JP2829737B2 - 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリ
ステロマイシン／アデノシン誘導体に関する。

Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（AdoMet）依存トラ
ンスメチレーションは、種々のウィルス生育及び複製、
細胞のウィルス形質転換、悪性細胞の生育、及び化学走
性及び分泌に関連した種々の生物学的な過程に於いて関
与している〔ビー．エム．ウエランド,Pharm.Reviews,3
4,223（1982）を参照〕。一般にこれらのトランスメチ
レーションは、カテコール類、ノルエピネフリン、ヒス
タミン、セロトニン、トリプタミン、膜ホスホリピド、
ある種の蛋白のリシル、アルギニル、ヒスチジル、アス
パルチル、グルタミル、及びカルホキシル基、tRNA及び
mRNA、及びDNAなどの多くのメチル受容体基質のメチレ
ーションに於けるメチル供与体基質としてAdoMetを利用
する種々のトランスメチラーゼによって触媒される。こ
れらの種々のトランスメチラーゼは、AdoMetから適当な
メチル受容体基質へのメチル基の転換によって副生物と
してＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステイン（AdoHcy）を
生成する。

AdoHcyは、AdoMet依存性のトランスメチレーション反
応の強力なフィードバック阻害剤であることが示されて
いる。トランスメチラーゼのフィードバック阻害は、Ad
oHcyの組織水準に対するホメオスタティックな制御を提
供するＳ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラー
ゼによるAdoHcyの生物分解によって制御される。Ｓ−ア
デノシル−Ｌ−ホモシステインヒドロラーゼの活性は、
一般に当業者によってAdoHcyの組織水準を制御するのに
重要な役割を果すと考えられており、それによってAdoM
et依存性のトランスメチレーションの活性を制御する。

本発明の化合物は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステ
インヒドロラーゼの阻害剤である。これらの化合物は、
従ってAdoHcyの天然の生物分解を阻害し、AdoHcyの高い
組織中水準を生じる。AdoHcyの高い水準は、ウィルスの
生育及び複製、細胞のウィルスでの形質転換、悪性細胞
の生育、及び化学走性及び分泌などの過程に関連してい
る生物的な過程と関連している種々のAdoMet依存性のト
ランスメチレーション反応の内生的なフィードバック阻
害剤を更に与えるものである。本発明の化合物は、従っ
てこれらの生物学的過程の阻害剤として有用であり、種
々の病理学的症状であって、これらの過程が関与してい
るもの、例えばウィルス感染及び新生物病状態にかかっ
ている患者の治療に治療剤としての最終用途に有用であ
る。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシステインヒド
ロラーゼの阻害剤として有用な、そして抗ウィルス及び
抗新生物病剤として有用な新規なアセチレン、シアノ及
びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体に関す
る。

本発明は、式（１）の新規な化合物 式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₁はエチニル又はシアノであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒド
ロキシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂
は水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素
であることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、及び Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕及び製薬上受
け入れられるその塩を提供する。

更に、本発明は新規な式（1a）の化合物 式 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₂は水素又はC₁〜C₄アルキルであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒド
ロキシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂
は水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素
であることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、及び Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕及び製薬上受
け入れられるその塩を提供する。

本発明はまた、式（１）又は（1a）の化合物の有効阻
止量を含む必要とする患者のAdoMet依存性のトランスメ
チレーション活性を阻害する薬剤にも関するものであ
る。

本発明の別の具体例は、式（１）又は（1a）の化合物
の抗新生物病有効量を含む新生物病にかかっている患者
を治療する薬剤又は新生物病状態にかかっている患者に
於ける新生物の生育を抑制する薬剤にも関する。

本発明の更に別の具体例は、式（１）又は（1a）の化
合物の抗ウィルス有効量を含んでいるウィルス感染にか
かった患者を治療する薬剤、又はウィルス感染にかかっ
ている患者のウィルス感染を抑制する薬剤にも関する。

本明細書で「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩
素、臭素、又はヨウ素原子を表わし、「窒素」という用
語は、二つの基に結合した三価の窒素原子を指す。「エ
チニル」という用語は、−Ｃ≡CHの式の基を指し、「シ
アノ」という用語は、−Ｃ≡Ｎの式の基を表わす。「C₁
〜C₄アルキル」という用語は、１〜４子の炭素原子の飽
和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル基を指す。

式（１）又は（1a）のアリステロマイシン／アデノシ
ン誘導体は、良く知られ、そして当業者に認められた手
順及び技術を用いて製造できる。式（１）であって、R₁
がエチニルである化合物を製造する一般的な合成手順を
反応経路Ａに表わす。次の反応経路に於いて他に示さな
ければ全ての置換基は、前に定義した通りである。

段階ａに於いて式（２）で表わされる適当な出発物質
の５′−ヒドロキシル基以外の反応性のヒドロキシ、ア
ミノ、ヒドロキシルアミノ基はこの技術で良く知られた
標準の封鎖剤で封鎖される。これらの封鎖基は、Ｑ及び
Ｚに対する（ＱやＺがNH₂）の慣用のアミノ保護基、及
びA₁又はA₂の３′−ヒドロキシに対する慣用のヒドロキ
シ保護基（A₁又はA₂がOH）、及びＱに対する（Ｑがヒド
ロキシルアミノ）の慣用のヒドロキシ保護基でありう
る。反応経路Ａに於けるO^B、A₁ ^B、A₂ ^B、Q^B、及びZ^Bは
３′−ヒドロキシを表わし、A₁、A₂、Ｑ、及びＺ基はこ
こに定義されたものであって、適当な場合、保護基で封
鎖されている。

特定の封鎖基の選択及び利用はこの技術で通常の知識
を有するものに良く知られている。一般に、封鎖基は、
その後の合成段階で問題のアミノ又はヒドロキシ基を適
切に保護すると共に、所望生成物の分解を起こさない条
件下に容易に除去できるような封鎖基を選択すべきであ
る。

適当なヒドロキシ保護基の例は、C₁−C₆アルキル、テ
トラヒドロピラニル、メトキシメチル、メトキシエトキ
シメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、及びトリフェニルメ
チルである。C₁−C₆アルキルという用語は直鎖、分枝
鎖、又は環式構造の１〜６個の炭素原子の飽和ヒドロカ
ルビル基のことである。３′−ヒドロキシ及びA₂（A₂が
ヒドロキシの場合）の好ましい封鎖基は、２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデン（未封鎖の化合物をアセトンと反応
させることによって形成）及びアルコキシメチリデン
（未封鎖の化合物をトリアルキルオルトホルメートと反
応させることによって形成される）を含む。

適当なアミノ保護基の例は、ベンゾイル、ホルミル、
アセチル、トリフルオロアセチル、フタリル、トシル、
ベンゼンスルホニル、ベンジロキシカルボニル、置換ベ
ンジロキシカルボニル（例えばｐ−クロロ、ｐ−ブロ
モ、ｐ−ニトロ、ｐ−メトキシ、ｏ−クロロ、2,4−ジ
クロロ、及び2,6−ジクロロ誘導体類）、ｔ−ブチロキ
シカルボニル（Boc）、ｔ−アミロキシカルボニル、イ
ソプロピロキシカルボニル、２−（ｐ−ビフェニル）−
イソプロピロキシカルボニル、アリロキシカルボニル、
シクロペンチロキシカルボニル、シクロヘキシロキシカ
ルボニル、アダマンチロキシカルボニル、フェニルチオ
カルボニル、及びトリフェニルメチルである。好ましい
アミノ保護基は、基封鎖の化合物を塩化ベンゾイルと反
応させてつくられるジベンゾイル誘導体である。

段階ｂで、適当に封鎖された５′−ヒドロキシ誘導体
（３）は対応するアルデヒド（４）に酸化される。好ま
しい酸化剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、メチル
ホスホン酸又はジクロロ酢酸、及びジメチルスルホキシ
ドである。

アルデヒド（４）は、化合物の取扱い性を改良し、こ
の技術で良く知られ認めらている手順又は技術によるそ
の精製を容易にするために、任意付加的にこの誘導体化
できる。例えば、５′,5′−（N,N′−ジフェニルエチ
レンジアミノ）誘導体は、ランガナサン（Ranganatha
n）ら、〔J.Org.Chem.39巻290頁（1974年）〕の方法で
つくられる。

段階ｃで、塩化ビニル誘導体（５）は、対応するアル
デヒド（４）をクロロメチルトリフェニルホスホニウム
クロライド又は類似のアルキル化剤と反応させることに
よって形成する。クロロメチルトリフェニルホスホニウ
ムクロライドが好ましい。

段階ｄで、塩化ビニル誘導体（５）を脱ハロゲン化水
素処理すると、エチニル誘導体（６）を形成する。脱ハ
ロゲン化水素処理を行なうのに好ましい試薬は、リチウ
ムジイソプロピルアミドである。

段階ｅで、アミノ保護基は、良く知られそしてこの技
術で認められている手順及び技術を用いて除去される。
例えば、ベンゾイルアミノ封鎖基は、アンモニアとの加
水分解によって除去できる。

段階ｆに於いて、ヒドロキシ保護基は、良く知られこ
の技術で認められている慣用の手順及び技術にしたがっ
て除去される。例えば２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン
封鎖基は、（７）を水性のトリフルオロ酢酸と反応させ
ることによって除去することが出来る。

反応経路Ａに概略を示した一般的合性手順に於いて使
用される出発物質は、当業者が容易に入手できるもので
ある。例えば式（１）及び（1a）の種々の化合物に対す
る出発物質を第１表に挙げた。

第１表に述べたものと類似の方法、並びこの技術で知
られ認められた他の慣用方法を使用することによって、
追加的な出発物質をつくることができる。

〔実施例〕

次の実施例は、反応経路Ａで記憶された典型的な合成
を提供する。この実施例は例示的なものと理解されるべ
きであって、いかなる形においても本発明の範囲を限定
する意図はない。

実施例 １ ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）−９−
Ｈ−プリン−６−アミン 段階a:N⁶−ベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデ
ン−アデノシン スムルト（Smrt）ら〔Coll.Czech.Chem.Comm.29巻224
頁（1964年）〕の手順に従って、アデノシンをその
２′,3′−アセトニドに転換し、続いてN⁶−ベンゾイル
誘導体にベンゾイル化する。

段階b:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−５′−デオキシ−２′,
3′−Ｏ−イソプロピリデン−５′,5′−（N,N′−ジフ
ェニルエチレンジアミノ）アデノシン ランガナサンら〔J.Org.Chem.39巻290頁（1974年）〕
の手順に従って、N⁶−ベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソ
プロピリデンアデノシンをN⁶−ベンゾイル−５′−デオ
キシ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン−５′,5′−
（N,N′−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノシンに
転換する。ピリジン10ml中にこの生成物2.96gを氷浴で
冷却し、塩化ベンゾイル1.15ml（9.9ミルモル）を添加
する。混合物を室温で一夜撹拌し、氷水中に注ぐ。生成
物をクロロホルム100ml中に抽出し、硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶液を回転蒸発器で蒸発させ、トルエンを
加える。真空中で蒸発をくり返し、黄色のフォーム4.07
gを集める。生成物を40mm×10cmのフラッシュシリカゲ
ルカラムに通して、４％酢酸エチル/96％ジクロロメタ
ンで浸出させる。適当なフラクションを集めて蒸発さ
せ、黄色の油を集める。油をエタノール中にに溶解し、
３回蒸発させると固体を生成する。固体をエタノール50
mlと共にすり砕いて濾過する。固体を真空中で乾燥する
と、表題化合物（融点135〜138℃）2.67gを生じる。

NMR（CDCl₃,90MHz）：δ1.30（3H,S）,1.50（3H,S）,3.
3〜3.7（4H,m）,4.55（1H,m）,5.1（2H,d,J＝２）,5.65
（1H,d,J＝２）,6.1（1H,S）,6.3〜7.8（21H,m）,8.40
（1H,S）。

段階ｂ（続き）:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデンアデノシン−５′−アルデヒド ジクロロメタン370ml中のN⁶,N⁶−ビスベンゾイル−5'
−デオキシ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン−５′,
5′−（N,N′−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノシ
ン2.64g（3.73ミリモル）に、アセトン180ml中のｐ−ト
ルエンスルホン酸モノハイドレート1.56g（8.2ミリモ
ル）の溶液を０℃で加えた。混合物を1.5時間撹拌して
濾過する。濾液を回転蒸発器上で蒸発させ、残留物をジ
クロロメタン200ml及び水に分配する。ジクロロメタン
溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、フォームまで蒸発さ
せる。フォーム2.10gをベンゼン200ml中に溶解し、ディ
ーン＝スターク装置で１時間還流する。溶媒を蒸発させ
ると、表題化合物2.06gを生ずる。（NMRスペクトルは80
％を越える生成物がアルデヒドであることを示した）。

NMR（CDCl₃,90MHz）：δ1.40（3H,S）,1.70（3H,S）,4.
65（1H,S）,5.3（1H,d,J＝７）,5.45（1H,幅広d,J＝
７）,6.2（1H,S）,7.2〜7.8（10H,m）,8.10（1H,S）,8.
45（主要）及び8.55（一緒に1H,二つのＳ）.9.3（1H,S,
CHO）。

段階c:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−２′,3′−Ｏ−イソプ
ロピリデン−９−（６′−クロロ−５′,6′−ジデオキ
シ−β−Ｄ−リボヘキス−５′−エノフラノシル）−９
−Ｈ−プリン−６−アミン 500mlのテトラヒドロフラン（THF）中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（20ミルモル）の−30℃に冷却してお
いた溶液にクロロメチルトリフェニルホスホニウムクロ
ライド（6.8g、20ミルモル）を加える。混合物を０℃に
温め、この温度に１時間保つ。溶液を−70℃に冷却し、
そして滴下によりTHF（100ml）中のN⁶,N⁶−ビスベンゾ
イル−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−
５′−アルデヒド（6.5g、13ミリモル）の溶液を加え
る。反応混合物を−70℃で２時間撹拌し、その後、混合
物を水／ジクロロメタン中に注ぐ。有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲ
ルフラッシュカラム上でヘキサン／酢酸エチル（1.5/
1）で溶離して、残留物をクロマトグラフにかけ、表題
化合物（4.1g）を白色フォームとして生成する。

MS:（Cl）MH⁺＝546 分析:C₂₈H₂₄ClN₅O₅・1/3CH₃C（Ｏ）OC₂H₅に対する 計算値:C 61.14,H 4.68,N 12.17 実測値:C 61.35,H 4.62,N 12.25 段階d:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−９−（５′,5′,6′,
6′−テトラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,
3′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラ
ノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン 120ml中のTHF中のリチウムジイソプロピルアミド（８
ミルモル）の−70℃に冷却しておいて溶液に滴下により
15mlのTHF中のN⁶,N⁶−ビス−ベンゾイル−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデン−９−（６−クロロ−5,6−ジデオ
キシ−β−Ｄ−リボヘキス−５−エノフラノシル）−９
−Ｈ−プリン−６−アミンの溶液を加えた。反応混合物
を−70℃で２時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、水性
混合物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を一緒
にし、無水MgSO₄上で乾燥し、有機溶媒を蒸発乾固す
る。シリカゲルフラッシュカラム上でヘキサン／酢酸エ
チル（2/1）で溶離して、残留物をクロマトグラフィー
にかけ、表題化合物（0.8g）をフォームとして生成す
る。

MS:（Cl）MH⁺＝510。

段階e:9−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,
6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン−
β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６
−アミン N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−９−（５′,5′,6′,6′−
テトラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）
−９−Ｈ−プリン−６−アミン（800mg、1.6ミリモル）
の10mlのメタノール及び10mlの濃縮水性アンモニウム中
の混合物を環境温度で一夜撹拌する。混合物を蒸発さ
せ、残留物をシリカゲルフラッシュカラム上で酢酸エチ
ルで溶離してクロマトグラフィーにかける。精製した表
題化合物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、白色固
体（170mg）を生成し、融点は210〜211℃である。

分析:C₁₄H₁₅N₅O₅に対する 計算値:C 55.81,H 5.02,N 23.24 実測値:C 55.65,H 5.03,N 22.98 MS:（Cl）MH^-＝302。

段階f:9−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,
6′−ジデオキシ−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシル）
−９−Ｈ−プリン−６−アミン 水／蟻酸（各々30ml）中の９−（５′,5′,6′,6′−
テトラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ
−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ−ヘキソフラノシ
ル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン（270mg）の溶液を5
0℃の油浴中で窒素雰囲気下で２時間加熱する。混合物
を蒸発させ、残留物をメタノールから再結晶し、表題化
合物（122mg）を白色固体として生成し、これは融点213
〜214℃を有する。

分析:C₁₁H₁₁N₅O₃・3/4H₂Oに対する 計算値:C 48.08,H 4.58,N 25.49 実測値:C 48.43,H 4.52,N 25.12 MS:（Cl）MH⁺＝262。

次の特定化合物は、上記の実施例１と類似の手順でつ
くることが出来る。

３−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラソシル）−3H−1,2,3
−トリアゾール〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−アミン、 １−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラソシル）−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕ピリジン−７−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
ル）−9H−プリン−６−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−
9H−プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−
アミン−９−イル）−５−エチニル−1,2−シクロペン
タンジオール。

R₁がシアノである式（１）のアリステロマイシン／ア
デノシン誘導体は、この技術の通常の知識を有するもの
によって知られ認められている慣用の手順及び技術にし
たがってつくることが出来る。一般的な合成手順は反応
経路Ｂに述べられている。

段階ａに於いて、適当なアミノ基とヒドロキシ基が反
応経路Ａで述べたものと同様な方法で封鎖されているア
ルデヒド誘導体（４）は、対応するオキシム誘導体
（９）に転換する。好ましいこの反応の試薬はＯ−ベン
ジルヒドロキシアミンであり、これは、Ｏ−ベンジルオ
キシムを形成する。アルデヒド誘導体（４）は、別の方
法としてヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、
遊離のオキシムに転換できる。

オキシム誘導体（９）は、次にリチウムジイソプロピ
ルアミドなどの適当な塩基との反応によって段階ｂに於
いてシアノ誘導体（10）に転換される。遊離のオキシム
が使用されるときは、好ましい試薬は適当な塩基中の塩
化トシルである。

段階ｃ及びｄに於いて、アミノ及びヒドロキシ封鎖基
は、次に反応経路Ａに記載された方法と類似の方法で除
去される（段階ｅ及びｆ）。

別の方法として、R₁がシアノである式（１）のアリス
テロマイシン／アデノシン誘導体は、〔反応経路Ａ（段
階ａ）に記載されるように反応性のヒドロキシ、アミノ
又はヒドロキシルアミノ基が封鎖されている〕適当な
５′−酸又は対応するエステルをこの技術で良く知られ
認められている手順によって５′−カルボキシアミドに
転換することによって製造できる。この５′−カルボキ
シアミドは、次に、例えば五塩化燐、塩化ホスホリル／
ピリジン又はトリクロロメチルクロロホルメートなどの
種々の試薬を使用することによって所望のニトリルに脱
水することが出来る。封鎖基を、次に反応経路Ａに記載
されるように除去できる（段階ｅ及びｆ）。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を
表わすものである。この実施例は、単に説明のためであ
って、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する
意図のものではない。

実施例 ２ ９−（β−Ｄ−リボフラニルニトリル）−９−Ｈ−プリ
ン−６−アミン 段階a:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−５′−デオキシ−２′,
3′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５′−カルボ
キシアルデヒド−Ｏ−ベンジルオキシム 実施例１に記載されるようにN⁶,N⁶−ビスベンゾイル
−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデンアデノシン−５′−
アルデヒドを製造する。アデノシンアルデヒド誘導体
（2.6g、3.7ミルモル）及びＯ−ベンシルヒドロキシア
ミン（0.85g、４ミルモル）を50mlのエタノール中で一
緒にし、そして60℃で油浴中で反応が完了するまで加熱
する。反応混合物を蒸発し、そして残留物をフッシュシ
リカゲルカラム上で酢酸エチル／ヘキサンで溶離してク
ロマトグラフィーにかけ、表題化合物をフォームとして
生成する。

段階b:N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−９−（２′,3′−Ｏ−
イソプロピリデン−β−Ｄ−リボフラニルニトリル）−
９−Ｈ−プリン−６−アミン N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−５′−デオキシ−２′,3′
−Ｏ−イソプロピリデン−アデノシン−５′−カルボキ
シアルデヒド−Ｏ−ベンジルオキシム（618mg、１ミリ
モル）をTHF（25ml）であって−70℃に冷却していたも
のの中のリチウムジイソプロピルアミド（２ミリモル）
の溶液に加える。反応混合物を−70℃で反応が薄層クロ
マトグラフィーで示されるように完了するまで撹拌す
る。混合物を水／ジクロロメタンに注ぎ、層を分離させ
る。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾
固する。残留物をフラッシュシリカゲルカラム上で酢酸
エチル／ヘキサンで溶離してクロマトグラフィーにか
け、表題化合物をフォームとして生成する。

段階ｃ及び段階d:9−（β−Ｄ−リボフラニルニトリ
ル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン 順次、実施例１の段階ｅ及びｆに記載されるように
N⁶,N⁶−ビスベンゾイル−９−（２′,3′−Ｏ−イソプ
ロピリデン−β−Ｄ−リボフラニルニトリル）−９−Ｈ
−プリン−６−アミンを脱封鎖し、表題化合物を生成す
る。生成物をメタノールから再結晶する。

次の特定の化合物を、実施例２で上に記載したのと類
似の手順によって作ることが出来る。

９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）−9H−プリ
ン−６−アミン、 ９−（４−チオ−β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H
−プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−
アミン−９−イル）−５−シアノ−1,2−シクロペンタ
ンジオール、 １−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−1H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕ピリジン−４−アミン。

式（1a）のアレンアリステロマイシン／アデノシン誘
導体、この技術で良く知られた慣用の手順及び技術に従
って製造できる。式（1a）の化合物を製造するための一
般的な合成手順を反応経路Ｃに述べる。

段階ａに於いて、反応経路Ａで概略を示した手順に従
って製造出来、そして任意の反応性ヒドロキシル部分に
封鎖基を有している部分的に脱封鎖されたアセチレン誘
導体（７）を塩基で異性化し、所望のアレン誘導体（1
3）を与える。R₂が水素である式（1a）の化合物が望ま
れるときはアセチレン誘導体をナトリウムエトキシドと
反応することが出来る。式（1a）の化合物であって、R₂
がアルキルであるものを望む場合には、アセチレン誘導
体（７）をリチウムジイソプロピルアミドなどの塩基で
処理し、適当なC₁〜C₄アルキルハライドと、この技術で
良く知られ認められている手順に従って反応させること
が出来る。これによって適当にアルキル化されたアセチ
レン誘導体を生成し、これを次に更に段階（ａ）及び
（ｂ）で上に記載したように反応させることが出来る。

段階ｂで、アミノ封鎖基は、次の反応経路Ａ（段階
ｆ）に記載したのと類似の方法で除去することが出来
る。

次の実施例は、反応経路Ｃに記載された典型的な合成
を表わしている。この実施例は、例示のためのみであ
り、どんなことがあっても本発明の範囲を制限すること
を意図していない。

実施例 ３ ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ
−プリン−６−アミン 段階a:9−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,
6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ−イソプロピリデン−
β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６
−アミン 実施例１に記載の様に９−（５′,5′,6′,6′−テト
ラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ−イ
ソプロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９
−Ｈ−プリン−６−アミンを製造する。部分的に封鎖し
たアセチレン誘導体（600mg）をエタノール中のナトリ
ウムエトキシドの溶液であって20mlのエタノール中に10
0mgの金属ナトリウムを溶解してつくったものに加え
る。反応混合物を窒素雰囲気下で１時間還流する。混合
物を冷却し、水／ジクロロメタン中に注ぎ、有機層を分
離させる。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
蒸発乾固する。ヘキサン／ジクロロメタン／メタノール
の混合物から再結晶して表題化合物（230mg）を白色粉
末として生成し、その融点は209℃（182℃で収縮）を有
する。

MS:（Cl）MH⁺＝302 分析:C₁₄H₁₅N₅O₃に対する 計算値:C 55.81,H 5.02,N 23.24 実測値:C 55.36,H 5.03,N 23.46 NMR（¹³C）:196.25ppmに中心のアレンＣを示す。

同様の方法で９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒド
ロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,3′−Ｏ−エトキシメ
チリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ−
プリン−６−アミンが、適当な出発物質をトリクロロ酢
酸中でトリエチルオルトホルメートと反応させ、そして
反応経路Ａに述べた手順に従ってつくった９−（４′,
5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ
−２′,3′−Ｏ−エトキシメチリデン−β−Ｄ−リボヘ
キソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミンから製
造できる。

段階b:9−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,
6′−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−
９−Ｈ−プリン−６−アミン 水性アセトニトリル（5ml）に９−（４′,5′,5′,
6′−テトラデヒドロ−５′,6′−ジデオキシ−２′,
3′−Ｏ−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラ
ノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン（50mg）及びPd
Cl₂（CH₃CN）_２（5mg）を加え、反応が完了するまで撹
拌する。反応混合物を蒸発し、生成物をメタノールから
再結晶し、白色固体として表題化合物を生成する。

２′,3′−Ｏ−エトキシメチリデン誘導体が使用され
るときは、エタノール（12ml）及びH₂O（6ml）中の９−
（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−ジデ
オキシ−２′,3′−Ｏ−エトキシメチリデン−β−Ｄ−
リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン
（50mg）及びピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
（50mg）の溶液を40℃でエトキシメチリデン保護基が開
裂するまで撹拌する。反応混合物を蒸発させ、生成物を
メタノールから再結晶させる。

次の特定の化合物が上の実施例３記載されたのと類似
の手順によって製造できる。

1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−
アミン−９−イル）−５−プロパジエニル−1,2−シク
ロペンタジオール、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−3H−
イミダゾ〔4,5−ｄ〕ピリジン−７−アミン、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ
シル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−７−アミ
ン、 ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ
シル）−9H−プリン−６−アミン。

式（１）又は（1a）のアセチレン、シアノ及びアレン
アデノシン誘導体を製造する別の方法を反応経路Ｄに述
べる。この方法は、アデノシル塩基及びリボシル部分を
別個に製造し、次のその部分の縮合を実施する。

アセチレンリボシル誘導体（15）は、この技術の当業
者によって良く知られ、認められている標準的技術及び
手順に従ってつくられる。例えば、これらの化合物は、
反応経路Ａに記載したのと類似の方法によって適当なリ
ボシル誘導体から製造できる。適当な出発物質は容易に
入手できる。

これらの誘導体（15）は、段階ａで、酢酸のような酸
を使用して加水分解される。加水分解された誘導体類
（16）は、続いて段階ｂで、ピリジン中の無水酢酸との
反応によって対応する酢酸エステル（17）に転換され
る。

アデニン誘導体（18）をつくる手順も、当業者に良く
知られ、認められた標準の技術及び手順によるものであ
る。

酢酸エステル（17）は、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネートのようなルイス酸とビス−トリメ
チルシリアルアセトアミドの存在下で、融合反応又は縮
合反応を通じて、適当なアデニン誘導体（18）と縮合さ
せることができる。

縮合生成物（６）は、次に反応経路Ａ（段階ｅ及び
ｆ）中に記述のとおりに加水分解によって脱封鎖する
か、又は更に反応させて反応経路Ｃに記載されるように
式（1a）の化合物を提供する。

R₁がシアノである式（１）の化合物も反応経路Ｄに記
載したのと類似の方法に従って製造できる。

反応経路Ｃに略述された一般的合成手順に用いられる
出発物質は、当業者に容易に入手できる。例えば、式
（１）又は（1a）の種々の化合物に対する出発物質を第
２表に挙げる。

第２表に述べたものと類似の方法、並びにこの技術で
良く知られ、認められている他の慣用方法を用いて、追
加の出発物質をつくることができる。

別の具体例で、本発明は有効阻止量で式（１）又は
（1a）の化合物を投与することからなるAdoMed−依存性
のトランスメチレーション活性を必要とする患者のAdoM
ed−依存性のトランスメチレーション活性を阻害する薬
剤を提供する。「有効阻止量」という用語は、単一又は
複数投与の後にAdoMed依存性のトランスメチレーション
活性を阻害するのに充分な量を指す。

本明細書で「患者」という用語は、温血動物、例えば
特定の病状にかかっている哺乳類などを指す。犬、猫、
ラット、マウス、馬、牛、羊、及び人は、この用語の意
味の範囲内の動物の例である。

式（１）又は（1a）の化合物は、AdoHcyヒドロラーゼ
の阻害によってAdoMet依存性トランスメチレーションへ
の阻害効果を現わし、それによってAdoHcyの組織水準の
上昇をもたらし、これがAdoMet依存性トランスメチレー
ションフィードバック阻害をもたらすものと考えられ
る。しかし、本発明が最終用途に於ける適用に於いて、
有効性を説明するための、いかなる特定理論や提案の機
構にも限定されないことは理解されよう。

良く知られ、当業者に認められているように、ある新
生物病の症状やウイルス感染のような種々の病的状態
は、過剰なAdoMet依存性のトランスメチレーション活性
を特徴としている。本明細書で使用される「過剰な」と
いう用語は、病状を進行させるような活性水準を意味し
ている。

より詳しくは、本発明は過剰なAdoMet依存性トランス
メチレーション活性を特徴とする新生物病にかかった患
者の処置法を提供しており、この方法は式（１）又は
（1a）の化合物の治療的に有効な抗新生物量を投与する
ことからなる。本明細書で用いられる用語「新生物病の
症状」とは、急速に増殖する細胞生長又は新生物を特徴
とする異常状態ないし症状のことである。過剰なAdoMet
依存性トランスメチレーションを特徴とし、これらに対
して式（１）又は（1a）の化合物での処置が特に有用で
あるような新生物病の症状は、白血病、例えば限定され
るものではないが、急性のリンパ芽球腫、慢性のリンパ
球、急性の筋原細胞、及び慢性の筋細胞の白血病、癌、
例えば限定されるものではないが、頚管、食道、胃、小
腸、回腸及び肺の癌、肉腫、例えばこれらに限定される
ものではないが、骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血
管腫、及び血管肉腫、無黒色素性黒腫及び黒色素性黒腫
を含めた黒腫、及び混合型の新形成、例えば限定される
ものではないが、肉腫様癌、リンパ様組織型、小胞性細
網、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。

式（１）又は（1a）の化合物の治療的に有効な抗新生
物量とは、患者への１回又は複数回投与量の投与によ
り、新生物の生長を抑制し、またこのような処置の不在
下に予想される生存率を越えて患者の生存率を持続させ
るのに有効であるような量である。本明細書で使用され
る新生物の「生長抑制」とは、その生長と転移を鈍化、
中断、抑制又は停止させることであり、必ずしも新生物
の完全な排除を意味していない。

更に本発明は、過剰なAdoMet依存性トランスメチレー
ション活性を特徴とするウイルス感染にかかった患者を
処置する方法を提供しており、この方法は式（１）又は
（1a）の化合物の治療的に有効な抗ウイルス量を投与す
ることからなる。本明細書で用いられる用語「ウイルス
感染」は、ウイルスによる細胞の形質転換、ウイルス複
製及び増殖を特徴とする異常状態又は症状のことであ
る。過剰なAdoMet依存性トランスメチレーション活性を
特徴とし、これに対して式（１）又は（1a）の化合物で
の処置が特に有用なウイルス感染は、HTLV−Ｉ、HTLV−
II、ヒト免疫不全ウイルス、HTLV−III（エイズウイル
ス）等のような、しかしこれらに限定されないレトロウ
イルス：インフルエンザA,B,及びＣ型ウィルス、おたふ
くかぜ、麻疹、ライノウイルス、デング熱、風疹、狂犬
病、Ａ型肝炎ウイルス、脳炎ウイルス等のような、しか
しこれらに限定されないRNAウイルス；ヘルペス、ワク
シニア症、乳頭腫ウイルス（いぼ）、Ｂ型肝炎ウイルス
等のような、しかしこれらに限定されないDNAウイルス
を包含する。

式（１）又は（1a）の化合物の治療的な有効な抗ウイ
ルス量とは、ウイルスを抑制するのに有効な量のことで
ある。このウイルス抑制とは、ウイルスによる細胞の形
質転換とウイルスの複製及び増殖を鈍化、中断、抑制又
は停止させることであり、必ずしもウイルスの全体的排
除を意味しない。

治療的に有効な投与量は、当業者として面倒をみてい
る診断医により、慣用技術を用いて、また同様な状況下
で得られる結果を観察することにより容易に決定でき
る。治療的に有効な投与量を決定する上で、哺乳類の
種、その大きさ、年齢、及び一般的な健康状態、関与し
ている特定的疾病、疾病の関与の程度、ひどさの程度、
個々の患者の応答、投与される特定化合物、投与方法、
投与される製剤の生物への利用可能性の特性、選択され
る投与レギメン、同時使用の薬剤、及び他の関連状況を
包含するが、これらに限定されない幾つかの要因が、面
倒をみている診断医によって考慮される。

式（１）又は（1a）の化合物の抗新生物及び抗ウィル
ス有効量は、１日当り体重kg当たり約0.1mg/kg/日〜約1
00mg/kg/日の範囲にあると予想される。好ましい量は約
0.5〜約10mg/kg/日の範囲と予想される。

追加の態様において、本発明は新生物病の症状又はウ
イルス感染にかかった患者の処置法に関するものであ
り、この方法は、アデノシンデアミナーゼ（ADA）阻害
剤の治療上有効な阻害量との連係療法において、ＱがNH
₂の場合の式（１）又は（1a）の化合物の治療上有効な
抗新生物量又は抗ウィルス量を投与することからなる。
用語「連係療法」は本質的に同時期におけるADA阻害剤
と式（１）又は（1a）の化合物との同時投与、又は式
（１）又は（1a）の化合物での処置の前後にADA阻害剤
で患者を処置することを意味している。ADA阻害剤の治
療的に有効阻止量は、患者のADAを有意義に阻害するの
に有効な量である。

ADAはＱがNH₂の場合の式（１）又は（1a）の化合物を
デアミネーション（脱アミノ化）し、それによって活性
化合物を比較的不活性な代謝物に分解させる。ＱがNH₂
の場合の式（１）又は（1a）の化合物とADA阻害剤とを
連係療法で投与するときは、式（１）又は（1a）の化合
物を単独投与する時に必要とする投与量又は回数より少
なくする。

デオキシコホルマイシンを包含するが、これに限定さ
れない種々の製薬的に受け入れられる無毒性ADA阻害剤
を使用できる。ADA阻害剤の治療的に有効阻止量は、約
0.05mg/kg/日〜約0.5mg/kg/日、及び好ましくは約0.1mg
/kg/日〜約0.3mg/kg/日の範囲にあろう。デオキシコホ
ルマイシンは、ＱがNH₂の場合の式（１）又は（1a）の
化合物との連係療法に使用するのに好ましいADA阻害剤
である。

上記の病状にかかった患者の処置を行なうには、経口
又は非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用で
きるような任意の形式又は方式で式（１）又は（1a）の
化合物を投与できる。例えば、式（１）又は（1a）の化
合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸
等から投与できる。経口投与が一般的に好ましい。製剤
の当業者は選択される化合物の特定性質、処置しようと
する症状、病気の段階、その他関連状況に応じて適切な
投与形式と方式を容易に選択できる。

化合物を単独で、又は薬学的に受け入れられる担体又
は賦形薬と組み合わせた薬学組成物の形で投与できる。
担体又は賦形薬の量と性質は、選択される化合物の溶解
度と化学特性、選択される投与経路、及び標準的な薬学
実施法によって決まる。更に、ＱがNH₂の場合の式
（１）又は（1a）の化合物をADA阻害剤と更に組み合わ
せて上のように投与できる。本発明化合物類はそれ自体
有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度上昇等の
目的から、薬学的に受け入れられる酸付加塩の形に処方
して投与することができる。

別の具体例で、本発明は一つ以上の薬学的に受け入れ
られる担体又は賦形薬と混合、又は何らかの形で関連づ
けた式（１）又は（1a）の化合物の治療有効量を含む薬
学的組成物を提供している。更に本発明は、１又はそれ
以上の製薬上受け入れられる担体又は賦形薬と混合、又
は何らかの形で関連づけた、ＱがNH₂の場合の式（１）
又は（1a）の化合物の治療有効量とADA阻害剤の治療的
に有用なADA抑制量とを含む製剤組成物を提供してい
る。式（１）又は（1a）の化合物に適用される用語「治
療上有効量」とは適宜、抑制、抗新生物、又は抗ウィル
スでの有効量のことである。

製剤組成物は製剤技術で良く知られた方法でつくられ
る。担体又は賦形薬は、活性成分の賦形薬又は媒体とし
て役立つ固体、半固体、又は液体物質でありうる。適当
な担体又は賦形剤はこの技術で良く知られている。製剤
組成物は経口又は非経口用に適合され得、錠剤、カプセ
ル、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。

本発明化合物類は、例えば不活性希釈剤又は食用に適
した担体と共に、経口投与できる。これらをゼラチンカ
プセルに封入するか、錠剤へ圧縮できる。経口治療投与
の目的には、化合物を賦形薬と共に混入し、錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ
剤、ウェハー、チューインガム等の形で使用できる。こ
れらの製剤は活性成分である本発明化合物を少なくとも
４％含有すべきであるが、特定形式に応じて多様であ
り、単位重量の４％〜約70％の間が好都合である。組成
物中に存在する化合物量は、適量が得られる量である。
本発明による好ましい組成物及び製剤は、経口投与単位
形が本発明化合物5.0〜300mgを含有するように調製され
る。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の助
剤の１又はそれ以上をも含有できる。微結晶セルロー
ス、トラガカントゴム、又はゼラチンのような結合剤；
澱粉や乳糖のような賦形薬；アルギン酸、ブリモゲル
（Primogel）、コーンスターチ等のような崩壊剤；ステ
アリン酸マグネシウム又はステロテックス（Sterotex）
のような潤滑剤；コロイド状二酸化珪素のような滑剤；
及び蔗糖やサッカリンのような甘味剤や、ペパーミン
ト、サリチル酸メチル、又はオレンジフルーバーのよう
な香味剤を添加できる。単位投与形がカプセルの時に
は、これは上記のタイプの物質のほか、ポリエチレング
リコール又は脂肪油のような液体担体を含有できる。そ
の他の投与単位形は、例えばコーティングのように、投
与単位の物理的形態を変更するようなその他種々の物質
を含有できる。このように、錠剤又は丸薬を砂糖、シェ
ラック又は他の腸溶皮剤で被覆できる。シロップ剤は、
本発明の化合物のほか、甘味料として蔗糖、及びある種
のをも含有できる。微結晶セルロース、トラガカントゴ
ム、又はゼラチンのような結合剤；澱粉や乳糖のような
賦形薬；アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーン
スターチ等のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム
又はステロテックス（Sterotex）のような潤滑剤；コロ
イド状二酸化珪素のような滑剤；及び蔗糖やカッカリの
ような甘味剤や、ペパーミント、サリチル酸メチル、又
はオレンジフレーバーのような香味剤を添加できる。単
位投与形がカプセルの時には、これは上記のタイプの物
質のほか、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような
液体担体を含有できる。その他の投与単位形は、例えば
コーティングのように、投与単位の物理的形態を変更す
るようなその他種々の物質を含有できる。このように、
錠剤又は丸薬を砂糖、シェラック又は他の腸溶皮剤で被
覆できる。シロップ剤は、本発明の化合物のほか、甘味
料として蔗糖、及びある種の防腐剤、染料及び着色剤と
香味剤を含有できる。これらの種々の組成物をつくるの
に使用される物質は、製剤的に純粋で使用量において無
毒性のものでなければならない。

非経口の治療投与目的のためには、例えば、筋肉内、
静脈内及び皮下のためには、本発明の化合物類を溶液又
は懸濁液へ取り入れることができる。これらの製剤は、
少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、その重量の0.1％と約50％の間で変わりうる。この
ような組成物中に存在する本発明の化合物の量は、適当
な投与量が得られる量である。本発明による好ましい組
成物及び製剤は、非経口投与単位が本発明の化合物5.0
〜100mgを含有するように調製される。

溶液又は懸濁液は、１又はそれ以上の次の助剤を包含
できる。注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレ
ングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール又
は他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベンジルアルコー
ルやメチルパラベンのような抗菌剤；アスコルビン酸や
重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；エチレンジア
ミンテトラ酢酸のようなキレート化剤；酢酸塩、クエン
酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナトリウム又
はデキストロースのような等張調整剤。非経口製剤はガ
ラスやプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は
複数投与量小瓶に封入できる。

ＱがNH₂の場合の式（１）又は（1a）の化合物を含有
する上記の製剤組成物の任意のものは、上記成分と混
合、又は何らかの形で関連づけられたADA阻害剤の治療
的に有効阻止量をも含有できる。

特定的な包括的有用性をもつ構造上関連する化合物類
の任意の群の場合と同様、式（１）又は（1a）の化合物
にとっても、ある群及び形態が最終用途への適用におい
て好ましい。

置換基R₁に関しては、R₁がエチニル又はシアノである
化合物が一般的に好ましい。置換基R₂に関しては、R₂が
水素である化合物が一般に好ましい。

置換基A₁及びA₂については、A₁及びA₂の一方がヒドロ
キシで、他方が水素の場合の化合物類が一般的に好まし
い。A₁が水素でA₂がヒドロキシの場合の化合物類が、特
に好まし。

以下は追加の好ましい態様、すなわちＶがオキシであ
る式（１）の化合物、Ｖがメチレン又はチオである式
（1a）の化合物、Y₁がCH基の場合の式（１）又は（1a）
の化合物、Y₂が窒素の場合の式（１）又は（1a）の化合
物、Y₃が窒素の場合の式（１）又は（1a）の化合物、及
びＺ水素の場合の式（１）又は（1a）の化合物である。

最後にＱに関して、ＱがNH₂又はNHCH₃の場合の式
（１）又は（1a）の化合物が一般的に好ましく、ＱがNH
₂の場合の化合物が特に好ましい。

次のリストは、本発明の特に好ましい態様であるよう
な式（１）又は（1a）の化合物を確認したものである。

９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−9H−
プリン−６−アミン、 ９−（４′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−9H−
プリン−６−アミン、 ９−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H−プリン−
６−アミン、 ９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）−9H−プリ
ン−６−アミン、 ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′
−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ
シル）−9H−プリン−６−アミン。

上のリストは、本発明の特に好ましい具体例を単に例
示することを意図したものであって、このリストがいか
なる形においても本発明の範囲を限定するものでないこ
とは理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｈ 19/16 Ｃ０７Ｈ 19/16 // Ａ６１Ｋ 31/505 Ａ６１Ｋ 31/505 31/52 ＡＤＵ 31/52 ＡＤＵ 31/70 31/70 (72)発明者 ネリジュンジャ ジェー．プラカシュ アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ ウェンゲイト レーン 10871 (56)参考文献 特開 昭63−258891（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−308267（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 473/34 C07D 473/40 C07D 473/16 C07D 487/04 C07H 19/16 A61K 31/52 A61K 31/505 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (30)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₁はエチニル又はシアノ、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
   キシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂は
   水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素で
   あることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、そして Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕のアリステロマ
   イシン／アデノシン誘導体又は製薬上受け入れられるそ
   の塩。
2. 【請求項２】式 〔式中、Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₂は水素又はC₁〜C₄アルキルであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
   キシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂は
   水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素で
   あることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、及び Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕のアリステロマ
   イシン／アデノシン誘導体又は製薬上受け入れられるそ
   の塩。
3. 【請求項３】R₁がエチニルである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。
4. 【請求項４】R₁がシアノである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｖがオキシである特許請求の範囲第１項に
   記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｖがメチレンである特許請求の範囲第２項
   に記載の化合物。
7. 【請求項７】R₂が水素である特許請求の範囲第２項に記
   載の化合物。
8. 【請求項８】A₂がヒドロキシである特許請求の範囲第１
   又は２項に記載の化合物。
9. 【請求項９】A₁がヒドロキシである特許請求の範囲第１
   又は２項に記載の化合物。
10. 【請求項１０】Y₁がCH基である特許請求の範囲第１又は
    ２項に記載の化合物。
11. 【請求項１１】Y₂が窒素である特許請求の範囲第１又は
    ２項に記載の化合物。
12. 【請求項１２】Y₃が窒素である特許請求の範囲第１又は
    ２項に記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｚが水素である特許請求の範囲第１又は
    ２項に記載の化合物。
14. 【請求項１４】化合物が、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−Ｈ
    −プリン−６−アミン、 ９−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H−プリン−６
    −アミン、 ９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）−9H−プリン
    −６−アミン、 ３−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−1,2,3−
    トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−アミン、 １−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−４−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−9H
    −プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−ア
    ミン−９−イル）−５−エチニル−1,2−シクロペンタ
    ンジオール、 ９−（４−チオ−β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H−
    プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−ア
    ミン−９−イル）−５−シアノ−1,2−シクロペンタン
    ジオール、及び １−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−４−アミン、からなる群から選
    択される特許請求の範囲第１項に記載の化合物。
15. 【請求項１５】化合物が、 1R−（１α,2α,3β）−３−（9H−プリン−６−アミン
    −９−イル）−５−プロパジエニル−1,2−シクロペン
    タンジオール、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−3H−イ
    ミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−７−アミン、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−７−アミ
    ン、 ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−アミン、及び ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−9H−プ
    リン−６−アミンからなる群から選択される特許請求の
    範囲第２項に記載の化合物。
16. 【請求項１６】式 〔式中、Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₁はエチニル又はシアノ、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
    キシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂は
    水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素で
    あることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、及び Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕のアリステロマ
    イシン／アデノシン誘導体及び製薬上受け入れられるそ
    の塩を製造する方法に於いて 式 〔式中Ｖ、R₁、A₁、A₂、Y₁、Y₂、Y₃、Ｑ及びＺは上に定
    義の通りであり、O^Bは保護されたヒドロキシル基を表わ
    し、そしてA₁ ^B及びA₂ ^BはA₁又はA₂がヒドロキシであると
    きには、保護されたヒドロキシル基を表わし、A₁又はA₂
    がヒドロキシル基以外の場合には、A₁又はA₂を表わす〕
    のアリステイシン／アデノシン誘導体を酸で処理するこ
    とからなる方法。
17. 【請求項１７】式 〔式中、Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 R₂及びR₃は独立に水素又はC₁〜C₄アルキルであり、 A₁及びA₂はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒドロ
    キシであるが、但しA₁がヒドロキシであるときは、A₂は
    水素であり、A₂がヒドロキシであるときは、A₁は水素で
    あることを条件とし、 Y₁は窒素、CH基、CCl基、CBr基又はCNH₂基であり、 Y₂及びY₃はそれぞれ独立に窒素又はCH基であり、 ＱはNH₂、NHOH、NHCH₃、又は水素であり、 Ｚは水素、ハロゲン、又はNH₂である〕のアリステロマ
    イシン／アデノシン誘導体又は製薬上受け入れられるそ
    の塩を製造する方法に於いて 式 〔式中Ｖ、R₂、R₃、A₁、A₂、Y₁、Y₂、Y₃、Ｑ及びＺは上
    に定義の通りであり、O^Bは保護されたヒドロキシル基を
    表わし、そしてA₁ ^B及びA₂ ^BはA₁又はA₂がヒドロキシ基で
    あるときには、保護されたヒドロキシル基を表わし、A₁
    又はA₂がヒドロキシル以外であるときにはA₁又はA₂を表
    わす〕のアリステロマイシン／アデノシン誘導体を酸で
    処理することからなる方法。
18. 【請求項１８】R₁がエチニルである特許請求の範囲第16
    項に記載の方法。
19. 【請求項１９】R₁がシアノである特許請求の範囲第16項
    に記載の方法。
20. 【請求項２０】Ｖがオキシである特許請求の範囲第16項
    に記載の方法。
21. 【請求項２１】Ｖがメチレンである特許請求の範囲第17
    項に記載の方法。
22. 【請求項２２】R₂及びR₃が水素である特許請求の範囲第
    17項に記載の方法。
23. 【請求項２３】A₂がヒドロキシル基である特許請求の範
    囲第16又は17項に記載の方法。
24. 【請求項２４】A₁がヒドロキシル基である特許請求の範
    囲第16又は17項に記載の方法。
25. 【請求項２５】Y₁がCH基である特許請求の範囲第16又は
    17項に記載の方法。
26. 【請求項２６】Y₂が窒素である特許請求の範囲第16又は
    17項に記載の方法。
27. 【請求項２７】Y₃が窒素である特許請求の範囲第16又は
    17項に記載の方法。
28. 【請求項２８】Ｚが水素である特許請求の範囲第16又は
    17項に記載の方法。
29. 【請求項２９】アリステロマイシン／アデノシン誘導体
    が、 ９−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H−プリン−６
    −アミン、 ９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）−9H−プリン
    −６−アミン、 ３−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−3H−1,2,3−
    トリアゾロ〔4,5−ｄ〕ピリミジン−７−アミン、 １−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−４−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−アミン、 ９−（５′,5′,6′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−9H
    −プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−ア
    ミン−９−イル）−５−エチニル−1,2−シクロペンタ
    ンジオール、 ９−（４−チオ−β−Ｄ−リボフラノニトリル）−9H−
    プリン−６−アミン、 1R−（１α,2α,3β,5β）−３−（9H−プリン−６−ア
    ミン−９−イル）−５−シアノ−1,2−シクロペンタン
    ジオール、及び １−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−1H−イミダゾ
    〔4,5−ｃ〕ピリジン−４−アミンからなる群から選択
    される請求項16に記載の方法。
30. 【請求項３０】アリステロマイシン／アデノシン誘導体
    が、 1R−（１α,2α,3β）−３−（9H−プリン−６−アミン
    −９−イル）−５−プロパジエニル−1,2−シクロペン
    タンジオール、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−3H−イ
    ミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−７−アミン、 ３−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−3H−イミダゾ〔4,5−ｂ〕ピリジン−７−アミ
    ン、 ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
    ル）−9H−プリン−６−アミン、及び ９−（４′,5′,5′,6′−テトラデヒドロ−５′,6′−
    ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−9H−プ
    リン−６−アミンからなる群から選択される請求項17に
    記載の方法。