JPH0656877A

JPH0656877A - 抗ウイルス活性および抗ガン活性を有する２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ（２，６，８−置換）−プリンヌクレオシド類およびその中間体

Info

Publication number: JPH0656877A
Application number: JP5149191A
Authority: JP
Inventors: Gerald B Grindey; ジェラルド・バール・グリンディー; Cora Sue Grossman; コーラ・スー・グロスマン; Larry Wayne Hertel; ラリー・ウェイン・ハーテル; Julian Stanley Kroin; ジュリアン・スタンリー・クロイン
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1992-06-22
Filing date: 1993-06-21
Publication date: 1994-03-01
Also published as: EP0576227A3; CZ123293A3; CA2098876A1; EP0576227A2; IL106073A0; PL299412A1; CN1084178A; KR940005656A; NO932287D0; HU9301821D0; BR9302433A; FI932868A0; MX9303709A; HUT64553A; FI932868A; NO932287L; AU4134793A

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗腫瘍活性および抗ウイルス活性を有するプ
リンヌクレオシド化合物を提供する。【構成】式（Ｉ）で示される２−デオキシ−２，２−
ジフルオロ（２，６，８−置換）プリンヌクレオシド類
およびこれらのヌクレオシド類を含有する抗腫瘍活性お
よび抗ウイルス活性を示す医薬組成物。〔式中、Ｚは２，６，８−位にアルキル、アルコキシ、
アミン、ハロゲン等の置換基を有するプリン−９−イル
基、１−デアザプリン−９−イル基、３−デアザプリン
−９−イル基、８−アザプリン−９−イル基、２−アザ
プリン−９−イル基ならびに７−デアザプリン−９−イ
ル基である〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性および抗ウ
イルス活性を有する置換プリンヌクレオシド類、および
その使用方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】かってガンの処置は不可能と考えられて
いたが、長足の進歩によって、致命的であることが多か
ったこの疾患の災害を制御できるようになった。現在で
は生存率を高めるのに貢献する幾つかの薬物が、日常的
に臨床に使用されている。最も広く使用されている抗腫
瘍剤は、メトトレキセート、ドキソルビシン、ビンクリ
スチンのようなビンカアルカロイド類、およびプリンヌ
クレオシド等である。抗腫瘍活性を示すデオキシジフル
オロプリンヌクレオシド類については、ハーテルらが報
告している［ハーテル(Hertel)ら、ヌクレオタイズ・ア
ンド・ヌクレオサイズ(Nucleotides and Nucleoside
s)、８巻、９５１〜５５頁（１９８９年）、およびヨー
ロッパ特許明細書第３２９３４８号、同第３３９１６１
号、同第１８４３６５号、および同第２１１３５４
号］。

【０００３】また抗ウイルス剤も、ヌクレオシド類の一
般的系統群中に見いだされることが分かった。例えば９
−（２−ヒドロキシエトキシメチル）グアニンはヘルペ
スウイルスに対する強力な抗ウイルス剤であり、一方、
デオキシジフルオロプリンヌクレオシド類は強力な抗ウ
イルス活性を示すことが分かっている（ヨーロッパ特許
明細書第３４５７５１号、同第１２２７０７号、同第３
３９１６１号、および米国特許第４５２６９８８号、同
第４９６５３７４号、同第４６９２４３４号参照）。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】然し処置を受ける対象
に対して、安全性が一層高い有効な化合物を開発する研
究は続けられている。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：

【化５】［式中、Ｚは式：

【化６】（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立してアルキ
ル、アルキルハロゲン、アルコキシ、アミン、ハロゲ
ン、水素、ヒドロキシ、シアノ、チオ、チオアルキル、
ヒドラジド、カルボキシアミド、チオアミド、スルホン
アミド、スルフィンアミド、アルキルアミン、チオアミ
ン、ヒドロキシアミン、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキ
ル）₂、Ｏ（アリール）、Ｏ（置換アリール）、Ｎ（ア
リール）、Ｎ（置換アリール）からなる群から選ばれ、
Ｒ₃は水素、ヒドロキシ、アミン、ＮＨ（アルキル）、
ハロゲン、アルコキシ、チオアルキルからなる群から選
ばれる）からなる群から選ばれる］で示される化合物、
および薬学的に許容し得るその塩を提供する。

【０００６】「アルキル」の語は、単独または組み合わ
せて、炭素原子１〜７個、一層好ましくは炭素原子１〜
４個を含む直鎖式、環式、または分枝鎖式脂肪族炭化水
素をいい、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、およ
びｓｅｃ−ブチルのようなものをいう。「アリール」の
語は、単独または組み合わせて、フェニル、ナフチル、
チエニル、およびそれらの置換誘導体のような炭素環式
またはヘテロ環式基をいう。「芳香族」の語は、単独ま
たは組み合わせて、（４ｎ＋２）π非局在化電子を含ん
でいるベンゼン様の構造を表わす。「置換」の語は、単
独または組み合わせて、シアノ、ハロゲン、カルボアル
コキシ、トルオイル、ニトロ、アルコキシ、アルキル、
アミノ、およびジアルキルアミノから選ばれた１または
それ以上の基による置換を表わす。「ハロゲン」の語
は、単独または組み合わせて、クロロ、フルオロ、ブロ
モ、またはヨードをいう。「アルコキシ」の語は、単独
または組み合わせて、一般式ＡＯ（ここで、Ａはアルキ
ル）をいう。「チオアルキル」の語は、単独または組み
合わせて、一般式ＢＳ（ここで、Ｂはアルキルまたは水
素）をいう。「抗ウイルス有効量」の文言は、哺乳動物
におけるウイルス感染の存在を予防し、または抑制する
ことができる式（Ｉ）の化合物の好適な量を表わす。
「感受性ある新生物」の文言は、式（Ｉ）の化合物によ
って処置できる哺乳動物組織の異常増殖を表わす。「薬
学的有効量」の文言は、腫瘍およびウイルス感染に由来
する疾患状態に罹患している哺乳動物を処置できる式
（Ｉ）の化合物の量を表わす。「不活性溶媒」の文言
は、反応が起こり得るが、それ以外には実質的に反応に
関与しない媒質を提供する物質を表わす。「活性成分」
の文言は、単独または組み合わせて、式（Ｉ）の化合
物、または薬学的に許容し得るその塩を表わす。「薬学
的に許容し得る」の文言は、製剤中の他の成分と適合し
得、受容個体に対して有害でない担体、希釈剤、または
賦形剤を表わす。「単位用量形態」の文言は、ヒト対象
およびその他の哺乳動物に単位用量として好適な物理的
に独立した単位を表わし、各単位毎に、所望の治療効果
を生じることを期待して計算された活性成分の予定量を
好適な製薬用担体とともに含有してなる製剤形態をい
う。

【０００７】本発明は、１態様として式（Ｉ）の化合物
の製造に有用な式（II）で示される中間体化合物を提供
する。

【０００８】式（II）の中間体化合物は、米国特許第４
５２６９８８号に報告されているように、Ｃ−１に脱離
基を有する２−デオキシ−２，２−ジフルオロカルボハ
イドレートをヌクレオシド塩基と結合させることによっ
て作成される。結合を容易にするため２−デオキシ−
２，２−ジフルオロカルボハイドレートに導入する脱離
基は、有機合成で標準的に使用されるものであって、ト
ルエンスルホン酸基、エタンスルホン酸基、イソプロパ
ンスルホン酸基、ｐ−メトキシベンゼンスルホン酸基、
ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸基、ｍ−クロロベンゼン
スルホン酸基、およびハロゲンから選ばれ得るが、好ま
しくはハロゲン、最も好ましくはヨードである。

【０００９】ハロゲン脱離基は、トリエチルアミンのよ
うな好適な酸捕獲剤の当量量の存在で２−デオキシ−
２，２−ジフルオロカルボハイドレートをアリールスル
ホニルハロゲン化物またはアリールスルホニル無水物と
反応させることによって容易に提供される。これによっ
てアリールスルホニル脱離基がＣ−１の位置に導入され
る。ついで例えばヨウ化テトラブチルアンモニウムによ
り、アリールスルホニル脱離基をハロゲン脱離基に置き
換える。

【００１０】一般に２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
カルボハイドレートの遊離ヒドロキシ基を保護ヒドロキ
シ基（Ｘ）へ変換して、ヌクレオシド塩基との反応を防
止することが望ましい。この保護基は合成有機化学で普
通に使用されるものである。化学者であれば、２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロカルボハイドレートに効率よ
く導入され、反応が完了したら容易に除去することがで
きる保護基を選ぶことは熟知している。当業界で既知の
ヒドロキシ保護基については、「プロテクティブ・グル
ープス・イン・オーガニック・ケミストリー(Protectiv
e Groups in Organic Chemistry)」、第３章［マコーミ
ー(McOmie)編、プレナム・プレス社(Plenum Press)、ニ
ューヨーク(New York)、（１９７３年）］、および「プ
ロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シン
セシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、
第２章［グリーン(Greene)、ジョン(John)、Ｊ・ウイリ
ー・アンド・サンズ社(J. Wiley and Sons)、ニューヨ
ーク、（１９８１年）］に記載されている。好ましい保
護基はベンゾイル、モノ置換ベンゾイル、ジ置換ベンゾ
イル、アセチル、ピバルアミド、トリフェニルメチルエ
ーテル、およびシリルエーテルを生成する基、特にｔ−
ブチルジメチルシリルであるが、最も好ましいのはベン
ゾイルである。

【００１１】２−デオキシ−２，２−ジフルオロカルボ
ハイドレートへヒドロキシ保護基を導入するには、選ば
れた保護基の性質に基づいて標準的な反応条件が用いら
れるが、これらは、関連する参考文献として本明細書に
添付した米国特許第４５２６９８８号に詳細に説明され
ている。

【００１２】式（Ｉ）の化合物を作成するのに使用され
るヌクレオシド塩基物質は当業者にとって既知であるか
ら、その合成に関して詳細な説明は不要であろう。ただ
しある種のヌクレオシド塩基に存在するアミノ基は２−
デオキシ−２，２−ジフルオロカルボハイドレートと結
合させる前に保護することができる。使用するアミノ保
護基は、好ましくはシリル、ｔ−ブトキシカルボニル、
ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、
ホルミル、およびアセチルから選ばれる。

【００１３】ヌクレオシド塩基を一層芳香性にして、ヌ
クレオシド塩基および２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロカルボハイドレート間の結合を容易にするため、ヌク
レオシド塩基上のケト酸素原子をエノール形へ変換して
おくことが望ましい。エノール化はシリル保護基を作成
することによって最も都合よく達成される。前述のシリ
ル保護基をこの目的に使用し得る。

【００１４】２−デオキシ−２，２−ジフルオロカルボ
ハイドレートとヌクレオシド塩基の結合反応は、約５０
℃〜約２００℃で、好ましくはジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド、またはヘキサメチルホスホルア
ミドのような溶媒中で実施する。上昇温度で結合反応を
実施する場合は、低沸点溶媒の蒸留を避けるため、任意
の便宜的な不活性反応溶媒を使用し得る。

【００１５】ハーテルは式（II）の中間体化合物を作成
するための別法を報告している［シンセシス・サイトト
キシシティー・アンド・メタボリズム・オブ・ザ・
２'，２'−ジフルオロ−アナログズ・オブ・デオキシア
デノシン（ｄＦｄＡ）・アンド・デオキシグアノシン
（ｄＦｄＧ）(Synthesis, Cytotoxicity and Metabolis
m ofthe 2',2'-Difluoro-Analogs of Deoxyadenosine
(dFdA) and Deoxyguanosine(dFdG))、ヌクレオサイズ・
アンド・ヌクレオタイズ、８巻、５および６号、９５１
〜５５頁（１９８９年）］。

【００１６】プリンヌクレオシド塩基のＣ−２、Ｃ−
６、Ｃ−８の置換基位置を通常の当業者既知の方法で修
飾して、脱保護して式（Ｉ）の化合物を生成し得る式
（II）の中間体を作成し得る。例えばこれらの位置の１
またはそれ以上でハロゲンを求核置換反応によって置換
し、得られた求核置換基を修飾して、所望の置換基を作
成し得る。例えばシアノ求核置換基を酸化してカルボキ
シアミドを作成し、あるいは還元してメチレンアミンを
作成できる。

【００１７】式（Ｉ）の化合物を得るには、保護基を除
去する必要がある。

【００１８】大部分のシリル保護基は水またはアルコー
ルによって容易に切断される。ｔ−ブチルジメチルシリ
ル保護基の除去には、気体ハロゲン化水素との接触のよ
うな酸性条件が必要である。

【００１９】アシル保護基は、アルカリ金属水酸化物の
ような強塩基またはかなりの強塩基で、ほぼ環境温度な
いし約１００℃の温度で、簡単な加水分解により除かれ
る。保護基毎にそれぞれ少なくとも１当量の塩基量が必
要である。そのような加水分解は、水酸基をもつ溶媒
中、特に水性アルコール中で都合よく実施される。また
反応は任意の便宜的な溶媒、例えばエチレングリコール
等を含む多価アルコール類、テトラヒドロフランのよう
なエーテル類、アセトンおよびメチルエチルケトンのよ
うなケトン類、およびジメチルスルホキシドのようなそ
の他の極性溶媒中で実施し得る。

【００２０】アシル保護基の切断は、例えばナトリウム
メトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、ヒドラジン、
ヒドロキシルアミン、アンモニア、アルカリ金属アミ
ド、ジエチルアミンのような第２級アミン等のようなそ
の他の塩基でも実施し得る。

【００２１】またアシル保護基は、メタンスルホン酸、
塩酸、臭化水素酸、硫酸のような酸触媒、または酸性イ
オン交換樹脂でも除去できる。

【００２２】好ましくは加水分解は混合物の還流温度の
ような比較的高温で実施するが、特に強酸を使用するよ
うな場合は、環境温度程度の低い温度を用い得る。

【００２３】エーテル保護基の除去は、既知の方法によ
り、例えばエタンチオールおよび塩化アルミニウムで実
施する。

【００２４】当然のことながら、ヒドロキシ基、または
アミノアシル基、またはアルキル基を有する本発明の化
合物は、選択的に脱保護することができ、あるいはその
ような基を除去して、標準的な条件によって選択的に置
換し得る。

【００２５】どの反応段階でも、反応試薬の例外的な過
剰は必要でない。有機合成で一般的なように、試薬の使
用量は適度な過剰、即ち１.０５倍〜２倍の範囲である
ことが望ましい。

【００２６】上記の方法を修飾して個々の置換基の反応
官能性に適合させることが必要であり得る。そのような
修飾は通常の当業者に自明のことである。

【００２７】以下に示す式（Ｉ）の化合物：（ａ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２−アミノ−６−クロロプリ
ン）、（ｂ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メトキシ
プリン）、（ｃ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−エト
キシプリン）、（ｄ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−
ジメチルアミノプリン）、（ｅ）２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−ア
ミノ−６−メチルアミノプリン）、（ｆ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−アミノ−６−ヨードプリン）、（ｇ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２−アミノ−６−シアノプリン）、（ｈ）２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−
β−（２−アミノ−６−チオプリン）、（ｉ）２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−
β−（２−アミノ−６−カルボキシアミドプリン）、
（ｊ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２−ヒドロキシアデノシン）、
（ｋ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２−フルオロアデノシン）、
（ｌ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−プリン、（ｍ）２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−
アミノプリン）、（ｎ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−メチルプリン）、（ｏ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−クロロ−１−デアザプリン）、（ｐ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（６−クロロ−７−デアザプリン）、（ｑ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２，６−ジクロロ−３−デアザプリン）、（ｒ）２
−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル
−１−β−（６−アミノ−３−デアザプリン）、（ｓ）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−β−（２，６−ジクロロプリン）、および薬学
的に許容し得るその塩は本発明の範囲に包含される。

【００２８】好ましい式（Ｉ）の化合物は（ａ）〜
（ｆ）の化合物、および薬学的に許容し得るその塩であ
る。

【００２９】一般に式（Ｉ）の化合物は中性であるが、
式（Ｉ）の個々の化合物は任意の多数の無機塩基、およ
び無機酸および有機酸と反応して、薬学的に許容し得る
塩を生成し得るのに十分な酸性または塩基性官能基をも
つことができる。酸付加塩を作成するのに広く使用され
る酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン
酸等のような無機酸、ナトリウム、カリウム、リチウ
ム、またはアンモニウム酸付加塩等、およびｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸等のような有機酸である。そのよう
な薬学的に許容し得る塩を例示すれば、硫酸塩、ピロ硫
酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リ
ン酸一水素塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸
塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸
塩、ヘプタン酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、マロ
ン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フ
マル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−ジカルボン
酸塩、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸塩、安息香酸
塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安
息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸
塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸
塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニ
ル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ヒドロキシ酪酸塩、グ
リコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ
タレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ
る。好ましい薬学的に許容し得る酸付加塩は、塩酸およ
び臭化水素酸のような鉱酸で生成する酸付加塩、および
マレイン酸およびメタンスルホン酸のような有機酸で生
成する酸付加塩である。

【００３０】塩基付加塩は、アンモニウム、またはアル
カリまたはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、重炭酸
塩等のような無機塩基から誘導されたものである。本発
明の塩類を作成するのに有用なそのような塩基は、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム等で
ある。カリウムおよびナトリウム塩の形が特に好まし
い。

【００３１】式（Ｉ）および（II）の化合物の種々のア
ノマー形が存在し得ることが認められている。ただし本
発明は何れの特定のアノマーにも限定されず、すべての
単一のアノマー、およびそれらの混合物を包含する。好
ましいのはβ−アノマー類である。

【００３２】また式（Ｉ）の化合物、および薬学的に許
容し得るその塩類は、水、メタノール、エタノール、ジ
メチルホルムアミド等のような溶媒とさまざまな溶媒和
物として存在できる。そのような溶媒和物の混合物も調
製できる。そのような溶媒和物の供給源は、結晶化の溶
媒、調製および結晶化の溶媒に本来備わったもの、また
はそのような溶媒に偶然由来するものであり得る。これ
らの溶媒和物もまた本発明の範囲に包含される。

【００３３】本発明の式（Ｉ）に包含される薬学的に許
容し得る塩類は、好適な共通の不活性溶媒、または実質
的に不活性な溶媒、または溶媒混合物中で、酸または塩
基の等モル量または過剰量を式（Ｉ）の化合物と反応さ
せることによって調製する。特に好ましい溶媒は、出発
物質および生成した塩の相対溶解度に依存するものであ
って、塩を得るために、特定の試薬の溶液ではなく、ス
ラリーを使用し得る。塩生成反応は約−１０℃〜約１０
０℃、好ましくはほぼ室温で実施し、溶媒を便宜的な手
段で除去する。

【００３４】

【実施例】以下に示す実施例は、本発明の具体的な特徴
を説明するためのものであって、これによって発明の範
囲を限定するものではなく、そのように解釈すべきもの
でもない。

【００３５】実施例１２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−クロロプリン）２−アミノ−６−クロロプリン（３０７ミリモル、５２
ｇ）のジメチルアセトアミド（２リットル）懸濁液へ、
粉末化した水酸化カリウム（３６８ミリモル、２０.６
ｇ）を窒素大気下に０℃で加えた。混合物を３０分間撹
拌して、溶液とした。２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−
α−ヨウ化物（３０７ミリモル、１５０ｇ）のジメチル
アセトアミド（４００ml）溶液をこれに添加した。反応
混合物を放置して室温へ戻し、窒素大気下に撹拌した。
ついで食塩水で反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を食塩水、１ＮＨＣｌ、重炭酸ナトリウム飽和
溶液、水で順次洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で蒸発して粗製物を得た。

【００３６】粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーで
精製して、β：αアノマー比が３：１である２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５
−ジベンゾイル−１−（２−アミノ−６−クロロプリ
ン）中間体を得た。結晶化により、２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベン
ゾイル−１−（２−アミノ−６−クロロプリン）中間体
のβ−アノマー（４７.２２ｇ）を２４％の単離収量で
単離した。

【００３７】中間体をメタノールに０℃で懸濁し、混合
物を無水アンモニアで飽和することにより脱保護した。
生じた溶液を室温に加温し、１夜撹拌した。ついで溶液
を窒素でばっ気し、蒸発して標題の生成物を得た。これ
を塩化メチレンのような非極性溶媒で洗浄することによ
って精製し、ベンゾエート副生成物を除去した。¹ＨＮ
ＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.90 (ｍ，３Ｈ，４'
−Ｈ，５'−Ｈ)、4.58 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.27 (ｄ
ｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、8.31 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００３８】実施例２２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−メトキシプリン） β：αアノマー比が３：１である実施例１の生成物
（０.５ミリモル、１６０.５mg）をメタノール（２５m
l）およびナトリウムメトキシド（１ミリモル、５４m
g）と混合した。ついで溶液を窒素大気下に２時間還流
し、反応を水で停止した。標題の生成物（７５.３mg）
を蒸発して油状物質とし、逆層ＨＰＬＣにより、４８％
の単離収量で分離した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３１７＝
Ｍ；¹ＨＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.88
(ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.03 (ｓ，３Ｈ，ＯＭ
ｅ)、4.58 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.17 (ｄｄ，１Ｈ，
１'−Ｈ)、8.08 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００３９】実施例３２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−エトキシプリン）実施例１の生成物（３.１１ミリモル、１.０ｇ）をエタ
ノール（１００ml）およびナトリウムエトキシド（６.
２２ミリモル、４２３mg）へ加えた。溶液を窒素大気下
に２時間還流し、反応を水で停止して標題の生成物を得
た。これを蒸発して固体とした。標題の生成物（８０５
mg）をシリカゲルクロマトグラフィーにより７８％の単
離収量で単離した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３３１＝Ｍ；元素分析（Ｃ₁₂Ｈ₁₅Ｆ₂Ｎ₅Ｏ₄）；計算分析値：Ｃ 43.51；Ｈ 4.56；Ｎ 21.14; 実測値：Ｃ 43.40；Ｈ 4.62；Ｎ 20.88。¹ ＨＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 1.42 (ｔ，３
Ｈ，６−ＯＣＨ ₂ＣＨ₃ )、3.89 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，
５'−Ｈ)、4.54 (ｍ，３Ｈ，３'−Ｈ，６−ＯＣＨ₂ ＣＨ
₃)、6.18 (ｄｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、8.06 (ｓ，１Ｈ，８
−Ｈ)。

【００４０】実施例４２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−ジメチルアミノプリン）実施例１の生成物（０.５ミリモル、１６０.５mg）をメ
タノール（２５ml）およびジメチルアミン（４０％水溶
液２.５ml）へ加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を真
空で蒸発することにより、標題の生成物（１６５mg）を
１００％の単離収量で単離した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３
３０＝Ｍ；¹Ｈ−ＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 2.
66 (ｓ，６Ｈ，６−Ｎ(ＣＨ₃)₂)、3.86 (ｍ，３Ｈ，４'
−Ｈ，５'−Ｈ)、4.53 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.13 (ｄ
ｄ,１Ｈ，１'−Ｈ)、7.91 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４１】実施例５２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−メチルアミノプリン）実施例１の生成物（０.２ミリモル、６４.３mg）をエタ
ノール（１０ml）およびメチルアミン（４０％水溶液１
ml）へ加え、室温で２.５時間撹拌した。溶媒を真空で
蒸発することによって標題の生成物（４８.７mg）を得
た。シリカゲルクロマトグラフィーにより、７７％の収
量で単離した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３１６＝Ｍ；¹Ｈ−Ｎ
ＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.03(ｓ，３Ｈ，６−
ＮＨＣＨ₃ )、3.88 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.5
8 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.12 (ｄｄ，１Ｈ，１'−
Ｈ)、7.93 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４２】実施例６２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−ヨードプリン）実施例１の生成物（３.１ミリモル、１.０ｇ）を１０℃
で塩酸（１０ml、４７〜５１％）へ加えた。得られた溶
液をこの温度で２時間撹拌した。溶液を氷で希釈し、冷
濃水酸化アンモニウム溶液で中和し、蒸発した。混合物
を酢酸エチルおよび水で分液した。有機層を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空で蒸発することにより、標題の生成
物（１.０５ｇ）を８２％の単離収量で採取した。ＦＤ
−ＭＳｍ/ｅ４１３＝Ｍ；¹ＨＮＭＲ(３００MHz、Ｃ
Ｄ₃ＯＤ)；δ 3.90 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.
57 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.17 (ｄｄ，１Ｈ，１'−
Ｈ)、8.30 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４３】実施例７２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−シアノプリン）シアン化第１銅（１ミリモル、８９.５mg）のピリジン
（５ml）混合物へ実施例６の生成物（０.２５ミリモ
ル、１６４mg（純度６３％））を添加した。混合物を１
０分間１３０〜１３５℃で加熱したのち、蒸発乾固し
た。生じた黒色の残留物を熱アセトニトリルで抽出した
（３×５ｍｌ）。プールした抽出物を真空で蒸発し、得
られた残留物を熱イソプロパノール（３×５ml）で抽出
した。プールした抽出物を真空で蒸発し、かっ色の固体
を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより標題の生
成物（２０mg）を２６％の単離収量で単離した。ＦＤ−
ＭＳｍ/ｅ３１２＝Ｍ；¹ＨＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃
ＯＤ)；δ 3.90(ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.57
(ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ）、6.27 (ｄｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、
8.48 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４４】実施例８２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−カルボキシアミドプリン）実施例７の生成物（０.１５ミリモル、４７mg）をメタ
ノール（２.５ml）および水（２.５ml）へ加え、−１０
℃に冷却した。濃水酸化アンモニウムで溶液のｐＨを
８.５に調節した。過酸化水素（０.２４ミリモル、０.
０２ml、３０％）を添加し、反応混合物を放置して室温
へ戻した。２時間後、過酸化水素（０.０２ml）を追加
して、反応をさらに１時間続けた。溶媒を蒸発すること
により標題の生成物を採取した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３
３１＝Ｍ＋１；¹ＨＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ
3.90 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.57 (ｍ，１
Ｈ，３'−Ｈ)、6.28 (ｄｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、8.38
(ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４５】実施例９２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−ヒドロキシ
アデノシン）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−（２，６−ジアミノプリン）（２ミリモル、６
０４mg）、亜硝酸ナトリウム（１２ミリモル、８２８m
g）および水（１５ml）の溶液を６０℃に加温し、氷酢
酸（１ml）で処理した。５分後、溶液を室温に冷却し
た。溶液をＨＰ２０樹脂へ通し、メタノール、ついで水
で溶出することにより、標題の生成物を精製した。水層
を真空で蒸発した。ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３０３＝Ｍ；¹Ｈ
ＮＭＲ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.70 (ｍ，３Ｈ，
４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.44 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、5.98
(ｄｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、7.86 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４６】実施例１０２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−フルオロ
アデノシン）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−３，５−ジベンゾイル−１−（２，６−ジアミノプ
リン）（２ミリモル、１.０２ｇ）のフッ化水素−ピリ
ジン混合溶液（１７ml、混合比６０：４０）へ−３０℃
で亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２.８ミリモル、０.３３m
l）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、内容物を氷
水中へ投入し、塩化メチレンで抽出することによって分
離した。有機層を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、ついで真空で蒸発した。シリカゲルクロマトグ
ラフィーによって精製し、２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−シベンゾイル−
１−（２−フルオロアデノシン）（５００mg、４９％）
を得た。この中間体（２ミリモル、１.０３ｇ）をテト
ラヒドロフラン（５０ml）に溶解し、水素化リチウムア
ルミニウム（１ミリモル、３８mg）で処理した。生じた
混合物を窒素大気下に２時間撹拌した。水素化リチウム
アルミニウム（４×１ミリモル）を４８時間かけて混合
物へ追加した。水を滴下することによって反応を停止
し、ついで水（１００ml）へ投入した。生成物を酢酸エ
チルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空で蒸発した。塩化メチレンを添加すると、標題
の生成物（４２５mg）は固体として得られ、これを濾過
によって７０％の単離収量で採取した。ＦＤ−ＭＳｍ/
ｅ３０５＝Ｍ；ＦＤ−ＦＡＢｍ/ｅ３０６.０８１７
６＝Ｍ＋１；（計算値３０６.０８１３７）：¹ＨＮＭ
Ｒ(３００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.88 (ｍ，３Ｈ，４'−
Ｈ，５'−Ｈ)、4.56 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.18 (ｄ
ｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、8.08 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００４７】実施例１で説明した方法と実質的に同様に
して、好適なプリンヌクレオシド塩基を使用することに
より、実施例１１〜実施例１４の化合物を作成した。

【００４８】実施例１１２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−プリンＦＤ−ＭＳｍ/ｅ２７３＝Ｍ＋１；¹ＨＮＭＲ(３００
MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.88 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｆ，５'−
Ｈ)、4.57 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.47 (ｄｄ，１Ｈ，
１'−Ｈ)、8.80 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)、8.97 (ｓ，１
Ｈ，２−Ｈ)、9.11 (ｓ，１Ｈ，６−Ｈ)。

【００４９】実施例１２２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノプ
リン）ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ２８７＝Ｍ；¹ＨＮＭＲ(３００MH
z、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.84(ｍ，３Ｈ，４'−Ｆ，５'−
Ｈ)、4.52 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.22 (ｄｄ，１Ｈ，
１'−Ｈ)、8.30 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)、8.97 (ｓ，１
Ｈ，２−Ｈ)、8.56 (ｓ，１Ｈ，６−Ｈ)。

【００５０】実施例１３２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−メチルプリン）ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ３０１＝Ｍ；¹ＨＮＭＲ(３００MH
z、ＣＤ₃ＯＤ)；ｄ 2.05（ｓ，３Ｈ，６−Ｍｅ）、δ
3.88 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，５'−Ｈ)、4.58 (ｍ，１
Ｈ，３'−Ｈ)、6.22 (ｄｄ，１Ｈ，１'−Ｈ)、8.23
(ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００５１】実施例１４２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（６−クロロ−
７−デアザプリン）ＦＤ−ＭＳｍ/ｅ５１４＝Ｍ＋１。

【００５２】実施例１５２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（７−デアザア
デノシン）実施例１４の生成物（３.５４ｇ、６.８９ミリモル）を
飽和アンモニア／メタノール溶液で処理した。溶液を８
０℃で４８時間加熱し、水で反応を停止し、標題の生成
物を得、これを蒸発して固体とした。シリカゲルクロマ
トグラフィーによって固体１.５４ｇを７６％の収量で
単離した。ＭＳｍ/ｅ２８７＝Ｍ＋１；元素分析（Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｆ₂Ｎ₄Ｏ₃・０.０５Ｈ₂Ｏ）；計算分析値：Ｃ 44.75；Ｈ 4.44；Ｎ 18.98; 実測値：Ｃ 44.87；Ｈ 4.50；Ｎ 18.86。

【００５３】実施例１６２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジク
ロロプリン）２，６−ジクロロプリン（１５ミリモル、２.８４ｇ）
の無水テトラヒトロフラン（１５０ml）溶液へ、トリフ
ェニルホスフィン（１８.８ミリモル、４.９０ｇ）およ
びジエチルアゾジカルボキシレート（１８.８ミリモ
ル、２.９６ml）を加えた。２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾエー
ト（１５ミリモル、５.６７ｇ）を無水テトラヒトロフ
ラン溶液として加えた。溶液を窒素大気下に室温で１夜
撹拌し、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボ
フラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２，６
−ジクロロプリン）中間体（３.７８ｇ）を４６％の収
量で得た。ジイソプロピルエチルアミンのメタノール溶
液を添加することにより、中間体を脱保護した。標題の
生成物を逆層ＨＰＬＣにより単離した。¹ＨＮＭＲ(３
００MHz、ＣＤ₃ＯＤ)；δ 3.93 (ｍ，３Ｈ，４'−Ｈ，
５'−Ｈ)、4.60 (ｍ，１Ｈ，３'−Ｈ)、6.34 (ｄｄ，１
Ｈ，１'−Ｈ)、8.54 (ｓ，１Ｈ，８−Ｈ)。

【００５４】式（Ｉ）の化合物は、経口、直腸経由、経
皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内等を含む種々
の経路によって投与することができる。

【００５５】本発明は、別の態様として式（Ｉ）の化合
物、または薬学的に許容し得るその塩を、薬学的に許容
し得る担体、希釈剤、または賦形剤と合わせて含有する
医薬品製剤を提供する。式（Ｉ）の化合物は好ましくは
投与前に製剤化する。

【００５６】そのような製剤中の有効成分は、製剤に対
して０.１重量％〜９９.９重量％を含有する。

【００５７】医薬品製剤は周知の方法により、容易に入
手可能な成分で調製する。組成物を調製するには、有効
成分を好ましくは担体と混合するか、担体で希釈する
か、あるいはカプセル、袋（サシエ）、紙、またはその
他の容器の形であるキャリアーに充填する。担体を希釈
剤として使用する場合、それは固体、半固体または液体
物質であって、有効物質に対して基剤、賦形剤または媒
質として作用するものである。従って本発明の組成物
は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシエ（袋）剤、
カシエ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロッ
プ剤、エーロゾル（固体または液体媒質で）、軟膏剤
（例えば１０重量％までの活性化合物を含有するも
の）、ゼラチン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、
坐薬、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末剤等の形をと
り得る。

【００５８】好適な担体、賦形剤、希釈剤の例を挙げる
と、乳糖、デキストロース、スクロース、ソルビット、
マンニット、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウ
ム、アルギネート類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリド
ン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、オ
キシ安息香酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油等がある。また製
剤には、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、フレーバー、乳化剤
および懸濁化剤、防腐剤等を添加することができる。本
発明の組成物は当業界周知の技術を用いることによっ
て、患者に投与したのち、有効成分を迅速に、あるいは
持続的にまたは遅延して放出し得るように製剤化するこ
とができる。

【００５９】この製剤は、好ましくは単位用量形態に製
剤化され、各投与量は一般に有効成分を約０.１mg〜約
３０００mg、好ましくは約１〜約５００mg含有する。た
だし化合物の実際の投与量は、処置すべき容態、投与す
べき特定の化合物、選ばれた投与経路、個々の患者の年
齢、体重および反応、患者の症状の重篤度等を含む関連
する状況を勘案して医師が決定すべきことであるのは当
然であり、従って上記の投与量の範囲は本発明の範囲を
なんら限定するものではない。

【００６０】製剤例１下記の成分を使用してゼラチン硬カプセル剤を調製す
る。含有量（mg／カプセル）有効成分２５０乾燥デンプン２００マグネシウム１０合計４６０mg 上記の成分を混和し、内容量４６０mgをゼラチン硬カプ
セルに充填する。

【００６１】製剤例２下記の成分を使用して錠剤を調製する。含有量（mg／錠）有効成分２５０微結晶セルロース４００コロイド状二酸化ケイ素１０ステアリン酸５合計６６５上記の成分を混和して、６６５mgずつの錠剤に打錠す
る。

【００６２】製剤例３下記の成分を含有するエーロゾル溶液を調製する。重量％有効成分０.２５エタノール２９.７５プロペラント２２７０.０（クロロジフルオロメタン）活性化合物をエタノールと
混合し、混合物をプロペラント２２の一部へ加え、−３
０℃に調節して充填装置へ移す。ついで必要量をステン
レス鋼容器へ加え、残りのプロペラントで希釈する。つ
いでバルブ部材を容器へ装着する。

【００６３】製剤例４有効成分６０mgずつを含有する錠剤を下記のようにして
調製する。含有量（mg／錠）有効成分６０mg デンプン４５mg 微結晶セルロース３５mg ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）４mg カルボキシメチルデンプンナトリウム４.５mg ステアリン酸マグネシウム０.５mg タルク１mg 合計１５０mg 有効成分、デンプンおよびセルロースを４５号メッシュ
のＵ.Ｓ.ふるい（米国標準ふるい）へ通して、十分に混
和する。得られた粉末とポリビニルピロリドンを含有す
る水溶液を混和し、ついで混合物を１４号メッシュの
Ｕ.Ｓ.ふるいへ通す。こうして調製した顆粒を５０℃で
乾燥し、１８号メッシュのＵ.Ｓ.ふるいへ通す。あらか
じめ６０号メッシュのＵ.Ｓ.ふるいを通しておいたカル
ボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクをこの顆粒に加えて混和したのち、
打錠機に掛けて１５０mgずつの錠剤を得る。

【００６４】製剤例５有効成分８０mgずつを含有するカプセル剤を下記のよう
にして調製する。含有量（mg）有効成分８０mg デンプン５９mg 微結晶セルロース５９mg ステアリン酸マグネシウム２mg 合計２００mg 有効成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混和し、４５号メッシュのＵ.Ｓ.ふるいへ
通して、内容量２００mgのゼラチン硬カプセルへ充填す
る。

【００６５】製剤例６有効成分２２５mgずつを含有する坐薬を下記のようにし
て調製する。有効成分２２５mg 飽和脂肪酸グリセリンエステル２０００mg 合計２２２５mg 有効成分を６０号メッシュのＵ.Ｓ.ふるいへ通し、最小
必要限度の加熱によりあらかじめ熔融させておいた飽和
脂肪酸のグリセリンエステル中に懸濁する。ついでこの
混合物を公称容量２ｇの坐薬型へ注入して、放冷する。

【００６６】製剤例７用量５ml中に有効成分５０mgずつを含有する懸濁剤を下
記のようにして調製する。有効成分５０mg カルボキシメチルセルロースナトリウム５０mg シロップ１.２５ml 安息香酸溶液０.１０ml フレーバー任意量着色料任意量精製水５ml 有効成分を４５号メッシュのＵ.Ｓ.ふるいへ通し、カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混
合して、むらのないペーストを作る。安息香酸溶液、フ
レーバー、着色料を若干の水で希釈し、撹拌しながらこ
れに加える。ついで十分な水を加えて、所望の容量に調
節する。

【００６７】製剤例８静脈内注射製剤を下記のように調製する。有効成分１００mg アルギン酸ナトリウム５００mg 等張食塩水１０００ml 上記の成分からなる溶液を対象へ一般に１分間当たり１
mlの速度で静脈内投与する。

【００６８】

【発明の効果】本発明はもう１つの態様として、式
（Ｉ）の化合物の薬学的有効量をそのような処置を必要
とする哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物におけ
る感受性ある新生物の処置方法を提供する。

【００６９】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得
るその塩類は、腫瘍に起因する疾患状態に罹患している
哺乳動物を処置するのに予想外に優れている。本方法に
より期待し得る処置は、適宜、医学的治療および予防的
処置をともに含む。当然のことながら本発明で投与する
化合物の具体的な用量は、例えば投与する特定の化合
物、投与経路、および処置すべき容態等を含む個々の状
況に応じて決定されるべきである。化合物は経口、局
所、または非経口的に効果的に投与される。標準的な１
日用量は、式（Ｉ）の化合物の約１mg／Ｍ²〜約１００
０mg／Ｍ²である。本発明で使用する代表的な化合物の
活性は、通常の当業者が固体および非固体抗腫瘍薬とし
てこれらの化合物を使用する可能性を試験する際に、共
通して用いる標準的なスクリーニングによって証明され
た。例えばこれらのスクリーニングは、ビンカアルカロ
イド類のような商業的に入手可能な抗ガン薬の抗腫瘍活
性を証明するのに用いられた［ミラー(Miller)ら、ジャ
ーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー(J. Med. Che
m.)、２０巻、３号、４０９頁（１９７７年）、スウイ
ーニー(Sweeney)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res
each)、３８巻、２８８６頁（１９７８年）、グリンデ
ィー(Grindey)、キャンサー・セルズ(Cancer Cells)、
２巻、１６３頁（１９９０年）参照］。本発明で使用す
る代表的な式（Ｉ）の化合物は、急速に***を行なうヒ
ト白血病細胞（ＣＣＲＥ−ＣＥＭ細胞系）の増殖を抑制
するので細胞障害性である。表１に、式（Ｉ）の代表的
な幾つかの化合物の試験結果を示す。表１において、１
列目の欄は代表的な化合物、２列目の欄はＩＣ₅₀（５０
％増殖抑制濃度）（μg／ml）を示す。２０μg／ml以下
のＩＣ₅₀を示す化合物は有効であると見なす。

【００７０】

【表１】化合物ＩＣ₅₀(μg/ml) （ａ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-クロロプリン）(実施例１) 0.007 （ｂ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-メトキシプリン）(実施例２) 0.037 （ｃ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-エトキシプリン）(実施例３) 0.2 （ｄ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-ジメチルアミノプリン）(実施例４) 4.6 （ｅ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-メチルアミノプリン）(実施例５) 0.054 （ｆ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-ヨードプリン）(実施例６) 0.093 （ｇ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-シアノプリン）(実施例７) 2.5 （ｈ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-チオプリン） 4.3 （ｉ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-ヒドロキシアデノシン）(実施例９) 0.7 （ｊ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-フルオロアデノシン）(実施例１０) 0.094 （ｋ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-プリン(実施例１１) 1.3 （ｌ）２-デオキシ-２,２-ジフルオロ-Ｄ-リボフラノシル- １-（２-アミノ-６-メチルプリン）(実施例１３) 2.6

【００７１】哺乳動物で感受性ある新生物を処置する式
（Ｉ）の化合物の活性をさらに証明するため、代表的な
腫瘍系であるＨＣ１ヒト結腸ガン腫の担ガン動物で実施
例３および５の化合物を試験した。ＨＣ１ヒト結腸ガン
腫の異種移植片は、ピーター(Peter)およびジャネット
・フックトン(Janet Houghton)両博士［セント・ジュー
ド・チルドレンズ・ホスピタル(St. Jude Children's H
ospital)、メンフィス(Memphis)、ＴＮ］によって１９
８７年に得られた。この腫瘍は適度によく分化する上行
結腸の腺ガンである［ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・キャンサー(British Journal of Cancer)、３７
巻、２１３〜２２３頁（１９８７年）］。初代継代腫瘍
を標準的な手技を用いて液体窒素中に貯蔵した。腫瘍を
連続継代Ｎｕ／ＮｕＣＤ−１マウス［チャールズ・リバ
ー・ラボラトリーズ(Charles RiverLaboratries)、ポー
テージ(Portage)、ＭＩ］で維持した。

【００７２】ＨＣ１ヒト結腸ガン腫に対するこれらの化
合物の有効性を試験する研究は、まず腫瘍を継代動物か
ら取り出し、滅菌的手技を用いてこれを１〜３mm平方の
断片に刻むことから始めた。抗生物質培地１および脳心
臓潅流［ディフコ(Difco)、デトロイト(Detroit)、Ｍ
Ｉ］の双方を用いて、腫瘍片の無菌状態を検査した。宿
主動物の補助領域で套管針により腫瘍片を皮下に移植し
た。腫瘍移植１４日後に、好適な計画に基づく薬物治療
を開始した。すべての実験で、薬物はエマルホール(Emu
lphor)に溶解した。すべての動物は薬物処置の開始時お
よび終了時に体重を測定した。食餌および水は自由に与
えた。治療開始１４日後に、コンピューターへ連結した
電気的カリパスを使用して、すべての腫瘍の２次元計測
（幅および長さ）を実施した。次式を用いてこれらの数
値から腫瘍重量を計算した。

【００７３】

【数１】腫瘍重量(mg)＝腫瘍の長さ(mm)×腫瘍の幅(mm)²/２

【００７４】腫瘍重量は、解析のためすべてのデータを
小数点１位までのグラムの近似値で表わした。薬物毒性
に起因すると考えられる死亡が処理群の２０％を超えた
場合は、治療活性の解析に加えなかった。最大耐容量
で、腫瘍重量により測定した腫瘍増殖の６０％以上の抑
制が達成された場合は、化合物を有効と見なした。

【００７５】下記の表２において、１列目の欄は試験し
た化合物の実施例番号、２列目の欄は投与量、３列目の
欄は投与経路、４列目の欄は投与計画、５列目の欄は腫
瘍抑制％、６列目の欄は研究完了前に観察された中毒死
を表わす。

【００７６】

【表２】試験化合物の投与量投与投与腫瘍抑制中毒死実施例番号 (mg/kg）経路計画（％）３１００腹腔内毎日×１０日９８０/１００.５ml ３５０腹腔内毎日×１０日９７０/１００.５ml 3 ２５腹腔内毎日×１０日９８０/１００.５ml ５８０腹腔内１、３、５、７、９日; ９５０/８０.５ml １４日後測定５４０腹腔内１、３、５、７、９日; ９４１/８０.５ml １４日後測定５２０腹腔内１、３、５、７、９日; ９３０/８０.５ml １４日後測定５１０腹腔内１、３、５、７、９日; ９２０/８０.５ml １４日後測定５０５腹腔内１、３、５、７、９日; ９２０/８０.５ml １４日後測定

【００７７】本発明はさらにもう１つの態様として、式
（Ｉ）の化合物の抗ウイルス有効量をそのような処置を
必要とする哺乳動物へ投与することからなる哺乳動物に
おけるウイルス感染症の処置方法を提供する。

【００７８】式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容し得
るその塩類は、そのような病状の処置に通常用いられる
態様で、ウイルス感染症の処置に有効であり、広範囲の
ウイルスによって起こった感染症、より詳細にはヘルペ
ス属のウイルスによって起こった感染症を処置または予
防するのに使用できる。式（Ｉ）の化合物が使用できる
代表的なウイルス類としては、すべてのインフルエンザ
Ａ株およびＢ株、パラインフルエンザ、呼吸シンシチア
ルウイルス、各種のエコーおよびワクシニアウイルス、
麻疹ウイルス、セムリキ森林熱ウイルスおよびレトロウ
イルス、Ｂ型肝炎ウイルス、ヒト・シトメガロウイル
ス、ヒト免疫不全ウイルス等、および後天性免疫不全症
候群（エイズ）の病因論的薬剤が挙げられる。

【００７９】式（Ｉ）の化合物は、そのような病状の処
置に通常の態様でウイルス感染症の処置に使用される。
式（Ｉ）の化合物の抗ウイルス効果は、式（Ｉ）の代表
的な化合物を使用して実施したヒト・シトメガロウイル
スおよびＢ型肝炎ウイルスに関する下記の報告のような
試験管内試験の証明によって判明した。

【００８０】ヒト・シトメガロウイルス試験：ＷＩ−３
８細胞［アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクショ
ン(AmericanType Culture Collection)、ＣＣＬ−３
５］を、２４穴プレートで１０％ウシ胎児血清およびペ
ニシリン／ストレプトマイシンを補給したＭＥＭ培地
［ギブコ(GIBCO)］に接種した。プレートを加湿インキ
ュベーターで、５％二酸化炭素中、３７℃で３日間イン
キュベートした。ヒト・シトメガロウイルス（ＨＣＭ
Ｖ）ＡＤ１６９株（アメリカン・タイプ・カルチャー・
コレクション）を各ウエルへ添加し（培地１００μl当
たり４０プラーク形成単位）、そのまま室温で２時間、
ウイルスを細胞へ吸着させた。実施例５の化合物を１０
０％ジメチルスルホキシドへ２０mg／mlの濃度で溶解
し、培地で希釈して、１組の実験では最終濃度５０、２
５、１２.５、６.２５、３.１３、１.６、０.８、０.
４、０.２、０.１μg／mlの系列、別の１組の実験では
３２、１０、３.２、１、０.３２μg／mlの系列を調製
した。各濃度毎に２回ずつ実験を行なった。すべての実
験系で、サイトビーン(Cytovene)（ＤＨＰＧ）を陽性対
照として使用した。

【００８１】感染細胞を、５％二酸化炭素中で培地を変
えることなく、加湿インキュベーターで３７℃で１０日
間インキュベートした。インキュベーションののち、細
胞を１０％ホルマリンで少なくとも１５分間固定し、水
洗した。水洗後、細胞をクリスタルバイオレットで少な
くとも１５分間染色し、自然乾燥した。ＨＣＭＶ誘導プ
ラーク数を倒立顕微鏡を使用して計数した。実施例５の
化合物の各濃度で処理した細胞内に出現したウイルスプ
ラーク数を、未処理細胞（「無薬物対照」）のウイルス
プラーク数と比較し、ウイルスプラーク形成の抑制％を
計算した。ウイルスプラーク形成を５０％抑制するのに
要した実施例５の化合物の濃度を線形回帰分析を用いて
決定した。これらの検討結果を表３に示す。

【００８２】

【表３】特定濃度（μg／ml）におけるプラーク抑制％化合物 50 25 12.5 6.25 3.12 1.6 0.8 0.4 0.2 実施例５ ST 89.6 81 86.2 62 41.4 38 17.2 24 サイトビーン 100 100 100 98 91 65.5 40 31 31 ST＝僅かに毒性

【００８３】Ｂ型肝炎ウイルス試験：プラスミドの組立て：標準的な組換えＤＮＡ技術を用い
てプラスミドを組み立てた［Ｊ.サンブルック(Sambroo
k)ら、モレキュラー・クローニング(Molecular Clonin
g)、ア・ラボラトリー・マニュアル(A Laboratory Manu
al)、第２版（１９８９年）、コールド・スプリング・
ハーバー・プレス社（Cold Sping Harbor Press)、コー
ルド・スプリング・ハーバー、ＮＹ参照］。プラスミド
ｐＴＨＢＶはヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）ゲノム
（サブタイプａｄｗ）の頭−尾２量体、ｐＵＣ９のＥｃ
ｏＲＩ部位へのクローンを含んでいる。プラスミドはＬ
ＴＲ−ＣＡＴ−ｎｅｏからのＢａｍＨＩを伴なうＳＶ４
０初期プロモーターの制御下に抵抗性であり、エシェリ
キア・コリＤＮＡポリメラーセＩのクレノー断片との反
応により、２塩基を末端修復したのち、ｐＴＨＢＶのＳ
ａｌＩ部位へサブクローンした。

【００８４】細胞およびトランスフェクション：Ｈｅｐ
Ｇ２細胞（ヒト肝芽腫、ＡＴＣＣＨＢ８０６５）をピ
ルビン酸ナトリウム、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン
１００単位／ml、およびストレプトマイシン１００μg
／mlを補給したＥＡＲＬＥの最少必須培地［グランド・
アイランド・バイオロジカル・カンパニー(Grand Islan
d Biological Company)(GIBCO)、ベセスダ・リサーチ・
ラボラトリーズ(Bethesda Research Laboratories)(BR
L)、ライフ・テクノロジーズ社(Life Technologies, In
c.)、ギャザースバーグ(Gathersburg)、ＭＤ］からなる
増殖培地で日常的に継代した。Ｈｅｐ１０Ａ細胞はＨｅ
ｐＧ２細胞から誘導した。簡単に説明すると、６０mmの
培養皿で増殖培地へＨｅｐＧ２細胞を接種し、約５０％
集密になったら、グラハムおよびバン・デル・エブが報
告したリン酸カルシウム沈殿法［Ｆ.Ｌ.グラハム(Graha
m)およびバン・デル・エブ(Van der EB)、ビロロジー(V
irology)、５２巻、４５６〜４６７頁（１９７３年）］
を用いてｐＴＨＢＶｎｅｏでトランスフェクトした。ト
ランスフェクション４時間後、１０％ジメチルスルホキ
シドおよび２０％グルコースで細胞に５分間衝撃を与え
たのち、２４時間自然回収した。トランスフェクトした
細胞を継代し、ゲネチシン８００μg／mlを含有する増
殖培地の存在で再接種した。細胞のゲネチシン耐性細胞
の出現をチェックした。ゲネチシン耐性細胞系を樹立
し、ゲネチシン４００μg／mlを含有する増殖培地で日
常的に継代した。この細胞系をＨｅｐ１０Ａと名付け
た。

【００８５】薬物処理およびサザンプロット分析：Ｈｅ
ｐ１０Ａ細胞を９６穴の微量滴定板へ１ウエル当たり約
５００００細胞の密度で接種し、集密になるまで増殖さ
せ、２〜４日間集密状態に維持してＢ型肝炎ウイルス誘
導体ＨＢＶＤＮＡ濃度を安定化させた［Ｍ.Ａ.セルズ
(Sells)ら、ジャーナル・オブ・ビロロジー(J. Virolog
y)、６２巻、２８３６〜２８４４頁（１９８７年）、
Ｂ.Ｅ.コルバ(Korba)ら、アンチバイラル・リサーチ(An
tiviral Res.)、１５巻、２１７〜２２８頁（１９９１
年）参照］。この時点で、細胞を２'−デオキシ−２'−
フルオロアラビノ−５−ヨードウリジン（ＦＩＡＵ）お
よび実施例５の化合物で、毎日新しい薬物を含有する培
地と取り替えながら１０日間処理した。ＦＩＡＵは陽性
対照として使用した。１０日目に培養上清試料を採り、
必要時まで４℃で貯蔵した。好適なプライマーを使用す
る上清試料のＰＣＲ分析を実施し、ＨＢＶサブタイプａ
ｄｗの表面抗原遺伝子の「ａ」決定基から４７７塩基対
断片を増幅した。アガロースゲルで電気泳動したのち、
１×食塩液クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）（１×ＳＳＣ
＝０.１５ＭＮａＣｌ、０.０１５Ｍクエン酸ナトリウ
ム）を使用する毛細管操作［サザン(Southern)、１９７
５年］によってＤＮＡをナイロンメンブラン［オプティ
ブロット(Optiblot)（商標）、ＩＢＩ社、ニューヘイブ
ン(New Haven)、ＣＴ］へ移した。真空で３０分間焼成
したのち、ランダムプライミング法［ファインバーグ(F
einberg)およびフォーゲルシュタイン(Vogelstein)、１
９８３年］によって、ブロットを³²Ｐ標識した１×１０
⁶cpm／mlへ１５〜１８時間ハイブリッド形成した。ハイ
ブリダイゼーションは５０％Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、６×食塩液−リン酸ナトリウム−エチレンジアミ
ン四酢酸（ＳＳＰＥ）、１.０％ドデシル硫酸ナトリウ
ム（ＳＤＳ）、およびサケ***ＤＮＡ５０μg／ml［１
×ＳＳＰＥ＝０.１８ＭＮａＣｌ、１０nＭＮａＨ₂Ｐ
Ｏ₄（ｐＨ７.４）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴ
Ａ）１ミリモル］を使用して４２℃で実施した。ハイブ
リッド形成したブロットを下記の順に洗浄した：２×Ｓ
ＳＣ／０.１％ＳＤＳ（室温、１時間）２回、０.１×Ｓ
ＳＣ／０.１％ＳＤＳ（室温、３０分間）１回、０.１×
ＳＳＣ／ＳＤＳで０.１％補給（６５℃、１５分間）１
回。フィルターをＸ線フィルムへ露光し、デンシトメト
リーにより定量した。これらの検討結果を表４に示す。

【００８６】

【表４】特定濃度（μg／ml）におけるプラーク抑制％化合物 0.1 1.0 10.0 100.0 実施例５ 56.9 81.9 84.6 83.9 ＦＩＡＵ 10.8 35.5 65.3 81.7

【００８７】上記の成績から、ＨＢＶＤＮＡ複製を５
０％抑制するのに必要なＦＩＡＵおよび実施例５の化合
物の濃度は、それぞれ５.４μg／mlおよび＜０.１μg／
mlであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者コーラ・スー・グロスマンアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、バロン・コート5838番 (72)発明者ラリー・ウェイン・ハーテルアメリカ合衆国46239インディアナ州インディアナポリス、クワイエット・コート 2313番 (72)発明者ジュリアン・スタンリー・クロインアメリカ合衆国46234インディアナ州インディアナポリス、ヒルトップ・ドライブ 8418番

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）：【化１】［式中、Ｚは式：【化２】（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立してアルキ
ル、アルコキシ、アミン、ハロゲン、水素、ヒドロキ
シ、シアノ、チオ、チオアルキル、ヒドラジド、カルボ
キシアミド、チオアミド、スルホンアミド、スルフィン
アミド、アルキルアミン、チオアミン、ヒドロキシアミ
ン、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）₂、Ｏ（アリー
ル）、Ｏ（置換アリール）、Ｎ（アリール）、Ｎ（置換
アリール）からなる群から選ばれ、Ｒ₃は水素、ヒドロ
キシ、アミン、ＮＨ（アルキル）、ハロゲン、アルコキ
シ、チオアルキルからなる群から選ばれる）からなる群
から選ばれる］で示される化合物、および薬学的に許容
し得るその塩。
【請求項２】（ａ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−
クロロプリン）、（ｂ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−メトキシプリン）、（ｃ）２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ
−６−エトキシプリン）、（ｄ）２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−ア
ミノ−６−ジメチルアミノプリン）、（ｅ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２−アミノ−６−メチルアミノプリン）、（ｆ）２
−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル
−１−β−（２−アミノ−６−ヨードプリン）、（ｇ）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−β−（２−アミノ−６−シアノプリン）、
（ｈ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２−アミノ−６−チオプリン）、
（ｉ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２−アミノ−６−カルボキシアミ
ドプリン）、（ｊ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−ヒドロキシアデ
ノシン）、（ｋ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−フルオロアデノシ
ン）、（ｌ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−プリン、（ｍ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−アミノ−６−メチルプリン）、（ｎ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（６−クロロ−７−デアザプリン）、（ｏ）２−デオ
キシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−
β−（２，６−ジクロロ−３−デアザプリン）、（ｐ）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−１−β−（６−アミノ−３−デアザプリン）、
（ｑ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−１−β−（２，６−ジクロロプリン）からな
る群から選ばれた請求項１に記載の化合物、および薬学
的に許容し得るその塩。
【請求項３】好適な薬学的に許容し得る担体、希釈
剤、または賦形剤と、請求項１の化合物の薬学的有効量
を含有してなる哺乳動物において感受性ある新生物およ
びウイルス感染を処置するのに有用な医薬組成物。
【請求項４】請求項１の化合物が（ａ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−アミノ−６−クロロプリン）、（ｂ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２−アミノ−６−メトキシプリン）、（ｃ）２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１
−β−（２−アミノ−６−エトキシプリン）、（ｄ）２
−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル
−１−β−（２−アミノ−６−ジメチルアミノプリ
ン）、（ｅ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルア
ミノプリン）、（ｆ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−
ヨードプリン）、（ｇ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−シアノプリン）、（ｈ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−チオプリン）、（ｉ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−カルボキシアミドプリン）、（ｊ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−ヒドロキシアデノシン）、（ｋ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−フルオロアデノシン）、（ｌ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−プ
リン、（ｍ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルプ
リン）、（ｎ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ
−リボフラノシル−１−β−（６−クロロ−７−デアザ
プリン）、（ｏ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジクロロ−３
−デアザプリン）、（ｐ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（６−アミノ−
３−デアザプリン）、（ｑ）２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジ
クロロプリン）からなる群から選ばれたものである請求
項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】ウイルス感染症に罹患している哺乳動物
において、そのような処置を必要とする哺乳動物へ請求
項１の化合物の薬学的有効量を投与することからなるウ
イルス感染症の処置方法。
【請求項６】請求項１の化合物が（ａ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−アミノ−６−クロロプリン）、（ｂ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２−アミノ−６−メトキシプリン）、（ｃ）２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１
−β−（２−アミノ−６−エトキシプリン）、（ｄ）２
−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル
−１−β−（２−アミノ−６−ジメチルアミノプリ
ン）、（ｅ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルア
ミノプリン）、（ｆ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−
ヨードプリン）、（ｇ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−シアノプリン）、（ｈ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−チオプリン）、（ｉ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−カルボキシアミドプリン）、（ｊ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−ヒドロキシアデノシン）、（ｋ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−フルオロアデノシン）、（ｌ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−プ
リン、（ｍ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルプ
リン）、（ｎ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ
−リボフラノシル−１−β−（６−クロロ−７−デアザ
プリン）、（ｏ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジクロロ−３
−デアザプリン）、（ｐ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（６−アミノ−
３−デアザプリン）、（ｑ）２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジ
クロロプリン）からなる群、および薬学的に許容し得る
その塩から選ばれたものである請求項５に記載の方法。
【請求項７】新生物に罹患している哺乳動物におい
て、そのような処置を必要とする哺乳動物へ請求項１の
化合物の薬学的有効量を投与することからなる感受性あ
る新生物の処置方法。
【請求項８】請求項１の化合物が（ａ）２−デオキシ
−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−アミノ−６−クロロプリン）、（ｂ）２−デオキ
シ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β
−（２−アミノ−６−メトキシプリン）、（ｃ）２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１
−β−（２−アミノ−６−エトキシプリン）、（ｄ）２
−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル
−１−β−（２−アミノ−６−ジメチルアミノプリ
ン）、（ｅ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルア
ミノプリン）、（ｆ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−
ヨードプリン）、（ｇ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６
−シアノプリン）、（ｈ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−チオプリン）、（ｉ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−
６−カルボキシアミドプリン）、（ｊ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−ヒドロキシアデノシン）、（ｋ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−
（２−フルオロアデノシン）、（ｌ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−プ
リン、（ｍ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−１−β−（２−アミノ−６−メチルプ
リン）、（ｎ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ
−リボフラノシル−１−β−（６−クロロ−７−デアザ
プリン）、（ｏ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジクロロ−３
−デアザプリン）、（ｐ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（６−アミノ−
３−デアザプリン）、（ｑ）２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−１−β−（２，６−ジ
クロロプリン）からなる群、および薬学的に許容し得る
その塩から選ばれたものである請求項７に記載の方法。
【請求項９】式（II）：【化３】［式中、Ｘはヒドロキシ保護基であって、Ｚは式：【化４】（ここで、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ独立してアルキ
ル、アルコキシ、アミン、ハロゲン、水素、ヒドロキ
シ、シアノ、チオ、チオアルキル、ヒドラジド、カルボ
キシアミド、チオアミド、スルホンアミド、スルフィン
アミド、アルキルアミン、チオアミン、ヒドロキシアミ
ン、ＮＨ（アルキル）、Ｎ（アルキル）₂、Ｏ（アリー
ル）、Ｏ（置換アリール）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（置
換アリール）からなる群から選ばれ、Ｒ₃は水素、ヒド
ロキシ、アミン、ＮＨ（アルキル）、ハロゲン、アルコ
キシ、チオアルキルからなる群から選ばれる）からなる
群から選ばれたプリンヌクレオシド塩基である］で示さ
れる中間体、および薬学的に許容し得るその塩。
【請求項１０】（ａ）２−デオキシ−２，２−ジフル
オロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１
−β−（２−アミノ−６−クロロプリン）、（ｂ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２−アミ
ノ−６−メトキシプリン）、（ｃ）２−デオキシ−２，
２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベン
ゾイル−１−β−（２−アミノ−６−エトキシプリ
ン）、（ｄ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２
−アミノ−６−ジメチルアミノプリン）、（ｅ）２−デ
オキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−
３，５−ジベンゾイル−１−β−（２−アミノ−６−メ
チルアミノプリン）、（ｆ）２−デオキシ−２，２−ジ
フルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル
−１−β−（２−アミノ−６−ヨードプリン）、（ｇ）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２−アミノ−６
−シアノプリン）、（ｈ）２−デオキシ−２，２−ジフ
ルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−
１−β−（２−アミノ−６−チオプリン）、（ｉ）２−
デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−
３，５−ジベンゾイル−１−β−（２−アミノ−６−カ
ルボキシアミドプリン）、（ｊ）２−デオキシ−２，２
−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾ
イル−１−β−（２−ヒドロキシアデノシン）、（ｋ）
２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシ
ル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２−フルオロア
デノシン）、（ｌ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ
−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β
−プリン、（ｍ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−
Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−
（２−アミノプリン）、（ｎ）２−デオキシ−２，２−
ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイ
ル−１−β−（２−アミノ−６−メチルプリン）、
（ｏ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフ
ラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−（２，６−
ジクロロ−１−デアザプリン）、（ｐ）２−デオキシ−
２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジ
ベンゾイル−１−β−（６−クロロ−７−デアザプリ
ン）、（ｑ）２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−
リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−β−
（２，６−ジクロロ−３−デアザプリン）、（ｒ）２−
デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−リボフラノシル−
３，５−ジベンゾイル−１−β−（６−アミノ−３−デ
アザプリン）、（ｓ）２−デオキシ−２，２−ジフルオ
ロ−Ｄ−リボフラノシル−３，５−ジベンゾイル−１−
β−（２，６−ジクロロプリン）からなる群から選ばれ
た請求項９に記載の中間体、および薬学的に許容し得る
その塩。