DE68922235T2 - Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate. - Google Patents
Durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate.Info
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Description
- S-Adenosyl-A-methionin (AdoMet)-abhängige Transmethylierungsreaktionen sind in einer Vielzahi von biologischen Vorgängen, die das Viruswachstum und die -replikation, virale Veränderung von Zellen, das Wachstum von bösartigen Zellen und Vorgängen wie der Chemotaxis und der Sekretion betreffen, verwickelt [Siehe P. M. Ueland, Pharm. Reviews, 34 (1982), 223]. Im allgemeinen werden diese Transmethylierungsreaktionen durch verschiedene Transmethyiasen, die AdoMet als ein Methyl-Donor-Substrat bei der Methylierung einer Zahl von Methyl-Akzeptor-Substraten, wie Catechinen; Norepinephrin; Histamin; Serotonin; Tryptamin; Membran-Phospholipiden; Lysyl-, Arginyl-, Histidyl-, Aspartyl-, Glutamyl- und Carboxylgruppen bestimmter Proteine; tRNA und mRNA; und DNA, verwenden, katalysiert. Diese verschiedenen Transmethylasen stellen S-Adenosin-L-Homocystein (AdoHcy) als Nebenprodukt beim Übertragen der Methylgruppe von AdoMet auf das passende Methyl- Akzeptor-Substrat her.
- Es wurde gezeigt, daß AdoHcy ein wirksaaner Rückkopplungshemmer (Feed-back- Hemmer) AdoMet-abhängiger Transmethylierungsreaktionen ist. Diese Rückkopplungshemmung der Transmethylasen wird durch den biologischen Abbau von AdoHcy durch S-Adenosyl-L-Homocystein-Hydrolase, die eine homöostatische Kontrolle über den Gewebegehalt an AdoHcy liefert, kontrolliert. Von Fachleuten wird im allgemeinen angenommen, daß die Wirksamkeit der S-Adenosyl-L-Homocystein Hydrolase eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Gewebegehalts an AdoHcy spielt und daß dadurch die Wirksamkeit der AdoMet-abhangigen Transmethyherungsreaktionen gesteuert wird.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Inhibitoren der S-Adenosyl-L- Homocystem Hydrolase. Diese Verbindungen hemmen daher den naturlich auftretenden biologischen Abbau von AdoHcy und haben erhöhte Gewebegehalte an AdoHcy zur Folge. Umgekehrt verschaffen erhohte AdoHcy-Gehalte eine endogene Rückkopplungshemmung verschiedener AdoMet-abhängiger Transmethylierungsreaktionen, die mit biologischen Vorgängen verbunden Sind, welche das Viruswachstum und die -replikation, die virale Veränderung von Zellen, das Wachstum bosartiger Zellen und Vorgange, wie der Chemotaxis und der Sekretion betreffen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind daher nützlich als Inhibitoren dieser biologischen Vorgänge und nützlich bei der Endanwendung als therapeutische Mittel bei der Behandlung von Patienten, die unter verschiedenen pathologischen Zuständen leiden, bei denen diese Vorgänge, wie Virusinfektionen und neoplastische Krankheitszustände, die Folge sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft neüartige durch Acetylen, Cyan oder Allen substituierte Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate, die als Inhibitor der S-Adenosyl-L- Homocystein-Hydrolase nützlich sind und die als anti-virale und anti-neoplastische Mittel nützlich sind.
- Die vorliegende Erfindung stellt neuartige Verbindungen der Formel (I)
- bereit, wobei
- V eine Oxy-, Methylen- oder Thiogruppe ist,
- R&sub1; eine Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeutet,
- A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxygruppen sind, mit der Maßgabe, daß wenn A&sub1; eine Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, und daß wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe darstellt, A&sub1; ein Wasserstoffatom ist,
- Y&sub1; ein Stickstoffätom, eine CH-, eine CCl-, eine CBr- oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,
- Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellen,
- Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und
- Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe darstellt;
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Zudem stellt die vorliegende Erfindung auch Verbindungen der Formel (1a)
- bereit, wobei
- V eine Oxy-, Methylen- oder Thiogruppe ist,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkyfrest bedeutet,
- A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxygruppen sind, mit der Maßgabe, daß wenn A&sub1; eine Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, und daß wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe darstellt, A&sub1; ein Wasserstoffatom ist,
- Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-, eine CCl-, eine CBr- oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,
- Y&sub2; und Y&sub3; jeweils unabhängig ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellen,
- Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und
- Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe darstellt;
- und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
- Die vorliegende Erfindung stellt auch Verbindungen der Formel (1) oder (1a) zur Verwendung in einem Verfahren zur Hemmung AdoMet-abhängiger Transmethylierungswirkung bei Patienten bereit, die dessen bedürfen.
- Eine andere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) zur Verwendung in einem Behandlungsverfahen eines Patienten, der unter einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, oder zur Bekämpfung des Neoplasmawachstums bei einem Patienten, der unter einem neoplastischen Krankheitszustand leidet.
- Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) zur Verwendung in einem Behandlungsverfahen eines Patienten, der unter einer Virusinfektion leidet, oder zur Bekämpfung einer Virusinfektion eines Patienten, der darunter leidet.
- Wie hierin verwendet, steht die Bezeichnung "Halogenatom" für ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom und die Bezeichnung "Stickstoffatom" steht für ein dreiwertinges Stickstoffatom, das an zwei Radikale gebunden ist. Die Bezeichnung "Ethinyl" steht für ein Radikal der Formel -C CH und die Bezeichnung "Cyano" steht für ein Radikal der Formel -C N. Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest" steht für eine gesättigte, gerade oder verzweigte Kette eines Kohlenwasserstoff-Radikals mit einem bis vier Kohlenstoffatomen.
- Die Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate der Formel (1) oder (1a) können unter Verwendung von Verfahren und Techniken hergestellt werden, die einem Fachmann gut bekannt und anerkannt sind.
- Ein allgemeines synthetisches Verfahren zur Herstellung von Verbindung der Formel (1), wobei R&sub1; eine Ethinylgruppe ist, wird in Schema A dargestellt. In den folgenden Schemata sind alle Substituenten wie vorstehend definiert, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben. Schema A Schritt (Fortsetzung Schema A) Schritt
- In Schritt A werden andere reaktive Hydroxy-, Amino- oder Hydroxylamino-Gruppen als die 5'-Hydroxygruppe im geeigneten Ausgangsmaterial der Formel (2) durch auf dem Fachgebiet gut bekannte Standardblockierungsmittel blockiert. Diese Blockierungsgruppen können für Q und Z (wobei Q und Z NH&sub2;-Gruppren sind) herkömmliche Aminoschutzgruppen sein und für die 3'-Hydroxygruppe, für A&sub1; und für A&sub2; (wobei A&sub1; und A&sub2; OH-Gruppen darstellen) und für Q (wobei Q eine Hydroxylaminogruppe bedeutet) herkömmliche Hydroxyschutzgruppen sein. In Schema A stehen OB, A&sub1;B, A&sub2;B, QB und ZB für die 3'-Hydroxygruppe, A&sub1;-, A&sub2;-, Q- und Z-Reste, wie hier definiert, die mit einer Blockierungsgruppe blockiert sind, wo dies angemessen ist.
- Die Auswahl und Verwendung besonderer Blockierungsgruppren sind einem Durchschnittsfachmann gut bekannt. Im allgemeinen sollten Blockierungsgruppen ausgewählt werden, welche die fraglichen Amino- oder Hydroxygruppen während nachfolgender synthetischer Schritte angemessen schützen, und die unter Bedingungen, die keinen Abbau des gewünschten Produkts verursachen, ohne weiteres entfernbar sind.
- Beispiele für geeignete Hydroxyschutzgruppen sind C&sub1;-C&sub4;-Alkyfreste, die Tetrahydropyranyl-, Methoxymethyl-, Methoxyethoxymethyl-, t-Butyl-, Benzyl- und Triphenylmethyl-Cruppe. Die Bezeichnung "C&sub1;-C&sub6;-Alkyfrest" steht für einen ngesättigtes Kohlenwasserstoffradikal, gerader, verzweigter oder cyclischer Konfiguration, mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Die bevorzugten Blockierungsgruppen für die 3'-Hydroxygruppe und für A&sub2; (wobei A&sub2; eine Hydroxygruppe bedeutet) schließen 2',3'-O-Isopropyliden (das durch Umsetzen der unblockierten Verbindung mit Aceton gebildet wird) und Alkoxymethyliden (das durch Umsetzen der unblockierten Verbindung mit Trialkylorthoformiat gebildet wird) ein.
- Beispiele für geeignete Aminoschutzgruppen sind die Benzoyl-, Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Phthalyl-, Tosyl-, Benzolsulfonyl- und Benzyloxycarbonyl-Gruppe, substituierte Benzyloxycarbonylreste (z.B. p-Chlor-, p-Brom-, p-Nitro-, p-Methoxy-, o-Chlor-, 2,4-Dichlor- und 2,6-Dichlor-Derivate), die t-Butoxycarbonyl- (BOC), t-Amyloxycarbonyl-, Isopropyloxycarbonyl-, 2-(p-Biphenyl)-isopropyloxycarbonyl-, Allyloxycarbonyl-, Cyclopentyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycarbonyl-, Adamantyloxycarbonyl-, Phenylthiocarbonyl- und die Triphenylmethyl-Gruppe. Die bevorzugte Aminoschutzgruppe ist das Di-benzoyl-Derivat, welches durch Umsetzen der unblockierten Verbindung mit Benzoylchlond hergestellt wird.
- In Schritt B wird das auf geeignete Weise blockierte 5-Hydroxy-Derivat (3) zum entsprechenden Aldehyd (4) oxidiert. Das bevorzugte Oxidaüonsmittel ist Dicydohexylcarbodiimid, Methylphosphonsäure, Dichloressigsäure und Dimethylsulfoxid.
- Der Aldehyd 4 kann gegebenenfalls derivatisiert sein, sodaß die Gebrauchsmerkmale der Verbindung verbessert werden oder daß die Reinigung davon mittels auf dem Fachgebiet gut bekannter und anerkannter Verfahen und Techniken erleichtert wird. Zum Beispiel kann das 5',5'-(N,N-Diphenylethylendiamino)-Derivat nach dem Verflihren von Ranganathan et al. [J. Org. Chem., 39 (1974), 290] hergestellt werden.
- In Schritt C wird das Vinylchlorid-Derivat (5) durch Umsetzen des entsprechenden Aldehyds (4) mit Chlormethyltriphenylphosphoniumchlorid oder einem ähnlichren Alkylierungsmittel hergestellt. Chlormethyltriphenylphosphoniumchlorid wird bevorzugt.
- In Schritt D wird das Vinylchlorid-Derivat (5) dehydrohalogeniert, um das Ethinyl- Derivat (6) herzustellen. Das bevorzugte Reagenz um die Dehydrohalogenierung zu bewirken ist Lithium-diisopropylamid.
- In Schritt E werden die Aminoschutzgruppen unter Verwendung von auf dem Fachgebiet gut bekannten und anerkannten Verfahren und Techniken entfernt. Zum Beispiel kann die Benzoyl-Aminoschutzgruppe durch Hydrolyse mit Ammoniak entfernt werden.
- In Schritt F werden die Hydroxyschutzgruppen nach herkömmlichen, auf dem Fachgebiet gut bekannten und anerkannten Verfahren und Techniken entfernt. Zum Beispiel kann die 2',3'-O-Isopropylidenblockierungsgruppe durch Umsetzen von (7) mit wäßriger Trifluoressigsäure entfernt werden.
- Ausgangsmaterialien zur Verwendung im allgemeinen synthetischen Verfahren, welches in Schema A skizziert ist, sind für einen Durchschnittsfachmann ohne weiteres zugänglich. Als Beispiel sind bestimmte Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1) und (1a) in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1 Beispiele für Ausgangsmaterialen im Schema A Verbindung der Formel (1) oder (1a), wobei bedeuten Quelle des Ausgangsmaterials 2'-Deoxyadenosin (handelsüblich) (Fortsetzung Tabelle 1) Beispiele für Ausgangsmateralien im Schema A Verbindung der Formel (1) oder (1a), wobei bedeuten Quelle des Ausgangsmaterials Nucleosides & Nucleotides, Biochemistry
- Zusätzliche Ausgangsmaterialien können durch die Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die denjenigen, die in Tabelle 1 beschrieben sind, entsprechen, ebenso, wie durch andere herkömmliche Verfahen, die auf dem Fachgebiet gut bekannt und anerkannt sind.
- Die folgenden Beispiele zeigen eine typische, wie in Schema A beschriebene Synthese. Dieses Beispiel dient lediglich zur Veranschaulichung und ist nicht dazu bestimmt, den Anwendungsbereich der Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen.
- Umwandeln von Adenosin in sein 2',3'-Acetonid, gefolgt von einer Benzoylierung zum N&sup6;-Benzoyl-Derivat nach dem Verfahren von Smrt et al. [Coll. Czech. Chem. Comm. 29 (1964), 224].
- Umwandeln von N&sup6;-Benzoyl-2',3'-C-isopropyliden-adenosin in N&sup6;-Benzoyl-5'-deoxy- 2',3'-O-isopropyliden-5',5'-(N,N'-diphenylethylendiamino)adrenosin nach dem Verfahren von Ranganathan et al. [J. Org. Chem, 39 (l974), 290]. Zu 2,96 g dieses Produkts in 10 ml Pyridin, gekühlt in einem Eisbad, werden 1,15 ml (9,9 mmol) Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und in Wasser geschüttet. Man extrahiert das Produkts mit 100 ml Chloroform und trocknet mit Magnesiumsulfat. Die Lösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft und Toluol zugegeben. Das Eindampfen wird im Vakuum wiederholt und man sammelt 4,07 g eines gelben Schaums. Man läßt das Produkt durch eine 40 mm x 10 cm Kieselgelblitzsäule mit 4% Ethylacetat / 96% Dichlormethan laufen. Man vereinigt die geeignetren Fraktionen, dampft ein und sammelt ein gelbes Öl. Das Öl wird in Ethanol gelöst und dreimal eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Man verreibt den Feststoff mit 50 ml Ethanol und filtriert ab. Der Feststoff wird im Vakuum getrocknet, um 2,67 g der Titelverbindung [Smp. 135 - 138ºC] zu ergeben.
- NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz): δ 1,30 (3H, s); 1,50 (3H, s); 3,3 - 3,7 (4H, m); 4,55 (1H, m); 5,1 (2H, d, J = 2); 5,65 (1H, d, J = 2); 6,1 (1H, s); 6,3 - 7,8 (21H, m); 8,4(1H, s).
- Zu 2,64 g (3,73 mmol) N&sup6;,N&sup6;-Bisbrenzoyl-5'-deoxy-2',3'-O-isopropylidren-5',5'-(N,N'- diphenylethylendiamino)adenosin in 370 ml Dichlormethan wird bei 0ºC eine Lösung von 1,56 g (8,2 mmol) p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 180 ml Aceton gegeben. Das Gemisch wird 1,5 Stunden lang gerührt und filtriert. Man dampft das Filtrat an einem Rotationsverdampfer ein und verteilt den Rückstand zwischen 200 ml Dichlormethan und Wasser. Das Dichlormethan wird mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Man löst 2,10 g des Schaums in 200 ml Benzol und refluxiert in einer Dean-Stark-Apparatur eine Stunde lang. Das Lösemittel wird verdampft, um 2,06 g der Titelverbindung zu ergeben. (Ein NMR-Spektrum zeigt an, daß über 80% des Produkts als Aldehyd vorliegen.)
- NMR (CDCl&sub3;, 90 MHz): δ 1,40 (3H, s); 1,70 (3H, s); 4,65 (1H, s); 5,3 (1H, d, J = 7); 5,45 (1H, d breit, J = 7); 6,2 (1H, s); 7,2 - 7,8 (10H, m); 8,10 (1H, s); 8,45 (überwiegend) und 8,55 (gemeinsam 1H, zwei s); 9,3 (1H, s, CHO).
- Zu einer Lösung von Lithium-diisopropylamid (20 mmol) in 500 ml Tetrahydrofuran (THF), die auf -30ºC abgekühlt wurde, gibt man Chlormethyltriphenylphosphonium-chlorid (6,8 g; 20 mmol). Man läßt das Gemisch auf 0ºC erwärmen und beläßt bei dieser Temperatur eine Stunde lang. Die Lösung wird auf -70ºC abgekühlt und tropfrenweise wird eine Lösung von N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-2',3'-C-isopropyliden-adenosin-5'-aldehyd (6,5 g; 13 mmol) in THF (100 ml) zugegeben. Man rührt das Reaktionsgemisch bei -70ºC 2 Stunden lang und schüttet das Gemisch danach in Wasser/Dichlormethan. Die organische Phase wird abgetrennt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand auf einer Kieselgelblitzsäule, wobei mit Hexan/Ethylacetat (1,5:1) eluiert wird, um die Titelverbindung (4,1 g) als weißen Schaum zu ergeben.
- MS(CI): MH&spplus; = 546
- Analyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;ClN&sub5;O&sub5; 1/3 CH&sub3;C(O)OC&sub2;H&sub5;:
- berechnet: C: 61,14; H: 4,68; N: 12,17
- gefunden: C: 61,35; H: 4,62; N: 12,25
- Zu einer Lösung von Lithium-diisopropylamid (8 mmol) in 120 ml THF, die auf -70 ºC abgekühlt wurde, gibt man tropfenweise eine Losung von N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-2',3'-O-isopropyliden-9-(6-chlor-5,6-dideoxy-β-D-ribohex-5-enofuranosyl)-9H-purin-6-amin in 15 ml THF. Das Reaktionsgemisch wird bei -70ºC 2 Stunden lang gerührt. Man schüttet das Gemisch in Wasser und extrahiert das wäßrige Gemisch mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte werden vereinigt, über wasserfreiem MngSO&sub4; getrocknet und man verdampft das organische Lösemittel bis zur Trockene. Der Rückstand wird auf einer Kieselgelblitzsäule chromatographiert, wobei mit Hexan/Ethylacetat (2:1) eluiert wird, um die Titelverbindung (0,8 g) als Schaum zu ergeben.
- MS(CI): MH&spplus; = 510.
- Ein Gemisch von N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-9-(5',5',6',6'-tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O- isopropyliden-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin (800 mg; 1,6 mmol) in 10 ml Methanol und 10 ml konzentrierter, wäßriger Ammoniaklösung wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Man dampft das Gemisch ein und chromatographiert den Rückstand auf einer Kieselgelblitzsäule, wobei mit Ethylacetat eluiert word. Die gereinigte Titelverbindung wird aus Hexan/Ethylacetat umkristallisiert, um einen weißen Feststoff (170 mg) mit einem Schmelzpunkt von 210 - 211ºC zu ergeben.
- Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub5;O&sub3;:
- berechnet: C: 55,81; H: 5,02; N: 23,24
- gefunden: C: 55,65; H: 5,03; N: 22,98
- MS(CI): MH&spplus; = 302.
- Man erhitzt eine Lösung von 9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O-isopropyliden-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin (270 mg) in Wasser/Ameisensäure (jeweils 30 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang in einem Ölbad mit 50ºC. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (122 mg) als weißen Feststoff mit einem Schmekpunkt von 213 - 214ºC zu ergeben.
- Analyse für C&sub1;&sub1;H&sub1;&sub1;N&sub5;O&sub3; 3/4 H&sub2;O:
- berechnet: C: 48,08; H: 4,58; N: 25,49
- gefunden: C: 48,43; H: 4,52; N: 25,12
- MS(CI): MH&spplus; = 262.
- Die folgenden spezifischen Verbindungen können durch Verfahen, die zu den vorstehend in Beispiel 1 beschriebenen analog sind, hergestellt werden:
- 3-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-(3-D-ribofuranosyl)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pyrimidin-7-amin,
- 1-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribofuranosy)-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-4- amin,
- 9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4-thio-β-D-ribohexofüranosyl)-9H-purin-6-amin,
- 9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-arabinohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin und
- 1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-Purin-6-amin-9-yl)-5-ethinyl-1,2-cyclopentandiol.
- Die Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate der Formel (1), bei denen R&sub1; eine Cyanogruppe ist, können nach herkömmlichen Verfahren und Techniken, die einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden. Ein allgemeines synthetisches Verfahren wird in Schema B aufgezeigt. Schema B Schritt (Fortsetzung Schema B) Schritt
- In Schritt A wird das Aldehyd-Derivat (4), bei dem die passenden Amino- und Hydroxygruppen in einer zu der in Schema A beschriebenen, entsprechenden Weise blockiert wurden, in das zugehörige Oxim-Derivat (9) umgewandelt. Das bevorzugte Reagnez für diese Umsetzung ist C-Benzylhydroxylamin, das sich aus dem gebildeten C-Benzyloxim ergibt. Das Aldehyd-Derivat (4) kann gegebenenfalls durch Umsetzung mit Hydroxylamin-hydrochlorid in das freie Oxim umgewandelt werden.
- Das Oxim-Derivat (9) wird dann in Schritt B durch Umsetzung mit einer geeigneten Base, wie Lithium-isopropylamid, in das Cyano-Derivat (10) umgewandelt. Wenn das freie Oximverwendet wird, ist das bevorzugte Reagenz Tosylchlorid in einer geeigneten Base.
- In den Schritten C und D können die Amino- und Hydroxyblockierungsgruppen dann in einer zu der in Schema A beschriebenen (Schritte E und F), analogen Weise entfernt werden.
- Gegebenenfalls können die Aristeromycin- oder Adenosin-Derivate der Formel (1), bei denen R&sub1; eine Cyanogruppe bedeutet, durch Umwandeln der passenden 5'-Säure oder eines zugehörigen Esters [wobei die reaktiven Hydroxy-, Amino- oder Hydroxylaminogruppen, wie in Schema A (Schritt A) beschrieben, blockiert sind] durch auf dem Fachgebiet gut bekannte und anerkannte Verfahren in das 5'-Carboxamid, hergestellt werden. Dieses 5'-Carboxamid kann dann zu dem gewünschten Nitril durch Verwendung einer Vielzahl von Reagenzien, wie z.B. Phosphorpentoxid, Phosphorylchlorid/Pyridin oder Trichlormethylchlorformiat, dehydriert werden. Die Blockierungsgruppen können dann, wie in Schema A (Schritte E und F) beschrieben, entfernt werden.
- Das folgende Beispiel zeigt eine typische, wie in Schema B beschriebene Synthese. Dieses Beispiel dient lediglich zur Veranschaulichung und ist nicht dazu bestimmt, den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen.
- N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-2',3'-C-isopropylidren-adrenosin-5'-aldehyd wird, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt. Das Adenosinaldehyd-Derivat (2,6 g; 3,7 mmol) wird mit O-Benzylhydroxylamin (0,85 ng; 4 mmol) in 50 ml Ethanol verbunden und in einem Ölbad auf 60ºC erhitzt, bis die Umsetzung vollständig ist. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand auf einer Kieselgelblitzsäule chromatographiert, wobei man mit Ethylacetat/Hexan eluiert, um die Titelverbindung als Schaum zu erhalten.
- Man gibt N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-5'-deoxy-2',3'-O-isopropyliden-adenosin-5'-carboxaldehyd-O-benzyloxim (618 mg; 1 mmol) zu einer Lösung von Lithium-diisopropylamid (2 mmol) in THF (25 ml), das auf -70ºC abgekühlt ist. Das Reaktionsgemisch wird bei -70ºC gerührt, bis die Umsetzung vollständig ist, wie durch Dünnschichtchromatographie angezeigt wird. Das Gemisch schüttet man in Wasser/Dichlormethan und läßt die Phasen trennen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Man chromatographiert den Rückstand auf einer Kieselgelblitzsäule, wobei mit Ethylacetat/Hexan eluiert wird, um die Titelverbindung als Schaum zu ergeben.
- Das N&sup6;,N&sup6;-Bisbenzoyl-9-(2',3'-O-isopropylidren-β-D-ribofuranylnitril)-9H-purin-6-amin wird, wie in den Schritten E und F des Beispiels 1, nacheinander deblockiert, um die Titelverbindung zu ergeben. Man kristallliert das Produkt aus Methanol um.
- Die folgenden spezifischren Verbindungen können durch Verfahren, die den vorstehend in Beispiel 2 beschriebenen entsprechen, hergestellt werden:
- 9-(β-D-Arabinofuranonitril)-9H-purin-6-amin,
- 9-(4-Thio-β-D-ribofuranonitril)-9H-purin-6-amin,
- 1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-Purin-6-amin-9-yl)-5-cyano-1,2-cyclopentandiol und 1-(β-D-Ribofuranonitril)-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-4-amin.
- Die mit Allen substiuiertren Aristeromycin oder Adenosin Derivate der Formel (1a) können nach herkömmlichen Verfahren und Techniken, die auf dem Fachgebiet gut bekannt sind, hergestellt werden. Ein allgemeines Syntheseverfahen zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1a) wird in Schema C aufgezeigt. Schema C Schritt
- In Schritt A wird das teilweise deblockierte, mit Acetylen substituierte Derivat (7), das nach den in Schema A ausgeführten Verfahren hergestellt wird und an jeder rektiven Hydroxyeinheit Blockierungsgruppen trägt, mit Base isomerisiert, um das gewünschte, mit Allen substituierte Derivat (13) zu liefern. Wo eine Verbindung der Formel (1a) gewünscht ist, bei der R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, kann das mit Acetylen substituierte Derivat mit Natriumethoxid umgesetzt werden. Wo eine Verbindung der Formel (1a) gewünscht ist, bei der R&sub2; einen Alkylrest darstellt, kann das mit Acetylen substituierte Derivat (7) mit Base, wie Lithium-diisopropylamid, behandelt und mit dem passenden C&sub1;-C&sub4;-Alkylhalogenid nach Verfahren, die auf dem Fachgebiet gut bekannt und anerkannt sind, umgesetzt werden. Dies führt zur Erzeugung des passend alkylierten, mit Acetylen substituierten Derivats, das dann, wie vorstehrend in den Schritten A und B beschrieben, weiter umgesetzt werden kann.
- In Schritt B kann die Aminoblockierungsgruppe dann auf eine Weise, die der, die in Schema A (Schritt F) beschrieben wird, entspricht, entfernt werden.
- Das folgende Beispiel zeigt eine typische, wie in Schema C beschriebene Synthese. Dieses Beispiel dient lediglich zur Veranschaulichung und ist nicht dazu bestimmt, den Anwendungsbereich der vorliegenden Erfindung in irgendeiner Weise zu begrenzen.
- Man stellt 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O-isopropylidren-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin, wie in Beispiel 1 beschrieben, her. Das teilweise blockierte, mit Acetylen substituierte Derivat (600 mg) wird zu einer Lösung von Natriumethoxid in Ethanol, die durch Lösen von 100 mg Natriummetall in 20 ml Ethanol hergestellt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde lang unter einer Stickstoffatmosphäre refluxiert. Das Gemisch wird abgekühlt, in Wasser/Dichlormethan geschüttet, und man läßt die organische Phase abtrennen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert aus einem Gemisch von Hexan/Dichlormethan/Methanol um, um die Titelverbindung (230 mg) als weißes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 209ºC (Schrupfen bei 182ºC) zu ergeben.
- MS(CI): MH&spplus; = 302
- Analyse für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;N&sub6;O&sub3;:
- berechnet: C: 55,81; H: 5,02; N: 23,24
- gefunden: C: 55,36; H: 5,03; N: 23,46
- ¹³C-MNR: zeigt das zentrale Allen-Kohlenstoffatom bei 196,25 ppm.
- Durch Befolgen des in Schema A gezeigten Verflihrens kann in ähnlicher Weise 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O-ethoxymethyliden-β-D-ribohexofuranosyl) 9H-purin-6-amin aus seinem Zwischenprodukt, das durch Umsetzen des geeigneten Ausgangsmaterials mit Triethylorthoformiat in Trichloressigsäure hergestellt wird, hergestellt werden.
- Man gibt 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O-isopropyliden-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin (50 mg) und PdCl&sub2;(CH&sub3;CN)&sub2; (5 mg) zu wäßrigem Acetonitril (5 ml) und rührt, bis die Umsetzung vollständig ist. Eindampfen des Reaktionsgemischs und Umkristallsieren des Produkts aus Methanol ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff
- Wo das 2',3'-O-Ethoxymethyliden-Derivat verwendet wird, rührt man eine Lösung von 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-2',3'-O-ethoxymethyliden-β-D-ribohexofüranosyl)- 9H-purin-6-amin (50 mg) und Pyridinium-p-toluolsulfonat (50 mg) in Ethanol (12 ml) und H&sub2;O (6 ml) bei 40ºC, bis die Ethoxymethylidenschutzgruppen abgespalten sind. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und das Produkt aus Methanol umkristallisiert.
- Die folgenden spezifischen Verbindungen können durch Verfahren, die dem vorstehend in Beispiel 3 beschriebenen entsprechen, hergestellt werden:
- 1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)-3-(9H-Purin-6-amin-9-yl)-5-propadieny-1,2-cyclopentandiol,
- 3-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-nbohexofuranosyl)-3H-imidazo[4.5-b]pyridin- 7-amin,
- 3-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4'-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-3H-imidazo[4.5-b]pyridin-7-amin und
- 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4'-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin.
- Ein alternatives Verfahren zur Herstellung der mit Acetylen, Cyan und Allen substituierten Adenosin-Derivaten der Formel (1) oder (1a) ist in Schema D aufgezeigt. Dieses Verfahren umfaßt das getrennte Herstellen der Adenosyl-Base und der Ribosyl- Einheiten und dann die Durchführug einer Kondensation der Einheiten. Schema D Schritt A (Fortsetzung Schema D) Schritt
- Mit Acetylen substituierte Robosyl-Derivate (15) werden nach Standardtechniken und -verfahen, die einem Durchschnittsfachman gut bekannt und anerkannt sind, hergestellt. Zum Beispiel können diese Verbindungen aus den passrendren Ribosyl-Derivatren durch Verfahen, die denen, die in Schema A beschrieben sind, entsprechen, hergestellt werden. Geeignete Ausgangsmaterialiren sind einfach zu erhalten.
- Diese Derivate (15) werden in Schritt A unter Verwendung einer Säure, wie Essigsäure, hydrolysiert. Die hydrolysierten Derivate (16) werden nachfolgend in Schritt B in die entsprechenden Essigsäureester (17) durch Umsetzen mit Essigsäureanhydrid in Pyridin umgewandelt.
- Verfahren zur Herstellung der Adenin-Derivate (18) umfassen ebenfalls Standardtechniken und -verfahen, die einem Durchschnittsfachmann gut bekannt und anerkannt sind.
- Die Essigsäureester (17) können durch eine Verknüpfungsreaktion oder durch eine Kondensationsreaktion in Gegenwart von Bis(trimethylsilyl)acetamid und einer Lewissäure, wie Trifluormethansulfonsäure-trimethylsilylester, mit dem passenden Adenin-Derivat (18) kondensiert werden.
- Das Kondensationsprodukt (6) kann dann durch Hydrolyse, wie in Schema A (Schritte E und F) beschrieben, deblockiert werden, oder weiter umgesetzt werden, um die Verbindungen der Formel (1a) zu liefern, wie in Schema C beschrieben.
- Verbindungen der Formel (1), bei denen R&sub1; eine Cyanogruppe ist, können auch nach den Verfahen, die denjenigen, die in Schema D beschrieben sind, entsprechen, hergestellt werden.
- Ausgangsmaterialien zur Verwendung im allgemeinen synthetischen Verfahen, das in Schema C ausgeführt ist, sind für einen Durchschnittsfächmann einfäch zu erhalten. Als Beispiel werden Ausgangsmaterialien für verschiedene Verbindungen der Formel (1) oder (1a) in der Tabelle 2 aufgelistet. Tabelle 2 Beispiele für Ausgangsmaterialien im Schema D Verbindung der Formel (1) oder (1a), wobei bedeuten Quelle des Ausgangsmaterials 2-Chloradenin und Tet Lett. 1977, 3433 Adenin 3-Deazaadenin
- Zusätzliche Ausgangsmateralien können durch die Anwendung von Verfahren, die denjenigen, die in Tabelle 2 beschrieben Sind, entsprechen, ebenso wie durch andere herkömmliche Verfahen, wie sie auf dem Fachgebiet gut bekannt und anerkannt sind, hergestellt werden.
- In einer anderen Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Arzneimittel, die zur Hemmung von AdoMet-abhängiger Transmethylierungswirkung bei einem Patienten, der dieser bedarf, nützlich sind, bereit, umfassend eine Verbindung der Formel (1) oder (1a) in einer zur Hemmung wirksamen Menge. Die Bezeichnung "zur Hemmung wirksame Menge" steht für eine Menge, die ausreicht, um die AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung nach einer einzelnen oder mehrfachen Verabreichungsdosis zu hemmen.
- Wie hierin verwendet, steht die Bezeichnung "Patient" für ein warmblütiges Tier, wie Säuger, das unter einem bestimmten Krankheitszustand leidet. Es ist selbstverständlich, daß Hunde, Katzen, Ratten, Mäuse, Pferde, Rinder, Schafe und Menschen Beispiele für Tiere innerhalb des Bedeutungsbereich dieser Bezeichnung sind.
- Von den Verbindungen der Formel (1) und (1a) glaubt man, daß sie ihre hemmende Wirkung auf die AdoMet-abhängige Transmethylierung durch Hemmung der AdoHcy- Hydrolase ausüben, wobei erhöhte Gewebegehalte an AdoHcy geschaffen werden, die umgekehrt eine Rückkopplungshemmung der AdoMet-abhängigen Transmethylierung liefern. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die vorliegende Erfindung nicht durch irgendeine bestimmte Theorie oder irgendeinen vorgeschlagenen Mechanismus zur Erklärung ihrer Wirksamkeit bei der Endanwendung begrenzt ist.
- Wie einem Fachmann gut bekannt und anerkannt ist, sind verschiedene Krankheitszustände, wie bestimmte neoplastische Krankheitszustände und Virusinfektionen, durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung gekennzeichnet. Wie hierin verwendet, bedeutet die Bezeichnung "übermäßig" ein Wirksamkeitsniveau, das es dem Krankheitszustand gestattet, fortzuschreiten.
- Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das nützlich ist bei der Behandlung eines Patienten, der unter einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, der durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung gekennzeichnet ist, bereit, umfassend eine anti-neoplastisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a). Die Bezeichnung "neoplastischer Krankheitszustand", wie hierin verwendet, steht für einen abnormen Zustand oder einen Umstand, der durch ein schnell wucherndes Zellwachstum oder ein Neoplasma gekennzeichnet ist. Neoplastische Krankheitszustände, die durch eine übermäßige AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung gekennzeichnet sind und bei welchen die Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) besonders nützlich sein wird, schließen Leukämien, wie akute lymphoblastische, chronische lymphozytische, akute myloblastische und chronische mylozytische Leukämie, aber ohne auf diese begrenzt zu sein; Carcinome, wie Hals-, Speiseröhren-, Magen-, Dünndarm-, Dickdarm- und Lungenkarzinome, aber ohne auf diese begrrenzt zu sein; Sarkome, wie Osteome, Osteosarkome, Lipome, Liposarkome, Hämaingiome, Hämangiomsarkome, aber ohne auf diese begrenzt zu sein; Melanome, einschließlich amelanotischer und melanotischer Melanome; und gemischte Arten von Neoplasmien, wie Karzinomsarkome, lymphoiden Gewebetyp, folicullar reticulum, Zellsarkome und Hodgkins'sche Krankheit, aber ohne auf diese begrenzt zu sein; ein.
- Eine wirksame, antineoplastische Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) steht für eine Menge, die nach einer einzelnen oder mehrfachen Verabreichungsdosis an den Patienten wirksam ist zur Bekämpfung des Neoplasmawachstums oder zur Verlangerung der Überlebensfähigkeit des Patienten über die, welche beim Fehlen einer solchen Behandlung zu erwarten ist, hinaus. Wie hierin verwendet, steht "Bekämpfung" des Neoplasmawachstums für ein Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Anhalten des Wachstums des Neoplasmas und der Metastasen und deutet nicht notwendigerweise auf eine vollständige Beseitigung des Neoplasmas hin.
- Zudem stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das bei der Behandlung eines Patienten, der unter einer Virusinfektion leidet, die durch eine übermaßige AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung gekennzeichnet ist, nützlich ist, bereit, umfassend eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a). Die Bezeichnung "Virusinfektion", wie hierin verwendet, steht für einen abnormren Zustand oder Umstand, der durch die virale Zellveränderung, virale Replikation und Wucherung gekennzeichnet ist. Virusinfektionen, die durch eine übermaßige AdoMet-abhängige Transmethylierungswirkung gekennzeichnet sind und bei denen die Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) besonders nützlich sein wird, schließen Retroviren, wie HTLV-I, HTLV-II, menschliche Immunschwächeviren, HTLV-III (AIDS-Virus) und ähnliche, aber ohne auf diese begrenzt zu sein; RNA-Viren, wie Gruppeviren Typ A, B und C, den Mumps-, Masern-, Rhino-, Dengue-, Rubella-, Tollwut-, Hepatitis-A-, Enzephalitis-Virus und ähnliche, aber ohne auf diese begrennt zu sein; DNA-Viren, wie den Herpes-, Kuhpocken-, Pappiloma- (Wart-), Hepatitis- B-Virus und ähnliche, aber ohne auf diese begrenzt zu sein; ein.
- Eine antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) steht für eine Menge, die zur Bekämpfung des Virus wirksam ist. Diese virale Bekämpfung steht für ein Verlangsamen, Unterbrechen, Hemmen oder Anhalten der viralen Zellveränderung oder der Virusreplikation und -wucherung, und weist nicht notwendigerweise auf eine vollständige Beseitigung des Virus hin.
- Eine wirksame Dosis kann durch einen behandelnden Diagnostiker, als einem Fachmann, durch die Anwendung herkömmlicher Techniken und durch die Beobachtung der unter den entsprechenden Umständen erhaltenen Ergebnisse leicht bestimmt werden. Bei der Bestimmung der wirksamen Dosis sind eine Anzahl von Einflußgrößen durch den behandelnden Diagnostiker zu berücksichtigen, einschließlich, aber nicht begrenzt auf die Säugerspezies; seine Größe, sein Alter und sein allgemeiner Gesundheitszustand; die spezifische, in Frage kommende Krankheit; den Grad der Betroffenheit oder die Schwere der Krankheit; die Reaktion des einzelnen Patienten; die besondere Verbindung, die verabreicht wird; die Verabreichungsart; die Kennzeichen der biologischen Verfügbarkeit des Präparats, das verabreicht wird; die Dosis der gewählten Therapie; die Anwendung begleitender Medikation; und andere relevante Umstände.
- Es wird erwartet, daß antineoplastische und antiviral wirksame Mengen einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) von etwa 0,1 Milligramm je Kilogramm Körpergewicht je Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 100 mg/kg/Tag schwanken. Es wird erwartet, daß bevorzugte Mengen von etwa 0,5 bis etwa 10 mg/kg/Tag schwanken.
- In einer weiteren Ausführungsform betriffi die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel, das zur Behandlung eines Patienten nützlich ist, der unter einem neoplastischen Krankheitszustand oder einer Virusinfektion leidet, umfässend eine antineoplastisch oder antiviral wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a), wobei Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, um bei einer Verbundtherapie mit einer zur Hemmung wirksamen Menge eines Adenosin- Deaminase-(ADA)-Hemmers verwendet zu werden Die Bezeichnung "Verbundtherapie" beabsichtigt die gemeinsame Verabreichung von (1) oder (1a) zusammen mit einem ADA- Hemmer zum im wesentlichen gleichen Zeitpunkt, oder die Behandlung eines Patient mit einem ADA-Hemmer vor oder nach der Behandlung mit einer Verbindung der Formel (1) oder (1a). Eine zur Hemmung wirksame Menge eines ADA-Hemmers ist eine Menge, die in signifikanter Weise zur Hemmung der ADA bei einem Patient wirksam ist.
- ADA deaminiert die Verbindungen der Formel (1) oder (1a), bei denen Q eine NH&sub2;- Gruppe darstellt, und dabei werden die wirksamen Verbindungen zu verhältnismäßig unwirksamen Metaboliten abgebaut. Wenn eine Verbindung der Formel (1) oder (1a), bei der Q eine NH&sub2;-Gruppe bedeutet, und ein ADA-Hemmer in einer Verbundtherapie verabreicht werden, wird die Dosis in der Verabreichungsmenge oder -häufigkeit niedriger sein, als diejenige, die erforderlich ist, wenn die Verbindung der Formel (1) oder (1a) allein verabreicht wird.
- Verschiedene pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische ADA-Hemmer können verwendet werden, einschließlich Deoxycoformycin, ohne aber darauf begrenzt zu sein. Eine zur Hemmung wirksame Menge eines ADA-Hemmers wird von etwa 0,05 mg/kg/Tag bis etwa 0,5 mg/kng/Tag schwanken und wird vorzugsweise etwa 0,1 mg/kg/Tag bis etwa 0,3 mg/kg/Tag betragen. Deoxyformycin ist der bevorzugte ADA-Hemmer zur Verwendung in der Verbundtherapie mit Verbindungen der Formel (1) oder (1a), bei denen Q eine NH&sub2;- Gruppe ist.
- Zur Durchführung einer Behandlung bei einem Patienten, der unter einem vorstehend beschriebenen Krankheitszustand leidet, kann eine Verbindung der Formel (1) oder (1a) in jeder Form oder Art, welche die Verbindung in wirksamen Mengen biologisch verfügbar macht, verabreicht werden, einschließlich oraler oder parrenteraler Wege. Zum Beispiel können Verbindungen der Formel (1) oder (1a) oral, subkutan, intramuskulär, intravenös, transdermal, intranasal, rektal und ähnlich verabreicht werden. Orale Verabreichung wird im allgemeinen bevorzugt. Ein Fachmann in der Herstellung von Zubereitungen kann in Abhängigkeit von den besonderen Kennzeichen der gewählten Verbindung, dem zu behandelnden Krankheitszustand, dem Stadium der Erkrankung und anderer relevanter Umstände, die angemessene Verabreichungform und -art der einfach auswählen.
- Die Verbindungen können für sich selbst oder in Form eines Arzneimittels, gemeinsam mit pharmazeutisch verträglichren Trägersubstanzen oder Excipienten, verabreicht werden, wobei das Verhältnis und die Natur derjenigen durch die Löslichkeit und die chemischen Eigenschaften der ausgewählten Verbindung, dem gewahlten Verabreichungsweg und die normale Arzneimitteltechnik bestimmt werden. Zudem konnen Verbindungen der Formel (1) oder (1a), bei denen Q eine NH&sub2;-Gruppe bedeutet, wie vorstehend in weiter Kombination mit einem ADA-Hemmer verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen konnen, obwohl sie selbst wirksam sind, zu Zwecken der Stabilität, der Kristallisationsvereinfachung, erhöhter Löslichkeit und ähnlichem, in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze formuliert und verabreicht werden.
- In einer anderen Ausführungsform, liefert die vorliegende Erfindung Arzneimittel, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a) im Gemisch oder anderweitiger Vereinigung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Excipienten. Zudem stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel bereit, umfassend eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder (1a), wobei Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, und eine zur Hemmung der ADA wirksame Menge eines ADA-Hemmers im Gemisch oder anderweitiger Vereinigung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägersubstanzen oder Excipienten. Die Bezeichnung "wirksame Menge", wie für die Verbindungen der Formel (1) oder (1a) verwendet, steht für, zur Hemmung wirksame, antineoplastisch wirksame oder antiviral wirksame Mengen, wie passend.
- Die Arzneimittel werden auf eine in der Pharmazie gut bekannte Weise hergestellt. Die Trägersubstanz oder der Excipirent kann ein festes, halb-festes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel oder als Medium für den Wirkstoff dienen kann. Geeignete Trägersubstanzen oder Excipienten sind auf dem Fachgebiet gut bekannt. Das Arzneimittel kann an die orale oder parenterale Verwendung angepaßt sein und kann dem Patienten in Form von Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen oder ähnlichem verabreicht werden.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können oral, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einer eßbaren Trägersubstanz verabreicht werden. Sie können in Gelatinekapseln eingeschlossen oder in Tabletten gepreßt sein. Zum Zweck der oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Excipienten vermischt sein und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiren, Suspensionen, Sirupen, Oblaten, Kaugumis und ähnlichem verwendet werden. Die Präparate sollten wenigstens 4% der erfindungsgemäßen Verbindung, dem Wirkstoff, enthalten, aber können in Abhängigkeit von der besonderen Form schwanken und können geeigneterweise zwischen 4% bis etwa 70% des Gewichts der Einheit betragen. Der Gehalt der im Arzneimittel vorliegenden Verbindung ist so, daß eine geeignete Dosis erhalten wird. Bevorzugte Arzneimittel und Präparate entsprechend der vorliegenden Erfindung werden derart hergestellt, daß eine orale Einheitsdosierungsform zwischen 5,0 und 300 Milligram einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen und ähnliche können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: Bindemittel, wie mikrokristalline Zellulose, Tragantgummi oder Gelatine; Excipienten, wie Stärke oder Laktose; Sprengmittel, wie Alginsäure, Primongel, Maisstärke und ähnliches; Gleitsubstanzen, wie Magnesiumstearat oder Sterotex; Gleitmtttel, wie kolloidales Siliciumdioxid; und Süßstoffe, wie Saccharose oder Saccharin, oder ein Geschmacksstoff, wie Pfefferminz-, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können hinzugefügt sein. Wenn die Einheitsdosierungsform eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den Materialien des vorstehenden Typs, eine flüssige Trägersubstanz, wie Polyethylenglykol oder ein Fettöl, enthalten. Andere Einheitsdosierungsformen können verschiedene andere Materialien enthalten, welche die physische Form der Dosierungseinheit, zum Beispiel als Beschichtung, verändem. Demzufolge können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den vorliegenden Verbindungen, Saccharose als Süßstoff und bestimmte Konservierungsstoffe, Farbstoffe und Farbmittel sowie Geschmacksstoffe enthalten. Zur Herstellung dieser verschiedenen Arzneitel sollten die verwendeten Materialien pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nichttoxisch sein.
- Zum Zweck der parenteralen therapeutischen Verabreichung, wie intramuskulär, intravenös und subkutan, können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung in einer Lösung oder Suspension enthalten sein. Diese Präparate sollten wenigstens 0,1% einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, aber können variiert werden, um zwischen 0,1 und etwa 50% des Gewichts davon zu betragen. Der Gehalt der erfindungsgemäßen Verbindung, die in den Arzneimitteln vorhanden ist, ist derart, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte Arzneimittel und Präparate entsprechend der vorliegenden Erfindung werden so hergestellt, daß eine parenterale Dosierungseinheit zwischen 0,5 und 100 Milligramm der erfindungsgemäßen Verbindung enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch einen oder mehrere der folgenden Zusatzstoffe enthalten: sterile Verdünnungsmittel, wie Wasser zur Injektion, Kochsalzlösung, Fettöle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Mittel, wie Benzylalkohol oder Methylparaben; Antioxidantioen, wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner, wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer, wie Acetate, Zitrate oder Phosphate; und Mittel zur Einstellung der Spannkraft, wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenteralen Präparate können in Ampullen, Wegwertspritzen oder Mehrfachdosisphiolen aus Glas oder Kunststoff eingeschlossen sein.
- Jedes der vorstehend beschriebenen Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel (1) oder (1a) enthält, wobei Q eine NH&sub2;-Gruppe ist, kann außerdem eine zur Hemmung wirksame Menge eines ADA-Hemmers im Gemisch oder in anderer Weise in Verbindung mit den vorstehend beschriebenen Inhaltsstoffen enthalten.
- Wie bei jeder Gruppe strukturell verwandter Verbindungen, die eine besondere generische Nützlichkeit besitzen, werden bestimmte Gruppen und Konfigurationen für die Verbindungen der Formel (1) oder (1a) bei ihrer Endanwendung bevorzugt.
- Hinsichtlich dem Substituenten R&sub1; werden Verbindungen, bei denen R&sub1; eine Ethinyl- oder Cyanogruppe ist, im allgemeinen bevorzugt. Im Hinblick auf den Substituenten R&sub2; werden Verbindungen, bei denen R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet, im allgemeinen bevorzugt.
- Bezuglich der Substituenten A&sub1; und A&sub2; werden Verbindungen, bei denen einer von A&sub1; und A&sub2; eine Hydroxygruppe darstellt und der andere ein Wasserstoffatom ist, im allgemeinen bevorzugt. Verbindungen, bei denen A&sub1; ein Wasserstoffatom ist und A&sub2; eine Hydroxygruppe bedeutet, werden besonders bevorzugt.
- Zusätzlich bevorzugt werden die folgenden Ausführungsformen:Verbindungen der Formel (1), wobei V eine Oxygruppe ist, Verbindungen der Formel (1a), wobei V eine Methylen- oder Thiogruppe bedeutet, Verbindungen der Formel (1) oder (1a), wobei Y&sub1; eine CH-Gruppe darstellt, Verbindungen der Formel (1) oder (1a), wobei Y&sub2; ein Stickstoffatom bedeutet, Verbindungen der Formel (1) oder (1a), wobei Y&sub3; ein Stickstoffatom ist und Verbindungen der Formel (1) oder (1a), wobei Z ein Wasserstoffatom darstellt. Schließlich werden bezüglich Q diejenigen Verbindungen der Formel (1) oder (1a) im allgemeinen bevorzugt, bei denen Q eine NH&sub2;- oder NHCH&sub3;-Cruppe bedeutet, wobei diejenigen, bei denen Q eine NH&sub2;-Cruppe ist, besonders bevorzugt werden.
- Die folgenden Liste weist Verbindungen der Formel (1) oder (1a) aus, die besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind:
- 9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin,
- 9-(4',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin,
- 9-(β-D-Ribofuranonitril)-9H-purin-6-amin,
- 9-(β-D-Arabinofuranonitril)-9H-purin-6-amin und
- 9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4'-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin.
- Die vorstehrende Liste soll lediglich besonders bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung illustrieren, und es ist selbstverständlich, daß die Liste den Bereich der Erfindung in keiner Weise begrenzt.
Claims (1)
1. Ein Aristeromycin/Adenosin-Derivat der Formel
wobei
V eine Oxy-, Methylen- oder Thiogruppe ist,
R&sub1; eine Ethinyl- oder Cyanogruppe bedeutet,
A&sub1; und A&sub2; jeweils unabhängig Wasserstoff- oder Halogenatome oder Hydroxygruppen sind,
mit der Maßgabe, daß wenn A&sub1; eine Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
und daß wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe darstellt, A&sub1; ein Wasserstoffatom ist,
Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-, eine CCl-, eine CBr- oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,
Y&sub2; und Y&sub3; unabhängig ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellen,
Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub3;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und
Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe darstellt;
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
2. Ein Ansteromycin/Adenosin-Derivat der Formel
wobei
V eine Oxw-, Methylen- oder Thiogruppe ist,
R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub4;-Alkylrest bedeutet,
A&sub1; und A&sub2; jewels unanhängig Wasserstoff- oder halogenatome oder Hydroxygruppen
sind, mit der Maßgabe, daß wenn A&sub1; eine Hydroxygruppe ist, A&sub2; ein Wasserstoffatom
bedeutet, und daß wenn A&sub2; eine Hydroxygruppe darstellt, A&sub1; ein Wasserstoffatom ist,
Y&sub1; ein Stickstoffatom, eine CH-, eine CCl- eine CBr- oder eine CNH&sub2;-Gruppe ist,
Y&sub2; und Y&sub3; unabhängig ein Stickstoffatom oder eine CH-Gruppe darstellen,
Q eine NH&sub2;-, NHOH- oder NHCH&sub2;-Gruppe oder ein Wasserstoffatom bedeutet, und
Z ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine NH&sub2;-Gruppe darstellt:
und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Ethinylgruppe darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R&sub1; eine Cyanogruppe bedeutet.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei V eine Oxygruppe ist.
6. Verbindung nach Anspruch 2, wobei V eine Methylengruppe darstellt.
7. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A&sub2; eine Hydroxygruppe ist.
9. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei A&sub1; eine Hydroxygruppe darstellt.
10. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y&sub1; eine CH-Gruppe bedeutet.
11. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y&sub2; ein Stickstoffatom ist.
12. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Y&sub3; ein Stickstoffatom darstellt.
13. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei Z ein Wasserstoffatom bedeutet.
14. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich
9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin.
9-(β-D-Ribofuranonitril)-9H-purin-6-amin,
9-(β-D-Arabinofuranonitril)-9H-purin-6-amin.
3-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-3H-1,2.3-triazolo-
[4.5-d]pyrimidin-7-amin,
1-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribofuranosyl)-1H-imidazo-
[4.5-c]pyridin-7-amin,
9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-
amin,
9-(5',5',6',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-arabinohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin,
IR-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-Purin-6-anilin-9-yl)-5-ethinyl-1,2-cyclopentandiol,
9-(4-Thio-β-D-ribofuranonitril)-9H-purin-6-amin,
IR-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.,5.beta.)-3-(9H-Purin-6-amin-9-yl)-5-cyano-1,2-cyclopentandiol oder
1-(β-Ribofuranonitril)-1H-imidazo[4.5-c]pyridin-4-amin.
15. Verbindung nach Anspruch 2, nämlich
1R-(1.alpha.,2.alpha.,3.beta.)-3-(9H-Purin-6-amin-9-yl)-5-propadienyl-1,2-cyclopentandiol,
3-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-β-D-ribohexofuranosyl)-3H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-7-min,
3-(4'.5',5'.6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4'-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-3H-imidazo-
[4.5-b]pyridin-7-amin,
9-(4',5',5'.6'-Tetradehydro-5',6'-dideoxy-4'-thio-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-
amin oder
9-(4',5',5',6'-Tetradehydro-5,6'-dideoxy-β-D-ribohexofuranosyl)-9H-purin-6-amin.
1. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in einem Verfahren
zur Hemmung AdoMet-abhängiger Transmethylierungswirkung bei einem Patienten.
17. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in einem Verfahren
zur Behandlung eines Patienten, der unter einem neoplastischen Krankheitszustand
leidet.
18. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung in einem Verfahen
zur Behandlung eines Patienten, der unter einer Virusinfektion leidet.
19. Arzneimittel zur Bekämpfung des Wachstums eines Neoplasmas bei einem Patienten.
der unter einem neoplastischen Krankheitszustand leidet, umfassend eine
anti-neoplastisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
20. Arzneimittel zur Bekämpfung einer Virusinfektion bei einem Patienten, der darunter
leidet, umfassend eine anti-viral wirksame Menge einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 13.
21. Arzneimittel zur Bekämpfung des Wachstums von Säugerzellen, dadurch
gekennzeichnet, daß ein transmethylierungsabhängiger Krankheitzustand vorhanden ist,
umfassend eine hemmend wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1
bis 13.
22. Verwendung einer Verbindung nach jedem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines
Arzneimeittels nach einem der Ansprüche 19 bis 21.
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