)，通过将壳聚糖核粒子(如本文公开的制备，并且不包括治疗剂或一种或多种治疗剂)添加到前述壳材料溶液中来制备壳材料-壳聚糖核粒子溶液，搅拌足以使壳材料溶液中的壳聚糖核粒子均匀的时间。向前述壳材料-壳聚糖核粒子溶液中添加一种或多种合适浓度的表面活性剂，例如，每约0.1ml至约10ml壳材料-壳聚糖核粒子溶液约1μL至约100μL的CO-520。基于CO-520的常规密度，可以以相似摩尔量的另一表面活性剂使用其他表面活性剂。可选地，表面活性剂的量可以是足以实现预期壳材料-壳聚糖核粒子溶液的表面张力降低的量。使用水或合适的缓冲水溶液分别制备水相。水相可以进一步包括表面活性剂，例如，约25mL至约50mL体积的水或缓冲水溶液中的约0.1mL CO-520至约10mL CO-520。将壳材料-壳聚糖核粒子溶液以合适的进料速率，例如，约0.01mL/min至约10mL/min，加入到水相中，并在合适的时间段，例如，约10分钟至约10小时，连续搅拌足以使如此形成的水包油型乳液均匀的时间。壳聚糖核-壳材料粒子可以通过任何合适的方法(例如，离心)分离。离心后，壳聚糖核-壳材料粒子用一种或多种溶剂洗涤一次或多次。例如，可以用溶剂诸如水、醇及其混合物顺序洗涤壳聚糖核-壳材料粒子。洗涤被理解为包括将分离的壳聚糖核-壳材料粒子悬浮在溶剂中，混合，然后通过离心收集壳聚糖核-壳材料粒子。在特定方面，可以用水，然后用异丙醇洗涤壳聚糖核-壳材料粒子。为了储存，经洗涤的壳聚糖核-壳材料粒子可以通过常规方法冷冻干燥并保持在约10℃、9℃、8℃、7℃、5℃、4℃、2℃、2℃、1℃、0℃或更低。在一些方面，冷冻干燥后的壳聚糖核-壳材料粒子在约4℃下储存。
在多个方面中，用于制备壳聚糖核-壳材料粒子的油相和壳材料-壳聚糖粒子溶液中的一种或多种表面活性剂的存在量可以是约0.001％wt％、约0.002％wt％、约0.003％wt％、约0.004％wt％、约0.005％wt％、约0.006％wt％、约0.007％wt％、约0.008％wt％、约0.009％wt％、约0.01％wt％、约0.02％wt％、约0.03％wt％、约0.04％wt％、约0.05％wt％、约0.06％wt％、约0.07％wt％、约0.08％wt％、约0.09％wt％、约0.1％wt％、约0.2％wt％、约0.3％wt％、约0.4％wt％、约0.5％wt％、约0.6％wt％、约0.7％wt％、约0.8％wt％、约0.9％wt％、约1％wt％、约1.5％wt％、约2％wt％、约2.5％wt％、约3％wt％、约3.5％wt％、约4％wt％、约4.5％wt％、约5％wt％、约5.5％wt％、约6％wt％、约6.5％wt％、约7％wt％、约7.5％wt％、约8％wt％、约8.5％wt％、约9％wt％、约9.5％wt％、约10％wt％、约10.5％wt％、11％wt％、约11.5％wt％、约12％wt％、约12.5％wt％、约13％wt％、约13.5％wt％、约14％wt％、约14.5％wt％、约15％wt％、约15.5％wt％、约16％wt％、约16.5％wt％、约17％wt％、约17.5％wt％、约18％wt％、约18.5％wt％、约19％wt％、约19.5％wt％、约20％wt％；前述wt％值涵盖的任何范围；或前述wt％值的任何组合。
在多个方面，用于制备壳聚糖核-壳材料粒子的油相和壳材料-壳聚糖粒子溶液中一种或多种表面活性剂的存在量可以是约0.001％v/v％、约0.002％v/v％、约0.003％v/v％、约0.004％v/v％、约0.005％v/v％、约0.006％v/v％、约0.007％v/v％、约0.008％v/v％、约0.009％v/v％、约0.01％v/v％、约0.02％v/v％、约0.03％v/v％、约0.04％v/v％、约0.05％v/v％、约0.06％v/v％、约0.07％v/v％、约0.08％v/v％、约0.09％v/v％、约0.1％v/v％、约0.2％v/v％、约0.3％v/v％、约0.4％v/v％、约0.5％v/v％、约0.6％v/v％、约0.7％v/v％、约0.8％v/v％、约0.9％v/v％、约1％v/v％、约1.5％v/v％、约2％v/v％、约2.5％v/v％、约3％v/v％、约3.5％v/v％、约4％v/v％、约4.5％v/v％、约5％v/v％、约5.5％v/v％、约6％v/v％、约6.5％v/v％、约7％v/v％、约7.5％v/v％、约8％v/v％、约8.5％v/v％、约9％v/v％、约9.5％v/v％、约10％v/v％、约10.5％v/v％、11％v/v％、约11.5％v/v％、约12％v/v％、约12.5％v/v％、约13％v/v％、约13.5％v/v％、约14％v/v％、约14.5％v/v％、约15％v/v％、约15.5％v/v％、约16％v/v％、约16.5％v/v％、约17％v/v％、约17.5％v/v％、约18％v/v％、约18.5％v/v％、约19％v/v％、约19.5％v/v％、约20％v/v％；前述v/v％值涵盖的任何范围；或前述wt％值的任意组合。
在一些方面，用于制备壳聚糖核的油相中的一种或多种表面活性剂可以是合适的表面活性剂，诸如但不限于，
Figure BDA0002830477770000242
CO-520、
Figure BDA0002830477770000243
80、牛血清白蛋白(BSA)或PEG。在另一方面，PEG可以具有下式所示的结构：
Figure BDA0002830477770000241
其中n是约300至约6000。在一些方面，n是约300。在另一方面，n是约6000。在多个方面中，与不含表面活性剂的制备溶液相比，以在制备溶液中以有效量使用表面活性剂以降低制备溶液中的表面张力约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％；前述值涵盖的任何范围；或前述任何一组值。
在多个方面，壳材料-壳聚糖核粒子溶液分散至水相中的体积比为约1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、2:1、2:2、2:3、2:4、2:5、2:6、2:7、2:8、2:9、3:1、3:2、3:3、3:4、3:5、3:6、3:7、3:8、3:9、4:1、4:2、4:3、4:4、4:5、4:6、4:7、4:8、4:9、5:1、5:2、5:3、5:4、5:5、5:6、5:7、5:8、5:9、6:1、6:2、6:3、6:4、6:5、6:6、6:7、6:8、6:9、7:1、7:2、7:3、7:4、7:5、7:6、7:7、7:8、7:9、8:1,8:2、8:3、8:4、8:5、8:6、8:7、8:8、8:9、9:1、9:2、9:3、9:4、9:5、9:6、9:7、9:8、9:9、10:1；前述体积比涵盖的任何范围；或前述体积比的任何组合。
在多个方面，壳材料可以是合适的生物相容性聚合物，诸如聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚乙二醇、聚山梨酸酯、聚(ε-己内酯-共-乙烯基磷酸乙酯)(PCLEEP)、聚乙烯醇(PVA)及其组合。在某些方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)及其组合的生物相容性聚合物。在另一方面，壳材料包括选自聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚(乳酸)(PLA)及其组合的生物相容性聚合物。在还另一方面，壳材料包括聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。在又另一方面，壳材料包括聚己内酯(PCL)。在更进一步方面，壳材料包括聚(乳酸)(PLA)。
使用公开的药物递送组合物治疗临床病状的方法
本文公开了通过施用公开的药物递送组合物治疗临床病状的方法。临床病状可以是临床疾患、疾病、功能障碍或可以通过治疗干预改善的其他病状。
术语向受试者“施用(administering或administration)”公开的药物递送组合物包括将化合物执行其预期功能的任何引入或递送至受试者的途径。可以通过任何合适的途径施用，包括口服、鼻内、肠胃外(静脉内、肌内、腹腔内或皮下)或局部。给药包括自我给药和他人给药。在一些实例中，施用经由注射至眼睛，包括眼内注射。在其他实例中，例如，在癌症的治疗中，可以经由将公开的药物递送组合物注射至肿瘤或其他癌细胞块内、邻接、邻近或近端来进行治疗。
还应认识到，所描述的治疗或预防医学疾病和病状的各种方式旨在意指“基本上”，其包括总的但也少于总的治疗或预防，以及其中获得一些生物学或医学上相关的结果。治疗可以是针对慢性疾病的连续延长治疗，也可以是一次或几次施用以治疗急性病状。
术语“分开”施用是指通过不同途径同时或基本上同时施用至少两种活性成分。
术语“顺序”施用是指在不同时间施用至少两种活性成分，施用途径相同或不同。更特别地，顺序使用是指在开始另一种或另多种活性成分施用之前整体施用一种活性成分。因此可能在施用另一种或多种活性成分之前的几分钟、几小时或几天内施用一种活性成分。因此，术语“顺序”施用不同于“同时”施用。
术语“同时”施用是指通过相同途径在相同时间或基本上同时施用至少两种活性成分。
如本文所用，术语“治疗的”意指治疗和/或预防。通过抑制、缓解或消除疾病状态可获得治疗效应。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是失明的第四大最常见原因。血管内皮生长因子(VEGF)的过表达刺激脉络膜中的新血管形成。这些异常的血管将穿过布鲁赫膜向黄斑部破裂。一旦血管因其脆弱的结构而流血并留下疤痕，它将对光感受器和视网膜造成不可逆的损害。对于当前的治疗，每月玻璃体注射抗VEGF治疗剂，诸如贝伐珠单抗和雷珠单抗，以阻断VEGF启动血管生成。但是，频繁注射可能导致感染、眼内压升高和孔源性视网膜脱落。而且，已经发现当前涉及每月一次眼内注射的治疗方法降低患者的依从性并增加与这些疾病相关的医疗费用。
为了解决与眼科疾病的当前临床治疗有关的问题，本公开提供了新型药物递送组合物和用于将治疗剂递送至眼睛的方法。公开的药物递送组合物包括两种聚合物材料，包括在聚合物主链中包含阳离子部分的第一聚合物和在生理条件下可生物降解的第二聚合物。在多个方面，公开的组合物包括包含第一聚合物的核心组分和包含第二聚合物的壳层，使得壳层围绕核心组分。公开的药物递送组合物中使用的结构和聚合物提供了延长的药物释放时间，并且还避免了与每月向眼睛注射有关的副作用，例如，诸如当前的护理标准，涉及每月注射抗VEGF治疗剂。在另一方面，公开的药物递送组合物包括包含公开的组合物的微粒。不希望受特定理论的束缚，第一聚合物或核心组分被认为负责通过静电吸引适当分散治疗剂，诸如抗VEGF治疗剂，包括蛋白或抗体。进一步地，不希望受特定理论的束缚，形成壳或外层的第二聚合物的功能被认为提供生物降解调节并有助于维持结构完整性。在此提交的附件中公开的初步结果表明，与先前报道的器械相比，公开的包含两种聚合物的药物递送组合物能够进行长期的局部药物施用。因此，公开的药物递送组合物提供了新型有效的方法以提高被诊断患有眼部疾病诸如湿性AMD的人的疗效并进一步改善生活质量。
在多个方面，与先前已知的用于眼睛的粒子药物输送***相比，公开的药物输送***和组合物具有多层的核-壳结构，其可以在更长的时间内保留治疗剂，包括诸如抗VEGF疗法的治疗剂。在一些方面，可以使用壳聚糖制备粒子核。不希望受特定理论的束缚，壳聚糖的带正电荷的主链被认为与带负电荷的治疗剂(诸如抗VEGF治疗剂)发生离子性相互作用，从而控制药物的扩散，在另一方面，在壳层中可以使用聚己内酯(PCL)或聚(乳酸-乙醇酸共聚物)(PLGA)。不希望受特定理论的束缚，壳层中的聚合物诸如PCL或PLGA可以调节粒子的生物降解，从而调节粒子侵蚀或生物降解期间的药物速率。在另一方面，可以使用非离子表面活性剂将聚合物诸如PCL或PLGA沉积在核聚合物的表面上，从而提供纳米孔壳结构。不希望受特定理论的束缚，纳米孔壳结构被认为提供能够实现零级释放动力学的结构。在还另一方面，公开的药物递送组合物和***的粒子可以为约15μm的粉末形式。在又另一方面，可以将干燥粉末形式的公开的药物递送组合物溶解在磷酸盐缓冲液中，从而提供能够通过30号针头注射入玻璃体液的溶液。
在多个方面，公开的方法涉及治疗眼科疾患的方法，所述方法包括向受试者的眼睛中注射治疗有效量的公开的药物递送组合物。受试者可以是患者；并且可以已诊断出患者患有眼科疾患。在一些实例中，该方法可以进一步包括诊断患有眼科疾患的受试者。
眼科疾患可以是急性黄斑神经视网膜病；***；新血管形成，包括脉络膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，诸如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，诸如急性黄斑变性(AMD)，包括湿性AMD、非渗出性AMD和渗出性AMD；水肿，诸如黄斑水肿、囊状黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；累及眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜疾患，诸如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱落、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、放射性视网膜病变、视网膜前膜异常、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变、糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、癌症和青光眼引起或受其影响的后眼部病状。在某些实例中，眼科疾患为湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、癌症、新血管形成、黄斑水肿或水肿。在另一特定方面，眼科疾患是湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的注射可以注射至眼睛的玻璃体腔中。在一些情况下，注射是玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜下注射、眼球后注射或脉络膜上注射。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的方法包括例如通过注射约0.1mg至约25mg治疗剂的量施用公开的药物递送组合物；或约1mg至约15mg的治疗剂注射。
“眼区域”或“眼部位”意指眼睛球体(眼球)的任何区域，包括眼睛的前段和后段，并且其通常包括但不限于眼球中发现的任何功能性(例如，视力)或结构性组织，或部分或完全排在眼球内部或外部的组织或细胞层。眼球在眼部区域的具体实例包括但不限于前房、后房、玻璃体腔、脉络膜、脉络膜上腔、结膜、结膜下腔、巩膜外腔、角膜内腔、视网膜下腔、Tenon下腔、角膜间隙、巩膜、睫状体平坦部、手术引起的无血管区域、黄斑和视网膜。
“眼科疾患”可以意指影响或涉及眼睛或眼睛的部分或区域之一的疾病、病症或病状。广义上讲，眼睛包括眼球(包括角膜)以及构成眼球的其他组织和液体、眼周肌肉(例如，斜肌和直肌)以及在眼球内或附近的视神经部分。
“青光眼”意指原发性、继发性和/或先天性青光眼。原发性青光眼可以包括开角型和闭角型青光眼。继发性青光眼可以是多种其他病状(诸如损伤、炎症、色素分散、血管疾病和糖尿病)的并发症。青光眼的眼压升高导致失明，因为它会损害进入眼睛的视神经。因此，在一个非限制性的实施例中，通过降低活性氧、STC-1或表达增加量的STC-1的MSC，可用于治疗青光眼并预防或延迟失明的发作。
关于眼部病状的“炎症介导”意指可受益于抗炎剂治疗的任何眼睛病状，并且意在包括但不限于，葡萄膜炎、黄斑水肿、急性黄斑变性、视网膜脱落、眼部肿瘤、真菌或病毒感染、多灶性脉络膜炎、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、交感性眼炎、Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)综合征、组织胞浆菌病和葡萄膜扩散。
“损伤”或“损害”可互换使用，并且是指由炎症介导的病状(诸如，例如，炎症)引起的细胞和形态学表现和症状，以及除炎症以外的其他方式引起的组织损伤，诸如化学损伤(包括化学灼伤)，以及感染引起的损伤，包括但不限于细菌、病毒或真菌感染。
“眼内”意指眼组织内或眼组织下。药物递送***的眼内施用包括将药物递送***施用至腱下、结膜下、脉络膜上、视网膜下、玻璃体内、前房等位置。药物递送***的眼内施用不包括将药物递送***施用至局部、全身、肌内、皮下、腹腔等位置。
“黄斑变性”是指黄斑变性或丧失功能活性的许多疾患和病状中的任何一种。例如，由于细胞死亡、细胞增殖减少、正常生物学功能丧失或前述的组合，可以导致功能活性的退化或丧失。黄斑变性可以导致和/或表现为黄斑细胞和/或细胞外基质的结构完整性改变、正常细胞和/或细胞外基质结构改变和/或黄斑细胞功能丧失。细胞可以是通常存在于黄斑中或附近的任何细胞类型，包括RPE细胞、光感受器和毛细血管内皮细胞。年龄相关性黄斑变性或ARMD是与黄斑变性相关的主要病状，但已知的其他疾病包括但不限于Best黄斑营养不良、Stargardt黄斑营养不良、Sorsby眼底营养不良、Mallatia Leventinese、Doyne蜂窝状视网膜营养不良和RPE模式营养不良。年龄相关性黄斑变性(AMD)被描述为“干性”或“湿性”。湿性、渗出性及新血管形式的AMD影响约10-20％的AMD，其特征是在视网膜色素上皮(RPE)下方或通过视网膜色素上皮(RPE)生长的异常血管，导致出血、渗出、结疤或浆液性视网膜脱落。80％至90％的AMD患者具有干燥形式，其特征在于视网膜色素上皮萎缩和黄斑光感受器减少。黄斑中可以存在也可以不存在玻璃疣。在黄斑中也可以存在视网膜色素上皮的区域性萎缩，导致视力下降。尽管通过光动力疗法尤其是抗VEGF疗法的湿性AMD的衰减已经获得了一些成功，但是目前尚无任何形式的AMD可以治愈。
“玻璃疣”是类似碎片的物质，会随着年龄的增长而低于RPE。使用眼底镜检查观察玻璃疣。正常的眼睛可能有无玻璃疣的黄斑，但视网膜周围可能有大量的玻璃疣。在黄斑视力没有任何损失的情况下，黄斑中存在软性玻璃疣被认为是AMD的早期阶段。玻璃疣包含多种脂质、多糖和糖胺聚糖以及几种蛋白、修饰蛋白或蛋白加合物。尚无普遍接受的治疗方法可以解决玻璃疣的形成，从而控制AMD的进行性。
本文所用的“眼部新血管形成”(ONV)是指脉络膜新血管形成或视网膜新血管形成，或两者。
“视网膜新血管形成”(RNV)是指例如在视网膜表面上的视网膜血管的异常发育、增殖和/或生长。
“视网膜下新血管形成”(SRNVM)是指视网膜表面下血管的异常发育，增殖和/或生长。
“角膜”是指形成眼睛纤维外衣的前部的透明结构。它由五层组成，具体地：1)角膜前上皮，与结膜连续；2)前限制层(Bowman层)；3)固有层或基质层；4)后限制层(Descemet膜)；以及5)前房的内皮或角化皮。
“视网膜”是指眼球的最内层，其围绕玻璃体并在后方与视神经连续。视网膜由以下几层组成，包括：1)内部限制膜；2)神经纤维层；3)神经节细胞层；4)内网状层；5)内核层；6)外网状层；7)外核层；8)外部限制膜；以及9)视杆细胞和视锥细胞层。
“视网膜变性”是指视网膜和/或视网膜色素上皮的任何遗传性或获得性变性。非限制性实例包括色素性视网膜炎、Best疾病、RPE型营养不良和年龄相关性黄斑变性。
在多个方面，治疗眼科疾患的方法，诸如各种眼部疾病或视网膜病状，包括以下：黄斑病变/视网膜变性：黄斑变性，包括年龄相关性黄斑变性(ARMD)，诸如非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；脉络膜新血管形成；视网膜病变，包括糖尿病性视网膜病变、急性和慢性黄斑视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变；以及黄斑水肿，包括囊状黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿。葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎：急性多灶性胎盘色素上皮病、***、鸟枪弹样视网膜脉络膜病变、传染病(梅毒、莱姆病、结核和弓形虫病)、葡萄膜炎(包括中间葡萄膜炎(睫状体扁平部炎)和前葡萄膜炎)、多灶性脉络膜炎、多发性消失性白点综合征(MEWDS)、眼结节病、后巩膜炎、匐行性脉络膜炎、视网膜下纤维化、葡萄膜炎综合征和Vogt-Koyanagi-Harada综合征。血管疾病/渗出性疾病：视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病、视网膜分支静脉阻塞、高血压眼底变化、眼缺血综合征、视网膜动脉微动脉瘤、Coats病、中心凹毛细血管扩张、半视网膜静脉阻塞、***状静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜分支动脉阻塞、颈动脉疾病(CAD)、结霜性分支血管炎、镰状细胞性视网膜病变和其他血红蛋白病、血管样条纹、家族性渗出性玻璃体视网膜病变、Eales病，创伤/手术疾病：交感性眼病、葡萄膜视网膜病、视网膜脱落、创伤、激光、PDT、光凝、手术过程中灌注不足、放射性视网膜病变、骨髓移植性视网膜病变。增生性疾患：增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜、增生性糖尿病视网膜病变。感染性疾患：眼组织胞浆菌病、眼弓形虫病、眼组织胞浆菌病综合症(OHS)、眼内炎、弓形虫病、HIV感染相关的视网膜疾病、HIV感染相关的脉络膜疾病、HIV感染相关的葡萄膜疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性视网膜外坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核、弥漫性单侧亚急性神经视网膜炎和肌无力。遗传性疾患：色素性视网膜炎、伴有视网膜营养不良的***性疾病、先天性固定性夜盲症、视锥细胞营养不良、Stargardt病和眼底黄色斑点症、Best病、视网膜色素上皮样型营养不良、X连锁视网膜***症、Sorsby眼底营养不良、良性同心黄斑病、Bietti晶体营养不良、弹性假黄瘤。视网膜泪/孔：视网膜脱落、黄斑裂孔、巨型视网膜泪液。肿瘤：肿瘤相关的视网膜疾病、先天性RPE肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮的合并错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤、眼内淋巴样肿瘤。杂项：点状内脉络膜病变、急性后方多灶性乳突色素上皮病、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎等。
前眼病是指影响或涉及位于晶状体囊后壁或睫状肌前部的眼前区域(即眼睛的前部)诸如眼周肌、眼睑或眼球组织或体液的疾病、疾患或病状。因此，前眼部病状主要影响或涉及结膜、角膜、前房、虹膜；后房(虹膜后面，但在晶状体囊后壁的前面)、晶状体或晶状体囊以及血管化或支配眼前区域或部位的血管和神经。
因此，前眼部病状可以包括诸如无晶状体；假晶状体；散光；眼睑痉挛；白内障；结膜疾病；结膜炎，包括但不限于特应性角膜结膜炎；角膜损伤，包括但不限于对角膜基质区域的损伤；角膜疾病；角膜溃疡；干眼症；眼睑疾病；泪器疾病；泪道阻塞；近视；老花眼；瞳孔疾病；屈光不正和斜视等疾病、疾患或病状。青光眼也可被认为是前眼病，因为青光眼治疗的临床目标可以是降低眼前房中的房水高压(即降低眼内压)。
可以根据本发明治疗的其他眼睛疾病或疾患包括但不限于眼瘢痕性天疱疮(OOP)、Stevens Johnson综合症和白内障。
后眼病是主要影响或涉及眼后区域或部位，诸如脉络膜或巩膜(在穿过晶状体囊的后壁的平面之后的位置)、玻璃体、玻璃体腔、视网膜、视神经(即视盘)以及血管化或支配眼后区域或部位的血管和神经的疾病、疾患或病状。因此，后眼病可以包括诸如，例如，急性黄斑神经视网膜病；***；脉络膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，诸如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，诸如急性黄斑变性、非渗出性年龄相关性黄斑变性和渗出性年龄相关性黄斑变性；水肿，诸如黄斑水肿、囊状黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；累及眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜疾患，诸如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉或静脉闭塞性疾病、视网膜脱落、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、放射性视网膜病变、视网膜前膜异常、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变、糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎和青光眼的疾病、疾患或病状。青光眼可以被认为是后眼病，因为治疗的目的是防止由于视网膜神经节细胞或视网膜神经纤维的损伤或丧失而引起的视力丧失或减少视力丧失的发生(即神经保护)。
在一些实施例中，眼科疾患是由于例如虹膜炎、结膜炎、季节性变应性结膜炎、急性和慢性眼内炎、前葡萄膜炎、***性疾病相关的葡萄膜炎、后段葡萄膜炎、脉络膜视网膜炎、睫状体平坦部炎、伪装综合征(包括眼淋巴瘤)、类天疱疮、巩膜炎、角膜炎、重度眼部过敏、角膜擦伤和血水屏障破坏导致的眼部炎症。在又另一实施例中，眼科疾患是由于例如屈光性角膜切除术、白内障摘除手术、人工晶状体植入、玻璃体切除术、角膜移植、层状角膜切除术(DSEK等)形式和放射状角膜切开术引起的术后眼部炎症。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的方法中公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如β-受体阻断剂，包括噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、缩瞳剂(包括毛果芸香碱)、碳酸酐酶抑制剂、***素、血清素能、毒蕈碱、多巴胺能激动剂、肾上腺素能激动剂(包括阿可乐定和溴莫尼定)；抗血管生成剂；抗感染剂，包括喹诺酮类药物，诸如环丙沙星，和氨基糖苷类药物，诸如妥布霉素和庆大霉素；非甾体和甾体抗炎药，诸如舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、利美索龙和四氢皮质醇；生长因子，诸如EGF；免疫抑制剂；和抗过敏药，包括奥洛他定；***素，诸如拉坦前列素；15-酮拉坦前列素；曲伏前列素和异丙基乌诺前列酮。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如有效量的选自由以下项组成的组的药剂：抗炎剂、钙调蛋白抑制剂、抗生素、烟碱乙酰胆碱受体激动剂和抗***生成剂。
在一些实例中，抗炎剂可以是环孢菌素。钙调蛋白抑制剂可以是voclosporin。抗生素可以选自由以下项组成的组：阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、链霉素、妥布霉素、替考拉宁、万古霉素、阿奇霉素、克拉霉素、地红霉素、红霉素、罗红霉素、曲安霉素、阿莫西林、氨苄青霉素、阿洛西林、羧苄青霉素、氯西林、双氯西林、氟氯西林、美洛西林、萘夫西林、青霉素、哌拉西林、替卡西林、杆菌肽、黏菌素、多粘菌素B、环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、曲伐沙星、磺胺米隆、磺胺醋酰钠、磺胺甲恶唑、柳氮磺吡啶、磺胺异恶唑、甲氧苄啶、磺胺甲基异恶唑、去甲环素、多西环素、米诺环素、土霉素和四环素。烟碱型乙酰胆碱受体激动剂可以是毛果芸香碱、阿托品、尼古丁、依巴替丁、洛贝林或吡虫啉中的任何一种。抗***生成剂可以是血管内皮生长因子C(VEGF-C)抗体、VEGF-D抗体或VEGF-3抗体。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的方法中公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如β-受体阻断剂，包括左布诺洛尔(BETAGAN)、噻吗洛尔(BETIMOL,TIMOPTIC)、倍他洛尔(BETOPTIC)和美替洛尔(OPTIPRANOLOL)；α-激动剂，诸如阿可乐定(IOPIDINE)和溴莫尼定(ALPHAGAN)；碳酸酐酶抑制剂，诸如乙酰唑胺、醋甲唑胺、多佐胺(TRUSOPT)和布林唑胺(AZOPT)；***素或***素类似物，诸如拉坦前列素(XALATAN)、比马前列素(LUMIGAN)和曲伏前列素(TRAVATAN)；缩瞳剂或胆碱能药，诸如毛果芸香碱(ISOPTO CARPINE,PILOPINE)和卡巴胆碱(ISOPTO CARBACHOL)；肾上腺素化合物，诸如地匹福林(PROPINE)；佛司可林；或神经保护性化合物，诸如溴莫尼定和美金刚。在某些实施例中，与针对所鉴定的靶标或途径之一的化合物联合使用的化合物不是抗血管生成剂，诸如类固醇衍生物，诸如2-甲氧基***或其类似物或衍生物。在其他实施例中，附加的治疗剂可以是抗生素。
术语“VEGF”是指诱导血管生成或血管生成过程的血管内皮生长因子，包括但不限于通透性增加。如本文所用，术语“VEGF”包括通过例如VEGF-A/VPF基因的选择性剪接(包括VEGF121、VEGF165和VEGF189)而产生的VEGF的各种亚型(也称为血管通透性因子(VPF)和VEGF-A)。此外，如本文所用，术语“VEGF”包括通过关联的VEFG受体起作用的与VEGF有关的血管生成因子，诸如PIGF(胎盘生长因子)、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E(即VEGFR)以诱导血管生成或血管生成过程。术语“VEGF”包括与VEGF受体结合的任何类型的生长因子，诸如VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR-2(KDR/Flk-1)或VEGFR-3(FLT-4)。术语“VEGF”可用于指“VEGF”多肽或“VEGF”编码基因或核酸。
术语“抗VEGF剂”是指降低或部分或完全抑制VEGF的活性或产生的药剂。抗VEGF剂可以直接或间接降低或抑制特定VEGF(诸如VEGF165)的活性或产生。此外，“抗VEGF剂”包括作用于VEGF配体或其同源受体以减少或抑制VEGF相关的受体信号的药剂。“抗VEGF剂”的非限制性实例包括靶向VEGF核酸的反义分子、核酶或RNAi；和抗VEGF适体、抗VEGF本身或其受体的抗VEGF抗体、或阻止VEGF与其同源受体结合的可溶性VEGF受体诱饵；靶向同源VEGF受体(VEGFR)核酸的反义分子、核酶或RNAi；与同源VEGFR受体结合的抗VEGFR适体或抗VEGFR抗体；以及VEGFR酪氨酸激酶抑制剂。
术语“抗RAS剂”或“抗肾素血管紧张素***剂”是指降低或部分或完全抑制肾素血管紧张素***(RAS)的分子的活性或产生的药剂。“抗RAS”或“抗肾素血管紧张素***”分子的非限制性实例是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂和肾素抑制剂中的一种或多种。
术语“类固醇”是指属于或与以下示例性化合物家族有关的化合物：皮质类固醇、矿物类固醇和性类固醇(包括例如潜在的雄激素或***或抗雄激素和抗***分子)。其中包括例如***、***龙、甲基***龙、曲安西龙、氟轻松、醛固酮、螺内酯、达那唑(也称为OPTINA)等。
术语“过氧化物酶体增殖物激活的受体γ剂”或“PPAR-y剂”或“PPARG剂”或“PPAR-γ试剂”是指直接或间接作用于过氧化物酶体增殖物激活的受体的药剂。该药剂也可能影响PPAR-α、“PPARA”活性。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的方法中公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如一种或多种抗VEGF剂、ACE抑制剂、PPAR-γ激动剂或部分激动剂、肾素抑制剂、类固醇和调节自噬的药剂、以及塞马莫德、MIF抑制剂、CCR2抑制剂、CKR-2B、2-硫代咪唑、CAS445479-97-0、CCX140、氯膦酸盐、氯硝酸盐脂质体制剂或氯化钆。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如巨噬细胞极化的调节剂。巨噬细胞极化的说明性调节剂包括过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(PPAR-g)调节剂，包括例如激动剂、部分激动剂、拮抗剂或PPAR-γ/α激动剂联合用药。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如PPARγ调节剂，包括完全激动剂或部分激动剂的PPARγ调节剂。在一些实施例中，PPARγ调节剂是噻唑烷二酮类药物(TZD或格列酮)的成员。作为非限制性实例，PPARγ调节剂可以是罗格列酮(AVANDIA)、吡格列酮(ACTOS)、曲格列酮(REZULIN)、奈替格列酮(netoglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、西格列酮(ciglitazone)、罗丹宁中的一种或多种。在一些实施例中，PPARγ调节剂是厄贝沙坦和替米沙坦中的一种或多种。在一些实施例中，PPARγ调节剂是非甾体抗炎药(NSAID，诸如例如布洛芬)和吲哚。已知的抑制剂包括实验剂GW-9662。PPARγ调节剂的其他实例如WIPO公开号WO/1999/063983、WO/2001/000579、Nat Rev Immunol.2011Oct.25；11(11)750-61所述，或使用WO/2002/068386的方法鉴别的药剂，其内容通过引用以其全文并入本文。
在一些实施例中，PPARγ调节剂是“双”或“平衡”或“泛”PPAR调节剂。在一些实施例中，PPARγ调节剂是glitazar，其结合两种或更多种PPAR同工型，例如，莫格他唑(muraglitazar)(Pargluva)和tesaglitazar(Galida)以及阿格列(aleglitazar)。
在另一实施例中，本发明的药剂是semapimod(CNI-1493)，如Bianchi等人，(March1995).Molecular Medicine(Cambridge,Mass.)1(3):254-266所述，其内容通过引用以其全文并入本文。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如迁移抑制因子(MIF)抑制剂。示例性MIF抑制剂如WIPO公开号WO2003/104203、WO 2007/070961、WO 2009/117706和美国专利号7,732,146和7,632,505以及7,294,753，7,294,753的全部内容通过引用合并于此。在一些实施例中，MIF抑制剂是(S,R)-3-(4-羟基苯基)-4,5-二氢-5-异恶唑乙酸甲酯(ISO-1)、异恶唑啉、p425(J.Biol.Chem.,287,30653-30663)、环氧氮杂二酮或维生素E。
在多个方面，用于治疗眼科疾患的方法中公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如趋化因子受体2(CCR2)抑制剂，例如，如美国专利和专利公开号：美国专利号7,799,824、美国专利号8,067,415、US 2007/0197590、US 2006/0069123、US 2006/0058289和US 2007/0037794，其内容通过引用以其全文并入本文。在一些实施例中，CCR2)抑制剂是Maraviroc、cenicriviroc、CD192、CCX872、CCX140、2-((异丙基氨基羰基)氨基)-N-(2-((顺式-2-((4-(甲硫基)苯甲酰基)氨基)环己基)氨基)-2-氧代乙基)-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺、cricriviroc、SCH351125、TAK779、Teijin、RS-504393、化合物2、化合物14或化合物19(Plos ONE 7(3):e32864)。
在多个方面，可用于本方法的抗VEGF药物包括雷珠单抗、贝伐珠单抗、阿柏西普、KH902 VEGF受体-Fc、融合蛋白、2C3抗体、ORA102、哌加他尼钠(pegaptanib)、贝伐西尼(bevasiranib)、SIRNA-027、前胡素(decursin)、紫花前胡醇(decursinol)、鬼臼苦素、没药甾酮、PLG101、类二十烷酸LXA4、PTK787、培唑帕尼、阿昔替尼、CDDO-Me、CDDO-Imm、紫草素、β-羟基异戊二烯、神经节苷脂GM3、DC101抗体、Mab25抗体、Mab73抗体、4A5抗体、4E10抗体、5F12抗体、VA01抗体、BL2抗体、VEGF相关蛋白、sFLT01、SFLT02、肽B3、TG100801、索拉非尼、G6-31抗体、融合抗体和与VEGF表位结合的抗体。可用于本方法的抗VEGF药剂的其他非限制性实例包括与一种或多种人血管内皮生长因子-A(VEGF-A)特异性结合的物质、人血管内皮生长因子B(VEGF-B)、人血管内皮生长因子C(VEGF-C)、人血管内皮生长因子D(VEGF-D)和人血管内皮生长因子E(VEGF-E),以及与VEGF表位结合的抗体。
在多个方面，抗VEGF剂是抗体雷珠单抗或其药学上可接受的盐。雷珠单抗可以商品名LUCENTIS商购获得。在另一实施例中，抗VEGF剂是抗体贝伐珠单抗或其药学上可接受的盐。贝伐珠单抗可以商品名AVASTIN商购获得。在另一实施例中，抗VEGF剂是阿柏西普或其药学上可接受的盐。阿柏西普可以商标EYLEA商购获得。在一个实施例中，抗VEGF剂是哌加他尼钠或其药学上可接受的盐。哌加他尼钠可以商标MACUGEN商购获得。在另一个实施例中，抗VEGF剂是与VEGF表位结合的抗体或抗体片段，诸如VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D或VEGF-E的表位。在一些实施例中，VEGF拮抗剂与VEGF的表位结合，从而抑制VEGF和VEGFR的结合。在一个实施例中，表位涵盖所展示的VEGF的三维结构的组分，使得表位暴露在折叠的VEGF分子的表面上。在一个实施例中，表位是来自VEGF的线性氨基酸序列。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如肾素血管紧张素***(RAS)抑制剂。在一些实施例中，肾素血管紧张素***(RAS)抑制剂是血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和肾素抑制剂中的一种或多种。
可用于本发明的血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂的非限制性实例包括但不限于：阿拉普利(alacepril)、阿拉特普利(alatriopril)、阿替普利钙(altiopril calcium)、安可维宁(ancovenin)、贝那普利、盐酸贝那普利、贝那普利拉、苯那普利、苯甲酰基卡托普利、卡托普利、卡托普利半胱氨酸、卡托普利谷胱甘肽、塞那普利、ceranopril、ceronapril、西拉普利、西拉普利拉、康伐他汀、地拉普利、地拉普利二酸、依那普利、依那普利拉、enalkiren、enapril、表卡托普利(epicaptopril)、甲羟米辛、福斯普利(fosfenopril)、福塞普利(fosenopril)、福塞普利钠、福辛普利(fosinopril)、福辛普利钠、福辛普利特、福辛普利酸、glycopril、hemorphin-4、依达普利(idapril)、咪达普利、吲哚普利、吲哚普利拉、利苯普利、赖诺普利、lyciumin A、lyciumin B、米沙普利、莫西普利、莫西普利拉、moveltipril、粘蛋白A、粘蛋白B、粘蛋白C、喷托普利、培哚普利、培哚普利拉、匹伏普利(pivalopril)、匹伐普利(pivopril)、喹那普利、盐酸喹那普利、喹那普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、盐酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spirapril hydrochloride、替莫普利、盐酸替莫普利、替普罗肽、群多普利(trandolapril)、群多普利拉、乌替普利(utibapril)、扎普利(zabicipril)、扎普利拉、佐芬普利(zofenopril)、佐芬普利拉、其药学上可接受的盐及其混合物。
可用于本发明的血管紧张素受体阻滞剂的非限制性实例包括但不限于：厄贝沙坦(美国专利号5,270,317，在此通过引用以其全文并入)、坎地沙坦(美国专利号5,196,444和5,705,517，在此通过引用以其全文并入)、缬沙坦(美国专利号5,399,578，在此通过引用以其全文并入)和氯沙坦(美国专利号5,138,069，在此通过引用以其全文并入)。
可用于本发明中的肾素抑制剂的非限制性实例包括但不限于：阿利吉仑、地替基仑、依那克仑、雷米克伦、特拉基仑、环丙戊烯和占吉仑(zankiren)、其药学上可接受的盐及其混合物。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，诸如类固醇。在一些实施例中，类固醇是指属于或与以下示例性化合物家族有关的化合物：皮质类固醇、矿物类固醇和性类固醇(包括例如潜在的雄激素或***或抗雄激素和抗***分子)。作为非限制性实例，其中包括例如***、***龙、甲基***龙、曲安西龙、氟轻松、醛固酮、螺内酯、达那唑(也称为OPTINA)等。
在多个方面，在治疗眼科疾患的方法中使用的公开的药物递送组合物是用于治疗眼部疾病的药剂，例如调节自噬、微自噬、线粒体吞噬或其他形式的自噬的药剂。在一些实施例中，候选药物和/或化合物是西罗莫司、他克莫司、雷帕霉素、依维莫司、巴非霉素、氯喹、羟氯喹、spautin-1、二甲双胍、哌福辛、白藜芦醇、曲古抑菌素、丙戊酸、Z-VAD-FMK中的一种或多种，或本领域技术人员已知的其他。不希望受到理论的束缚，调节自噬、微自噬、线粒体吞噬或其他形式的自噬的药剂可以改变细胞内组分的循环利用，例如但不限于细胞器、线粒体，内质网、脂质或其他。不希望进一步受理论束缚，该药剂可以通过微管相关蛋白1A/1B-轻链3(LC3)起作用或不起作用。
在多个方面，公开的药物递送组合物可以用于治疗癌症。日次，公开的药物递送组合物可以包括一种或多种癌症药物或抗癌剂。示例性抗癌药可以选自抗代谢物抗癌药和抗有丝***抗癌药及其组合。各种抗代谢物和抗有丝***的抗癌剂，包括单一的此类药物或此类药物的组合，可用于本文所述的方法和组合物中。
抗代谢物的抗癌剂在结构上通常类似于天然代谢物，其参与癌细胞的正常代谢过程，诸如核酸和蛋白的合成。但是，抗代谢物与天然代谢物的区别足够大，以至于它们干扰癌细胞的代谢过程。在细胞中，抗代谢物被误认为它们类似的代谢物，并以类似于正常化合物的方式被细胞处理。“诱饵”代谢产物的存在阻止细胞执行重要功能，并且细胞无法生长和存活。例如，抗代谢物可以通过将这些欺诈性核苷酸代入细胞DNA中发挥细胞毒活性，从而破坏细胞***，或通过抑制关键的细胞酶来阻止DNA复制。
因此，一方面，抗代谢物抗癌剂是核苷酸或核苷酸类似物。在某些方面，例如，抗代谢药可以包括具有或不具有连接的糖部分的嘌呤(例如，鸟嘌呤或腺苷)或其类似物，或嘧啶(胞苷或胸苷)或其类似物。
用于本发明的合适的抗代谢物抗癌剂通常可以根据它们影响的代谢过程进行分类，并且可以包括但不限于叶酸、嘧啶、嘌呤和胞苷的类似物和衍生物。因此，一方面，抗代谢剂选自由胞苷类似物、叶酸类似物、嘌呤类似物、嘧啶类似物及其组合组成的组。
在一个特定方面，例如，抗代谢药是胞苷类似物。根据该方面，例如，胞苷类似物可以选自由阿糖胞苷(胞嘧啶***糖苷)、氮杂胞苷(5-氮胞苷)，及其盐、类似物和衍生物组成的组。
在另一个特定方面，例如，抗代谢药是叶酸类似物。叶酸类似物或抗叶酸通常通过抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)(一种参与核苷酸形成的酶)起作用；当该酶被阻断时，核苷酸不会形成，从而破坏DNA复制和细胞***。根据某些方面，例如，叶酸类似物可以选自由二甲叶酸、甲氨蝶呤(氨蝶呤)、培美曲塞、蝶罗呤、雷替曲塞、三甲曲沙(trimetrexate)，及其盐、类似物和衍生物组成的组。
在另一个特定方面，例如，抗代谢药是嘌呤类似物。基于嘌呤的抗代谢药通过抑制DNA合成来发挥作用，例如，通过干扰含有嘌呤的核苷酸、腺嘌呤和鸟嘌呤的产生来阻止DNA合成，从而阻止细胞***。嘌呤类似物也可以在DNA合成过程中掺入DNA分子本身，这可能干扰细胞***。根据某些方面，例如，嘌呤类似物可以选自由以下项组成的组：阿昔洛韦、别嘌呤醇、2-氨基腺苷、***糖基腺嘌呤(ara-A)、氮杂胞苷、氮杂哌啶、8-氮杂腺苷、8-氟腺苷、8-甲氧基腺苷、8-氧代腺苷、克拉屈滨、脱氧考福霉素、氟达拉滨、甘地洛韦、8-氮杂-鸟苷、8-氟-鸟苷、8-甲氧基-鸟苷、8-氧代鸟苷、二磷酸鸟苷、二磷酸鸟苷-β-L-2-氨基岩藻糖、鸟苷二磷酸-D-***糖、鸟苷二磷酸-2-氟岩藻糖、鸟嘌呤二磷酸岩藻糖、巯基嘌呤(6-MP)、喷司他丁、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(6-TG)，及其盐、类似物和衍生物。
在又另一个特定方面，例如，抗代谢药是嘧啶类似物。与以上讨论的嘌呤类似物相似，基于嘧啶的抗代谢药可阻止含嘧啶的核苷酸(DNA中的胞嘧啶和胸腺嘧啶；RNA中的胞嘧啶和尿嘧啶)合成。通过充当“诱饵”，基于嘧啶的化合物可以防止核苷酸的产生，和/或可以掺入到正在增长的DNA链中并导致其终止。根据某些方面，例如，嘧啶类似物可以选自安卡他滨、氮杂胞苷、6-氮杂嘧啶、溴尿嘧啶(例如，5-溴尿嘧啶)、卡培他滨、卡莫氟、氯尿嘧啶(例如，5-氯尿嘧啶)、阿糖胞苷(胞嘧啶***糖苷)、胞嘧啶、双脱氧尿苷、3'-叠氮基3'-脱氧胸苷、3'-二脱氧胞苷2'-烯、3'-脱氧3'-脱氧胸苷2'-烯、二氢尿嘧啶、多西氟啶、恩西他滨、氟尿苷、5-氟胞嘧啶、2-氟脱氧胞苷、3-氟-3'-脱氧胸苷、氟尿嘧啶(例如，5-氟尿嘧啶(也称为5-FU))、吉西他滨、5-甲基胞嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、5-丙炔基胸腺嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶、尿苷，及其盐、类似物和衍生物。在一方面，嘧啶类似物不是5-氟尿嘧啶。在另一方面，嘧啶类似物是吉西他滨或其盐。
在某些方面，抗代谢药选自由以下项组成的组：5-氟尿嘧啶、卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞，及其盐、类似物、衍生物和组合。在其他方面，抗代谢药选自由以下项组成的组：卡培他滨、6-巯基嘌呤、甲氨蝶呤、吉西他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、培美曲塞，及其盐、类似物、衍生物及组合。在一个特定方面，抗代谢药不是5-氟尿嘧啶。在特别优选的方面，抗代谢药是吉西他滨或其盐或其盐(例如，盐酸吉西他滨
Figure BDA0002830477770000411
)。
其他抗代谢物抗癌药可以选自但不限于由以下项组成的组：冈田酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布喹那钠(布喹那钠)、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿糖胞苷磷酸硬脂酸酯、阿糖胞苷偶联物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、十氮鸟嘌呤、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、双氧嘧啶、Yoshitomi DMDC、Wellcome EHNA、Merck&Co.EX-015、法扎拉滨、氟达拉滨磷酸酯、N-(2'-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi Seiyaku FO-152、5-FU-纤维蛋白原、异丙基吡咯嗪、Lilly LY-188011；Lilly LY-264618、methobenzaprim、Wellcome MZPES、去亚精胺、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他丁、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、Erbamont TIF、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho LIFT和尿嘧啶，等等。
在一方面，抗有丝***剂是微管抑制剂或微管稳定剂。通常，微管稳定剂(诸如紫杉烷和埃博霉素)结合到β-微管链的内表面，并通过促进聚合反应的成核和延伸相并通过降低微管所需的关键微管蛋白亚基浓度来增强微管组装。与防止长管组装的微管抑制剂(诸如长春花生物碱)不同，微管稳定剂(诸如紫杉烷)可减少滞后时间，并显著改变微管蛋白二聚体和微管聚合物之间的动态平衡向聚合方向移动。因此，一方面，微管稳定剂是紫杉烷或埃博霉素。在另一方面，微管抑制剂是长春花生物碱。
本文所述的联合疗法的一个要素包括紫杉烷或其衍生物或类似物的用途。紫杉烷可以是天然的化合物或相关形式，或者可以是具有抗肿瘤性质的化学合成的化合物或其衍生物。紫杉烷类是萜烯类，包括但不限于紫杉醇
Figure BDA0002830477770000421
和多西他赛
Figure BDA0002830477770000422
它们主要来自太平洋紫杉树、短叶红豆杉(Taxus brevifolia)，并且对某些肿瘤具有活性，特别是乳腺肿瘤和卵巢肿瘤。在一方面，紫杉烷是多西他赛或紫杉醇。紫杉醇是优选的紫杉烷，并且被认为是抗有丝***剂，其促进微管蛋白二聚体组装微管并通过防止解聚来稳定微管。这种稳定性导致对微管网络正常动态重组的抑制，这对于重要的间期和有丝***细胞功能至关重要。
还包括多种已知的紫杉烷衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于国际专利申请号WO 99/18113中所述的半乳糖和甘露糖衍生物；哌嗪子酮(piperazino)和WO 99/14209中所述的其他衍生物；WO 99/09021、WO 98/22451和美国专利号5,869,680所述的紫杉烷衍生物；WO 98/28288中所述的6-硫代衍生物；美国专利号5,821,263所述的亚磺酰胺衍生物；脱氧紫杉醇化合物，诸如美国专利号5,440,056所述；以及美国专利号5,415,869所述的紫杉醇衍生物。如上所述，进一步包括紫杉醇的前药，包括但不限于WO 98/58927；和WO 98/13059；和美国专利号5,824,701中所述。紫杉烷也可以是紫杉烷偶联物诸如，例如。紫杉醇-PEG、紫杉醇-右旋糖酐、紫杉醇-木糖、多西他赛-PEG、多西他赛-右旋糖酐、多西他赛-木糖等。其他衍生物如“Synthesis and Anticancer Activityof Taxol Derivatives,”D.G.I.Kingston等人，Studies in Organic Chemistry,vol.26,entitled“New Trends in Natural Products Chemistry”(1986),Atta-ur-Rabman,P.W.le Quesne,Eds.(Elsevier,Amsterdam 1986)所述，在其他参考文献中。这些参考文献的每一个在此通过引用以其全文并入本文。
利用本领域技术人员已知的技术可以容易地制备各种紫杉烷(另见WO 94/07882、WO 94/07881、WO 94/07880、WO 94/07876、WO 93/23555、WO 93/10076；美国专利号5,294,637；5,283,253；5,279,949；5,274,137；5,202,448；5,200,534；5,229,529；和EP 590,267)(在此通过引用将其各自全文并入本文)，或从各种商业渠道获得，包括例如，Sigma-Aldrich Co.,St.Louis,Mo。
可选择地，抗有丝***剂可以是微管抑制剂；在一个优选的方面，微管抑制剂是长春花生物碱。通常，长春花生物碱是有丝***纺锤体毒素。长春花生物碱在染色体***时在有丝***期间起作用，并在细胞分离之前开始沿着有丝***纺锤体的小管向其极点之一迁移。在这些纺锤体毒物的作用下，纺锤体在有丝***过程中由于染色体的分散而变得混乱，从而影响细胞繁殖。根据某些方面，例如，长春花生物碱选自长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨，及其盐、类似物和衍生物。
抗有丝***剂也可以是埃博霉素。通常，埃博霉素类化合物的成员根据与紫杉烷类相似的机理稳定微管功能。上皮激素还可能导致细胞周期停滞在G2-M过渡期，从而导致细胞毒性并最终导致细胞凋亡。合适的埃博霉素包括埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C、埃博霉素D、埃博霉素E和埃博霉素F，及其盐，类似物和衍生物。一种特定的埃博霉素类似物是埃博霉素B类似物伊沙匹隆(IxempraTM)。
在某些方面，抗有丝***的抗癌剂选自紫杉烷、埃博霉素、长春花生物碱及其盐和组合。因此，例如，在一方面，抗有丝***剂是紫杉烷。在该方面，更优选地，抗有丝***剂是紫杉醇或多西他赛，还更优选为紫杉醇。在另一方面，抗有丝***剂是埃博霉素(例如，埃博霉素B类似物)。在另一方面，抗有丝***剂是长春花生物碱。
在某些方面，所述抗癌药物是指可用于治疗癌症的药物，并且通常具有直接杀死癌细胞的能力。癌症药物的实例包括但不限于：沙利度胺；铂配位复合物，诸如顺铂(cis-DDP)、奥沙利铂和卡铂；蒽酮类，诸如米托蒽醌；取代的脲，诸如羟基脲；甲基肼衍生物，诸如丙咔嗪(N-甲基肼，MIH)；肾上腺皮质激素抑制剂，诸如米诺坦(o,p'-DDD)和氨基谷氨酰胺；RXR激动剂，诸如贝沙罗汀；酪氨酸激酶抑制剂，诸如舒尼替尼和伊马替尼。其他抗癌药的实例包括烷化剂、抗代谢物、天然产物、激素和拮抗剂以及其他药物。括号中表示替代名称。烷基化剂的实例包括氮芥类(诸如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺，美法仑肌溶素)和苯丁酸氮芥；亚乙基亚胺和甲基三聚氰胺，诸如六甲基三聚氰胺和噻替帕；烷基磺酸盐，诸如白消安；亚硝基脲，诸如卡莫司汀(BCNU)、司莫司汀(甲基-CCNU)、洛莫司汀(CCNU)和链脲霉素(链脲佐菌素)；DNA合成拮抗剂，诸如磷酸雌莫司汀(estramustine phosphate)；以及三嗪，诸如达卡巴嗪(DTIC，二甲基-三叠氮基咪唑甲酰胺)和替莫唑胺。抗代谢物的实例包括叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)；嘧啶类似物，诸如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶，5-FU，SFU)、氟尿苷(氟脱氧尿苷，FUdR)、阿糖胞苷(胞嘧啶***糖苷)和吉西他滨；嘌呤类似物，诸如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤，6-MP)、硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤，TG)和喷司他丁(2'-脱氧可可霉素，脱氧福霉素)、克拉屈滨和氟达拉滨；和拓扑异构酶抑制剂，诸如氨苄青霉素。天然产物的实例包括长春花碱，诸如长春碱(VLB)和长春新碱；紫杉烷类，诸如紫杉醇、蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)和多西他赛(Taxotere)；表鬼臼毒素，诸如依托泊苷和替尼泊苷；喜树碱，诸如托泊替康和伊立替康；抗生素，诸如放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素(道诺霉素，红霉素)、多柔比星、博来霉素、丝裂霉素(丝裂霉素C)、伊达比星、表柔比星；酶，诸如L-天冬酰胺酶；和生物反应修饰剂，诸如干扰素α和白细胞介素2。激素和拮抗剂的实例包括促黄体生成释放激素激动剂，诸如布舍瑞林；肾上腺皮质类固醇，诸如***和相关制剂；孕激素，诸如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲孕酮；***，诸如己烯雌酚和炔雌醇及相关制剂；***拮抗剂，诸如他莫昔芬和阿那曲唑；雄激素，诸如丙酸***和氟***及其相关制剂；雄激素拮抗剂，诸如氟他胺和比卡鲁胺；和***释放激素类似物，诸如亮丙瑞林。这些和其他抗癌药物实例的替代名称和商品名称，以及它们的使用方法，包括给药和施用方案，对本领域技术人员来说是已知的。
根据某些方面，至少一种附加的抗癌剂是化学治疗剂。合适的化学治疗剂包括但不限于：烷基化剂、抗生素剂、抗代谢剂、激素药、植物药及其合成衍生物、抗血管生成剂、分化诱导剂、细胞生长停滞诱导剂、凋亡诱导剂、细胞毒剂、影响细胞生物能学的药物(即影响细胞ATP水平和调节这些水平的分子/活性)、生物制剂，例如，单克隆抗体、激酶抑制剂和生长因子抑制剂及其受体、基因治疗剂、细胞治疗(例如，干细胞)，或其任意组合。
根据这些方面，化学治疗剂选自由以下项组成的组：环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑、甲氯乙胺、异环磷酰胺、白消安、洛莫司汀、链佐星、替莫唑胺、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、奥沙利铂、卡巴嗪、洛莫司汀、甲氨蝶呤、培美曲塞、氟达拉滨、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、氟尿苷、吉西他滨、卡培他滨、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、依托泊苷、紫杉醇、多西他赛、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素、羟基脲、拓扑替康、伊立替康、氨苯磺酸、替尼泊苷、盐酸厄洛替尼及其组合。各自可能代表本发明的一个单独方面。
根据某些方面，至少一种附加的试剂是生物药物，特别是抗体。根据一些方面，抗体选自由西妥昔单抗、抗CD24抗体、帕尼单抗和贝伐珠单抗组成的组。
根据某些方面，已知附加的抗癌剂在治疗特定类型的癌症中有效。
根据一些方面，癌症是胃肠道癌，并且至少一种附加的抗癌剂选自由以下组成的组：奥沙利铂
Figure BDA0002830477770000451
氟尿嘧啶(5-FU)、抗CD24抗体、西妥昔单抗
Figure BDA0002830477770000452
伊立替康、帕尼单抗
Figure BDA0002830477770000453
顺铂，S-1(二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制性氟嘧啶)和贝伐珠单抗
Figure BDA0002830477770000454
各自可能代表本发明的一个单独方面。
根据其他方面，癌症是胰腺癌，并且至少一种附加的抗癌剂选自由以下项组成的组：吉西他滨
Figure BDA0002830477770000455
盐酸厄洛替尼
Figure BDA0002830477770000456
或GemCap(吉西他滨和卡培他滨联合用药)以及人源化抗CD24单克隆抗体。各自可能代表本发明的一个单独方面。
根据另外的方面，癌症是***癌，并且至少一种附加的抗癌剂选自西妥昔单抗
Figure BDA0002830477770000457
贝伐珠单抗
Figure BDA0002830477770000458
和人源化抗CD24单克隆抗体。各自可能代表本发明的一个单独方面。
如本文所用，术语“联合疗法”或“联合治疗”或“联合”表示用至少两种不同的治疗剂的任何形式的同时或平行治疗。
应当理解，本文中对化学治疗剂的引用适用于化学治疗剂或其衍生物，因此，本发明考虑并包括这些实施例中的任一个(药剂；药剂或衍生物)。化学治疗剂或其他化学部分的“衍生物”或“类似物”包括但不限于在结构上与化学治疗剂或部分相似或与化学治疗剂或部分处于相同化学类别的化合物。化疗剂或部分的衍生物或类似物保留了化疗剂或部分的相似的化学和/或物理性质(包括例如功能性)。
试剂盒
本公开提供了可以简化本文所述任何药剂的施用的试剂盒。本发明的示例性试剂盒包括本文所述的单元剂型的任何药剂。在一个实施例中，单元剂型是容器，诸如预灌封注射器，其可以是无菌的，包含本文所述的任何药剂和药学上可接受的载体、稀释剂、辅料或溶媒。试剂盒可以进一步包括指示使用本文所述任何药剂的标签或印刷说明。试剂盒还可以包括开睑器、局部***和眼表清洁剂。试剂盒还可以进一步包括本文所述的一种或多种其他药剂。
在一个实施例中，试剂盒包括装有有效量的本发明药剂的容器，该试剂盒包括例如式I的化合物、甲氨蝶呤或其药学上可接受的盐和有效量的另一治疗剂，诸如本文所述的那些。
从前述内容可以看出，本文的各方面非常适合于实现上述所有目的和目标以及其他明显的优点和结构固有的优点。
尽管结合彼此讨论了特定的要素和步骤，但是应当理解，本文提供的任何要素和/或步骤均被认为可与任何其他要素和/或步骤组合，而不论其明确规定如何，同时仍在本文提供的范围内。
应当理解，某些特征、组合和子组合是实用的，并且可以在不参考其他特征、组合和子组合的情况下使用。这是权利要求书所设想的，并且处于权利要求书的范围内。
由于可以在不脱离本发明的范围的情况下实施许多可能的方面，因此应当理解，在本文中阐述或在附图和具体实施方式中示出的所有内容均应被理解为示例性的，而不具有限制意义。
另外应当了解，本文使用的术语只是为了描述特定方面的目的，并非旨在进行限制。技术人员将认识到本文描述的方面的许多变型和改编。这些变型和改编旨在被包括在本公开的教导中并且被本文的权利要求所涵盖。
现在已经一般地描述了本公开的方面，以下实例描述了本公开的一些其他方面。尽管结合以下实例和相应的文本和附图描述了本公开的各方面，但是无意将本公开的各方面限于该描述。相反，目的是覆盖包括在本公开的精神和范围内的所有替代、修改和等同物。
提出以下实例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备和评估本文所要求保护的化合物、组合物、制品、器械和/或方法的完整公开和描述，并且它们仅是本公开的实例，并不旨在限制发明人认为其公开的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份，温度为℃或处于环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。
实例
提出以下实例是为了向本领域普通技术人员提供关于如何制备和评估本文所要求保护的化合物、组合物、制品、器械和/或方法的完整公开和描述，并且它们仅是本公开的实例，并不旨在限制发明人认为其公开的范围。已经努力确保关于数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些误差和偏差。除非另有说明，否则份数为重量份，温度为℃或处于环境温度，并且压力为大气压或接近大气压。
实例1
材料和方法
材料
壳聚糖(DD>75％,Mw 310,000-375,000Da)和聚己内酯(Mn 80,000)购自Sigma-Aldrich Inc.(St.Louis,MO)。Shirasu多孔玻璃(SPG)膜获自SPG Technology Co.(日本)。三氟乙酸、HEPES钠盐、戊二醛、聚氧乙烯(5)壬基苯基醚(CO-520)、山梨糖醇单油酸酯(Span80)和二甲基亚砜(DMSO)购自Sigma-aldrich Inc.(St.Louis,MO)。牛血清白蛋白(BSA)和贝伐珠单抗(Bevacizumab)购自Fisher Scientific International Inc.(Hampton,NH)。Bicinchoninic acid(BCA)蛋白测定试剂盒和比色3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氢溴酸盐(MTT)测定购自Thermo Fisher Scientific Inc.(Columbus,OH)。1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇(HFP)购自Oakwood Products Inc.(Estill,SC)。人视网膜色素上皮细胞系(ARPE-19细胞，CRL2302)和DMEM:F-12培养基购自美国模式培养物保藏中心(Rockville，MD)。使用的其他试剂均为分析纯。
壳聚糖微粒的合成
实验研究了壳聚糖溶液配方和实验参数对壳聚糖微粒的粒度和分散度的影响。
在8mL玻璃瓶中制备3％(w/w)乙酸/乙酸钠缓冲溶液中具有大分子量的0.5％(w/v)、1％(w/v)和1.5％(w/v)壳聚糖，在400rpm下连续搅拌过夜，直至所有壳聚糖溶于溶液中。考虑到酸性对贝伐珠单抗治疗结果的影响，通过使用乙酸/乙酸钠缓冲溶液将pH控制在4.0以上。在pH 4、5、6的乙酸/乙酸钠缓冲溶液中研究贝伐珠单抗的生物活性，以确定仍可溶解壳聚糖但不影响贝伐珠单抗生物活性的乙酸/乙酸钠缓冲溶液的最低pH。考虑到贝伐珠单抗的费用，牛血清白蛋白(BSA)被用作模型蛋白治疗剂，用于初始上样和释放研究。贝伐珠单抗和BSA的固有电泳功能在pH 7.4时均为负值，因此BSA是评估器械有效性的理想模型蛋白。在实验即将完成之前，将BSA分散在壳聚糖溶液中，以完成载药，BSA与壳聚糖的比例为1:1。
根据先前研究，采用油包水乳化法制备带和不带Shirasu多孔玻璃(SPG)膜的壳聚糖微粒(Wang,L等人，J.Controlled Release 2005 106:62-75；Dubey,RR&Parikh,RH.AAPSPharm.Sci.Tech.2004 5:20)。选择乙酸乙酯或轻质石蜡油作为油相，并比较它们的粒子生成和均匀度。将壳聚糖和BSA的混合物引入5ml BD注射器中，并通过22号皮下注射针头，通过使用单注射器输液泵(Cole-Parmer)与5％(v/v)Span 80混合，进入油相，并使用数显顶置式搅拌器(IKA Eurostar 20)以特定速度(600rpm、800rpm和1000rpm)连续搅拌，以获得不同粒度的微粒。
为了获得均匀的10pm微粒，在粒子制备中使用了SPG膜(DC05U)。同样，将连接到装有壳聚糖和BSA溶液的5mL BD注射器的SPG直接连接器浸入油相中。注射泵通过SPG膜将溶液通过SPG膜挤出至油相，同时以500rpm的速度进行连续搅拌，避免粒子聚集。水相和油相的体积比控制在1:20左右(Wang,L等人，J.Controlled Release 2005 106:62-75)。为避免溶液快速挤出而损坏SPG膜，进料速度设置为1mL/h。
均质化30分钟后，油相变为不透明，然后将戊二醛滴加到混合物中，使壳聚糖完全交联1小时。戊二醛的醛基基团与壳聚糖的氨基基团的摩尔比为1:1(Wang,L等人，J.Controlled Release 2005 106:62-75)。通过以4000rpm离心10分钟来收集粒子，并且在减压下通过Whatman滤纸过滤出破碎的粒子。将粒子分别用石油醚和丙酮洗涤两次，最后在-80℃和0.0030mbar下冷冻干燥。将微粒储存在冰箱(4℃)中直至进一步使用。
Figure BDA0002830477770000491
PCL包被的壳聚糖微粒合成
PCL包衣通过Paik等人开发的水包油方法完成(Paik,P&Zhang,Y.Nanoscale 20113:2215-2219)，并进行轻微修改。在油浴中于45℃将0.015g PCL溶于7.5mL丙酮，然后冷却至30℃。将0.015g壳聚糖粒子分散在1.0mL丙酮中，以制备储备溶液，以0.1mL/min的进料速度将其逐滴添加到PCL溶液中，并在500rpm下搅拌20分钟以使其均匀。然后，将50μL CO-520滴加到该混合物中并再搅拌30min。水相由37.5mL去离子水和1.0mL CO-520制备，它们通过稳定油包水型乳剂作为非离子型表面活性剂，以助于聚合物沉积。将油相混合物以0.1mL/min的进料速率缓慢滴加到水相中，并在600rpm下连续搅拌三个小时。除去在底部沉积的纯PCL的大的白色块，并将PCL包被的壳聚糖微粒和小的纯PCL纳米粒子悬浮在水相中。通过以4000rpm离心10min收集粒子。用水和异丙醇洗涤粒子以除去CO-520，得到多孔结构。然后将微粒在-80℃和0.0030mbar下冷冻干燥过夜，并保存在冰箱(4℃)中以进行进一步表征。
形态表征
通过扫描电子显微镜(SEM)(FEI,Quanta 200)检查壳聚糖微粒和PCL包被的微粒的形态特征。将冻干的壳聚糖微粒和PCL包被的微粒附着到置于铝短管座上的碳带上。然后，在室温下用标准的20nm金-钯层对微粒进行溅射镀膜，以获得导电性。双层膜的表面和横截面的形态学特征与微粒相似。在制备横截面样品时，将膜浸入液氮中并使其破裂以获取膜的横截面，以最大程度地减少损坏。
粒度和表面电荷
通过使用ImageJ(NIH)在至少三张SEM图像中测量100个粒子，确定壳聚糖微粒和PCL包被的壳聚糖微粒的平均粒度。使用ζ电势分析仪(Brookhaven,Nanobrook ZetaPALS)表征壳聚糖微粒、PCL包被的壳聚糖微粒、BSA负载的壳聚糖微粒、BSA负载的PCL包被的壳聚糖微粒、BSA和贝伐珠单抗的表面电荷。更具体地，将1.5mg粒子分散在1.5mL去离子水中以制备储备溶液(pH＝7,25℃)。每种溶液以10个循环进行测量。每次测量使用不同的粒子批次进行三次。
载药有效性和释放曲线
如下获得来自未包被的壳聚糖微粒和包被的壳聚糖微粒的体外BSA释放曲线。将4mg微粒在1.5mL离心管中的1mL磷酸盐缓冲液(PBS)i中稀释，并在37℃的水浴中孵育。在1h、3h、6h、12h、24h、3天、1周、2周、1个月、2个月、3个月时，对溶液进行离心(4000rpm,10min)，并收集上清液。将新鲜的1.0mL PBS添加至粒子中，并在每次收集后孵育。将25μL上清液和200μL BCA工作剂溶液添加至每个孔中。将孔板剧烈摇动30秒，并在37℃下孵育30分钟。使用酶标仪(SpectraMax M5)在562nm处获得吸光度测量值。将BSA释放曲线与标准曲线进行比较，以获得BSA总释放与时间的关系图。为了提高载药率，将微粒溶解在二甲基亚砜(DMSO)和PBS中。与获得BSA释放曲线的方法类似，通过酶标仪对上清液中的BSA进行定量。载药率计算为微粒中的BSA含量除以微粒的总质量。同样，贝伐珠单抗释放曲线的吸光度读数为270nm。每个实验的测量重复三次。
生物相容性
通过MTT[((3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物))的人体视网膜色素上皮细胞(ARPE-19)测定，评估有无PCL包被的壳聚糖微粒的体外细胞毒性。在添加微粒前一天，将ARPE-19细胞以4x104细胞/孔的密度接种到48孔板中。将细胞与浓度为0(对照组)、1、10和100mg/mL的壳聚糖微粒或PCL包被的壳聚糖微粒在37℃和5％CO2下孵育24小时。然后，吸出细胞培养基，并用PBS中的5mg/mL MTT试剂处理细胞(每100μL培养基10μL)。在37℃下孵育2h后，添加20μL DMSO以溶解孔中形成的甲瓒晶体。用酶标仪(SpectraMax,M5)在570nm下测量甲瓒晶体的吸光度。对照组用于评估微粒的细胞活力。所有实验重复3次。
结果
壳聚糖微粒
首先使用不带SPG膜的油包水乳液制备壳聚糖核。为了将粒度控制在10μm左右以获得更高的载药量，我们优化了壳聚糖的浓度(0.5％(w/v)、1.0％(w/v)、1.5％(w/v))，进料速率(1.0mL/h、1.5mL/h、2mL/h)，搅拌速率(600rpm、800rpm和1000rpm)和油相(乙酸乙酯、轻质石蜡油)。发现壳聚糖溶液的浓度与溶液粘度密切相关。较高的粘度使溶液更难通过21号针头并在油相中形成液滴。但是，较低的粘度导致油相中的水滴快速崩塌，并干扰了微球的形成。较小粒度和破裂的壳聚糖微粒(图1A)与球形和整合的壳聚糖微粒(图1B)共存。因此，选择1.0％(w/v)的壳聚糖溶液用于将来的实验。
优化壳聚糖浓度后，研究了油相和搅拌速率对粒度和多分散性的影响。用不同参数制备的壳聚糖微粒的SEM照片如图2所示。与在直径大于300pm的乙酸乙酯中制备的粒子相比(图2A)，由于水和油之间的弹性界面更稳定，在轻质石蜡油相中形成了小液滴(图2B、图2C、图2D)。初级乳液是在以下条件下制备的：通过以1000rpm搅拌分散在20ml油中的1mL水相。800rpm的搅拌速率小于之前的乳化(1000rpm))。我们发现粒子约是10pm，周围有一些纳米粒度的粒子。当搅拌速率设定为600rpm时，在800rpm和600rpm下制备的壳聚糖微粒之间没有观察到明显的形态学差异。壳聚糖微粒具有球形形状，并且表面光滑，并且纳米粒子粘附在壳聚糖微粒的表面上(图2C、图2D)。较高的搅拌速率会导致形成较小的聚合球体，并避免水相团聚(Sahil,K等人，Int.J.Res.Pharm.Chem 2011 1:1184-1198)，因此搅拌速率的提高导致生产较小尺寸的壳聚糖粒子(Jeffery,H等人，Int.J.Pharm.1991 77:169-175)。但是，由于轻质石蜡油的相对较高的粘度，以600rpm的速率制备的壳聚糖微粒无法保持粒度分布恒定(Bouchemal,K等人，Int.J.Pharm.2004 280:241-251；R.Pal,A novelmethod to correlate emulsion viscosity data,Colloids Surf.A:Phys.Chem.Eng.Asp.,1998 137:275-286)。在这些条件下制备的壳聚糖微粒的范围为1pm至15pm。此外，壳聚糖微粒的广泛粒度分布可能在随后的PCL包被步骤中增加困难。
为了降低通过机械搅拌法制备的壳聚糖微粒的多分散性，采用了基于SPG膜的微粒制备。SPG膜可使水相通过许多多孔玻璃膜，并产生单分散的乳液。壳聚糖微粒的粒度主要取决于膜的孔径而不是搅拌速率。图3是使用SPG膜制备的壳聚糖微粒的SEM图像。粒子倾向于更均匀和整合。一些破碎的粒子出现在图3A中，该破碎的粒子是使用1.0％(w/v)壳聚糖溶液制备，但是如预期的那样，粒子仍为9.59±3.53pm。使用1.5％(w/v)的壳聚糖溶液形成更多的整合粒子，因为当注射泵将壳聚糖溶液通过SPG膜挤出时会产生更高的压力，从而降低了溶液的粘度。
PCL包被的壳聚糖微粒
在壳聚糖微粒上包被PCL与方法部分中壳聚糖微粒的制备相似，但改用水包油乳化法。SEM显微照片如图4所示，示出了次级乳液制剂产生具有不同表面形态的PCL包被的壳聚糖微粒。由于油相中过量的PCL聚合物，大多数粒子大于10pm，并且一些纯PCL纳米粒子共存于图像中。PCL包被的微粒的平均直径为12.51±5.86μm。与壳聚糖核相比，PCL包被的壳聚糖微粒的直径没有显著增加。
微粒的形态
图5示出了壳聚糖微粒和PCL包被的壳聚糖微粒的SEM图像。壳聚糖微粒是球形的并且具有相对粗糙的表面。在更高的放大倍数下，图5C显示了具有粗糙表面的相同球形微粒，这与先前的文献报道(Ko,JA等人，Int.J.Pharm.2002 249:165-174)一致。在用PCL壳包被壳聚糖核之后，图5C的高放大倍数揭示了与壳聚糖核相比，PCL的薄层覆盖了微粒的表面，并且PCL包被的微粒表面具有带有凹槽的稍微光滑的表面。基于先前的SEM图像以及PCL纳米和微观结构，微粒表面形态的这种变化表明成功进行了PCL包衣。壳聚糖微粒和PCL包被的壳聚糖微粒的表面图分别如图11A和图11B所示。表面形态的这种变化表明成功进行了PCL包被。
表面电荷
在生理pH(pH＝7.4)下测量了微粒的ζ电势(表2)。二次乳化后，表面电荷从20.14mV显著下降至0.1375mV，因为游离胺离子被PCL壳覆盖。但是，在牛血清白蛋白(BSA)装载后，由于BSA的负等电点，ζ电位带负电，这促进了充满负电荷的透明质酸凝胶的玻璃体液中的运动。总体上，PCL包被后ζ电位下降，这揭示了微粒的核-壳结构。
表2.有和没有BSA的壳聚糖和PCL包被的微粒的ζ电位。
微粒类型 ζ电位(mv)
壳聚糖微粒 +21.12
PCL包被的壳聚糖微粒 +0.125
载有50％(w/w)BSA的壳聚糖微粒 -20.98
载有50％(w/w)BSA的PCL包被的壳聚糖微粒 -0.178
BSA -24.41
贝伐珠单抗 -4.03
细胞毒性
在这项研究中，ARPE-19细胞用于评估微粒的毒性。将细胞与微粒共孵育24h。如图6所示，在所有测试浓度下，细胞活力均被测量为大于90％。这些数据表明细胞活力不依赖于微粒的聚集。此外，在含有壳聚糖微粒或PCL包被的壳聚糖微粒的培养基中，细胞密度也没有显著差异。微粒显示出对ARPE-19细胞具有最小毒性，表明在眼中有生物医学应用的潜力。
表3.贝伐珠单抗在PBS中的ζ电位。
运行 流动性 ζ电位(mV)
1 -0.45 -6.07
2 +0.56 +7.59
3 -0.08 -1.15
4 -0.67 -9.03
5 +0.13 +1.80
6 +0.17 +2.35
7 -0.08 -1.13
8 -0.89 -1.21
9 -0.61 -8.30
平均值 -0.30 -4.03
标准误 0.17 2.32
合并 -0.23 -4.01
表4.贝伐珠单抗在蒸馏水中的ζ电位。
运行 流动性 ζ电位(mV)
1 -0.42 -5.66
2 -0.78 -10.61
3 -0.59 -7.95
4 +1.01 +13.71
5 +0.91 +12.24
6 +0.45 +6.06
7 +1.19 +16.13
8 +0.39 +5.33
9 +0.36 +4.80
平均值 +0.27 +3.69
标准误 0.22 2.92
合并 +0.22 +2.95
实例2
壳聚糖微粒的制备
在前面研究的基础上进行了一些修改[14,15]，采用油包水乳液法，用Shirasu多孔玻璃(SPG)膜制备壳聚糖微粒，将0.5％(w/v)、1％(w/v)和1.5％(w/v)壳聚糖溶于pH 4.5的乙酸/乙酸钠缓冲溶液中，在8ml玻璃瓶中制备不同pH值，连续搅拌过夜，直到所有壳聚糖溶于溶液中。将pH控制在4.0以上以避免酸性环境可能影响贝伐珠单抗的治疗效果。牛血清白蛋白(BSA)被用作模型蛋白治疗剂，用于一些装载和释放研究，作为贝伐珠单抗的蛋白替代品。在制备微粒之前，将BSA直接分散到壳聚糖溶液中以完成药物装载，并且BSA与壳聚糖的比例为1:1。将载有BSA的壳聚糖溶液引入5ml。BD注射器，通过SPG膜挤出到油相中。含有4wt％的
Figure BDA0002830477770000541
80(非离子表面活性剂，CAS号1338-43-8；Sigma-Aldrich)的液体石蜡和石油醚7:5(v/v)的混合物，使用单注射器输液泵(Cole-Parmer)注射，以300rpm连续搅拌，避免粒子聚集。水相和油相的体积比为1:10。均质化30分钟后，将戊二醛滴加到乳液中以完全交联壳聚糖1小时。戊二醛的醛基基团与壳聚糖的氨基基团的摩尔比为1:1。然后通过以1000rpm离心收集粒子，并在减压下滤出破碎的粒子。将粒子分别用石油醚和丙酮洗涤两次，最后冷冻干燥并储存在冰箱中。
PCL包被的壳聚糖微粒的制备
PCL包被是通过经轻微修改的Paik等人[16]开发的水包油方法完成的。在油浴中于45℃将0.015g PCL溶于7.5mL丙酮，然后冷却至30℃。将0.015g壳聚糖粒子分散在1.0mL丙酮中，以制备储备溶液，以0.1mL/min的进料速度将其逐滴添加到PCL溶液中，并在500rpm下搅拌20min以实现均匀。然后，将50μL CO-520(
Figure BDA0002830477770000551
CO-520；Sigma-Aldrich)滴加到混合物中，并再搅拌30min。水相由37.5mL去离子水和1.0mL CO-520制备，它们通过稳定油包水型乳剂作为非离子型表面活性剂，以助于聚合物沉积。将油相以0.1mL/min的进料速率缓慢滴加到水相中，并在600rpm下连续搅拌三个小时。通过以1000rpm离心收集PCL包被的壳聚糖微粒。用水和异丙醇洗涤粒子，然后冷冻干燥。
如上所述制备包括BSA或贝伐珠单抗的PCL包被的壳聚糖微粒，但是使用BSA或贝伐珠单抗与壳聚糖的质量比为1:1。简而言之，如上所述使用1％(w/v)的壳聚糖溶液(大分子量，用乙酸/乙酸钠缓冲溶液调节的pH 4.5)和BSA或贝伐珠单抗(壳聚糖与药物的质量比为1:1)制备壳聚糖核。壳聚糖核表面被戊二醛交联。戊二醛的醛基基团与壳聚糖的氨基基团的摩尔比为1:1。离心后从粒子中除去乳化剂Span 80。如上所述使用PCL制备壳，并在离心后从粒子中除去乳化剂CO-520(
Figure BDA0002830477770000552
CO-520，Sigma-Aldrich)。BSA掺入微粒的效率如下：每2mg微粒含127.70±20.31μg BSA。贝伐珠单抗掺入微粒的效率如下：每2mg微粒含151.91±24.02μg贝伐珠单抗。
测定从微粒中释放的BSA或贝伐珠单抗
按照以下步骤获得未包被的壳聚糖微粒和包被的壳聚糖微粒的体外BSA释放曲线。将微粒在1.5mL Eppendorf管中的1.0mL磷酸盐缓冲液(PBS)中稀释，并在水浴中保持在37℃。在30min、1h、3h、6h、12h、24h、2天、4天、1周、2周、1个月、2个月、3个月时，将溶液离心(1000rpm,10min)，并收集上清液。将新鲜的1.0mL PBS添加至粒子中，并在每次收集后孵育。将25μL上清液和200μL BCA工作剂溶液添加至每个孔中。将孔板剧烈摇动30秒，并在37℃下孵育30分钟。使用酶标仪(SpectraMax M5)在562nm处获得吸光度测量值。将BSA释放曲线与标准曲线进行比较，以获得BSA总释放与时间的关系图。为了提高载药率，将微粒溶解在二甲基亚砜(DMSO)和PBS中。与获得BSA释放曲线的方法类似，通过酶标仪对上清液中的BSA进行定量。载药率计算为微粒中的BSA含量除以微粒的总质量。同样，贝伐珠单抗释放曲线的特征是在277nm处有吸光度。每个实验的测量重复三次。
为了确定贝伐珠单抗的释放，将微粒在1.5mL Eppendorf管中的1.0mL磷酸盐缓冲液(PBS)中稀释，并在水浴中保持在37℃。在30min、1h、3h、6h、12h、24h、2天、4天、1周、2周、1个月、2个月、3个月时，将溶液离心(1000rpm,10min)，并收集上清液。将新鲜的1.0mL PBS添加至粒子中，并在每次收集后孵育。将200μL上清液添加至每个孔中。贝伐珠单抗释放曲线在吸光度读数中表征为277nm。
结果
如图8所示，壳聚糖微粒的范围是从6pm至12pm。壳聚糖微粒的平均直径为8.78±3.45pm。PCL包被后，PCL包被的壳聚糖微粒的直径平均增加到12.66±5.87μm，具有较宽的粒度分布。通过比较每个峰的直径，可以认为PCL层的厚度约为1-1.5μm。
在生理pH(pH＝7.4)下测量了微粒的ζ电势(表5)。二次乳化后，表面电荷从20.14mV显著下降至0.1375mV，因为游离胺离子被PCL壳覆盖。但是，在牛血清白蛋白(BSA)上样后，由于BSA的等电点为负，因此ζ电位变为负。不希望受特定理论的束缚，所观察到的ζ电位被认为可以促进充满负电荷的透明质酸的玻璃体液中的运动。总体上，数据表明，经PCL包被后，ζ电位下降，这揭示了微粒的核-壳结构。
表5.微粒的ζ电位。
微粒类型 ζ电位(mv)
壳聚糖微粒 +25.48±1.64
PCL包被的微粒 +0.12±0.62
负载BSA的壳聚糖微粒 -20.98±1.42
负载BSA的PCL包被的微粒 -0.18±0.071
BSA -24.41±1.39
贝伐珠单抗 -4.01±2.31
从PCL包被的微粒中释放BSA如图9所示，以及从PCL包被的微粒中的释放贝伐珠单抗如图10所示。
对于本领域的技术人员将显而易见的是，在不脱离本公开的范围或精神的情况下，可对本公开作出各种修改和变型。通过考虑本文公开的说明书和实践，本公开的其他方面对于本领域技术人员将是显而易见的。说明书和实例仅应视为是示例性的，本公开的真正范围和精神由以下权利要求书指示。

Claims (85)

1.一种包括粒子的药物递送组合物，所述粒子具有：
核心组分，所述核心组分包含治疗剂和第一聚合物，所述第一聚合物在生理条件下具有净正电荷；
壳层，所述壳层包含第二聚合物，所述第二聚合物在生理条件下可生物降解。
2.根据权利要求1所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物包括壳聚糖、聚乙烯亚胺、鱼精蛋白、聚丙烯亚胺、聚-L-赖氨酸、聚-L-精氨酸、聚-D-赖氨酸、聚-D-精氨酸、其衍生物及其组合。
3.根据权利要求1或2所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物包括壳聚糖或其衍生物。
4.根据权利要求3所述的药物递送组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度为约60％至约90％。
5.根据权利要求3所述的药物递送组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度为至少约70％。
6.根据权利要求3所述的药物递送组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度为至少约75％。
7.根据权利要求3所述的药物递送组合物，其中所述壳聚糖的脱乙酰度为至少约80％。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约50,000Da至约500,000Da。
9.根据权利要求8所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约100,000Da至约500,000Da。
10.根据权利要求8所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约100,000Da至约400,000Da。
11.根据权利要求8所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约200,000Da至约400,000Da。
12.根据权利要求8所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约300,000Da至约400,000Da。
13.根据权利要求8所述的药物递送组合物，其中所述第一聚合物的分子量为约310,000Da至约375,000Da。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的药物递送组合物，其中所述第二聚合物包括聚(ε-己内酯)(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚-丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、明胶、胶原蛋白、聚乙二醇(PEG)、其衍生物及其组合。
15.根据权利要求14所述的药物递送组合物，其中所述第二聚合物包括聚(ε-己内酯)(PCL)。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的药物递送组合物，其中所述粒子是纳米粒子、微粒及其组合。
17.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约50nm至约100μm。
18.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约1μm至约50μm。
19.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约5μm至约20μm。
20.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约1μm至约15μm。
21.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约2μm至约15μm。
22.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约3μm至约15μm。
23.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约4μm至约15μm。
24.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约5μm至约15μm。
25.根据权利要求16所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约50nm至约1μm。
26.根据权利要求16-25中任一项所述的药物递送组合物，其中所述粒子基本上是球形、椭球形、椭圆形或其组合。
27.根据权利要求26所述的药物递送组合物，其中所述核心组分的直径为约50nm至约100μm；并且其中所述壳层的厚度为约10nm至约1μm。
28.根据权利要求26所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约50nm至约100μm；并且其中所述壳层的厚度为约10nm至约1μm。
29.根据权利要求26所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约1μm至约50μm；并且其中所述壳层的厚度为约10nm至约1μm。
30.根据权利要求26所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约5μm至约20μm；并且其中所述壳层的厚度为约10nm至约1μm。
31.根据权利要求26所述的药物递送组合物，其中所述粒子的粒度范围为约50nm至约1μm；并且其中所述壳层的厚度为约10nm至约1μm。
32.根据权利要求27-31中任一项所述的药物递送组合物，其中所述壳层的厚度为约500nm至约1μm。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述壳层占约0.1wt％至约25wt％。
34.根据权利要求33所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述壳层占约0.1wt％至约10wt％。
35.根据权利要求33所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述壳层占约0.1wt％至约5wt％。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述核心组分占约75wt％至约99.9wt％。
37.根据权利要求36所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述壳层占约90wt％至约99.9wt％。
38.根据权利要求36所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物和所述第二聚合物的总重量，所述壳层占约95wt％至约99.9wt％。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物、所述第二聚合物和所述治疗剂的总重量，所述治疗剂以约0.1wt％至约75wt％存在于所述粒子中。
40.根据权利要求39所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物、所述第二聚合物和所述治疗剂的总重量，所述治疗剂以约30wt％至约60wt％存在于所述粒子中。
41.根据权利要求39所述的药物递送组合物，其中基于所述第一聚合物、所述第二聚合物和所述治疗剂的总重量，所述治疗剂以约45wt％至约55wt％存在于所述粒子中。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-25mV至约25mV。
43.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-20mV至约20mV。
44.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-15mV至约15mV。
45.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-10mV至约10mV。
46.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-7.5mV至约7.5mV。
47.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-5mV至约5mV。
48.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-4mV至约4mV。
49.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-3mV至约3mV。
50.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-2mV至约2mV。
51.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-1mV至约1mV。
52.根据权利要求42所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下以ζ电势测量的表面电荷的值为约-0.5mV至约0.5mV。
53.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约1％至约75％。
54.根据权利要求53所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约5％至约50％。
55.根据权利要求53所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约5％至约40％。
56.根据权利要求53所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约5％至约30％。
57.根据权利要求53所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约5％至约20％。
58.根据权利要求53所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量为初始存在的药物的量的约5％至约10％。
59.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为约3个月至约12个月。
60.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为约3个月至约9个月。
61.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为约3个月至约6个月。
62.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为约6个月至约9个月。
63.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为约6个月至约12个月。
64.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为至少约1个月。
65.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为至少约3个月。
66.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为至少约6个月。
67.根据权利要求1-52中任一项所述的药物递送组合物，其中在pH 7.4下的磷酸盐缓冲液中30天后释放的药物的量的t1/2为至少约9个月。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的药物递送组合物，其中所述治疗剂在pH 7.4下具有净负电荷。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的药物递送组合物，其中所述治疗剂是抗VEGF治疗剂。
70.根据权利要求69所述的药物递送组合物，其中所述抗VEGF治疗剂选自贝伐珠单抗、雷珠单抗、拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、其药学上可接受的盐及其组合。
71.根据权利要求70所述的药物递送组合物，其中所述抗VEGF治疗剂选自贝伐珠单抗、雷珠单抗、其药学上可接受的盐及其组合。
72.根据权利要求70所述的药物递送组合物，其中所述抗VEGF治疗剂是贝伐珠单抗。
73.根据权利要求70所述的药物递送组合物，其中所述抗VEGF治疗剂是雷珠单抗。
74.根据权利要求70所述的药物递送组合物，其中所述抗VEGF治疗剂选自拉帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、培唑帕尼、其药学上可接受的盐及其组合。
75.一种治疗眼科疾患的方法，所述方法包括向受试者的眼睛中注射治疗有效量的权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物。
76.根据权利要求75所述的方法，其中所述受试者是患者；并且其中所述患者已经被诊断患有眼科疾患。
77.根据权利要求75所述的方法，其中进一步包括诊断患有眼科疾患的受试者。
78.根据权利要求75-77中任一项所述的方法，其中所述眼科疾患是急性黄斑神经视网膜病；***；新血管形成，包括脉络膜新血管形成；糖尿病性葡萄膜炎；组织胞浆菌病；感染，诸如真菌或病毒引起的感染；黄斑变性，例如急性黄斑变性(AMD)，包括湿性AMD、非渗出性AMD和渗出性AMD；水肿，诸如黄斑水肿、囊状黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；多灶性脉络膜炎；累及眼后部位或位置的眼外伤；眼肿瘤；视网膜疾患，诸如视网膜中央静脉阻塞、糖尿病性视网膜病变(包括增生性糖尿病性视网膜病变)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、视网膜动脉闭塞性疾病、视网膜脱落、葡萄膜炎视网膜疾病；交感性眼炎；Vogt Koyanagi-Harada(VKH)综合征；葡萄膜扩散；由眼部激光治疗引起或受其影响的后眼部病状；由光动力疗法、光凝、放射性视网膜病变、视网膜前膜异常、视网膜分支静脉阻塞、前部缺血性视神经病变、非视网膜病变、糖尿病性视网膜功能障碍、色素性视网膜炎、癌症和青光眼引起或受其影响的后眼部病状。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述眼科疾患为湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)、癌症、新血管形成、黄斑水肿或水肿。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述眼科疾患为湿性年龄相关性黄斑变性(湿性AMD)。
81.根据权利要求75-80中任一项所述的方法，其中所述注射的目标部位是眼睛的玻璃体腔。
82.根据权利要求75-80中任一项所述的方法，其中，所述注射是玻璃体内注射、结膜下注射、筋膜下注射、球后注射或脉络膜上注射。
83.根据权利要求75-82中任一项所述的方法，其中注射一定量的权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物，其包含约0.1mg至约25mg的治疗剂。
84.根据权利要求83所述的方法，其中注射一定量的权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物，其包含约1mg至约15mg的治疗剂。
85.一种试剂盒，所述试剂盒包含以下项中的一种或多种：
权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物；
权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物，其作为在生理上可接受的溶液中的混悬剂，用于注射入眼内；
预灌封注射器，其包含权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物；或
用于施用权利要求1-74中任一项所述的药物递送组合物的说明书。
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