HUT77436A - Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HUT77436A
HUT77436A HU9701935A HU9701935A HUT77436A HU T77436 A HUT77436 A HU T77436A HU 9701935 A HU9701935 A HU 9701935A HU 9701935 A HU9701935 A HU 9701935A HU T77436 A HUT77436 A HU T77436A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
amino
compound according
group
Prior art date
Application number
HU9701935A
Other languages
English (en)
Inventor
Steven Collin Beasley
Alan Findlay Haughan
John Montana
Robert John Watson
Original Assignee
Darwin Discovery Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB9420093A external-priority patent/GB9420093D0/en
Priority claimed from GB9420045A external-priority patent/GB9420045D0/en
Priority claimed from GB9420127A external-priority patent/GB9420127D0/en
Application filed by Darwin Discovery Limited filed Critical Darwin Discovery Limited
Publication of HUT77436A publication Critical patent/HUT77436A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine

Description

A találmány tárgya purin- és guanin-származékok, melyek különösen hatásos purin nukleozid foszforiláz (ΡΝΡ) inhibitorok, az előállításukra szolgáló eljárások, az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, a vegyületek felhasználása purin nukleozid foszforiláz inhibitorként, és emlősök olyan kóros állapotainak kezelése, amelyek a purin nukleozid foszforiláz inhibíciójára reagálnak.
9-aril-ametil-szubsztituált purinokat ismertet a 178,178 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés, amely lényegében megfelel a 4,772,606 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásnak; a 465,297 számon közzétett európai és a WO 92/05180 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan 9-aril-ametil-szubsztituált purinokat - köztük guanin-származékokat — ír le PNP inhibitorként, amelyekben az arilgyúrű fősz• · • · fonsavcsoportokat tartalmaz. Ugyancsak módosított, nevezetesen
9-dezazapurinok, mint PNP inhibitorok leírása található a
4,985,434, az 5,008,256, a 4,985,433, az 5,236,926 és az 5,008,270 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban .
Az alábbi szakirodalmi helyeken: [Drugs and Future 13, 654 (1988)], [Agents and Actions 21, 253 (1987)], [Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 88, 11540 (1991)] és a WO 90/01102 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben idézett PNP-inhibitor adatok azt mutatják, hogy a guaninbázis módosítása jelentősen megváltoztatja az ilyen vegyületek PNP-inhibiáló képességét. Ha például egy piridingyűrűt piperidingyűrűre cserélünk, az nagy mértékben csökkenti az aktivitást, amint azt az IL Farmaco [48, (2)
297 (1993)] bemutatja.
A találmány tárgya (I) általános képletű vegyület, bármely tautomer formája sója és/vagy hidrátja alakjában — a képletben n értéke 0-2;
R1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy halogénatom;
Ró jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
R3 jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben m értéke 0 vagy 1;
X jelentése oxigénatom, NR3 általános képletű csoport vagy -S(O)g_2 képletű csoport, és a (b) általános képletű csoportban az X szubsztituensek jelentése lehet azonos vagy különböző;
R^ jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, egymástól
9.
..... . .· ·.
·· ·· ···· ·· • · · · · · ·· ··· · · · · · • · · · · · · függetlenül választott (1-6 szénatomos alkil)-R6 vagy aril-R^ általános képletű csoport;
R5 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, aril-,
-aril-(1-6 Szénatomos alkil)-, -(1-6 szénatomos alkil)-aril-, -(1-6 szénatomos alkil)-hetero-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, CO2-(l-6 szénatomos alkil)-R®, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-R®, C0-(l-6 szénatomos alkil)-r6 vagy SO2-(l-6 szénatomos alkil)-R® általános képletű csoport; és
R^ jelentése hidrogénatom, karboxil-, -CO2-(l-6 szénatomos alkil)-, karbamoil-, CON-(l-6 szénatomos alkil)2-, C0NH-(l-6 szénatomos alkil)-, C0-(l-6 szénatomos alkil)-, CO-aril-, CO-heteroaril-, tetrazolil-,
-NHSO2CF3, -SO2NH-(l-6 szénatomos alkil·)-, -SO2N-(l-6 szénatomos alkil)2, -SO2NH-aril, -NHC0-(l-6 szénatomos alkil)-, -NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, -NHCONH-aril-, -NHSO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -NHSO2-aril-, ciano-, amino-, hidroxil-, 0-(1-6 szénatomos alkil)vagy -O-aril-csoport.
A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak emlősökben purin nukleozid foszforiláz (PNP) inhibitorként, szelekktív T-sejt-inhibitorként, továbbá a sejtimmunitás elfojtására, igy felhasználhatók autoimmun betegségekkel, transzplantátum kilökődésével szemben valamint psoriasis és köszvény kezelésére. Felhasználhatók továbbá vírus- és tumor-ellenes purin nukleozidok antivirális és tumor-ellenes hatásának potenciálására.
Láthatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy
·« · · · • · • · · · • « több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületben egy vagy több aszimmetria-centrum jelenléte sztereoizomereket hozhat létre, és minden esetben minden ilyen sztereoizomer — az enantiomereket és diaszteromereket valamint keverékeikeiket, így á racém keverékeket is beleértve — a találmány oltalmi körébe tartozik.
A leírásban szereplő képletekben a hullámvonalat (~) egy potenciális aszimmetria-centrumban az R- és S-konfiguráció lehetőségének jelölésére, a < és pontozott (...) vonalat pedig az adott aszimmetria-centrumban fenálló egyedi konfigurációk jelölésére használjuk.
A leírásban önállóan vagy más csoportok részeként szereplő 1-6 szénatomos aikil- kifejezés egyenes vagy elágazó láncú,
1- 6 szénatomot tartalmazó aikil-, például metil-, etil-, propilizopropil-, butil-, terc-butil-, pnetil-, hexil- vagy hasonló csoportot jelent.
A 2-6 szénatomos alkenilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, 2-6 szénatomot és egy kettős kötést tartalmazó, E vagy Z konfigurációjú alkneil-, például vinil-, Ι-propenil-, 1- vagy
2- butenil-, 2-metil-2-propenil- vagy hasonló csoportot jelent.
Az aril kifejezés egy adott esetben például halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos aikil-, fenil- vagy hasonló csoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent.
A hetero kifejezés olyan oxigén-, (bármely oxidációs állapotban lévő) kén- vagy nitrogénatomot jelent, amely adott esetben hidrogénatommal vagy 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált.
A heteroaril kifejezés egy 5-10 atomból álló aromás **· ·* ’·»*··’· * »» · · »· «· ·- ··♦· ·»· ····· » ·· » ·· ♦·* ··· · f »···* ··♦ rendszert jelent, amelynek legalább egy atomja oxigén-, kénvagy nitrogénatom.
A cikloalkil kifejezés 3-9 atomos telített gyűrűt, a szubsztituált cikloalkil” pedig olyan cikloalkilgyűrűt jelent, amely adott esetben például halogénatommal, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- vagy hasonló csoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületek sói közé tartoznak a gyógyászatilag elfogadható sók, például a szervetlen vagy szerves savakkal képzett addíciós sók, így a hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok, hidrogén-jodidok, p-toluolszulfonátok, foszfátok, szulfátok, perklorétok, acetátok, trifluor-acetátok, propionátok, cifrátok, malonátok, szukcinátok, laktátok, oxalátok, tartarátok és benzoátok.
A vegyületek bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyenek például a szervetlen vagy szerves bázisokkal képzett, például alkálifémsók — így a kalcium-vagy magnézium-sók —, továbbá a szerves aminok - mint morfolin, piperidin, dimetil-amin vagy dietil-amin — sói.
A találmány részeként a vegyületek bármely olyan csoportja, amelyben egy észter funkciós csoport van jelen [vagyis ahol R5 jelentése CO2_(1“6 szénatomos alklil)-R^ általános képletű csoport] , ez az észter felveheti egy metabolikusan labilis észter alakját, amelynek alkohol-része lehet például etil-, benzil-, fenetil-, fenil-propil-, a- vagy β-naftil-, 2,4-dimetil-fenil-,
4-terc-butil-fenil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 1-(benzil-oxi)-benzil-, 1-(benzil-oxi)-etil-, 2-metil-1-propionil-oxi-propil-,
2,4,6-trimetil-benzil-oxi-metil- vagy pivaloil-oxi-metil-csoport.
• lk*· ·
- 6 Az átlagosan művelt szakember tudja, hogy az (I) általános képletű gunanin-származékok az (la) és (lb) képletű tautomer alakokban lehetnek jelen.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben egymástól függetlenül vagy bármilyen kombinációban n értéke 1;
R1 jelentése aminocsoport vagy halogénatom;
R jelentése aminocsoport;
jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben
X jelentése oxigén-, kénatom vagy NR5 általános képletű csoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport;
R5 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport; és
R6 jelentése hidrogénatom, karboxil·-, -CC>2-(l-6 szénatomos alkil)-, hidroxil-, amino-, tetrazolilcsoport vagy -NHSO2CF3 képletű csoport.
Az ilyen vegyületek sói, szolvátjai és hidrátjai is az előnyös vegyületek közé tartoznak .
Az (a), (b) vagy (c) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekben az R4 csoport a gyűrű bármelyik pontján, sőt több pontján is elhelyezkedhet.
A találmány szerinti vegyületek különösen jól használhatók emlősökben a T-sejtek által médiáit immunitás elfojtására és emlősök olyan kóros állapotainak kezelésére, amelyekben a T- sejtek szerepet játszanak — ilyenek például az autoimmun be-
tegségek, a transzplantátum kilökődése, a psoriasis vagy a köszvény. Aautoimmun eredetűnek tekintett betegségek például a reumatoid arthritis, a szisztémás lupus erytematosus, a myasthenia gravis, az I. típusú diabétesz és a sclerosis multiplex.
A találmány szeri'nti vegyületek felhasználhatók továbbá a purin nukleozidok foszforolízis útján történő in vivő metabolikus lebomlásának inhibiálására, és ennek folytán a 2'- és/vagy 3'-mono- vagy didezoxipurin nukleozidok antivirális és tumorellenes hatásának potenciálására. így például felhasználhatók arra, hogy a 2',3'-didezoxiadenozint, a 2',3'-didezoxiguanozint vagy a 2',3'-didezoxiinozint retrovírus infekciók, például a szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) kezelésére potenciálják.
Ezen kívül felhasználhatók a 2'-dezoxiguanozin emlősökben fellépő tumor-ellenes/citotoxikus hatásának potenciálására.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatók továbbá olyan parazitabetgségek kezelésére, amelyekben a paraziták a PNP-t használják saját DNS-részeik (például a purinbázisok) felépítésére. A paraziták, például a malária kórokozói elpusztulnak, ha
PNP-jüket a találmány szerinti vegyületekkel inhibiáljuk.
A fenti tulajdonságok in vitro és in vivő vizsgálatokkal demonstrálhatók, ezekhez előnyösen emlősöket — mint patkány, egér, kutya borjú — vagy ezek izolált sejtjeit használjuk. In vitro vizsgálatokhoz alkalmazhatjuk a vegyületeket oldatok, például előnyösen vizes oldatok alakjában, in vivő pedig a vegyületeket enterálisan vagy parenterálisan, előnyösen orálisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Az in vitro dózis körülbelül 10-5 és 10~θ mólkoncentráció közötti, az in vivő dózis pedig a beadás módjától függően 0,01 és 50 mg közötti.
··· · • · ·
A PNP inhibíciót radiokémiái úton, a J.C. Sircar és munkatársai [J. Med. Chem. 29 1804 (1986)] által leírt módszer egy módosított változatával, a 14C-guaninból képződő 1 Az-guanózin mérésével határozhatjuk meg, ehhez enzimforrásként borjúlépet, továbbá ImM foszfátot 'alkalmazunk. Az eredményeket IC5q értékek alakjában adjuk meg, ez a vegyületnek az a koncentrációja, amely a guaninképződést 50 %-kal csökkenti.
Azt, hogy a találmány szerinti vegyületek milyen mértékben potenciálják a 2'-dezoxiguanozin (d-Guo) sejtnövekedést inhibiáló (citotoxikus) hatását, a következőképpen határozzuk meg: RPMI-1640 közegben MOLT-4 sejteket szaporítunk. A sejttenyészetek szuszpenziójához meghatározott koncentrációban (10 mM) hozzáadjuk a d-Guo-t és változó koncentrációkban a feltételezett PNP-inhibitort. A teljes 72 órás tenyésztési időszak utolsó 16 órájában a sejtszaporodás mérésére ^H-timidint adunk hozzá. A ^H-timidin beépülésének mértékét folyadékszcintillációs spektrometriával határozzuk meg. Ebből az értékből kiszámítjuk az IC^g-et, mint a PNP inhibitornak azon koncentrációját, amely ahhoz szükséges, hogy a ^H-timidin beépülését a kontroll-tenyészetekhez képest 50 %-kal csökkentse. Ez az I. S. Kazmers [Science, 24, 1137-1139 (1981)] által leírt és más irodalmi forrásokban is megtalálható módszer hasonló ahhoz, amit az előzőkben a PNP inhibitoroknak a d-Guo toxicitását potenciáló aktivitásának mérésére használtunk.
A PNP inhibíciót in vivő is meghatározhatjuk, lényegében az alábbi szakirodalmi helyen: [Agents and Action, 22, 379 (1987)] leírt módon, vagyis annak mérésével, hogy a vegyület milyen mértékben növeli a plazma inozin-szintjét patkányokban.
/ .• · ·· ···· ·· • · · · · ·· ··· · · · · · • · · · · ·
Az (I) általános képletű vegyületek hatásosságát egy T-sejt-mediált médiáit in vivő modellben egy dinitrofluor-benzolra (DNBF) szenzitivizált kontakt dematitis egérmodell alkalmazásával demonstrálhatjuk. A DNBF-et egy alkalmas hordozóanyagban helyileg alkalmaztuk fiatal felnőtt hím Balb/c egereken az 1. és 2. napon. A 6. napon az állatokat provokáljuk oly módon, hogy az egyik fülükre DNBF-et viszünk fel. A találmány szerinti vegyületeket egy alkalmas hordozóanyagban, a megfelelő dózisban alkalmazzuk. A hatásosságot többféle módon is meghatározhatjuk, például úgy, hogy a fül vastagságát tolómércével megmérjük. Az eredményeket a gyulladás %-os csökkenéseként adjuk meg. A módszer a WO94/23309 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben ismertetthez hasonló.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók bármely alkalmas, a szakmában ismert módszerrel és/vagy a találmány oltalmi körébe tartozó alábbi eljárásokkal.
Tehát a találmány további tárgya eljárás a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására. Ha az (I) általános képletű vegyületnek egy adott sztereoizomerjét kívánjuk előállítani, a találmány szerinti szintézist alkalmazhatjuk úgy, hogy a megfelelő homokirális anyagból indulunk ki, és/vagy a keverékekből az izomereket a hagyományos elválasztási módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiával rezolválhatjuk.
A találmány szerinti vegyületeket az alábbi eljárásokkal állíthatjuk elő. A leírásban és a képletekben — hacsak másképp nem jelöljük — R1, R2 , R2 , , R2, R®, X és n jelentése a fenti.
Látni fogjuk, hogy egyes esetekben a különböző vegyületekben szereplő funkciós csoportoknak, amelyeket meg is kívánunk tarta• · ni — például amino-, hidroxil- vagy karboxilcsoport — az egyes reakciók megkezdése előtt védett alakban kell jelen lenniük. Ilyen esetekben az adott reakció utolsó lépése lehet a védőcsoport eltávolítása. Az alkalmas védőcsoportokat az átlagosan művelt szakember jól i'smeri. Részletesebb adatok az alábbi szakirodalmi helyen találhatók: Protective Groups in The Organic Synthesis [Wiley Interscience, T.W. Greene, P. G. M.
Wutts] .
Tehát az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 jelentése aminocsoport, egy (II) általános képletű vegyületbol — amelyben R® jelentése egy alkalmas labilis csoport, például alkil-, így etil-, vagy aralkil-, például benzilcsoport — a védőcsoportot eltávolítjuk.
Ezt végrehajthatjuk az ilyen reakcióknál szokásosan alkalmazott körülmények között, például hidrolízissel. így például a reakciót végrehajthatjuk egy szerves oldószert, például valamilyen étert, Így egy ciklikus étert — mint tetrahidrofurán —, egy amidot, például valamilyen szubsztituált amidot — mint dimetil- formamid — vagy egy alkoholt, például etanolt tartalmazó oldószerben, például vízben, egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az oldószerelegy visszafolyási hőmérsékletén.
Ha pedig az R8 csoport hidrogénezéssel bontható, akkor ezt alkalmazzuk a védőcsoport eltávolítására. így a reakciót végrehajthatjuk egy inért oldószerben, például egy alkoholban — mint etanol —, egy átmeneti fém katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium jelenlétében, alacsony, előnyösen környezeti • ·
ζ .· * hőmérsékleten.
Ha az (I) általános képletű vegyületnek egy adott sztereói zomerjét kívánjuk előállítani, ezt megoldhatjuk a hagyományos rezolválási módszerekkel, például nagynyomású folyadékkromatográfiával. Kívánt esetben azonban a kapcsolási reakcióhoz használhatjuk a megfelelő homokirális kiindulási anyagokat, amelyek az (I) általános képletű vegyület kívánt sztereoizomerjét eredményezik.
A (II) általános képletű közbenső termék egy (III) általános képletű vegyület átrendezésével állítható elő. Az átrendezést az ilyen reakcióknál szokásosan alkalmazott, a J. Wang és munkatársai [J. Org. Chem., 53 5617 (1988)] által leírt körülmények között hajtjuk végre. így végezhetjük valamilyen, például inért szerves oldószerben, például éterben, így egy ciklikus éterben — mint tetrahidrofurán —, amidban, például valamilyen szubsztituált amidban — mint dimetil-formamid — vagy alkoholban, például etanolban, egy szervetlen bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-metoxid jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen az adott oldószer visszafolyási hőmérsékletén.
A (III) általános képletű közbenső termékeket a (IV) általános képletű tiokarbamid-származékokból állíthatjuk elő. Ezt a transzformációt a J. Wang és munkatársai [J. Org. Chem., 53,
5617 (1988)] által leírt módon hajtjuk végre. így a reakció végbemehet környezeti, előnyösen 20 és 30°C közötti hőmérsékleten egy inért szerves oldószer, például éter, így egy ciklikus éter — mint tetrahidrofurán -, amid, például valamilyen szubsztituált amid — mint dimetil-formamid — vagy egy nitril, például /
• · · · · acetonitril, és egy diimid, például diciklohexil-karbodiimid j elenlétében.
A találmány tárgyát képezi a (II) általános képletű közbenső termékek előállítása (IV) általános képletű közbenső termékekből oly módon, hogy' a fenti reakciókat egy lépésben hajtjuk végre.
A (IV) általános képletű tiokarbamid-származékok az (V) általános képletű aminok és a (VI) általános képletű izotiocianátok reakciójával állíthatók elő. Ezt a reakciót a J. Wang és munkatársai [J. Org. Chem., .53., 5617 (1988)] által leírt módon, például alacsony, előnyösen környezeti hőmérsékleten egy inért szerves oldószer, például éter, így egy ciklikus éter — mint tetrahidrofurán —, nitril — például acetonitril — vagy egy halogénezett szénhidrogén — például metilén-diklorid — és adott esetben egy bázis, például szerves bázis, így valamilyen amin — például trietil-amin — jelenlétében hajtjuk végre.
A (VI) általános képletű tiokarbamátokat a J. Wang és munkatársai [J. Org. Chem., 53., 5617 (1988)] által leírt általános módszerrel állíthatjuk elő.
Az átlagosan művelt szakember tudja, hogy az ilyen reakciókat sokféle módon végezhetjük; ezek leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyen: [Advanced Organic Chemistry (4th edition), J. March, Wiley Interscience, p 1216-1218]. Például oldószerként alkalmazhatunk vizet, adott esetben egy inért szerves oldószert, például étert, így egy ciklikus étert — mint tetrahidrofurán — vagy amidot, például valamilyen szubsztituált amidot — mint dimetil-formamid —, és a reakciót nátrium-ditionát jelenlétében, megemelt, például 65 és 80°C °C közötti hőmérsék• · • · • ·· létén hajtjuk végre.
A (VII) általános képletű nitroszármazékok a (Vili) általános képletű pirimidinonok és a (IX) általános képletű aminok reakciójával állíthatók elő. Ezt a reakciót az átlagosan művelt szakember számára isme'rt, szokásos körülmények között, például egy inért szerves oldószerben, így éterben, például egy ciklikus éterben — mint tetrahidrofurán —, amidban, például valamilyen szubsztituált amidban — mint dimetil-formamid — vagy egy alkoholban, például etanolban, magas hőmérsékleten, előnyösen az oldószer forráspontján, egy szerves bázis, így valamilyen amin, például trietil-amin vagy egy ciklikus amin, például N-metil-morfolin jelenlétében hajthatjuk végre.
A (VIII) általános képletű nitroszármazékok előállítását C. Temple és munkatársai [Nucleic Acid Chemistry, Volume (I) 47-52 (1978), Wiley New York, Eds L. B. Townsend és munkatársai] írták le.
A találmány további tárgyát képezi, hogy az (V) általános képletű közbenső termékek (X) általános képletű pirimidin-származékokból is előállíthatók, úgy, hogy ezeket valamilyen nitrogén-szubsztitúcióra alkalmas vegyülettel reagáltatjuk.
A reakciót az ilyen aminálási reakciók szokásos körülményei között, például egy oldószerben, így vízben vagy egy szerves oldószerben, például ecetsavban vagy szerves oldószerek vizes elegyeiben, nátrium-nitrit jelenlétében, alacsony, például 0°C és szobahőmérséklet közötti — így 10°C és szobahőmérséklet közötti — hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az átlagosan művelt szakember száméra ismert feldolgozási műveletek után a maradékot szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékle• · * ·· ··« ··· · · · · · · · · · ten egy redukélószer, például nátrium-ditionit jelenlétében feloldhatjuk egy alkalmas oldószerben, például vízben, adott esetben egy másik oldószer, például egy inért szerves oldószer, így éter, például egy ciklikus éter — mint tetrahidrofurán — vagy amid, például varamilyen szubsztituált amid - mint dimetil-formamid — jelenlétében.
A (X) általános képletű pirimidin-származékok a (IX) általános képletű közbenső termékekből és (IX) általános képletű aminokból állíthatók elő a (VII) általános képletű közbenső termékek előállításánál használthoz hasonló körülmények között, amelyeket C. W. Noell és munkatársai [J. Med. Chem., 5., 558 (1962)] írtak le.
A (IX) általános képletű aminok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy az átlagosan művelt szakember száméra ismert módszerekkel előállíthatok. Ebbe szükséges esetben beletartozhat homokirális kiindulási anyagok alkalmazása az (I) általános képletű vegyület egyik izomerjének előállítására.
A találmány további tárgyát képezi, hogy olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben jelentése hidrogénatom, és
R jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, (XII) általános képletű vegyületekből hidrolízissel előállíthatok.
A reakciót a hidrolízisnél szokásos körülmények között, például egy oldószerben, így vízben, adott esetben egy másik oldószer, például egy inért szerves oldószer, így egy alkohol - mint metanol - vagy egy amid, például valamilyen szubsztituált amid — mint dimetil-formamid — és egy szervetlen, hidroxidiont tartalmazó bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében, magas hőmérsékleten, például az oldószer forráspontján hajtjuk végre.
• · ·· · · ··· · • · β
A (XII) általános képletű közbenső termékeket úgy állítjuk elő, hogy egy (XIII) általános képletű purinszármazékot kapcsolunk egy (XIV) általános képletű közbenső termékkel, amelyben R9 jelentése halogénatom vagy egy alkalmas lehasítható csoport, például egy alkilszulfbnát-észter-, így metánszulfonát-észtervagy egy arilszulfonát-észter-, például 4-toluolszulfonát-csoport.
A (XIII) általános képletű közbenső termékek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy az átlagosan művelt szakember számára kézenfekvő módszerekkel előállíthatók.
A kapcsolási reakciót az ilyen reakcióknál szokásos körülmények között, például egy oldószerben, így egy inért szerves oldószerben, például valamilyen éterben, amely lehet egy ciklikus éter — mint tetrahidrofurán — egy amidban, például valamilyen szubsztituált amidban — mint dimetil-formamid — vagy egy alkoholban - mint metanol - egy alkalmas bázis, például valamilyen szervetlen bázis - mint kálium-karbonát — vagy egy szerves bázis, például egy amin — mint trietil-amin — jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C-on hajtjuk végre.
A (XIV) általános képletű közbenső termékek kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy a kereskedelemben kapható vegyületekből könnyen, az átlagosan művelt szakember számára ismert módszerekkel előállíthatók. lőállíthatók. Ebbe szükséges esetben beletartozhat homokirális kiindulási anyagok alkalmazása az (I) általános képletű vegyület egyik izomerjének előállítására.
A találmány további tárgyát képezi, hogy (I) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű közbenső termékekből
is előállíthatok a védőcsoport eltávolításával. Ha R^-θ jelentése például benzil- vagy szubsztituált benzilcsoport, ez az ilyen csoportok eltávolításához szokásosan alkalmazott körülmények között eltávolítható. Például a reakciót végrehajthatjuk hidrogénatmoszférában, s/obahőmérsékleten, egy oldószerben, így alkoholban — mint metanol —, adott esetben egy sav, például valamilyen szervetlen sav — mint sósav — és egy katalizátor, például aktívszénen megkötött palládium jelenlétében.
A (XV) általános képletű közbenső termékeket egy (XVI) általános képletű purin-származék és egy (XIV) általános képletű közbenső termék — amelyben és R^ jelentése a fenti — kapcsolásával állíthatjuk elő.
A kapcsolási reakciót az ilyen reakcióknál szokásos körülmények között, például egy oldószerben, így egy inért szerves oldószerben, például amidban, így egy szubsztituált amidban — mint dimetil-formamid — egy alkalmas bázis, például valamilyen szervetlen bázis - mint nátrium-hidrid — jelenlétében, szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 80°C-on hajtjuk végre.
A (XVI) általános képletű közbenső termékeket az S. Ram és munkatársai [Heterocycles 1978, 22 (1984)] vagy az M.-Y. Chae és munkatársai [J. Med. Chem. 359 38(2) (1995)] által leírt módszer egy módosított változatával állíthatjuk elő.
A találmány további tárgyát képezi, hogy a (XVI) általános képletű közbenső termékeket olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is felhasználhatjuk, amelyekben R^ jelentése a fent megadottaktól eltérő. Ehhez a fentiekkel azonos módon állítjuk elő a (XV) általános képletű közbenső terméket, amelyben ·· • · · · ·· ··· ·«· • · · · jelentése a már megadottakon kívül lehet hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkil)-R® általános képletű csoport, aril-, heteroaril-, szubsztituált heteroaril-, 3-9 szénatomos cik.loalk.ilvagy szubsztituált 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport, és jelentése a fenti; ha R5' jelentése aril- vagy heteroarilcsport, akkor n értéke 1 vagy 2.
(I) általános képletű vegyületek más (I) általános képletű vegyületek átalakításéval is előállíthatok. Ha például az (I) általános képletű vegyületben az szubsztituens egy R4 csoportot tartalmaz - ahol R4 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport, és R^ jelentése karboxilcsoport —, akkor ez az átlagosan művelt szakember számára ismert módszerekkel átalakítható olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben r6 jelentése -CC>2~(l-6 szénatomos alkil)-csoport.
Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik minden új kiindulási anyag és az előállításukra szolgáló eljárások.
A kapott vég- vagy közbenső termékek bármely keveréke a komponensek fizio-kémiai eltérései alapján, ismert módszerekkel — például kromatográfiával, desztllációval, frakcionált kristályosítással vagy pedig az adott körülmények között célszerű vagy lehetséges esetben sóképzéssel — a tiszta vég- vagy közbenső termékekre szétválasztható.
A találmány szerinti vegyületeket vagy közbenső termékeket megkaphatjuk hidrátjaik alakjában is, vagy úgy, hogy a kristályosításukhoz használt oldószer(eke)t tartalmazzák.
A találmány további tárgya eljárás a purin nukleozid foszforilázzal kapcsolatos, a fentiekben felsorolt betegségekben szenvedő paciensek — köztük az ember és/vagy a tej-, hús- vagy ··· · ·· • · · · · · ·· • ·· ··· ··· · · *···« ···
- 18 szőrmeiparban vagy háziállatként tenyésztett emlős állatok — kezelésére, amelynek során hatóanyagként (I) általános képletű purin nukleozid foszforiláz inhibitorokat alkalmazunk.
Tehát az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók többek között autoimmúh betegségek, a transzplantátum kilökődése, a psoriasis, köszvény, reumatoid arthritis, myasthenia gravis, az I. típusú diabétesz, a discoid és szisztémás lupus erytematosus, a sclerosis multiplex, T-sejtes rákok — köztük a T-sejtes leukémia és a T-sejtes bőr-lymphoma —, az atopiás dermatitis, kontakt dermatitis vagy más krónikus allergiás állapotok, ekcéma, a bélgyulladás vagy malária kezelésére. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók olyan vírus- és tumor-ellenes purin nukleozidok antivirális és tumor-ellenes hatásának potenciálására, amelyeket a PNP képes metabolikusan lebontani.
Tehát a találmány további tárgya eljárás vírus- és tumorellenes purin nukleozidok emlősökben végbemenő foszforolizisének és metabolikus lebontásénak gátlására, ami abból áll, hogy az arra rászoruló emlősnek egy találmány szerinti vegyületbol külön vagy adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva purin nukleozid foszforiláz inhibitorként hatásos mennyiséget adunk be. Közelebbről a találmány tárgya eljárás a szakmában ismert purin nukleozidok — például a 2'-dezoxiguanozin, 2',3'-didezoxiinozin, 2',3'-didezoxiguanozin vagy 2',3'-didezoxiadenozin — foszforolizisének és metabolikus lebontásának gátlására.
A találmány további tárgya eljárás a 2'- vagy 3'-monodezoxipurin nukleozidok vagy 2',3'-didezoxipurin nukleozidok vírus·«· · • · · · ♦ · · * ·« ··» ·♦· · · ♦ ···· ··· ·· ·· ·· · · ·· vagy tumor-ellenes hatásának potenciálására emlősökben, ami abból áll, hogy az arra rászoruló emlősnek egy találmány szerinti vegyületbol külön vagy az említett nukleozidok valamelyikével együtt, és előnyösen egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombiríalva purin nukleozid foszforiláz inhibitorként hatásos mennyiséget adunk be.
A találmány tárgya közelebbről eljárás a szakmában ismert 2',3'-didezoxipurin nukleozidok — például a 2',3'-didezoxiinozin, 2',3'-didezoxiguanozin vagy 2',3'-didezoxiadenozin — hatásának növelése vagy potenciálása retrovírus infekciók, például HIV-retrovirus infekciók (szerzett immunhiányos szindróma,
AIDS) kezelésére. A 2',3'-didezoxipurin nukleozidok a szakmában ismertek, mint a HIV-retrovirus fertőző hatásának inhibitorai, amelyeket a PNP metabolikus úton lebont, ennek leírása megtalálható például az alábbi szakirodalmi helyen: Biochemical Pharmacolgy [22, 3797 (1987)]. Ezeket a vegyületeket gyógyászatilag elfogadható, a HIV-retrovirus fertőzést hatásosan gátló dózisban adjuk be; előnyösen a lehető legkisebb hatásos dózist alkalmazzuk .
A találmány további tárgya emlősöknek, köztük az embernek enterális — például orális —, rektális, helyi, parenterális úton vagy spray belégézese útján beadható, a purin nukleozid foszforiláz aktivitásának inhibiálására és ezen aktivitással kapcsolatos betegségek kezelésére használható gyógyszerkészítmények, amelyek hatásos mennyiséget tartalmaznak egy találmány szerinti, farmakológiailag aktív vegyületbol önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt. A parenterális kifejezés a leírásban jelenti többek között a szubkután ·· injekciókat, az intravénás, intrasternális injekciókat és az infúziós módszereket is.
A hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények lehetnek orális beadásra alkalmas alakban, például tabletták, rombusz-gyógyszerek, cukorkák, vizes vagy olajos szuszpenziók, diszpergálható porok vagy granulátumok, emulziók, lágy vagy kemény kapszulák, szirupok vagy elixirek alakjában. Az orális beadásra szánt készítményeket a gyógyszerkészítmények gyártásában használatos módszerek bármelyikével előállíthatjuk, és ezek a készítmények tartalmazhatnak egy vagy több segédanyagot - éspedig édesítő-, ízesítőszereket, színezékeket, tartósítószereket —, hogy gyógyászatilag elegáns és ízetes készítményt kapjunk. A tabletták a hatóanyagot a tablettagyártáshoz szükséges, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható segédanyagokkal összekeverve tartalmazhatják. A segédanyagok lehetnek például inért hígítószerek — mint kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-foszfát —; granuláló- és dezintegráló (a tabletta szétesését elősegítő) szerek, például kukoricakeményitő vagy alginsav; kötőanyagok, például keményítő, zselatin vagy akácra; lubrikánsok (síkosító szerek), például magnézium-sztearát, sztearinsav vagy talkum. A tabletták készülhetnek bevonat nélkül, vagy ismert módszerekkel elláthatók olyan bevonattal, amely a tabletta szétesését és a gyomor/bél-traktusban történő felszívódását késlelteti, ezáltal hosszabb időn át tartós hatást eredményez. Késleletető anyagként használhatunk például gliceril-monosztearátot vagy gliceril-disztearátot.
Továbbá a tabletták bevonására alkalmazhatjuk a 4,256,108, a 4,166,452 vagy a 4,256,874 számú amerikai egyesült államokbeli ·· ·· ·«»· ·· • · · · V · ·♦ ··♦ ··· · · • · · « « · * szabadalmi leírásban ismerteit, a késleltett hatóanyagleadású ozmotikus gyógyszertabletták készítésére szolgáló módszert.
Az orális beadásra szánt gyógyszerkészítmények lehetnek továbbá kemény zselatinból készült kapszulák, amelyek a hatóanyagot egy inért sziláTrd hordozóanyaggal — mint kalcium-karbonát, kalcium-foszfát vagy kaolin — összekeverve tartalmazzák, vagy lágy zselatinkapszulák, amelyekben a hatóanyag vízzel vagy valamilyen olajos közeggel, például mogyoró-olajjal, folyékony paraffinnal vagy olívaolajjal van összekeverve.
A vizes szuszpenziók a hatóanyagokat a szuszpenziók készítéséhez szükséges segédanyagokkal összekeverve tartalmazhatják. Ilyen segédanyagok a szuszpendálószerek, például a nátrium-karboxi-metil-celluóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz, nátrium-alginát, poli(vinil-pirrolidon), tragakantgumi, akácmézga; a diszpergáló- vagy nedvesítőszerek lehetnek természetes foszfati dók — például lecitin —, vagy egy alkilén-oxidnak zsírsavakkal képzett kondenzációs termékei, például polioxi-etilén-sztearát, vagy etilén-oxidnak hosszú szénláncú alifás aloholokkal képzett kondenzációs termékei, például heptadekaetilén-oxi-cetanol, vagy etilén-oxidnak zsírsavakból és valamilyen hexitbol származó félészterekkel képzett kondenzációs termékei, például a polioxi-etilénnnek zsírsavakból és hexitanhidridekből származó félészterekkel képezett termékei, mint a polioxi-etilén-szorbitán-monooleát. A vizes szuszpenziók tartalmazhatnak továbbá egy vagy több tartósítószert - mint például n-propil-p-hidroxi-benzoát -, egy vagy több színezékeket, egy vagy több ízesítőszert és egy vagy több édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint.
• ·
- 22 Az olajos szuszpenziókat úgy formulálhatjuk, hogy a hatóanyagot valamilyen növényi olajban — például arachis-, olíva-, szezám- vagy kókuszolajban — vagy ásványi olajban, például folyékony parafinban szuszpendáljuk. Az olajos szuszpenzió tartalmazhat sűrítőszert, például méhviaszt, kemény parafint vagy cetli-alkoholt. Édesítőszerként a fent felsoroltakat használjuk, és ízesítőszert is alkalmazhatunk, hogy jó ízű orális készítményt kapjunk. Ezek a készítmények egy antioxidáns, például aszkorbinsav hozzáadásával tartósíthatok.
A diszpergálható porok és granulátumok, amelyekből víz hozzáadásával vizes szuszpenzió készíthető, a hatóanyagot egy diszpergáló- vagy nedvesítőszerrel, szuszpendálószerekkel és egy vagy több tartósítószerrel elkeverve tartalmazzák. Az alkalmas diszpergáló- és nedvesítőszereket már felsoroltuk, ezeken kívül a készítmény például édesítő-, ízesítőszereket és színezékeket is tartalmazhat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények lehetnek olajos-vizes emulziók is. Az olajos fázis lehet egy növényolaj — például olíva- vagy arachisolaj —, ásványi olaj, például folyékony parafin vagy ezek keverékei. Emulgeálószerként alkalmazhatunk a természetben előforduló gumikat — például akécmézgát vagy tragakantgumit —, természetes foszfatidokat — mint szójabab vagy lecitin —, zsírsavakból és hexitanhidridekből származó észtereket és félésztereket, például szorbitán-monooleátot, vagy az ilyen félésztereknek etilén-oxiddal képzett kondenzációs termékeit, például polioxi-etilén-szorbitán-monooleátot. Az emulziók édesítő- és ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
A szirupok és elixírek formulálhatók édesítőszerekkel, ·· *· ·«·· ·· ♦ · · · · · ·· ·»· ··· · · • · · · · « · ·· ·· » > »· amilyen például a glicerin, propilénglikol, szorbit vagy szacharóz. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá demulcenst (fájdalomcsillapító/gyulladáscsökkentő/lágyítószer), tartósítószert, valamint ízesítőszereket és színezékeket. A gyógyszerkészítmények lehetnek stferil, injektálható vizes vagy olajos szuszpenziók. Az ilyen szuszpenziókat a szakmában ismert módszerekkel, a fent említett diszpergáló- vagy nedvesítőszerek és szuszpendálószerek alkalmazásával formulálhatjuk. A steril, injektálható készítmény lehet továbbá egy nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy oldószerrel, például 1,3-butándiollal készített steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió. Hordozóanyagként és oldószerként használhatunk vizet, Ringer-oldatot vagy izotóniás nátrium-klorid—oldatot. Ezen kívül oldó vagy szuszpendáló közegként fixált olajokat is szoktak használni. E célra fixált olajok bármely keverékét alkalmazhatjuk, beleértve a mono- és digilicerideket. Az injektálható készítmények zsírsavakat, például folsavat is tartalmazhatnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket végbélen át, kúpok alakjában is beadhatjuk. Ezek a készítmények úgy állíthatók elő, hogy a hatóanyagot egy alkalmas nem irritáló segédanyaggal keverjük, amely normál hőmérsékleten szilárd, de a rektális hőmérsékleten folyékony, így a végbélben megolvad, és leadja a hatóanyagot. Ilyen anyag például a kakaóvaj és a polietilénglikolok .
Helyi alkalmazáshoz a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó krémekeket, kenőcsöket, zseléket, oldatokat vagy szuszpenziókat használunk. A leírásban a száj - és toroköblítő szerek használatát is helyi alkalmazásnak ·· tekintjük.
A fent felsorolt kóros állapotok kezeléséhez körülbelül 0,05 és körülbelül 2000 mg/testtömeg-kg közötti dózist alkalmazunk, ez paciensenként körülbelül 2,5 mg és körülbelül 100 g közötti napi dózist jelent. Például a reumatoid arthritis hatásosan kezelhető körülbelül 0,01-100 mg vegyület/testtömeg-kg/nap dózis beadásával (vagyis paciensenként körülbelül 0,5 mg és körülbelül 7 g közötti napi dózissal).
A kezelendő pacienstől és a beadás módjától függ, hogy mennyi hatóanyagot keverünk össze a hordozóanyagokkal az egységdózisforma előállítására. Például humángyógyászati célra szánt orális készítményben ez a mennyiség a készítménynek körülbelül 5 - körülbelül 95 %-a között változik. Az egységdózisformák általában körülbelül 1 - körülbelül 500 mg hatóanyagot tartalmaznak.
Az egyes pacienseknél használandó dózisok nagysága azonban egy sor tényezőtől, köztük az alkalmazott vegyület aktivitásától, a beteg életkorától, testtömegétől, általános egészségi állapotától, nemétől, az adagolás időtartamától és módjától, a kiválasztás mértékétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és a kezelendő állapot súlyosságától függ.
Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek és előállításuk közbenső termékeinek ismertetésére szolgálnak.
1. Közbenső termék: 2-Amino-5-nitro-4-(2'-metil-furanil-metil-amino)-pirimidin-6-C1H3-on
A C. Temple és munkatársai [Nucleic Acid Chemistry, Vol. I (1978), Wiley,, NY, P47-52] által leírt 2-amino-4-klór-5-nitro'#< · • ·· <· · • •999 « · · • ·· »«· 9·9 · 9 ····· ♦ · « *·· ·· ·· « · 99
- 25 -pirimidin-6-[IH]-ónból 2 g-ot 45 ml etanolban szuszpendálunk,
1,1 g trietil-amint és 1,1 g tetrahidrofuril-amint adunk hozzá, és 1,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és leszűrjük. A maradékot kétszer 20 ml vízzel, maj'd 5 ml etanollal mossuk, a szilárd anyagot egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, igy 2,5 g halványsárga szilárd anyagot kapunk.
TLC (vékonyréteg-kromatográfia) Rf - 0,10 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
2. Közbenső termék: 2-Amino-4-(21 -tetrahidrofuranil-metil-amino)-5-{1-[3-(etoxi-karbonil)-tloureido]}-plrimidin-6-[IH]-on
1,0 g 1. közbenső terméket 65-80°C-os vízben szuszpendélunk, és kis részletekben 4,5 g nátrium-ditionitot adunk hozzá. Fél óra múlva a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és 40 ml acetonban szuszpendáljuk. Ezután 1,5 g etoxi-karbonil-izotiocianátot adunk hozzá, a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jéggel lehűtjük. A szuszpendált szilárd anyagot leszűrjük, 10 ml acetonitrillel mossuk, és vákuumban szárítjuk, ily módon 0,5 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,3 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
3. Közbenső termék: Etil-6-amino-4-(2'-tetrahidrofuranil-metil-amino)-oxazolo-[5,4-d]-pirimidin-2-karbamát
0,42 g 2. közbenső terméket 20 ml dimetil-formamidban oldunk, és egyszerre hozzáadunk 0,73 g Ν,N'-diciklohexil-karbodiimidet. A reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alatt *» «·<· forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot forró toluollal kezeljük, a szilárd anyagot leszűrjük, és forró toluollal mossuk. A maradékot vákuumban szárítva 0,31 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,45 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
4. Közbenső termék: 2-Amino-5-nitro-4-(2'-tetrahidropiranil-metil-amino)-pirimidin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet a GB 1031916 számú brit szabadalmi leírásban ismertett 2-amino-metil-tetrahidropiránból, az 1. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf - 0,3 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
5. Közbenső termék: 2-Amino-4-(21-tetrahidropiranil-metil-amino)-5-{1-[3-(etoxi-karbonil)-tioureido]}-pirimidin-6-C1H1-on
A cím szerinti vegyületet a 4. közbenső termékből, a 2. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,3 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
6. Közbenső termék: Etil-6-amino-4-(21-tetrahidropiranil-metil-amino)-oxazolo-[5,4-dl-pirimidin-2-karbamát
A cím szerinti vegyületet az 5. közbenső termékből, a 3. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,5 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
7. Közbenső termék: (R)-2-Hidroxi-metil-tetrahidropirán
Az S.-Kang és munkatársai [Tét. Asym. 1995, 6(i), 97-100]
V <
··«
2Ί által ismertett (R)-2-hidroxi-metil-2,3-dihidropiránból 0,23 g-ot ml etanolban oldunk, és keverés közben hozzáadunk 10 %-os, aktívszénen megkötött palládiumot. Az egészet beletesszük egy Parr reakcióedénybe, 680 kPa hidrogénnyomás alatt 5 órán át keverjük, majd az oldátot leszűrjük, vákuumban bepároljuk, így 0,2 g sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet. 1HNMR (400 MHz, DMSOdg): 1,0 (m, 1H), 1,5 (m, 5H), 1,8 (széles s, 1H) , 3,3 (m, 3H) , 3,8 (d, 1H) , 4,5 (széles s, 1H) .
8. Közbenső termék: (R)-Metil-szulfonil-oxi-metil-tetrahidropirán
0,85 g 7. közbenső termékhez 2 ml trietil-amint adunk, és jégfürdőben nitrogénatmoszférában 0°C-ra hűtjük. Injekciós tűvel cseppenként hozzáadunk 0,62 ml metánszulfonil-kloridot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük. A keverést további 5 órán át folytatjuk, azután a terméket szilícium-dioxidra bepároljuk, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 1,31 g sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,6 (50 % etil-acetátot tartalmazó hexánban).
9. Közbenső termék: (R)-2,8-diamino-6-benzil-oxi-9-[2-(tetrahidropiranil-metil)]-purin
A Chae és munkatársai [J. Med. Chem. 359-365 38(2) (1995)] által leírt 2,8-diamino-6-benzil-oxi-purinból 0,23 g-ot 2 ml dimetil-formamidban oldunk, és nitrogénatmoszférában 45 percig keverjük. Ezután hozzáadunk 0,17 g 7. közbenső terméket 1,5 ml dimetil-formamidban oldva, a reakcióelegyet fokozatosan 80°C-ra ·· ··* ··« ·
V
- 28 melegítjük, majd 20 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A terméket szilícium-dioxidra bepároljuk, és gyorskromatográfiával tisztítjuk, így 43,7 mg barnássárga szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,8 (metanol 'és metilén-diklorid 50 %-os elegyében).
10. Közbenső termék: (S)-2-hidroxi-metil-tetrahidropirán
A 10. közbenső terméket a 7. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő, így halványsárga olajat kapunk.
1HNMR (400 MHz, CDClg): 1,3 (m, 1H), 1,5 (m, 4H), 1,8 (m, 1H), 2,3 (széles s, 1H), 3,5 (m, 4H), 4,0 (m, 1H).
11. Közbenső termék: (S)-Z-Metil-szulfonil-oxi-metil-tetrahidropirán
A 11. közbenső terméket a 8. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő, így halványsárga, viszkózus olajat kapunk. TLC Rf = 0,49 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
12. Közbenső termék: (S)-2,8-diamino-6-benzil-oxi-9-[2'-(tetrahidropiranil-metil)]-purin
A cím szerinti vegyületet a 11. közbenső termékből, a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,8 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
13. Közbenső termék: 2-(Metil-szulfonil-oxi-metil)-6-(metil· -te trahidropirán)
A 13. közbenső terméket a 8. termékhez hasonlóan 2-hidroxi-metil-2,3-dihidropiránból az E.I. Klimova és munkatársai [Zh.
·· t
·*· ·* • · ·· • · ·· ·· ··♦ ·· ?··· ··· «
• »
Org. Khim., 6, 413-418 (1970)] által leírt módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,26 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
14. Közbenső termék: (S)-2,8-diamino-6-benzil-oxi-9-[2 ' -6'-metil-tetrahidropiranil)-metil]-purin
A cím szerinti vegyületet a 13. közbenső termékből, a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,82 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
15. Közbenső termék: 2-(Metil-szulfonil-oxi-metil)-4-(metil- tetrahidropirán)
A 15. közbenső terméket a 8. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő, így 0,35 g 2-hidroxi-metil-4-metil-tetrahidropiránból kiindulva {ismertetését lásd: B. L. Eliel és munkatársai [Org. Mag. Rés., 21, 95-107 (1983)]} 0,43 g 15. közben ső terméket kapunk sárga olaj alakjában.
TLC Rf = 0,64 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
16. Közbenső termék: 2,8-diamlno-6-benzil-oxi-9-[2'-(4'-metil-tetrahidropiranil)-metil]-purin
A cím szerinti vegyületet a 15. közbenső termékből, a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,87 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
17. Közbenső termék: 2-(Metil-szulfonil-oxi-metil)-transz-4,6-(dimetil-tetrahidropirán)
A 17. közbenső terméket a B. L. Eliel és munkatársai [Org. Mag. Rés., 21, 95-107 (1983)] által ismertetett 4,6-dimetil-2V r
: .·*..·· ϊ···.··. t .·*. :··. ···. · ί « » · Λ Λ. Λ Λ 30
-(hidroxi-metil-tetrahidropirán)-ból a 8. termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,83 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
18. Közbenső termék: 2,8-diamino-6-benzll-oxl-9-[2'-(41,6'-dimetil-tetrahldroplranll)-metil]-purin
A 18. közbenső terméket a 17. közbenső termékből, a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,85 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
19. Közbenső termék: terc-Butil-6-(acetoxi-metil)-tetrahidro -2H-pirán-2-acetát g Alumínium-trikloridot nitrogénatmoszférában -78°C-ra hűtünk, és 15 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Ezután cseppenként hozzáadjuk 1 g transz-6-benzolszulfonil-tetrahidro-2Hpirán-2-metanol-acetát {leírását lásd: S. V. Ley és munkatársai [Tetrahedron 45 (13), 4293 (1989)]} és 1,37 g 1-terc-butil-oxi-1-(trimetil-szilil-oxi)-étén 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet -78°C-on 2,5 óráig, majd szobahőmérsékleten 1,5 óráig keverjük, azután a reakciót 1M sósav-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, a nyers terméket gyorskromatográfiával , etil-acetát és hexán 50 %-os elegyének alkalmazásával tisztítjuk, így 187 mg-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,6 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
20. Közbenső termék: terc-Butil-6-(hidroxi-metil)-tetrahidro -2H-pirán- 2 -acetát ··· .·· ·« ···
0,19 g 19. közbenső termékhez 0,19 g kálium-karbonátot és
3,5 ml metanolt adunk, és szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk, így 0,11 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,33 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
21. Közbenső termék: terc-Butil-6-(metil-szulfonil-oxi-metil)-tetrahidro-2H-pirán-2-acetát
A cím szerinti vegyületet a 20. közbenső termékből a 8. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,4 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
22. Közbenső termék: 2,8-Diamino-6-benzil-oxi-9-[21 - (61-terc-butoxi-karbonil-metil)-tetrahidro-[2H]-piranil-metil]-purin
A cím szerinti vegyületet a 21. közbenső termékből a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,3 (etil-acetátban)
23. Közbenső termék: transz-tetrahidro-2-(acetoxi-metil)-6-prop-2-enil-[2H]-pirán g Alumínium-trikloridot nitrogénatmoszférában -78°C-ra hűtünk, és 15 ml metilén-dikloridot adunk hozzá. Ezután cseppenként hozzáadjuk 1 g transz-6-benzolszulfonil-tetrahidro-2H-pírán-2-metanol-acetát {leírását lásd: S. V. Ley és munkatársai [Tetrahedron 45 (13), 4293 (1989)]) és 835 mg allil-trimetil-szilán 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át -78°C-on, majd 1 órán át -35°C-on keverjük, •••· « • · ••υ · • · · ·· · · · azután a reakciót 1M sósav-oldat hozzáadásával befagyasztjuk. A reakcióelegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, a nyers terméket gyorskromatográfiával, 40 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal tisztítjuk, így 414 mg-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,6 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
24. Közbenső termék: transz-tetrahidro-2-(hidroxi-metil)-6-prop-2-enil-2H-pirán
A cím szerinti vegyületet a 23. közbenső termékből a 20. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,37 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
25. Közbenső termék: transz-tetrahidro-2-(metil-szulfonil-oxi-metil)-6-prop-2-enil-2H-pirán
A cím szerinti vegyületet a 24. közbenső termékből a 21. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,45 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
26. Közbenső termék: (S*,S*)-2,8-Dlamino-6-benzll-oxi-9- [2'-(6’-propil)-tetrahidro-2H-piranil-metil]-purin
A cím szerinti vegyületet a 25. közbenső termékből a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,55 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban)
27. Közbenső termék: transz-tetrahidro-2-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-prop-2-enil-2H-pirán
3,75 g 24. közbenső termékhez 20 ml dimetil-formamidot,
3,6 g imidazolt és 4 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, • ·
- 33 és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Etil-acetát és hexán 50 %-os elegyével végzett gyorskromatográfiával 5,14 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,65 (etil-acfetát és hexán 50 %-os elegyében).
28. Közbenső termék: transz-2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-6-hidroxi-propil-tetrahidro-2H-pirán
2,7 g 27. közbenső termékhez nitrogénatmoszférában 10 ml tetrahidrofuránt adunk, és jégfürdőben lehűtjük. Bór-hidrogén— -tetrahidrofurán (BH3.THF) 1M tetrahidrofurános oldatából cseppenként hozzáadunk 5 ml-t, szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, ismét lehűtjük 0°C-ra, hozzáadunk 30 ml 1M nátrium-hidroxid—oldatot és 10 ml 27 térfogat%-os hidrogén-peroxid—oldatot, majd 3,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Etil-acetátos extrakcióval és 30 % etil-acetátot tartalmazó hexánnal végzett gyorskromatográfiával 0,54 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből .
TLC Rf = 0,3 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
29. Közbenső termék: transz-6-Benzil-oxi-propil-2-terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-tetrahidro-2H-pirán mg 60 %-os ásványolajos nátrium-hidrid—diszperziót 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 0,54 g
28. közbenső terméket. A keveréket 30°C-ra melegítjük, 15 percig keverjük, majd visszahűtjük szobahőmérsékletre. Ezután 0,27 ml benzoil-bromidot adunk hozzá, majd 4,5 órán át keverjük. Végül a
Ϋ
reakcióelegyet szilícium-dioxidra bepároljuk, és szilícium-dioxidon gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 50 %-os elegyével tisztítjuk, így 1,1 g színtelen folyadékot kapunk.
TLC Rf = 0,6 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
30. Közbenső termék: transz-6-Benzil-oxi-propil-2-hidroxi-metil-tetrahidro-2H-pirán
0,6 g 29. közbenső terméket 3,5 ml IM tetrahidrofurános tetrabutil-ammónium-fluorid—oldatban szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szilícium-dioxidra bepároljuk, és szilícium-dioxidon gyorskromatográfiával, etil-acetát és hexán 50 %-os elegyével tisztítjuk, így 0,28 g színtelen folyadékot kapunk.
TLC Rf - 0,2 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
31. Közbenső termék: transz-6-Benzil-oxi-propil-2-(metil-szulfonil-oxi-metil)-tetrahldro-2H-plrán A cím szerinti vegyületet a 30. közbenső termékből a 8.
közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,3 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
32. Közbenső termék: transz-6-Benzil-oxl-propil-2-(metil- szülfonil-oxi-metil)-tetrahidro-2H-pirán
A 32. közbenső terméket a 31. közbenső termékből a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,7 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
33. Közbenső termék: transz-2-terc-butil-dimetil-szilil-
-oxi-metil)-6-metoxi-karbonil-etil-tetrahidro-2H-pirán
0,98 g 28. közbenső termékhez és 2,18 g nátrium-perjodáthoz 4 ml acetonitrilt és 4 ml szén-tetrakloridot adunk. Ezután 5 mg ruténium(III)-klorid-hidrátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 2,5 órán át erőteljesed keverjük. A reakcióelegyet 1M sósav-oldattal hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az így kapott gumiszeru anyagot dietil-éterrel felvesszük. Az oldatot 0°C-ra hűtjük, és a H.J. Backer és munkatársai [Organic Synthesis, Col. Vol. V, 351] által leírt módon 8,3 mmol diazometánnal kezeljük. A reakcióelegyet 22 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot etil-acetát és hexán 50 %-os elegyével szilícium-dioxidon végzett gyorskromatográf iával tisztítjuk, igy 0,50 g színtelen folyadékot kapunk. TLC Rf = 0,6 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
34. Közbenső termék: transz-6-Hidroxi-metil-6-metoxi-k.arbonil-etil-tetrahidro-2H-pirán
A cím szerinti vegyületet a 33. közbenső termékből a 30. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,1 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
35. Közbenső termék: transz-6-metoxi-karbonil-etil-2-(metil -szulfonil-oxi-metil)-tetrahidro-2H-pirán
A cím szerinti vegyületet a 34. közbenső termékből a 8.
közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf
0,7 (etil-acetátban).
• · · ·
36. Közbenső termék: 6-Benzil-oxi-2,8-diamino-9-[transz-21 -(61-metoxi-karbonil-etil)-tetrahidro-[2H]-piranil-metll]-purin
A cím szerinti vegyületet a 35. közbenső termékből a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,7 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
37. Közbenső termék: (+/-) Metil-szulfonil-oxi-metil-1,4-dioxán
A cím szerinti vegyületet hidroxi-metil-1,4-dioxánból {leírását lásd: R.I. Duclos és munkatársai [Journal of Organic Chemistry 57, 6156-6163 (1992)]} a 8. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,4 (etil-acetát és hexán 50 %-os elegyében).
38. Közbenső termék: 6-Benzil-oxi-2,8-diamino-9-[2'-(1',41 -dioxanil)-metil]-purin
A cím szerinti vegyületet a 37. közbenső termékből a 9. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,7 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
39. Közbenső termék: 2-Hidroxi-metil-tetrahidrotiofén
10,0 g metil-tetrahidrotiofén-2-karboxilátot {lásd: J. Wrobel és E. Hejchman [Bull. Polish Acad. Sci. Chem. 3521 (1987)]} 200 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 10,0 g kalcium-kloridot, és 30 percig keverjük. Ezután 5,2 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, a szuszpenziót egy éjszakán át keverjük, majd 500 ml, jéggel hűtött 1M sósav-oldatba öntjük, és metilén• · · · \ *
- 37 -dikloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 7,05 g színtelen folyadék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf - 0,22 (20 % etil-acetátot tartalmazó metilén-dikloridban) .
40. Közbenső termék: 2-Ftálimido-metil-tetrahidrotiofén
Vízmentes tetrahidrofuránban feloldunk 7,3 g 39. közbenső terméket, 10,2 g ftálimidet és 17 g trifenil-foszfint, és hozzáadunk 11 g dietil-diazo-dikarboxilátot 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldva. A kapott oldatot egy éjszakán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. A szilárd maradékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és gyorskromatográfiával, etil-acetát 15 %-os hexános oldatával tisztítjuk, így 10,5 g fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,38 (20 % etil-acetátot tartalmazó hexánban).
41. Közbenső termék: 2-Amino-etil-tetrahidrotiofén
A 40. közbenső terméket 60 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk
2,52 g hidrazin-hidrátot, a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metanol 5 %-os metilén-dikloridos oldatéval kromatografáljuk, így 3,25 halványsárga folyadék alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,41 (metanol 5 %-os metilén-dikloridos oldatában).
» • ·
• ·
42. Közbenső termék: 2-Amino-5-nitro-(2'-tetrahidrotienil-metil-amino)-plrlmldin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet a 41. közbenső termékből az 1. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,15 (20 % meftanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
43. Közbenső termék: 2-Amino-4-(2'-tetrahidrotienil-metil-amino)-5-{1-[3-(etoxi-karbonil)-tioureido)}-plrimidin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet a 42. közbenső termékből a 2. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,32 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
44. Közbenső termék: Etil-6-amino-4-(2'-tetrahidrotienil-metil-amino)-oxazolo-[5,4-d]-pirimidln-2-karboxilát
A cím szerinti vegyületet a 42. közbenső termékből a 2. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,53 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
45. Közbenső termék: 2-Amino-5-nitro-4-[21 -(1-terc-butoxi-karbonil)-pirrolidinil-metil-amino]- 5-nitro-pirlmidin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet (1-terc-butoxi-karbonil)-2-amino-metil-pirrolidinből az 1. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,14 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
46. Közbenső termék: 2-Amlno-4-[2'-(1'-terc-butoxi-karbo39 nll-pirrolidinil-metil)-amino]-5-{1-[3-etoxi-karbonll-tioureido]}-pirimidin-6-[IH]-on
A cím szerinti vegyületet a 45. közbenső termékből a 2. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,23 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
47. Közbenső termék: Etil-6-amino-4-[2'-(1-terc-butoxi-karbonll-pirrolidinil-metil)-amino]-oxazolo-[5,4~d]-pirimidin-2-karamát
A cím szerinti vegyületet a 46. közbenső termékből a 3. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,42 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
48. Közbenső termék: 8-Amino-9-(21 -(11-terc-butoxi-karbonil-pirrolidinil)]-guanin
A cím szerinti vegyületet a 47. közbenső termékből az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,45 (25 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
49. Közbenső termék: 5-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-pirrolidin-2-on
A cím szerinti vegyületet 5-hidroxi-metil)-pirrolidin-2-onból a 27. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,4 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
50. Közbenső termék: l-terc-Butoxi-karbonil-metil-5-terc-butil-dlmet11-szilil-oxi-metil)-pirrolidin-2-on
0,21 g Nátrium-hidridet 20 ml tetrahidrofuránban szuszpen-
dálunk, hozzáadunk 1,0 g 49. közbenső terméket 5 ml tetrahidrofuránban szuszpendálva, 0,5 óráig keverjük, majd hozzáadunk
0,94 g tere-butil-bróm-acetátot 5 ml tetrahidrofuránban oldva. 1,5 óra múlva a keveréket vízzel hígítjuk, metilén-dikloriddal extraháljuk, vízzel mdssuk, és magnézium-szulfáton szárítjuk. Az oldat bepárlásával színtelen olajat kapunk, ezt szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítjuk, így 1,5 g színtelen olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,65 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
51. Közbenső termék: l-terc-Butoxi-karbonil-metil-5-hidroxi-metil-pirrolidin-2-on
A cím szerinti vegyületet az 50. közbenső termékből a 30. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,3 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
52. Közbenső termék: 1-terc-Butoxi-karbonil-metil-5-metánszulfonil-oxi-metil-pirrolidin-2-on
A cím szerinti vegyületet az 51. közbenső termékből a 8. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,45 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
53. Közbenső termék: 1-terc-Butoxi-karbonil-metil-5-azido-metil-pirrolidin-2-on
1,3 g 52. közbenső terméket 15 ml dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 0,55 g nátrium-azidot, és 48 órán át 50°C-on melegítjük. A reakcióelegyet 50 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extV raktumokat négyszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra bepároljuk, így 0,7 g halványsárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,6 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
54. Közbenső termék: l-terc-Butoxi-karbonil-metil-5-amino-metil-pirrolidin-2-on
4,8 g 53. közbenső terméket és 10,5 g trifenil-foszfint 100 ml tetrahidrofurán és 8 ml víz elegyében oldunk. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd szárazra bepároljuk, és szilikagélen, 5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal végzett kromatográfiával tisztítjuk, ily módon 2,7 g sárga olaj alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,4 (5 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
55. Közbenső termék: 2-Amlno-4-[1'-(terc-butoxi-karbonil-metil)-pirrolldin-2-on-il-metil-aminol -5-nitro-pirimidin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet az 54. közbenső termékből az 1. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,6 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
56. Közbenső termék: 2-Amlno-4-[1'-(terc-butoxl-karbonil-metil)-pirrolidin-21-on-il-5'-metil-amino]-5-{1-[3-(etoxi-karbonil)-tioureido]}-pirimidin-6-[1H]-on
A cím szerinti vegyületet az 55. közbenső termékből a 2. közbenső termékhez hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,45 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
·· • · ··· ·
57. Közbenső termék: Etil-6-amino-4-[11 -(tere-butoxi-karbonil-metil)-pirrolidin-2'-on-il-51-metil-amino]-oxazolo-[5,4-d]-pirimidin-2-karbamát
A cím szerinti vegyületet az 56. közbenső termékből a 3. közbenső termékhez haSbnló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,55 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
58. Közbenső termék: 9-(1'-karboxi-metil)-pirrolidin-2'-on-5'-il-metil)-8-etoxi-karbonil-amino-quanin
0,85 g 57. Közbenső terméket 30 ml vízben oldunk, hozzáadunk 0,14 g kálium-karbonátot, és 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az így kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 hétig keverjük, majd a kivált csapadékot leszűrjük. A szűrletet szárazra bepárolva 0,36 g-ot kapunk a cím szerinti vegyületből. [M+H] + = 394.
Az itt következő példákban a találmány szerinti késztermékek előállítását mutatjuk be.
1. Példa: 8-Amino-9~(2'-tetrahidrofuranil-metil)-guanin
0,27 g 3. Közbenső terméket 25 ml metanolban 0,23 g kálium-karbonáttal 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forralunk. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítjuk, 25 ml vízzel helyettesítjük, és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtés után telített ammónium-klorid-oldattal semlegesítjük. Az így kapott szilárd anyagot vizes nátrium-hidroxid—oldatban oldjuk, majd ecetsav hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk, így 0,23 g-ot ···· • · · · · · • · ··· ··» · · • · « · · · · kapunk a cím szerinti vegyületbol.
TLC Rf = 0,2 (30 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). 1HNMR (200 MHz, DMSO-d6): 1HNMR (400 MHz, DMSO-dg), 1,6-2,1 (m, 4H), 3,7 (m, 1H), 3,95 (m, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,5 (széles s,
2H), 6,1 (széles s, 2Hj , 10,3 (széles s, 1H) .
2. Példa: 8-Amino~9-(2'-tetrahidropiranil-metil)-guanin
A cím szerinti vegyületet a 6. közbenső termékből az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,1 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). 1HNMR (400 MHz, DMSO-dg), δ 1,0-1,9 (m, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,6 (m, 1H) , 3,8 (m, 3H), 5,8 (széles s, 2H) , 6,3 (széles s, 2H) ,
10,6 (széles s, 1H).
3. Példa: 8-Amino-9-(2 '-tetrahidropiranil-metil)-cruanin-hidroklorid
Metanolhoz 0°C-on 14 ml acetil-kloridot adunk, az oldatot percig keverjük, majd hozzáadjuk a 2. példa termékét, és a reakcióelegyet 1 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott fehér szilárd anyagot 80°C-on, vákuum-szárítószekrényben szárítjuk, majd az így kapott 0,64 g anyagot nagynyomású folyadékkromatográfiával (Novapak C-18 100x8 mm, metanol és víz 2:3 arányú elegye, 1 ml/perc sebesség) tisztítjuk. Rf: 8,75 perc. 1HNMR (400 MHz, DMSO-dg), 1,1-1,9 (m, 6H), 3,3 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,8-4,2 (m, 3H), 7,1 (széles s, 2H), 8,2 (s, 2H),
11,4 (s, 1H).
* · · ·· ♦·· • ·«
4. Példa: (R)-8-Amino-9-[2'-(tetrahidropiranil-metil)]-quanin-dihidroklorid mg 12. Közbenső termékhez nitrogénáramban, keverés közben 9 ml etanolban 1 ml sósav-oldatot adunk, majd 5 mg 10 %-os, aktívszénen megkötött 'palládiumot adunk hozzá. A reakcióelegyet hidrogénatmoszférában 3 órán át keverjük, majd leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így 22,6 mg fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
TLC Rf = 0,43 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 338.
5. Példa: (S)-8-Amino-9-[21 -(tetrahidropiranil-metil)]-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 9. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,25 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
[M+H]+ = 338.
6. Példa: 8-Amino-9-[2'-(6'-metil-tetrahidropiranil)-metil]-quanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 22. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,1 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
[M+H]+ = 323.
7. Példa: 8-Amino-9-[2'-(4'-metil-tetrahidropiranil)-metil]-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 16. közbenső termékből a 4.
V ·· példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf - 0,05 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 279.
8. Példa: 8-Amin<j-9-[2(46 '-dimetil-tetrahidropiranil) -metil]-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 18. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,15 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 293.
9. Példa: 8-Amino-9-[2'-(6'-karboxi-metil)-tetrahidropiranil-metill-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 18. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,15 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 293.
10. Példa: (S*,R*)-8-Amino-9-[21 -(6'-propil)-tetrahidro-2H-piranll-metil)]-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 26. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,1 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
[M+H]+ = 307.
11. Példa: transz-8-Amino-9-[21-(61-hidroxi-propil)-tetrahidro-2H-piranil-metil]-guanin-dihidroklorid A cím szerinti vegyületet a 32. közbenső termékből a 4.
példához hasonló módon állítjuk, elő.
TLC Rf = 0,05 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 323.
12. Példa: tranáz-8-Amino-9-[2'-(6'-metoxi-karbonil-etil)
-tetrahidropiranil-metil]-guanin-dihldroklorid
A cím szerinti vegyületet a 36. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,1 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 351.
13. Példa: 8-Amino-9-[2'-(1,4-dioxanil)-metil]-guanin-dihidroklorid
A cím szerinti vegyületet a 38. közbenső termékből a 4. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,12 (10 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 267.
14. Példa: 8-Amino-9-(2'-tetrahidro-tienil)-guanin
A cím szerinti vegyületet a 46. közbenső termékből az 1. példához hasonló módon állítjuk elő.
TLC Rf = 0,26 (25 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). 1HNMR (DMSO) 1,65 (m, 2H), 1,92-2,20 (m, 2H), 2,62-2,90 (m, 2H) 3,70-3,97 (m, 3H), 6,00 (széles s, 2H), 6,38 (széles s, 2H), 10,81 (széles s, 1H).
15. Példa: 8-Amino-9-f21-(11-oxo-tetrahidrotienil-metil)]-guanin
·· »· ··«· · • · · · · mg 14. Példa szerinti vegyülethez 3 ml ecetsavban 18 ml hidrogén-peroxidot adunk, az oldatot 3 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot nátrium-hidroxid—oldatban oldjuk, telített ammóinum-klorid—oldatot adunk hozzá, a cím szerinti vegyületet leszűrjük, és ví’zzel mossuk. Kihozatal: 17,5 mg.
TLC Rf = 0,20 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban). [M+H]+ = 394.
16. Példa: 8-Amino-9~[2'-(1',1'-dioxo-tetrahidrotienil-metil)]-quanin mg 14. Példa szerinti vegyülethez 3 ml ecetsavban 100 ml hidrogén-peroxidot adunk, az oldatot 18 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot vizes kálium-karbonát—oldattal elkeverjük. A kicsapódott szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk, így 40 mg bézs színű szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
17. Példa: 8-Amino-9-[2(pirrolidinil-metil)]-guanin-trihidroklorid-dihidrát mg 48. Közbenső termékhez 4,5 ml metanolt és 4,5 ml 3M sósav-oldatot adunk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk, így 35 mg-ot kapunk a cím szerinti vegyületből.
TLC Rf = 0,2 (20 % metanolt tartalmazó metilén-dikloridban).
[M+H]+ = 250.
18. Példa: 8-Amino-9-(2'-pirrolidinil-metil)-guanin
A cím szerinti vegyületet a 17. közbenső termékből az 1.
példához hasonló módon állítjuk elő.
1HNMR (200 MHz, DMSO-dg), 1,4-2,0 (m, 4H), 2,8-3,0 (m, 2H) ,
3,2-4,0 (m, 4H) , 6,1-6,5 (in, 4H) , 9,7 (széles s, 1H).
[M+H]+ = 250. r
19. Példa: 8-Amino-9-(1'-karboxi -metil-pirrolidin- 2'-on-5'
-il-metil)-quanin
0,1 g 58. Közbenső terméket 10 ml 2M sósav-oldatban oldunk, és visszafolyató hűtő alatt 48 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szárazra bepárolva 0,10 g fehér szilárd anyag alakjában megkapjuk a cím szerinti vegyületet.
1HNMR (200 MHz, DMSO-dg), 1,8 (m, 1H) , 2,0 (m, 1H) , 2,2 (m, 1H) ,
2,4 (m, 1H), 4,0 (m, 5H), 7,5 (széles s, 2H), 8,5 (s, 2H), 11,5 (s, 1H).
[M+H]+ = 322.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, bármely tautomer formája sója és/vagy hidrátja alakjában - a képletben n értéke 0-2;
    R1 jelentése hidrogénatom, aminocsoport vagy halogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport;
    R2 jelentése (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoport, amelyekben m értéke 0 vagy 1;
    X jelentése oxigénatom, NR2 általános képletű csoport vagy -S(0)q_2 képletű csoport, és a (b) általános képletű csoportban az X szubsztituensek jelentése lehet azonos vagy különböző;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, egymástól függetlenül választott (1-6 szénatomos alkil)-R^ vagy aril-R® általános képletű csoport;
    R5 jelentése hidrogénatom, (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport, 2-6 szénatomos alkenil-, aril-,
    -aril-(1-6 szénatomos alkil)-, -(1-6 szénatomos alkil)
    -aril-, -(1-6 szénatomos alkil)-hetero-(1-6 szénatomos alkil)-csoport, CO2~(l-6 szénatomos alkil)-R®, CONH-(1-6 szénatomos alkil)-R®, C0-(l-6 szénatomos alkil)-R6 vagy SO2-(l-6 szénatomos alkil)-R6 általános képletű csoport; és
    R^ jelentése hidrogénatom, karboxil-, -CC>2_ (1“6 szénatomos alkil·)-, karbamoil-, CON-(l-6 szénatomos alkil)2 _,
    C0NH-(l-6 szénatomos alkil)-, C0-(l-6 szénatomos alkil)-, CO-aril-, CO-heteroaril-, tetrazolil-, -NHSO2CF3, -S02NH-(l-6 szénatomos alkil)-, -SO2N-(l-6 szénatomos alkil)2, -SO2NH-aril, -NHCO-(1-6 szénatomos alkil·)-, -NHCONH-(1-6 szénatomos alkil)-, -NHCONH-aril·-, -NHSO2-(l-6 szénatomos alkil)-, -NHSO2-aril-, ciano-, amino-, hidroxil-, 0-(1-6 szénatomos alkil)vagy -O-aril-csoport.
  2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelyben n értéke 1.
  3. 3. Egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, amelyben R1 jelentése aminocsoport vagy halogénatom.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben jelentése aminocsoport.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R7 8 jelentése (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, és ezekben X jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR5 általános képletű csoport.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy (1-6 szénatomos alkil)-R8 általános képletű csoport.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben R5 jelentése (1-6 szénatomos alkil)-R6 általános kép- »·*· 99 letű csoport.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület, amelyben az szubsztituens -SO2N-(l-6 szénatomos alkil)2 általános képletű csoporttól vagy cianocsoporttól eltérő jelentésű.
  9. 9. Egy 8. igénypont szerinti vegyület, amelyben jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport, -CO2-(l-6 szénatomos alkil)hidroxil-, amino-, tetrazolilcsoport vagy -NHSO2CF2 képletű csoport.
  10. 10. Egy 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, és ezekben m értéke 0.
  11. 11. Egy 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése (a) vagy (c) általános képletű csoport, és ezekben m értéke 1.
  12. 12. Egy 8. vagy 9. igénypont szerinti vegyület, amelyben R3 jelentése (b) vagy (d) általános képletű csoport.
  13. 13. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, éspedig 8-amino-9-(2'-tetrahidropiranil-metil)-guanin vagy 8-amino-9-(2'-tetrahidrofuranil-metil)-guanin.
  14. 14. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyület egy ·· ·« »·*· *· • · · · * · «« ·♦· ·«· · « • * * · ·» · · egyedi enantiomer, diasztereoizomer vagy ilyen izomerek keveréke alakj ában.
  15. 15. Terápiás felhasználásra szolgáló gyógyszerkészítmény, amely egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható hígító- vagy hordozóanyagot tartalmaz.
  16. 16. Eljárás az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület — amelyben jelentése aminocsoport — előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (XVI) általános képletű vegyületet — amelyben R^egy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például benzilcsoportot jelent — egy (XIV) általános képletű vegyülettel - amelyben R9 jelentése halogénatom vagy egy lehasítható csoport — reagáltatunk , é s
    b) a kapott (XV) általános képletű közbenső termékből az R10 védőcsoportot valamilyen módon, például oldószerben vagy egy savas oldatban, katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal eltávoítj uk.
  17. 17. Eljárás egy, a 9-es helyen -(CH2)n~R általános képletű csoporttal — amelyben n értéke 0-2, és R jelentése (1-6 szénatomos aikil)-R6 általános képletű csoport, aril-, szubsztituált aril-, heteroaril-, szubsztituált heteroaril-, 3-9 szénatomos cikloalkil- vagy szubsztituált 3-9 szénatomos cikloalkilcsoport szubsztituált 8-amino-guanin-származék előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet — amely- ·· 99 ··»· »· • · · 9 9 » ·«· ··· · · • · » · * * · ben R·1-^ jelentése a 16. igénypontban megadott — egy megfelelő R^-(CH2)n-R általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott közbenső terméket oldószerben vagy egy savas oldatban, katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal reagáltatjuk.
  18. 18. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület felhasználása valamely, a T-sejt-proliferációval kapcsolatos vagy a T-sejt-proliferáció által médiáit kóros állapot - például egy autoimmun betegség — kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  19. 19. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot psoriasis, atopiás dermatitis, kontakt dermatitis vagy ekcéma.
  20. 20. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot valamilyen krónikus allergiás állapot, például asztma.
  21. 21. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot myasthenia gravis vagy sclerosis multiplex.
  22. 22. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot reumatoid arthritis, szisztémás lupus erythematosus vagy köszvény.
  23. 23. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot T-sejtes leukémia, T-sejtes bőr-lymphoma vagy T-sejtes rák.
    ·» ·· ·»»· ·· • · · t · · «· ··· ··· · ·
    9 · · · · · *
  24. 24. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot a szövet kilökődése szerv- vagy csontvelőátültetés után.
  25. 25. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot vírusos vagy protozoonos fertőzés, például malária.
  26. 26. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot bélgyulladás, Crohn-féle betegség vagy colitis ulcerosa (fekélyes vastagbélgyulladás).
  27. 27. A 18. igénypont szerinti felhasználás, ahol a kóros állapot I. típusú diabétesz.
  28. 28. Egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és egy vírus-ellenes szer — amelyet a purin nukleozid foszforiláz metabolikus úton lebont —, mint összetett készítmény, olyan állapotok kezelésében külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után történő felhasználásra, amelyekre ez a szer hatásos.
  29. 29. Egy, az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület és egy rákellenes szer — amelyet a purin nukleozid foszforiláz metabolikus úton lebont —, mint összetett készítmény, olyan állapotok kezelésében külön-külön, egyidejűleg vagy egymás után történő felhasználásra, amelyekre ez a szer hatásos.
  30. 30. Eljárás emlősök T-sejt-funkciójának szelektív szuppresz sziójára a humorális (B-sejt-) immunitás hatásának csökkentése nélkül, azzal jellemezve, hogy a paciensnek egy, az 1-14. igény·· ··· ·· ·· ···· ·· • · ··· · • · pontok bármelyike szerinti vegyületbol hatásos mennyiséget adunk be.
HU9701935A 1994-10-05 1995-10-05 Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására HUT77436A (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9420093A GB9420093D0 (en) 1994-10-05 1994-10-05 Compounds
GB9420045A GB9420045D0 (en) 1994-10-05 1994-10-05 Compounds
GB9420127A GB9420127D0 (en) 1994-10-05 1994-10-05 Compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77436A true HUT77436A (hu) 1998-04-28

Family

ID=27267411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9701935A HUT77436A (hu) 1994-10-05 1995-10-05 Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5736549A (hu)
EP (1) EP0784624A1 (hu)
JP (1) JPH10507171A (hu)
CN (1) CN1045088C (hu)
AU (1) AU695032B2 (hu)
BR (1) BR9509236A (hu)
CA (1) CA2201773A1 (hu)
CZ (1) CZ99797A3 (hu)
FI (1) FI971413A0 (hu)
HU (1) HUT77436A (hu)
MX (1) MX9702488A (hu)
NO (1) NO971538L (hu)
PL (1) PL319485A1 (hu)
WO (1) WO1996011200A1 (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3047045B2 (ja) * 1994-10-22 2000-05-29 チョン クン ダン コーポレーション ヌクレオシド誘導体およびその製造方法
CA2426952C (en) * 2000-11-02 2012-06-26 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Small molecule compositions for binding to hsp90
AU2003233667A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-12 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficacy of reverse transcriptase and dna polymerase inhibitors (nucleoside analogs) using pnp inhibitors and/or 2'-deoxyguanosine and/or prodrug thereof
DE60336734D1 (de) * 2002-08-21 2011-05-26 Ind Res Ltd Sidasen
JPWO2005053695A1 (ja) * 2003-12-04 2007-12-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 多発性硬化症予防剤または治療剤
CN1938307B (zh) * 2004-03-26 2010-06-16 大日本住友制药株式会社 9-取代的8-氧代腺嘌呤
CA2571710A1 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
TW200801003A (en) * 2005-09-16 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
JPWO2007034881A1 (ja) * 2005-09-22 2009-03-26 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
TW200745114A (en) * 2005-09-22 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2007034882A1 (ja) * 2005-09-22 2007-03-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規アデニン化合物
EP1939202A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW COMPOUND OF ADENINE
EP1939200A4 (en) * 2005-09-22 2010-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co NEW ADENINE CONNECTION
WO2007074789A1 (ja) 2005-12-26 2007-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. １，３－ビス（置換フェニル）－３－ヒドロキシプロパン－１－オンおよび２－プロペン－１－オン化合物およびその塩
WO2008004948A1 (en) 2006-07-05 2008-01-10 Astrazeneca Ab 8-oxoadenine derivatives acting as modulators of tlr7
TW200831105A (en) * 2006-12-14 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP2132209B8 (en) * 2007-03-19 2014-04-16 AstraZeneca AB 9-substituted-8-oxo-adenine compounds as toll-like receptor (tlr7 ) modulators
ATE530549T1 (de) * 2007-03-19 2011-11-15 Astrazeneca Ab 9-substituierte 8-oxoadeninverbindungen als modulatoren des toll-like-receptor (tlr7)
JPWO2008114819A1 (ja) * 2007-03-20 2010-07-08 大日本住友製薬株式会社 新規アデニン化合物
AR065784A1 (es) * 2007-03-20 2009-07-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co Derivados de 8-oxo adenina,medicamentos que los contienen y usos como agentes terapeuticos para enfermedades alergicas, antivirales o antibacterianas.
CA2686163A1 (en) * 2007-05-08 2008-11-13 Astrazenca Ab Imidazoquinolines with immuno-modulating properties
PE20091236A1 (es) * 2007-11-22 2009-09-16 Astrazeneca Ab Derivados de pirimidina como immunomoduladores de tlr7
UA104579C2 (uk) 2007-12-10 2014-02-25 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Спосіб лікування раку кровотворної системи із застосуванням фородезину у комбінації з ритуксимабом
PE20091156A1 (es) 2007-12-17 2009-09-03 Astrazeneca Ab Sales de (3-{[[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro-9h-purin-9-il)propil](3-morfolin-4-ilpropil)amino]metil}fenil)acetato de metilo
WO2009091031A1 (ja) * 2008-01-17 2009-07-23 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. アデニン化合物の製造方法
EP2246353A4 (en) * 2008-01-17 2011-04-20 Dainippon Sumitomo Pharma Co PROCESS FOR PREPARING AN ADENINE COMPOUND
GB0908772D0 (en) * 2009-05-21 2009-07-01 Astrazeneca Ab New salts 756
JP5913093B2 (ja) 2009-05-21 2016-04-27 アストラゼネカ アクチボラグ 新規ピリミジン誘導体と、癌とさらなる疾患の治療におけるそれらの使用
WO2011068233A1 (en) * 2009-12-03 2011-06-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Imidazoquinolines which act via toll - like receptors (tlr)
JP5978225B2 (ja) 2010-12-16 2016-08-24 大日本住友製薬株式会社 治療に有用なイミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−１−イル誘導体
EP2651943B1 (en) 2010-12-17 2017-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Purine derivatives
KR101708761B1 (ko) * 2012-04-13 2017-02-21 주식회사 머쉬메드 퓨린 유도체 또는 그의 염을 포함하는 아토피성 피부염의 예방 또는 치료용 조성물
MX2014014031A (es) 2012-05-18 2015-02-12 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Compuestos de acido carboxilico.

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241063A (en) * 1979-08-06 1980-12-23 Bristol-Myers Company Purine derivatives and their use as bronchodilators
FI802401A (fi) * 1979-08-06 1981-02-07 Bristol Myers Co Bronkutvidgande purin
US4748177A (en) * 1984-03-26 1988-05-31 Warner-Lambert Company Guanine derivatives
EP0182024B1 (en) * 1984-09-20 1991-04-03 Beecham Group Plc Purine derivatives and their pharmaceutical use
IL76546A (en) * 1984-10-12 1988-12-30 Warner Lambert Co 9-(heteroarylalkyl)-6-purine(thi)one derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0193454A1 (en) * 1985-02-25 1986-09-03 Merck & Co. Inc. 8-Substituted-9-hydroxyalkyl and hydroxyalkoxymethyl-guanines and pharmaceutical compositions containing them
CA1293727C (en) * 1986-08-26 1991-12-31 Catherine Rose Kostlan 9-deazaguanines
ES2098219T3 (es) * 1987-08-01 1997-05-01 Beecham Group Plc Compuestos de purina y su preparacion.
US4996308A (en) * 1988-03-25 1991-02-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group
US4985434A (en) * 1989-10-31 1991-01-15 Biocryst, Inc. 7-substituted derivatives of 2-amino-3H,5H-pyrrolo(3,2-d)pyrimidin-4-ones and pharamceutical uses and compositions containing the same
CA2072123C (en) * 1989-10-31 2001-06-12 John A. Secrist, Iii Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase
NL9300058A (nl) * 1992-06-18 1994-01-17 Stichting Rega V Z W 1,5-anhydrohexitol nucleoside analoga en farmaceutisch gebruik daarvan.
US5314893A (en) * 1993-01-25 1994-05-24 Bristol-Myers Squibb Co. Antiviral tetrahydropyrans
WO1995022330A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Antiviral agents

Also Published As

Publication number Publication date
AU695032B2 (en) 1998-08-06
CN1045088C (zh) 1999-09-15
NO971538D0 (no) 1997-04-04
AU3612895A (en) 1996-05-02
JPH10507171A (ja) 1998-07-14
CA2201773A1 (en) 1996-04-18
CN1160402A (zh) 1997-09-24
CZ99797A3 (en) 1997-09-17
EP0784624A1 (en) 1997-07-23
FI971413A (fi) 1997-04-04
MX9702488A (es) 1998-04-30
PL319485A1 (en) 1997-08-04
US5736549A (en) 1998-04-07
NO971538L (no) 1997-06-04
BR9509236A (pt) 1997-10-21
WO1996011200A1 (en) 1996-04-18
FI971413A0 (fi) 1997-04-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77436A (hu) Purin- és guaninszármazékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk gyógyszerkészítmények előállítására
MXPA97002488A (en) Compounds of purine and guanine as inhibitors of
KR100349239B1 (ko) Pde-iv억제활성을갖는신규한화학적화합물
EP0417584B1 (en) N-substituted-4-pyrimidinamines and -pyrimidindiamines, a process for their preparation and their use as medicaments
JP4151765B2 (ja) 免疫調節活性を有する新規な置換プリニル誘導体
JP2868671B2 (ja) 抗ウイルス組合せ
KR101441770B1 (ko) 신규 5-플루오로우라실 유도체
KR101130913B1 (ko) 헤테로시클릭 화합물 및 이를 활성 성분으로서 포함하는항악성종양제
BG61485B1 (bg) N горе 4-оксикарбонил заместени 5&#39;-деокси-5-флуороцитидини
CA2265854A1 (en) New pharmaceutically active compounds
WO2019090158A9 (en) Substituted pyrrolopyrimidine jak inhibitors and methods of making and using the same
HU208832B (en) Process for producing purinylphosphonic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
WO1988007532A1 (en) 2&#39;,3&#39; dideoxyribofuranoxide derivatives
JP2007523180A (ja) Ｈｉｖ感染治療に有用なヌクレオシドホスホネート誘導体
HU205358B (en) Process for producing pyrrolopyrimidines and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CA2135597A1 (en) Glutaminase inhibitor
HU207320B (en) Method for producing new n-heteroaryl-purine-6-amine derivatives and medical preparatives containing them
JP5616628B2 (ja) ピログルタミン酸誘導体の合成および使用
JP2001515900A (ja) 抗ウイルス薬
US4755516A (en) Antiviral compounds
HU205745B (en) Process for producing new imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
GB2158068A (en) Pyrimidine derivative solvate compounds
JPH06172365A (ja) １０−チアイソアロキサジン誘導体およびその用途
JPH11512734A (ja) Ｐｎｐインヒビターとしてのプリンとグアニンの誘導体
EP1556383A1 (en) Process for preparing famciclovir

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: DARWIN DISCOVERY LIMITED, GB

DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal