JP2004532847A - 疎水性薬物のためのミセル薬物送達システム - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
本発明は薬物処方物及び薬物送達のためのミセル組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
水溶性に乏しいために水性の医薬担体に十分に溶解せず(投与を困難にする)、アベイラビリティが低い治療用化合物が多数存在する。1つの解決法は、そのような薬物を水溶性誘導体として改質することであった。この方法で得た化合物はもとの化合物より効果が低いことが多い。
【0003】
もう一つの解決法は疎水性薬物をミセル中に組み込むものであった。このようなミセル処方物は血流中に薬物を沈殿させることなく、ある程度の薬物の循環濃度を可能にすると期待されている。ミセル形成の原因となる原動力は、両親媒性分子は水性環境において集合体を形成することができ、それによって分子の疎水性成分は結集して水を排除し、ミセルの内側の中心を作り出すというものである。分子の親水性成分はミセルの外側に配向する。この集合は水中分子の臨界ミセル濃度(CMC)以上で起こる。慎重な条件下、疎水性薬物は、ミセル形成中にミセル内側の疎水性中心部に溶解されうる。これらのミセル処方物はもっぱら薬物の全身投与に使用されており、通常静脈内又は腹腔内に送達されるが、経口投与も提案されている。
【0004】
メトトレキセート、インドメタシン、パクリタキセル及びドキソルビシンのような疎水性薬物を、生体適合性の両親媒性ポリマー分子から作製されるミセルに組み込む多くの方法を記述している文献がある(例えば、米国特許第6,322,805号;Kim SYら、J. Controlled Release(1998) 56:13−22;Inoue Tら、J. Controlled Release(1998) 51:221; Kataoka Kら、J. Controlled Release(2000) 64:143−153)。文献は、水溶液中において、溶液の激しい攪拌又は音波処理の間に、疎水性薬物及びミセル形成ポリマーを有する疎水性薬物含有ミセルの形成を記述しているが、その低い溶解度のために充填できる薬物の量は少ない。よって、ミセル組成物は通常、疎水性薬物を薬物が可溶な水混和性有機溶媒に溶解し、得られた溶液を水溶液中のミセル組成物と激しく攪拌させるか(stirring)、攪拌させるか(agitation)、又は音波処理することにより混合して作製される。例えば、混合物は約24時間まで攪拌してもよく、次いでミセルに組み込まれなかった残存する薬物を除く。もし溶媒が生体適合性であり、及び/又は凍結乾燥若しくは別の方法で取り除かれることが可能な場合、得られたミセル溶液は投与に直接用いられてもよく、又は凍結乾燥してナノ粒子(後に水に再懸濁される)にされてもよい。これらの方法は複雑・高価で、水に不安定な薬物を長期間水媒体に潜在的にさらしてしまう。加えて、しばしば医薬的に適合しない、又は望ましくない有機溶媒を取り除く必要がある。
【0005】
有機溶媒を取り除く方法の1つは溶媒蒸発によるものである。この方法では、疎水性薬物は通常、水混和性有機溶媒に溶解され、ミセルの水溶液に導入される。次いで、有機溶媒は高温で蒸発される。あるいは、薬物及びミセル形成ポリマーは両方とも有機溶媒に溶解され、溶媒は高温で蒸発される。薬物を含むポリマーミセルが形成されるまで、温水又は水溶液を激しい攪拌とともに加える間、得られた混合物は高温に保たれる。透析法を用いることも可能であり、その場合適切な水混和性有機溶媒が、疎水性薬物及びミセル形成ポリマーを溶解するのに使われる。続いて、溶液は緩衝溶液で、次いで水で透析される。場合によっては、透析の接続時間は72時間にもおよぶ(Yu B.G.ら、J Controlled Release(1998) 56:285−291)。
【0006】
米国特許第4,745,160号(Churchill J.R.ら)は、生体分解性の両親媒性コポリマーからミセル組成物を製造する方法を教示している。該特許は、疎水性薬物を組み込むためには、ジオキサン、酢酸、アセトニトリル、メタノール又はエタノールなどの水混和性有機溶媒に薬物を溶解する必要があることを教示している。
【0007】
米国特許第5,510,103号(Yokoyama M.ら)及び米国特許第5,939,453号(Heller J.ら)は、疎水性薬物を物理的に捕捉したブロックコポリマーから作製されるミセルを記載している。しかしながら、開示された捕捉方法は、加熱、超音波処理、及び/又は有機溶媒の使用、並びに透析を必要とする。
【0008】
米国特許第6,136,846号(Rubinfeld J.ら)は、疎水性ブロックが脂質テール(lipid tail)である両親媒性ブロックコポリマーからなるミセルへの、パクリタキセルの組み込みを記載している。有機溶媒が用いられているが、該特許はまた、分子量300−400のポリエチレングリコール(PEG)が「可溶化剤」として用いられうることを教示している。約2%のパクリタキセルの充填が該特許の実施例で報告されている。
【0009】
Zhang X.ら(Int’l. J. Pharmaceutics (1996) 132:195−206)は、メトキシポリエチレングリコール(MePEG)及びポリ乳酸から構成されるタキソール及びジブロックコポリマーを含むマトリックスの形成を報告している。マトリックスが有機溶媒としてアセトニトリルで作製されている場合に限り、得られたマトリックスは溶媒の蒸発後にミセルを形成することができる。得られたマトリックスはポリマーを溶解するために加熱され、薬物含有ミセルを製造するために水性媒体中で激しく攪拌されなければならない。
【0010】
WO9921908において、Zhang X.らは、疎水性薬物、MePEGのような水溶性ポリマー、及び疎水性ポリマーを含む半固体ポリマー混合物の製造を教示している。疎水性薬物は混合物中で沈殿し、そのため物質を凝固させることが見出された。
【発明の開示】
【0011】
発明の要旨
本発明は、疎水性薬物の充填を向上させるミセル組成物、並びに非ポリマー有機溶媒がなくとも、及び加熱又は攪拌せずとも、作製されうる薬物含有ミセルを形成することができる疎水性薬物を含む組成物を提供する。本発明は、処方物及び患者体内に半固体混合物を注射によって非経口で投与することを可能にする。半固体物質は、血流に入る疎水性薬物含有ミセルを自発的に形成する。
【0012】
1つの局面において、本発明は、Zhangら(1996)によって記載されたものを含む両親媒性ジブロックコポリマーを用いることによって、アセトニトリルなどの有機溶媒を必要とすることがない、疎水性薬物のミセルへの向上した充填を提供する。ミセルは、生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含むミセル形成組成物から形成される(米国特許第6,136,846で教示されたPEG「可溶化剤」を含み、及び本発明のこの局面に関するミセル形成組成物は、標準技術によって測定すると、約500μM以下で約20μMまでの低い臨界ミセル濃度(CMC)を示す)。本発明のこの局面を用いた疎水性薬物の充填は、ミセル組成物において10%(重量)以上の薬物レベルを得ることができ、CMCが約50μM以下の場合には、25%にも及ぶ。Zhangら(1996)はジブロックコポリマー処方物が、ミセルがマトリックスから製造されるため、マトリックス中にタキソールを適切に分配させるアセトニトリルを必要とすることを見出しているため、これは驚くべきことである。WO9921908は、遊離した水溶性ポリマー及び疎水性薬物を含むポリマー組成物を作ることは、薬物の沈殿を引き起こす結果となり、それはミセルの製造にとって逆効果であるということを示唆している。さらに、Zhangら(1996)は、マトリックスにおける水溶性ポリマー(MePEG)の量の増加は、マトリックスからのミセル製造の効率の低下、及びマトリックス中の薬物の分配の低下を引き起こすことを示唆している。
【0013】
本発明のこの局面はミセル形成組成物であって;
(a) 1以上の疎水性薬物;
(b) 1以上の生体適合性ミセル形成ポリマー;及び
(c) 1以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
ミセル形成ポリマーは、疎水性及び親水性部分を含むコポリマーであり、疎水性部分はポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれ、親水性部分は約750以上の分子量を有するポリエチレンオキシドである、組成物を提供する。さらに上記の組成物から形成されるミセルも提供する。
【0014】
本発明の第2の局面は、生体適合性ミセル形成ポリマー、生体適合性低分子量水溶性ポリマー、及び疎水性薬物を含むミセル組成物が、患者に注射することができる半固体物質(例えばろう状物質又はペースト)として製剤化され得、また患者において物質が沈着している部位で薬物含有ミセルを自発的に形成するであろうという発見に起因している。水溶性ポリマーは室温程度の気温(例えば約20−30℃)で液体又は半固体であるものでありうる。物質が患者に注射されると、又はただ単に水溶液に配置されると、それは加熱又は攪拌する必要もなく、疎水性薬物含有ミセルを形成する。本発明のこの局面は、患者に注射した特定の部位における短期から中期の薬物の局在を提供するという利点を有する。薬物はミセルの内側でその部位の生理的な環境に放出され、最終的に血流へと放出される。本発明のこの局面としては、疎水性薬物、生体適合性ミセル形成ポリマー及び十分な量の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含む組成物が挙げられ、そのためこの組成物は室温程度の気温において半固体(例えば「ペースト」)であり、シリンジで注射可能である。
【0015】
本発明のこの局面は、ミセル形成組成物であって、
(a)1以上の疎水性薬物;
(b)1以上の生体適合性ミセル形成ポリマー;及び
(c)1以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
1以上の該水溶性ポリマーは組成物が注射可能であるのに十分な量で存在する、組成物を提供する。
【0016】
本発明はまた上記の組成物を用いて、ミセルをインビトロ及びインビボで形成する方法を提供する。インビボでの方法論としては、患者体内の所定の部位に組成物を注射し、その部位で薬物含有ミセルを形成させることが挙げられる。
【0017】
本発明はまた、本発明によるミセル形成組成物を含むシリンジのような、注射デバイスを提供する。
【0018】
発明の詳細な説明
以下の記述において、多くの用語が広範囲に用いられている。以下の定義を本発明の理解を深めるために提供する。
【0019】
本明細書で用いられる「ミセル形成ポリマー」とは、親水性及び疎水性成分の両方で構成されており、水中でミセルを形成することが可能な両親媒性ポリマーのことを意味する。多くの実例が公知であり、当該分野で開示されている。ミセル形成ポリマーは疎水性ブロック及び親水性ブロックを含むブロック(ジブロック)コポリマーを含んでおり、これは例えば上述した文献及びWO01/87345にて開示されている。本発明で用いた当該分野で公知のミセル形成ポリマーは生体適合性でそれゆえ医薬的に適したものである。本明細書にて開示した特定のポリマーもこれに該当する。
【0020】
本明細書にて用いられる「疎水性薬物」とは水に不溶な薬物のことである。「薬物」とは、生体被験体に送達され、その被験体の状態を治療するといったような所望の効果を引き起こす、治療的に活性な物質のことである。薬物はまた状態の発達を妨げるため、又は、被験体が引き起こすかもしれない状態の重症度を軽減するために予防的に被験体に提供される。「水に不溶な薬物」は、250Cの蒸留水において0.1mg/mL未満の溶解度を有する。本発明の文脈中では、「僅かに可溶な薬物」(溶解度:1−10mg/mL)及び「ごく僅かに可溶な薬物」(溶解度:0.1−1mg/mL)もまた言及されうる。これらの用語は当業者に周知である。例えば、Martin(編),Physical Pharmacy,第4版、213頁(Lea及びFebiger、1993)を参照のこと。疎水性薬物の例としては以下の薬剤、並びにそれらの水溶性誘導体及び類縁体を含む:
(a) アムホテリシン:局所的投与による開放創の感染の治療若しくは予防のため、又は局所的な適用による手術後の露出創における感染の治療若しくは予防のために用いられる。アムホテリシンは抗真菌剤であり、pH6〜7において水に不溶である(The Merck Index)。
(b) アントラリン:局所的適用により、「湿」乾癬の治療に用いられる。アントラリンは乾癬治療剤であり、実質的に水に不溶である(The Merck Index)。
(c) ベクロメタゾン:眼の周辺、及び瞼の内側又は鼻腔内(例えば鼻炎の治療のため)適用により局所炎症を抑えるために用いられる。ベクロメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、ごく僅かに水に可溶である。例えば、Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences. 第17版(Mack Publishing Company 1985)を参照のこと。
(d) ベタメタゾン:経口(例えば潰瘍性口内炎)、膣内、直腸内適用により局所炎症を抑えるために用いられる。ベタメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、190μg/mL水の溶解度を有する。例えば、Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences. 第17版(Mack Publishing Company 1985)を参照のこと。
(e) カンプトテシン:癌、関節炎、乾癬、再狭窄、手術による癒着などの細胞増殖に関する疾患の治療のため用いられる。カンプトテシンは1−2μg/mLの水溶解度を有する。
(f) クルクミン:強力な酸化防止剤であり、潜在的な抗関節炎薬である。クルクミンは実質的に水に不溶である。
(g) デキサメタゾン:経口適用により局所炎症を抑えるために用いられる(例えば、親知らず抜歯後)。デキサメタゾンは副腎皮質ステロイドであり、水中で10μg/mL溶解度を有する(The Merck Index)。
(h) ゲニステイン:チロシンキナーゼ阻害剤であり、細胞増殖に関する疾患の治療に潜在的に用いられる。ゲニステインは実質的に水に不溶である。
(i) インドメタシン:関節内、又は筋肉内注射による痛風の症状の治療のため、又は眼の周辺、及び瞼の内側、経口、鼻腔内、膣内及び直腸内適用により局所炎症を抑えるために用いられる。インドメタシンは非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)であり、実質的に水に不溶である(The Merck Index)。
(j) リドカイン:筋肉内注射、又は眼の周辺、及び瞼の内側、経口、鼻腔内、膣内及び直腸内を含む粘膜への投与により、局所麻痺を起こす。リドカインは局所麻酔薬であり、実質的に水に不溶である。例えば、Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences. 第17版(Mack Publishing Company 1985)を参照のこと。
(k) タキソール(例えばパクリタキセル):関節炎、癌、再狭窄、乾癬、手術による癒着のような血管関連疾患の治療に用いられる。パクリタキセルは1−2μg/mLの溶解度を有する。
(l) テトラサイクリン:眼の周辺及び瞼の内側への適用により、眼の感染の治療に用いられる。テトラサイクリンは抗菌性であり、400pg/mL水の溶解度を有する。例えば、Gennaro(編),Remington’s Pharmaceutical Sciences. 第17版(Mack Publishing Company 1985)を参照のこと。
(m) トレチノイン:潜在的な抗癌剤であるレチノイン酸である。トレチノインは実質的に水に不溶である。
(n) 治療用タンパク質:インシュリンなどのように実質的に水に不溶であり、ここで記載するポリマー薬物送達システムにおいて使用することを意図しているタンパク質。
【0021】
本発明は、薬物含有ミセルを調製する間、疎水性薬物を溶解するために従来用いていた有機溶媒の使用を必要としない。本発明に関して本明細書中で用いられる用語「有機溶媒」とは、芳香族炭化水素、エステル、エーテル、ケトン、アミン、アルコール、窒化炭化水素、及び塩素化炭化水素などの非ポリマー溶媒を意味する。このような非ポリマー溶媒としては、アセトン、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル及びピロリドンが挙げられる。これらの有機溶媒のいくつかは生体適合性ではなく、また有機溶媒は患者体内の各種の部位、特に眼、血管、または滑膜関節への注射に適さない。
【0022】
本発明では、上記に示した有機溶媒の代わりに、生体適合性低分子量水溶性ポリマーを使用した。これによって有機溶媒を取り除く必要がなくなり、さらに加熱、攪拌(agitation)、激しい攪拌(stirring)又は音波処理なしで疎水性薬物含有ミセルを形成することができる。また、注射による患者への投与のため、インビボでミセルを形成することができる半固体を調製することも可能にする。
【0023】
本明細書中で用いられる用語「注射可能」とは、手の圧力で簡単に押し出されうる、物質を注入するのに必要な圧力でシリンジ及び穿刺針を用いて、患者体内に物質を注射できるような粘度を有する組成物について述べている。約5から約200ポアズの粘度を有する物質の粘度は公知の技術で測定しうる(例えば、パラレルプレートレオメーター)。本発明による注射可能な物質は、注射のための標準的な温度において注射可能である。好ましくは、物質は室温程度から体温程度で注射可能である。最も好ましくは、物質は約20℃から約40℃の温度範囲で注射可能である。
【0024】
組成物において考えられる成分に関する用語「〜を実質的に含まない」又は「〜を実質的に含有しない」とは、その組成物が全く、又は本質的に含まれないことを意味する。この定義において、その成分は組成物中に、その組成物の性質又は医薬的な有用性に影響しない程度の少量にて存在していてもよい。
【0025】
本発明によるミセル形成組成物は、標準的な技術を用いて調製されてもよく、それにより必要なポリマー成分及び疎水性薬物は完全に混合され、又は混ぜ合わされる。以下の実施例で教示されるような、機械的な混合方法が用いられうる。目的は組成物の成分の完全な混合である。
【0026】
シリンジのような注射デバイスは、そのデバイスによって組成物が注射可能になるような様式で、組成物を注射デバイス内に配置するような任意の技術を用いることによって、本発明のミセル形成組成物を含むように調製されうる。例えば、本発明の組成物は、機械的手法又は押し出しによってシリンジ筒部に配置されてもよい。
【0027】
本発明の組成物は、かなりの長期間貯蔵されうる。本発明の組成物中に疎水性薬物が存在する場合、選ばれた薬物の安定性パラメーターに従って、室温未満の温度で組成物を貯蔵することが望ましい。
【0028】
本発明の組成物は、後に続く医薬的製剤化のために、無菌容器に配置されてもよい。そのような容器は、水性の生理学的に許容され得る担体を後に加えるための十分な空間を好ましくは含む、密封バイアルでありうる。したがって、本発明の組成物は、水性担体を導入した後、上述した容器内で薬物含有ミセルを製造するために用いられてもよい。薬物含有ミセルの形成とともに起こる組成物の担体への溶解は、攪拌しなくともやがてなされるが、攪拌する(例えば、振る)ことによって促進される。長期間の、若しくは激しい攪拌、又は音波処理は必要ではない。
【0029】
本発明による組成物及びそのような組成物から作製される薬物含有ミセル懸濁液の投与方法は、当該分野で公知の方法によって行われてもよい。そのような組成物又は溶液を、患者体内の選ばれた部位に注射するための方法論は、医療専門家によって選ばれ行われうる。
【0030】
本発明の注射可能な組成物に関する、組成物は1以上の生体適合性ミセル形成ポリマーを含む。このようなミセル形成ポリマーは、上記及びWO01/87345にて言及された参照物を含む、当該分野で公知の任意のポリマーであってもよい。好ましくは、本発明の組成物における1以上のミセル形成ポリマーは、当該分野で教示されたような、又は本明細書中で詳しく記述されたような、ミセルを形成するのに適したジブロックコポリマーである。このようなジブロックコポリマーの疎水性部分は、ポリエステル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン(polybutrylactones)、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトン(polylacaprolactones)といったような、1以上の疎水性ポリマーを含みうる。コポリマーの疎水性部分は、1以上の異なる疎水性ポリマーをランダム、又はブロック配向性で含みうる。好ましくは、コポリマーの疎水性部分は約200から約500の分子量を有する。
【0031】
上述された好ましいミセル形成ポリマーは、非常に低い臨界ミセル濃度(CMC)でミセルを形成することができ、そのため高濃度の疎水性薬物を充填することができる。
【0032】
本発明で用いられうる好ましいミセル形成コポリマーの親水性部分は、約750以上から約8000までの分子量を有する。好ましくは、分子量は約1000又は2000〜3000又は5000の範囲である。ミセル形成ポリマーの親水性部分としての、最も好ましいポリマーの分子量は、約2000である。
【0033】
本発明において用いられる生体適合性水溶性ポリマーとしては、本発明で用いられるミセル形成ポリマーを流動化することができる任意の適した水溶性ポリマーが挙げられる。このような水溶性ポリマーとしては、室温で液体若しくは固体であるプルロニック、又は、室温(例えば、約20〜30℃)で液体若しくは半固体であって十分に低分子量のグリコール酸若しくは乳酸ポリマーといったような低分子量ポリエステルが挙げられる。本発明で用いられる好ましい水溶性ポリマーは、PEG及びMePEGを含む、分子量約1000以下のポリエチレンオキシドである。
【0034】
本発明で用いられるミセル形成ポリマーの疎水性及び親水性成分の重量比は、所望のCMCが得られるように調整されうる。本発明の組成物中に使用された水溶性ポリマーの量は、得られたマトリックスの混合物が所望の硬度になるように調整されうる。注射のためには、本明細書中で定義したとおり、水溶性ポリマーの量が、得られた混合物又はマトリックスが注射可能になるような量にされるのが好ましい。組成物に含まれる疎水性薬物の量は、薬物を充填されたミセルを所望の量だけ提供するようなものであり、好ましくはミセル形成組成物中に十分に分配されうる量を超えないものである。
【実施例1】
【0035】
実施例1
ジブロックコポリマーの製造
分子量750及び2000のメトキシポリエチレングリコール(MePEG)オリゴマー、並びにオクチル酸スズは、Sigma−Aldrich(St.Louis,MO)から入手し、一方、ε−カプロラクトンは、Aldrich(Milwaukee,WI)から入手した。クロロホルム及びジクロロメタン(DCM)は、HPLCグレードであった(Fisher Scientific,Fair Lawn,NJ)。
メトキシポリエチレングリコール(MePEG)及びポリ(ε−カプロラクトン)のコポリマーは、下記の通りに調製した。分子量750及び2000のMePEGオリゴマーを、種々の重量比にてε−カプロラクトンと組み合わせ、コポリマーの最終分子量を調節した。2つの試薬の総重量は50gであった。試薬を、グランドガラスストッパー(ground glass stopper)で密閉した丸底フラスコ中に置き、140℃に加熱した重鉱油槽中で浸出した。温度は、Dyna Sense MK−1コントローラー(Scientific Instruments Inc.,Skokie,IL)を用いて制御した。テフロンでコーティングした2.5cm磁気攪拌棒を用いて試薬を攪拌した。試薬を30分間混合して均質な液体を作成した後に、オクタン酸スズ0.15mlをフラスコに添加した。ポリマー化反応を6時間進行させた。ポリマーを室温に冷却して、反応を終了させた。
【実施例2】
【0036】
実施例2A
パクリタキセルのミセル処方物の製造
50mgのパクリタキセル(Hauser chemicals)、380mgのメトキシポリエチレングリコール(MePEG)(分子量350)(Union Carbide Inc.)及び570mgのポリ−L−乳酸−MePEGジブロックコポリマー(Angiotech Pharmaceuticals,Vancouver Canada)を秤量し20mlガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて50℃で攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。18ゲージの針を通じて混合物を1mlシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、21ゲージの針を通じて容易に注射され得た。100μ1の混合物を5mlの水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解した。如何なる成分も沈殿しなかった。図1で示される通り、処方物は自己集合して、直径が約10nmの粒子サイズであるミセルを形成した。この溶液は、1mg/mlのパクリタキセル濃度を有し、これは、水中における薬物の自由(free)な溶解度よりも1000倍ほど高かった。
【0037】
実施例2B
パクリタキセルの互性ミセル処方物の製造
50mgのパクリタキセル50mg(Hauser chemicals)、95mgのメトキシポリエチレングリコール(MePEG)(分子量350)(Union Carbide Inc.)、645mgのポリ−L−乳酸−MePEGジブロックコポリマー(Angiotech Pharmaceuticals,Vancouver Canada)、95mgの各ポリカプロラクトン−コ−メトキシポリエチレングリコール(各々、カプロラクトンの1ユニット(PCL1)又は5ユニット(PCL5)のいずれかにコンジュゲートしたMePEGにおいて17ユニットのエチレングリコールを含む)を秤量し20mlガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて50℃で5〜10分間攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。18ゲージの針を通じて混合物を1mlシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、21ゲージの針を通じて容易に注射され得た。100μ1の混合物を5mlの水及びpH1まで酸性化した水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解し、如何なる成分も沈殿しなかった。処方物は自己集合してミセルを形成した。
【実施例3】
【0038】
実施例3
再狭窄の処置のための、ラット頚動脈の血管辺縁に沿ったパクリタキセルミセル処方物の注射
体重400g〜500gのWistarラットをハロタンで麻酔した。気管上で垂直に切開を施し、左外頚動脈を露出させた。左総頚動脈周囲の結合組織はそのままにしておいた。2本の結紮糸を外頚動脈周囲に配置し、それらの間に動脈切開を施した。2 French Fogartyバルーンを外頚動脈中に導入し、左総頚動脈中に押し込み、バルーンを生理食塩水で膨らませた。バルーンを頚動脈の全長にわたって3回上下させて血管を伸展させ、内皮を剥離した。バルーンを取り除き、結紮糸を外頚動脈で解いた。
60/40の重量比でMePEG350と混和したポリ−L−乳酸−MePEGに基づく、3%パクリタキセル充填自己集合性ミセル組成物(実施例2Aに記載)を、総頚動脈の遠位部分(distal segment)と周囲の結合組織との間に、24G血管カテーテルを通じて注射した。代表的には、約1cmの長さの血管全環境を覆うために、4回の注射において0.1〜0.2mlのペーストを動脈周囲に適用した。次いで、創傷を閉じ、動物を回復させた。
この方法を用いて、抗再狭窄化合物であるパクリタキセルのポリマー性投薬形態の種々の用量を、(ポリマー性フィルムの動脈への適用に必要とされるように)動脈を完全に露出させるために針を用いることなく、損傷した動脈の血管周囲側に適用した。ラットは、任意の動物で注目された如何なる有害な効果を示すことなく、この適用方法に十分に耐えた。この例は、パクリタキセルの自己集合性ミセル処方物を適用する非侵襲性方法を実証する。この特定の例では、幾つかの侵襲性手術を用いて、バルーンカテーテルを適用した。しかしながら、ヒトでは、カテーテルは離れた位置から適用され、そして損傷した動脈を手術により露出させることなく、ペーストが血管カテーテルを介してヒトの損傷した血管に適用されることが想起される。本注射方法による毒性については如何なる証拠もなく、動脈に沿う注射部位での薬物の沈殿について如何なる兆候もない。2週間の終了時に、動物を、残留処方物の存在又は非生体適合性を示す局所的な毒性に関して試験した。処置した全ての動物において、当該部位に如何なる残留処方物も存在せず、当該動物における任意の毒性について如何なる兆候もなかった。明らかに、薬物及びポリマー組成物は、インビボの動脈部位にて溶解、自己集合して、薬物のミセル処方物を形成した。
【実施例4】
【0039】
実施例4
10%パクリタキセル充填自己集合性のパクリタキセルミセル処方物の製造
40mgのパクリタキセル(Hauser chemicals)、108mgのメトキシポリエチレングリコール(MePEG)(分子量350)(Union Carbide Inc.)、及び252mgのポリ−L−乳酸−MePEG ジブロックコポリマー (Angiotech Pharmaceuticals,Inc.Vancouver Canada)を秤量し20mlガラスバイアルに入れ、スパーテルを用いて50℃で攪拌した。混合物は、全ての薬物が溶解した混和性組成物を形成した。18ゲージの針を通じて混合物を1mlシリンジ中に吸い上げ、室温まで冷却させた。
ろう状物質は、組成物の完全性を損ねることなく、21ゲージの針を通じて容易に注射され得る。100μ1の混合物を5mlの水に注入した場合には、混合物はゆっくりと溶解する。如何なる成分も沈殿しなかった。処方物は自己集合してミセルを形成した。
【0040】
前述の発明は、理解を明確にする目的のために、例示及び実施例により幾分詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神又は範囲を逸脱することなく本発明に対し変更及び修正がなされてもよいことは、本発明の教示より当業者に容易に明らかである。本明細書中で言及される全ての特許、特許出願及び刊行物は、参考として本明細書中に援用されるものである。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【図1】粒子サイズの直径約10nmにピークを有するミセルのサイズ分布を示すグラフである。サイズ分布は、温度25℃、カウント率12.0kCps、検出器角度90.00及び波長633.0にて、Zetasizer 3000HSで測定した。
Claims (40)
- ミセル形成組成物であって、
(a) 1以上の疎水性薬剤;
(b) 1以上の生体適合性ミセル形成ポリマー;及び
(c) 1以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
1以上の水溶性ポリマーは組成物が注射可能であるのに十分な量で存在する、組成物。 - 該組成物が非ポリマー有機溶媒を実質的に含まない、請求項1に記載の組成物。
- 該1以上のミセル形成ポリマーがブロックコポリマーを含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 該ブロックコポリマーが、ポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含む疎水性部分を含む、請求項3に記載の組成物。
- 該ポリマーブロックが、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトンからなる群より選ばれる、請求項4に記載の組成物。
- 該疎水性部分が約200〜約500の分子量を有するポリマーである、請求項4又は5に記載の組成物。
- 該ブロックコポリマーがポリエチレンオキシドである親水性部分を含む、請求項3〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 該ポリエチレンオキシドがポリエチレングリコール(PEG)及びメトキシポリエチレングリコール(MePEG)からなる群より選ばれる、請求項7に記載の組成物。
- 該親水性部分が少なくとも750の分子量を有するポリマーである、請求項7又は8に記載の組成物。
- 該分子量が約8000未満である、請求項9に記載の組成物。
- 該分子量が約1000〜約5000である、請求項9に記載の組成物。
- 該分子量が約1000〜約3000である、請求項9に記載の組成物。
- 該分子量が約1000〜約2000である、請求項9に記載の組成物。
- 該分子量が約2000である、請求項9に記載の組成物。
- 該水溶性ポリマーが、ポリエチレンオキシド、低分子量ポリ乳酸、低分子量ポリグリコール酸、及びプルロニックからなる群より選ばれ、かつ室温で液体又は半固体である、請求項1から14のいずれか1項に記載の組成物。
- 該水溶性ポリマーがポリエチレンオキシドである、請求項15に記載の組成物。
- 該ポリエチレンオキシドがPEG及びMePEGからなる群より選ばれる、請求項16に記載の組成物。
- 該ポリエチレンオキシドが約1000以下の分子量を有する、請求項16又は17に記載の組成物。
- 患者体内に物質を注射するためのデバイスであって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物を注射のために含む、デバイス。
- シリンジである請求項19に記載のデバイス。
- 該シリンジが穿刺針をさらに含む請求項20に記載のデバイス。
- 疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物が水性媒体中に配置される、方法。
- 該配置が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項22に記載の方法。
- 患者に投与して、疎水性薬剤含有ミセルを患者の体内で形成するための、請求項1〜17のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 該投与が患者体内の所定の部位への注射によるものであり、且つミセルがその所定の部位で形成される、請求項24に記載の使用。
- ミセル形成組成物であって、
(a)1以上の疎水性薬剤;
(b)1以上の生体適合性ミセル形成ポリマー;及び
(c)1以上の生体適合性低分子量水溶性ポリマーを含み、
ミセル形成ポリマーは、疎水性及び親水性部分を含むブロックコポリマーであり、疎水性部分はポリエステル及びポリ無水物からなる群より選ばれるポリマーブロックを含み、親水性部分は約750以上の分子量を有するポリエチレンオキシドである、組成物。 - 該疎水性部分が、ポリグリコール酸、ポリブトリラクトン、ポリヒドロキシブチレート、ポリ乳酸及びポリラカプロラクトンからなる群より選ばれるポリマーブロックを含む、請求項26に記載の組成物。
- 該疎水性部分が約200〜約500の分子量を有するポリマーである、請求項26又は27に記載の組成物。
- 該水溶性ポリマーが、水溶性の低分子量ポリ乳酸又はポリグリコール酸、水溶性プルロニックポリマー、又はポリエチレンオキシドであり、かつ室温で液体又は半固体である、請求項26〜28のいずれか1項に記載の組成物。
- 該水溶性ポリマーが、PEG及びMePEGからなる群より選ばれる、約1000以下の分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項29に記載の組成物。
- 該組成物中の水溶性ポリマーの量が組成物を注射可能にするのに十分なものである請求項26〜30のいずれか1項に記載の組成物。
- 該組成物が有機溶媒を実質的に含まない、請求項26〜31のいずれか1項に記載の組成物。
- 該組成物が水性媒体において約500μM以下の臨界ミセル濃度(CMC)でミセルを形成することができる、請求項26〜32のいずれか1項に記載の組成物。
- 該CMCが約100μM以下である、請求項33に記載の組成物。
- 該CMCが約50μM以下である、請求項33に記載の組成物。
- 疎水性薬剤を含むミセルを形成する方法であって、請求項26〜35のいずれか1項に記載の組成物が、水性媒体中に配置され、そこで疎水性薬剤を含むミセルが形成される、方法。
- 該配置がインビトロである請求項36に記載の方法。
- 該配置がインビボである請求項36に記載の方法。
- 疎水性薬剤含有ミセルをインビボで形成するための、請求項26〜35のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- 患者に投与する医薬の調製のための、請求項26〜35のいずれか1項に記載の組成物の使用。
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