CN112694458A - 一种10-去乙酰基巴卡亭ⅲ提取纯化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，通过红豆杉枝叶处理、提取过滤、浓缩萃取及洗涤浓缩得粗品A，对粗品A进行冷冻抽滤得粗品B，对粗品B浓缩、冷冻、过滤、洗涤得粗品C，对粗品C浓缩、冷冻、过滤得最终提取纯化10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品。本发明红豆杉枝叶提取、萃取后，用碳酸氢钠水溶液洗涤去除物料中的酸性杂质和色素，使萃取浓缩物10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量≥10％，从而达到能进行乙腈洗涤的标准，整个过程去掉了层析分离步骤，提高了生产效率，缩短了生产时间，在粗品B结晶后采用丙酮‑正己烷混合溶剂对其进行洗涤，去除粗品B结晶中的色素。本发明最终得到的10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量高达99.23％，纯度达到99.37％，产品收率达到75.99％。
Description
技术领域
本发明涉及化合物分离纯化技术领域，具体涉及一种南方红豆杉枝叶提取纯化10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法。
背景技术
紫杉醇和多烯紫杉醇是目前重要的紫衫烷类抗癌药物，用于治疗先期化疗失败的晚期或转移性乳腺癌，以顺铂为主化疗失败的晚期或转移性非小细胞肺癌，联合阿霉素和环磷酸胺用于治疗可手术、***阳性的乳腺癌，联合顺铂一线治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌，联合***治疗雄性激素非依赖性转移性***癌，联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗晚期胃癌。紫杉醇天然存在于红豆杉中，多烯紫杉醇是紫杉烷化合物结构修饰合成而得，红豆杉植物生物合成紫杉醇的重要前体物质10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ是二萜类紫杉烷衍生物，是目前半合成生产紫杉醇和多烯紫杉醇的主要原料。
10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ主要分布于一年生红豆杉枝叶中，国内近20年红豆杉选育、种植技术的发展，培育了许多优良的红豆杉品种，当前规模化繁育种植的一个优良南方红豆杉品种，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量高达0.2～0.4％，红豆杉枝叶为再生性资源，加上10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ高含量优质品种红豆杉的规模化繁育种植，使得半合成紫杉醇和多烯紫杉醇成为研究的热点，同时催生10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取、纯化工艺的优化和改进越来越受到重视。
申请号为CN201510603454，专利名称为一种以曼地亚红豆杉枝叶为原料制备10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的方法，通过大孔树脂吸附、采用不同单一溶剂对粗品进行溶解，除去大量的不溶杂质，再经多次结晶得到10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品。申请号为CN1473821A，专利名称为一种提取与纯化10－去乙酰基巴卡丁Ⅲ(10－DABⅢ)的方法中，采用硅胶层析法纯化10－去乙酰基巴卡丁Ⅲ(10－DABⅢ)。
现有的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ工业化生产的不足主要有，在纯化过程中，大多数工艺都采用硅胶层析分离法和树脂吸附分离法，这两种生产工艺耗时较长、生产效率较低，导致产品成本增加，挤占了企业应有的利润。
发明内容
针对上述不足，本发明的目的在于，提供一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，提高生产效率，节约生产成本。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案是：
一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，包括以下步骤：
S1红豆杉枝叶处理：将红豆杉枝叶干燥至水分≤15％，粉碎；
S2提取过滤：加甲醇-水溶液在50～60℃提取多次，过滤得提取液，合并提取液；
S3浓缩萃取：在55～65℃真空条件下，浓缩至剩余浓缩物体积为投料红豆杉枝叶重量的0.3～0.6倍量，浓缩物加二氯甲烷萃取多次，合并萃取液；
S4洗涤浓缩：在萃取液中加入碳酸氢钠水溶液缓慢搅拌洗涤20～40min，去除物料中的酸性杂质和色素，洗涤后的萃取液在55～65℃真空条件下浓缩至干，得到10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A；
S5粗品A冷冻抽滤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A中加入乙腈，室温搅拌均匀，低温冷冻静置15～20小时，抽滤，在得到的滤饼中再加入乙腈，室温搅拌均匀，低温冷冻静置15～20小时，抽滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压干燥20～30小时，得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B；
S6：粗品B浓缩、冷冻、过滤、洗涤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B中加入丙酮，在50～60℃下加热、搅拌溶解完全，然后在55～65℃真空条件下浓缩至剩余8倍体积量的饱和料液，当开始有少量结晶颗粒出现时停止浓缩，冷却至室温，低温冷冻析晶15～20小时，过滤，在滤饼中加入丙酮-正己烷混合溶液，加热搅拌洗涤40～80min，冷却至室温，过滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压干燥15～20小时，得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C；
S7粗品C浓缩、冷冻、过滤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C中加入丙酮，在50～60℃下加热、搅拌溶解完全，后在55～65℃真空条件下浓缩至剩余8倍体积量的饱和料液，当开始有少量结晶颗粒出现时停止浓缩，冷却至室温，低温冷冻析晶15～20小时，过滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压48小时，得到含量、纯度均符合标准的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品。
优选的，所述步骤S1中，称取南方红豆杉枝叶100kg，干燥至含水量9.65％后粉碎，粉碎后的粒径为10～20目。
优选的，所述步骤S2中，加入80％甲醇-水溶液，在55℃热循环提取3次，第一次加枝叶重量5倍体积的甲醇-水混合溶剂，提取8小时；第二次加枝叶重量3倍体积的甲醇-水混合溶剂，提取8小时，第三次加枝叶重量2倍体积的甲醇-水混合溶剂提取4小时。
优选的，所述步骤S3中，在60℃、真空度-0.060～-0.085MPa下浓缩至剩余浓缩物体积为投料红豆杉枝叶重量的0.5倍量，萃取2次，第一次萃取加浓缩物体积2倍量二氯甲烷，第二次萃取加浓缩物体积1倍量二氯甲烷。
优选的，所述步骤S4中，加入萃取液体积0.6倍量5％碳酸氢钠水溶液，缓慢搅拌洗涤30min，然后在60℃、真空度-0.020～-0.085MPa浓缩至干。
优选的，所述步骤S5中，在粗品A中加入重量4.5倍体积的乙腈，在-25℃下低温冷冻静置16小时，抽滤后滤饼中再加入粗品A重量2倍体积的乙腈，在-25℃下低温冷冻静置16小时，抽滤后滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥24小时。
优选的，所述步骤S7中，粗品B中加重量30倍体积的丙酮，在55℃下加热搅拌使其完全溶解，用旋转蒸发器在60℃、真空度-0.03～-0.04MPa下浓缩，在-25℃低温冷冻析晶16小时，滤饼中加入粗品B重量2倍体积的丙酮-正己烷，所述丙酮：正己烷＝3:7，然后在55℃下加热搅拌洗涤1小时，滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥16小时。
优选的，所述步骤S8中，粗品C中加重量30倍体积的丙酮，在55℃下加热搅拌使其完全溶解，用旋转蒸发器在60℃、真空度-0.03～-0.04MPa下浓缩，在-25℃低温冷冻析晶16小时，滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥48小时。
本发明的有益效果为：
1、本发明以红豆杉枝叶为原料，经提取、萃取后，萃取用碳酸氢钠水溶液洗涤去除物料中的酸性杂质和色素，使萃取浓缩物10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量≥10％，从而达到能进行乙腈洗涤的标准，整个过程去掉了层析分离步骤，提高了生产效率，缩短了生产时间；
2、本发明在粗品B结晶后采用丙酮-正己烷混合溶剂对其进行洗涤，去除粗品B结晶中的色素；
3、经本发明提取纯化后的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品中，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ的含量高达99.23％，纯度达到99.37％，产品收率达到75.99％。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式详予说明。
实施例1：
称取100kg南方红豆杉枝叶(10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量0.327％)，对其干燥至含水量≤15％，粉碎至粒径为10～20目，加入80％甲醇-水溶液55℃热循环提取3次：
第一次提取加500L的甲醇-水混合溶剂，提取8小时；
第二次提取加300L的甲醇-水混合溶剂，提取8小时；
第三次提取加200L的甲醇-水混合溶剂，提取4小时；
从提取罐底部放出提取液，合并3次提取液得约820L提取液，在60℃、真空度-0.060～-0.085MPa下，浓缩至剩约50L(重量51.7kg)，浓缩物加二氯甲烷萃取2次：
第一次萃取加100L二氯甲烷；
第二次萃取加50L二氯甲烷；
合并2次所得萃取液约160L，加96L 5％碳酸氢钠水溶液缓慢搅拌洗涤30min，洗涤后的萃取液在60℃、真空度-0.020～-0.085MPa下浓缩至干，得3.1kg 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A，粗品A中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量为12.04％，干物质含量80.65％。
在3.1kg 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A中加入11.3L乙腈，室温搅拌均匀，在-25℃低温冰柜冷冻静置16小时，抽滤，滤饼再加5L乙腈，室温搅拌均匀，在-25℃低温冰柜冷冻静置16小时，抽滤，滤饼在温度60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥24小时，得640g 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B，因10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ仅微溶于乙腈中，乙腈对其他杂质溶解良好，从而去除大部分的杂质，去除的杂质量约为70％，得到的粗品B中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量为44.69％。
在640g 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B中加19.2L的丙酮，在55℃加热、搅拌溶解完全，用旋转蒸发器在温度60℃、真空度-0.03～-0.04MPa浓缩至剩5.5L料液，当有少量结晶颗粒出现时，停止浓缩，冷却至室温，放入-25℃低温冰柜冷冻析晶16小时，过滤，滤饼加1.3L的丙酮-正己烷(丙酮:正己烷＝3:7)在55℃加热、搅拌洗涤1小时，冷却至室温，过滤，滤饼在温度60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥16小时，得310.8g 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C，粗品C中10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量为84.86％。
在310.8g 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C中加9.3L的丙酮，在55℃下加热、搅拌溶解完全，用旋转蒸发器在温度60℃、真空度-0.03～-0.04MPa浓缩至剩余约2.5L料液，当开始有少量结晶颗粒出现，停止浓缩，冷却至室温，放入-25℃低温冰柜冷冻析晶16小时，过滤，滤饼在温度60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥48小时，得白色10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品248.5g。
本发明最终得到的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品中，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ含量高达99.23％，纯度达到99.37％，产品收率达到75.99％。
根据上述说明书的揭示和教导，本发明所属领域的技术人员还可以对上述实施方式进行变更和修改。因此，本发明并不局限于上面揭示和描述的具体实施方式，对本发明的一些修改和变更也应当落入本发明的权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1红豆杉枝叶处理：将红豆杉枝叶干燥至水分≤15％，粉碎；
S2提取过滤：加甲醇-水溶液在50～60℃提取多次，过滤得提取液，合并提取液；
S3浓缩萃取：在55～65℃真空条件下，浓缩至剩余浓缩物体积为投料红豆杉枝叶重量的0.3～0.6倍量，浓缩物加二氯甲烷萃取多次，合并萃取液；
S4洗涤浓缩：在萃取液中加入碳酸氢钠水溶液缓慢搅拌洗涤20～40min，去除物料中的酸性杂质和色素，洗涤后的萃取液在55～65℃真空条件下浓缩至干，得到10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A；
S5粗品A冷冻抽滤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品A中加入乙腈，室温搅拌均匀，低温冷冻静置15～20小时，抽滤，在得到的滤饼中再加入乙腈，室温搅拌均匀，低温冷冻静置15～20小时，抽滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压干燥20～30小时，得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B；
S6：粗品B浓缩、冷冻、过滤、洗涤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品B中加入丙酮，在50～60℃下加热、搅拌溶解完全，然后在55～65℃真空条件下浓缩至剩余8倍体积量的饱和料液，当开始有少量结晶颗粒出现时停止浓缩，冷却至室温，低温冷冻析晶15～20小时，过滤，在滤饼中加入丙酮-正己烷混合溶液，加热搅拌洗涤40～80min，冷却至室温，过滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压干燥15～20小时，得10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C；
S7粗品C浓缩、冷冻、过滤：在10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ粗品C中加入丙酮，在50～60℃下加热、搅拌溶解完全，后在55～65℃真空条件下浓缩至剩余8倍体积量的饱和料液，当开始有少量结晶颗粒出现时停止浓缩，冷却至室温，低温冷冻析晶15～20小时，过滤，滤饼在55～65℃真空条件下减压48小时，得到含量、纯度均符合标准的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ产品。
2.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S1中，称取南方红豆杉枝叶100kg，干燥至含水量9.65％后粉碎，粉碎后的粒径为10～20目。
3.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S2中，加入80％甲醇-水溶液，在55℃热循环提取3次，第一次加枝叶重量5倍体积的甲醇-水混合溶剂，提取8小时；第二次加枝叶重量3倍体积的甲醇-水混合溶剂，提取8小时，第三次加枝叶重量2倍体积的甲醇-水混合溶剂提取4小时。
4.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S3中，在60℃、真空度-0.060～-0.085MPa下浓缩至剩余浓缩物体积为投料红豆杉枝叶重量的0.5倍量，萃取2次，第一次萃取加浓缩物体积2倍量二氯甲烷，第二次萃取加浓缩物体积1倍量二氯甲烷。
5.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S4中，加入萃取液体积0.6倍量5％碳酸氢钠水溶液，缓慢搅拌洗涤30min，然后在60℃、真空度-0.020～-0.085MPa浓缩至干。
6.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S5中，在粗品A中加入其重量4.5倍体积的乙腈，在-25℃下低温冷冻静置16小时，抽滤后滤饼中再加入粗品A重量2倍体积的乙腈，在-25℃下低温冷冻静置16小时，抽滤后滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥24小时。
7.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S7中，粗品B中加重量30倍体积的丙酮，在55℃下加热搅拌使其完全溶解，用旋转蒸发器在60℃、真空度-0.03～-0.04MPa下浓缩，在-25℃低温冷冻析晶16小时，滤饼中加入粗品B重量2倍体积的丙酮-正己烷，所述丙酮：正己烷＝3:7，然后在55℃下加热搅拌洗涤1小时，滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥16小时。
8.根据权利要求1所述的一种10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ提取纯化方法，其特征在于：所述步骤S8中，粗品C中加重量30倍体积的丙酮，在55℃下加热搅拌使其完全溶解，用旋转蒸发器在60℃、真空度-0.03～-0.04MPa下浓缩，在-25℃低温冷冻析晶16小时，滤饼在60℃、真空度-0.085MPa真空减压干燥48小时。
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