KR0135529B1 - 신규 아세틸렌, 시아노 및 알렌 아리스테로마이신/아데노신 유도체 - Google Patents

신규 아세틸렌, 시아노 및 알렌 아리스테로마이신/아데노신 유도체

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KR0135529B1
KR0135529B1 KR1019890003722A KR890003722A KR0135529B1 KR 0135529 B1 KR0135529 B1 KR 0135529B1 KR 1019890003722 A KR1019890003722 A KR 1019890003722A KR 890003722 A KR890003722 A KR 890003722A KR 0135529 B1 KR0135529 B1 KR 0135529B1
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엘. 에드워드 마이클
맥커리 제임스 알
제이.프라카시 넬리쿤자
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게리 디. 스트리트
머렐 다우 파마슈리칼스 인크.
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Abstract

내용없음.

Description

신규 아세틸렌, 시아노 및 알렌 아리스테로마이신/아데노신 유도체
S-아데노실-L-메티오닌(AdoMet) 종속 트랜스메틸화 반응은 비루스 생장 및 복제, 세포의 비루스성 형질 전환, 악성 종양 세포의 생장에 관계되는 여러 가지 생물학적 가정, 및 화학주성 및 분비와 같은 과정에 관계해 왔다.[피. 엠. 유랜드(P. M. Ueland), Pharm. Reviews, 제34호, 제223페이지(1982년) 참조]. 일반적으로, 이러한 트랜스메틸화 반응은 다수의 메틸 수용체 기질, 예를 들면 카테콜, 노르에피 네프린, 히스타민, 세로토닌, 트립타민, 막 인지질, 특정 단백질의 리실, 아르기닐, 히스티딜, 아스파르틸, 글루타밀, 및 카르복실기, tRAN 및 mRNA, 및 DAN의 메틸화에서 메틸 공여체 기질로서 AdomMet를 사용하는 여러 가지 트랜스메틸라제에 의해 촉진된다. 이러한 각종 트랜스메틸라제는 메틸기를 AdoMet에서 적당한 메틸 수용체 기질로 이동시킴에 따른 부산물로서 S-아데노신-L-호모시스테인(AdoHcy)을 생성시킨다.
AdoHcy는 AdoMet 종속 트랜메틸화 반응의 강력한 피드백 억제제로서 알려져왔다. 트랜스메틸라제의 이러한 피드백 억제 작용은 조직에서 AdoHcy의 양에 대한 항상성을 제공하는 S-아데노실-L-호모시스테인 히드롤라제에 의한 AdoHcy의 생분해에 의해 조절된다.
S-아데노실-L-호모 시스테인 히드롤라제의 작용은 조직에서 AdoHcy의 양을 조절하고 따라서 AdoMet 종속 트랜스메틸화 반응의 활성을 통제하는데 중요한 역할이 있음을 당업계의 기술자들이 일반적으로 알고 있다.
본 발명의 화합물은 S-아데노실-L-호모 시스테인 히드롤라제의 억제제이다. 그러므로 이 화합물은 AdoHcy의 자연적인 생분해를 억제하고, 조직에서 AdoHcy의 양을 증가시킨다. 증가된 AdoHcy의 양은 다시 비루스 생장 및 복제, 세포의 비루르성 형질 전화, 악성 종양 세포의 생장과 관계 있는 생물학적 과정, 및 화학주성 및 분비와 같은 과정에 관련된 각종 AdoMet 종속 트랜스메틸화 반응의 내생 피드백 억제를 제공한다. 그러므로 본 발명의 화합물은 이러한 생물학적 과정의 억제제로서 유용하고, 이러한 과정에 관련된 각종 병리학적 증세, 예를 들면 비루스 감염 및 신생물 질병 상태로 영향을 받는 환자의 치료에서 치료제로서 최종 용도의 응용에 유용하다.
본 발명은 S-아데노실-L-호모 시스테인 히드롤라제의 억제제로서 유용하고 항비루스제 및 항신생물제로서 유용한 신규 아세틸렌, 시아노 및 알렌 아리스 테로마이신/아데노선 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (1)의 신규 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00001
상기 식 중, V는 옥시, 메틸렌, 또는 티오기이고, R1은 에티닐 또는 시아노기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 히도록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 대, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시길일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CH, CCl, CBr 또는 CNH2기이고, Y2와 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3, 또는 수소원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기이다.
추가로, 본 발명은 또한 하기 일반식(la)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure kpo00002
상기 식 중, V는 옥시, 메틸렌, 또는 티오기이고, R2은 수소 원자 또는 C1-C4 알킬기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 히드록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 때, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시기일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CHm CCl, CBr 또는 CNH2기이고, Y2와 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 똔 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3 또는 수소원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기이다.
또한 본 발명은 필요한 경우 환자에 일반식 (1) 또는 (la)의 화합물 억제 유효량을 투여함을 포함하는, AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 실시 형태는 일반식 (1) 또는 (la)의 화합물의 항신생물 유효량을 투여함을 포함하는, 신생물 질병으로 영향을 받는 환자의 치료 방법 및 신생물 질병으로 영향을 받는 환자에서의 신생물 생장의 통제 방법이다.
본 발명의 추가 실시 형태는 일반식 (1) 또는 (la)의 화합물 항비루스 유효량을 투여함을 포함하는, 비루스 감염 환자의 치료 방법 및 비루스 감염 환자에서의 비루스 감염의 통제 방법이다.
본 명세서에서 사용하는 할로겐이라는 용어는 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미하고, 질소라는 용어는 2개의 기에 결합된 3가 질소 원자를 의미한다. 에티닐이라는 용어는 구조식 -C≡CH기를 의미하고, 시아노라는 용어는 구조식 -C≡N기를 의미한다.
C1-C4 알킬이라는 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다.
일반식 (1) 또는 (la)의 아리스테로마이신/아데노신 유도체는 당업계의 기술자들에 의해 널리 공지되고 인정되는 방법과 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
R1이 에티닐기인 일반식 (1)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 방법이 하기 반응식 A에 나타나있다. 하기 반응식에서 모든 치환체는 달리 지시하지 않는 한 선행 정의한 바와 동일하다.
Figure kpo00003
Figure kpo00004
Figure kpo00005
단계 (a)에서 적당한 출발 물질의 5'-히드록시기 이외의 반응성 히드록시, 아미노, 또는 히드록실아미노기 각각은, 일반식 (2)에 나타나있는 바와 같이, 당업계에 널리 공지된 표준 차단체에 의해 차단된다. 이러한 차단기는 Q 및 Z(여기서 Q 또는 Z는 NH2임)에 대하여 통상적인 아미노 보호기 및 3'-히드록시, A1 또는 A2(여기에서 A1 또는 A2는 OH임), 및 Q(여기에서 Q는 히드록실 아미노임)에 대하여 통상적인 히드록시 보호기일 수 있다. 반응식 A에서 Ob, A1B, A2B, 및 ZB는 적당할 경우 본 명세서에서 정의된 바와 같은 차단기로 차단시킨 3'-히드록시, A1, A2, Q 및 Z기이다.
특정 차단기의 선택 및 사용은 당 업계의 일반적인 기술자들에게 널리 공지되어있다. 일반적으로 차단기는, 이후 합성 단계 도중 해당되는 아미노 또는 히드록시기를 적절히 보호하고 목적하는 생성물을 분해시키지 않는 조건 하에서 용이하게 제거될 수 있는 것을 선택해야 한다.
적합한 히드록시 보호기의 예로서 C1-C6알킬, 테트라히드로피라닐, 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, t-부틸, 벤질, 및 트리페닐 메틸기가 있다. C1-C6알킬이라는 용어는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직선형, 가지달린형, 또는 고리형 배열의 포화 탄화수소기를 3'-히드록시 및 A2(여기서, A2는 히드록시기임)에 대한 바람직한 차단기에는 2'/3'-O-이소프로필리덴(비차단된 화합물을 아세톤과 반응시켜 얻음) 및 알콕시메틸덴(비차단된 화합물을 트리아킬오르토포르메이트와 반응시켜 얻음)이 포함된다.
적합한 아미노 보호기의 예로서 벤조일, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로오세틸, 프탈릴, 토실, 벤젠술포닐, 벤질옥시카르보닐, 치환된 벤질옥시카르보닐(예, p-클로로, p-브로모, p-니트로, p-메톡시, o-클로로, 2,4-디클로로, 및 2.6-디클로로 유도체), t-부틸옥시카르보닐(Boc). t-아밀옥시카르보닐, 이소프로필옥시카르보닐, 2-(p-비페닐)-이소프로필옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 시클로펜틸 옥시카르보닐, 시클로헥실옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 페닐티오카르보닐, 및 트리페닐메틸기가 있다. 바람직한 아미노 보호기는 비차단된 화합물을 염화벤조일과 반응시켜 제조한 다벤조일 유도체이다.
단계 (b)에서, 적당하게 차단된 5'-히드록시 유도체 (3)을 대응하는 알데히드 (4)로 산화시킨다. 바람직한 산화제는 디시클로헥실카르보디이미드, 메틸포스폰산 또는 디콜로로아세트산 및 디메틸술폭시드이다.
알데히드 (4)는 당업계에 널리 공지되고 인정되는 방법과 기술에 의해 화합물의 취급성을 개선하거나 또는 화합물의 정제를 용이하게 하기 위하여 임의로 유도화할 수 있다. 예를 들면, 5', 5' -(N,N'-디페닐에틸렌디아미노) 유도체는 랑가나탄(Ranganathan) 등의 방법[J. Org. Chem., 제39호, 제290페이지(1974) 참조]에 의해 제조할 수 있다.
단계 (c)에서, 염화비닐 유도체 (5)는 대응하는 알데히드 (4)를 클로로메틸트 리페닐포스포늄 클로라이드 또는 유사한 알킬화 시약과 반응시켜 제조한다. 클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드가 바람직하다.
단계 (d)에서, 염화비닐 유도체 (5)를 할로겐화수소 이탈시켜 에틸닐 유도체(6)을 제조한다. 할로겐화수소 이탈 반응을 행하기 위해 바람직한 시약은 리튬 디이소프로필아미드이다.
단계 (e)에서, 아미노 보호기는 당 업계에 널리 공지되고 인정되는 방법과 기술을 사용하여 제거한다. 예를 들면, 벤조일 아미노 차단기는 암모니아로 가수분해시켜 제거할 수 있다.
단계 (f)에서, 히드록시 보호기는 당업계에 널리 공지되고 인정되는 통상적인 방법과 기술에 의해 제거한다. 예를 들면, 2'3'-O-이소프로필리덴 차단기는 화합물 (7)을 트리플루오로아세트산 수용액과 반응시켜 제거할 수 있다.
반응식 A에서 약술한 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 당업계의 기술자들이 용이하게 구입할 수 있다. 예를 들면, 일반식 (1) 및 (la)의 여러 가지 화합물을 위한 특정 출발 물질이 하기 표 1에 기재되어 있다.
Figure kpo00006
추가 출발 물질은 상기 표 1에 기재된 바와 유사한 방법 및 당 업계에 널리 공지되고 인정하는 다른 통상적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 반응식 A에 기재된 바와 같은 일반적인 합성을 나타낸다. 이 실시예는 단지 설명을 위한 것이고, 어떤 의미에서도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
[실시예 1]
9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
단계 a : N6-벤조일-2',3'-O-이소프로필리덴-아데노신
스마트(Smart) 등의 방법(Coll. Czech. Chem. Comm. 제29호, 제224페이지 (1964년 참조)에 의해 아데노신을 그의 2',3'-아세토니드로 전환시키고, 이어서 벤조 일화하여 N6-벤조일 유도체로 전환시켰다.
단계 b : N6,N6-비스벤조일-5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-5',5'0(N,N-디페닐에틸렌디아미노)아데노신
랑가나탄(Ranganathan) 등의 방법 (J. Org. Chem. 제39호, 제290페이지(1974년 참조)에 의하여 N6-벤조일-2',3'-O-이소프로필리덴 아데노신을 N6-벤조일-5'-디옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-5,5'-(N,N'-디페닐에틸렌디아미노)아데노신으로 전환시켰다. 빙조 중에서 냉각시킨, 피리딘 10ml 중의 이 생성물 2.96g에 염화벤조일 1.15ml(9.9 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 철야 교반시키고, 빙수 중에 부었다. 이 생성물을 콜로로포름 10ml 중으로 추출하고, 황산 마그네슘으로 건조시켰다.
용액을 회전 증발기 상에서 증발시키고, 돌루엔을 첨가하였다. 진공 중에서 재증발시키고, 황색 발포체 4.07g을 모았다. 이 생성물을 4% 에틸아세테이트/96%디클로로메탄을 사용하여 40mm×10cm 플래쉬 실리카겔 칼럼을 통해 추출하였다. 생성물을 모으고 적당한 분획물을 증발시킨 후, 황색 오일을 모았다. 이 오일을 에탄올 중에 용해시키고, 3회 증발시켜 고상물을 얻었다. 고상물을 에탄올 50ml로 처리하고, 여과하였다. 고상물을 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물 2.67g을 얻었다(융점 135°- 138℃).
NMR(CDCl3, 90 MHz) : δ1.30(3H, S), 1.50(3H, S), 3.3-3.7(4H, m), 4.55(1H, m), 5.1(2H, D, J=2), 5.65(1H, d, J=2), 6.1(1H, S), 6.3-7.8(2lH, M), 8.40 (1H, S).
단계 b : N6,N6-비스벤조일 -2',3'-O-이소프로필리덴-아데노신-5'-알데히드
0℃에서 디클로로메탄 370ml 중의 N6,N6-이소프로필리덴-5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴--5',5'-(N',N'-디페닐에틸렌디아미노) 아데노신 2.64g(3.73밀리몰)에 아세톤 180ml 중의 p-톨루엔술폰산 일수화물 1.56g(8.2밀리몰) 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키고, 여과하였다. 여액을 회전 중 발기 상에서 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 200ml와 물 사이에서 분배시켰다.
디클로로메탄 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발시켜 발포체를 얻었다. 이 발포체 2.10g을 벤젠 200ml 중에 용해시키고, Dean-Stark 기구 상에서 1시간 동안 환류시켰다. 이 용매를 증발시켜 표제 화합물 2.06g을 얻었다.(NMR 스펙트럼은 알데히드와 같은 생성물이 80% 이상임을 나타내었다.)
NMR(CDCl3, 90 MHz) : δ 1.40(3H, S), 1.70(3H, S), 4.65(1H, d, J=7), 5.45(1H, 브로드 d, J=7), 6.2(1H, S), 7.2-7.8(10H, m), 8.10(1H, S), 8.45(주) 및 8.55(함께 1H, 2S). 9.3(1H, S, CHO).
단계 c : N6,N6-비스벤조일 -2',3'-O-이소프로필리덴-9-(6'-클로로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥스-5'-에노푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
-30℃까지 냉각시킨, 테트라히드로푸란(THF) 500ml 중의 리튬 디오소프로필아미드 20밀리몰 용액에 클로로메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 6.8g(20 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃까지 가온시킨 후, 이 온도에서 1시간 동안 유지시켰다. 이 용액을 -70℃까지 냉각시키고, 쏠 100ㅢ 중의 N6,N6-비스벤조일 -2',3'-O-이소프로필리덴-5'-알데히드 6.5g(13밀리몰)용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 이 혼합물을 물/디클로로메탄 중에 부었다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 헥산/에틸아세테이트(1.5/l)를 사용하여 플래쉬 칼럼 크로마토그래피함으로써 백색 발포체로서 표제 화합물 4.1g을 얻었다.
MS : (Cl)MH+=546.
C18H24CIN5O5·1/3 CH3C(O)OC2H%에 대한 원소 분석치:
계산치 : C 61.14, H 4.68, N 12.17
실측치 : C 61.35, H 4.62, N 12.25
단계 d : N6, N6-비스벤조일 -9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
-70℃까지 냉각시킨 THF 120ml 중의 리튬 디이소프로필아미도 8밀리몰 용액에 THF 15ml 중의 N6,N6-비스벤조일 -2',3'-O-이소프로필리덴-9(-6-클로로-5,6-디데옥시-β-D-리보헥스-5-에노푸라노실)-9H-퓨린-6-아민을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물을 물 중에 붓고, 수용성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 모으고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 유기 용매를 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (2/1)을 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물 0.8g을 얻었다.
MS : (CI) MH+=510.
단계 e : 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3',-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥수푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
메탄올 10ml와 진한 암모니아 수용액 10ml 중의 N6,N6-비스벤조일-9-(5',5',6',6'-테트라데히도로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민 800mg(1.6 밀리몰)의 혼합물을 실온에서 철야 교반시켰다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 컬럼 크모마토그래피하였다. 정제한 표제 화합물을 헥산/에틸아세테이트에서 재결정하여 융점이 210°-211℃인 백색 고상물 170mg을 얻었다.
C14H15N5O5에대한 원소 분석치
계산치 : C 55.81, H 5.02, N 23.24
실측치 : C 55.65, H 5.03, N 22.98
MS : (CI) MH+=302.
단계 f : 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린--6-아민
물/포름산 각 30ml 중의 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민 270mg 용액을 질소 분위기 하, 50℃ 오일 조 중에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 재결정하여 백색 고상물로서 융점이 213°-214℃인 표제 화합물 122mg을 얻었다.
C11H11N5O3. 3/4 H2O에 대한 원소 분석치
계산치 : C 48.08, H 4.58, N 25.49
실측치 : C 48.43, H 4.52, N 25.12
MS : (CI) MH+=262.
상기 실시예 1에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 구체적인 화합물들은 제조하였다.
3-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보프라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로(4,5-d)피리미딘-7-아민, 1-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-아라비노헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민, 1R-(1α, 2α, 3β, 5β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-에티닐-1,2-시콜로펜탄디올.
R1이 시아노기인 일반식 (1)의 아리스테로마이신/아데노신 유도체는 당 업계의 기술자들에 의해 널리 공지되고 인정되는 통상적인 방법 및 기술에 의해 제조할 수 있다. 일반적인 합상 방법인 반응식 B에 나타나있다.
Figure kpo00007
단계 (a)에서, 적당한 아미노기와 히드록시기가 반응식 (A)에 기재된 바와 유사하게 차단된 알데히드 유도체 (4)를 대응하는 옥심 유도체 (9)로 전환시킨다. 이 반응에 바람직한 시약은 O-벤질옥심을 형성하는 O-벤질 히드록실아민이었다. 별법으로서는 알데히드 유도체 (4)를 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응시켜 유리 옥심으로 전환시킬 수 있다.
이어서 옥심 유도체 (9)를 리튬 디이소포필아미드와 같은 적당한 염기와 반응시켜 단계 (b)의 시아노 유도체 (10)으로 전환시킨다. 유리 옥심을 사용한 경우, 바람직한 시약은 적당한 염기 중의 염화토실이다.
이어서, 단계 (c)와 (d)에서 아미노 및 히드록시 차단기를 반응식 (A)에 기재된 바와 유사한 방법으로 제거할 수 있다.(단계 (e)와 (f)).
별법으로서, R1이 시아노기인 일반식 (1)의 아리스테로마이신/아데노신 유도체는, 당 업계에 널리 공지되고 인정되는 방법에 의해 대응하는 5'-산 또는 대응하는 에스테르[여기서, 반응성 히드록시, 아미노, 또는 히드록실아미노기는 반응식(1) 단계 (a)에 기재된 바와 같이 차단되어 있음]를 5'-카르복스아미드로 전환시켜 제조할 수 있다. 이어서 이 5'-카르복스아미드를 예를 들면 오산화인, 염화포스포릴/피리딘 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트와 같은 여러 가지 시약들을 사용하여 목적하는 니트릴로 탈수시킬 수 있다. 이어서 차단기를 반응식 A에 기재된 바와 같이 제거할 수 있다(단계 (e)와 (f)).
하기 실시예에 의해 반응식 (2)에 기재된 일반적인 합성을 나타내었다. 이 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
[실시예 2]
9-(β-D-리보푸라닐니트릴)-9H-퓨린-7-아민
단계 a : N6,N6-비스벤조일-5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-아데노신-5'-카르복스알데히드-O-벤질옥심
실시예 1에 기재된 방법에 의해 N6,N6-비스벤조일-2',3'-O-이소프로필리덴-아데노신-5'-알데히드를 제조하였다. 에탄올 50ml 중에서 아네노신 알데히드 유도체 2.6g(3.7밀리몰)과 O-벤질히드록실아민 0.85g(4밀리몰)을 합하고, 반응이 완결될때까지 60℃, 오일조 중에서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 장류물을 실리카겔 칼럼 상에서 용출제로서 에틸아세테이드/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 b : N6,N6-비스벤조일-9-(2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라닐니트릴)-9H-퓨린-6-아민
N6,N6-비스벤조일-5'-데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-아데노신-5'-카르복스 알데히드-O-벤질옥심 618mg(1밀리몰)을 -70℃까지 냉각시킨 THF 25ml 중의 리튬 디이소프로필아미드 2밀리몰 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 반응이 박충 크로마토그래피에 의해 지시된 바와 같이 완결될 때까지 -70℃에서 교반시켰다. 이 혼합물을 물/디클로로메탄 중으로 붓고, 층을 분리하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발, 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 상에서 용출제로서 에틸아세테이트/헥산을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 발포체로서 표제 화합물을 얻었다.
단계 c와 d : 9-(β-D-리보풀라닐니드릴)-9H-퓨린-6-아민
N6,N6-비스벤조일-9-(2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보푸라닐니트릴-9H-퓨린-6-아민을 실시예 1의 단계 e와 f에 기재돤 바와 같이 연속 차단기 제거하여 표제 화합물을 얻었다 이 생성물을 메탄올에서 재결정하였다.
하기 구체적인 화합물은 상기 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제거할 수 있다.
9-(β-D-아라비노푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민, 9-(4-티오-β-D-리보푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민, 1R-(1α, 2α, 3β, 5β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-시아노-1,2-시클로펜탄디올.
1-(β-D-리보푸라노니틀릴)-1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민.
일반식 (1a)의 알렌 아리스테로마이신/아데노신 유도체는 당 업계에 널리 공지된 통상적인 방법과 기술에 의해 제조할 수 있다. 일반식 (1a)의 화합물 제조를 위한 일반적인 합성 방법이 하기 반응식 C에 기재되어 있다.
Figure kpo00008
단계(a)에서, 반응식 A에 약술된 방법에 의해 제조되고 임의의 반응성 히드록시 기 상에 차단기를 갖는, 차단기를 일부 제거한 아세틸렌 유도체(7)을 염기로 이성체화하여 목적하는 알렌 유도체(13)을 얻는다. R2가 수소 원자인 일반식 (1a)의 화합물이 목적인 경우, 아세틸렌 유도체를 나트륨 애톡시드와 반응시킬 수 있다.
R2가 알킬기인 일반식 (1a)의 화합물이 목적인 경우, 당 업계에서 널리 공지되고 인정되는 방법에 의해 아세틸렌 유도체(7)을 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기로 처리하고, 적당한 C1-C4 알킬 할라이드와 반응시킬 수 있다. 이와 같이하여 상기한 단계 (a)와 (b)의 방법에 의해 추가 반응시킬 수 있는 적당히 알킬화된 아세틸렌 유도체를 형성한다.
단계 (b)에서, 아미노 차단기를 반응식 A(단계 f)에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제거할 수 있다.
하기 실시예는 반응식 C를 기재된 바와 같은 일반적인 합성을 나타낸다. 이 실시예는 단지 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한해서는 안된다.
[실시예 3]
9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
단계 a : 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
실시예 1에 기재된 방법에 의해 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민을 제조하였다. 일부 차단된 아세틸렌 유도체 600mg을, 나트륨 금속 100mg을 에탄올 20ml 중에 용해시켜 제조한, 에탄올 중의 나트륨 에톡시드 용액에 첨가하였다.
이 반응 혼합 물을 질소 분위기 하에서 1시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물/디클로로메탄 중으로 붓소, 유기상을 분리하였다.
유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 증발, 건조시켰다. 헥산/디클로로메탄/메탄올의 혼합물로부터 재결정하여 백색 분말로서 융점이 209℃(182℃에서 응고)인 표제 화합물 230mg을 얻었다.
MS : (CI)MH+=302
C14H15N5O3에 대한 원소 분석치
계산치 : C55.81, H 5.02, N 23.24
실측치 : C 55.36, H 5.03, N 23.46
NMR(13C) : 196.25ppm에서 중심 알렌 C를 나타냄.
유사한 방법으로, 적당한 출발 물질을 트리클로로아세트산 중에서 트리에틸오르토포르메이트와 반응시키고 이어서 반응식 A에 기재된 바와 같이 반응시켜 제조한 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-에톡시메틸리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민에서 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-에톡시메틸리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민을 제조할 수 있다.
단계 b: 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민
9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-이소프로필리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민 50mg과 PdCl2(CH3CN)2 5mg을 아세토니트릴 수용액 5ml에 첨가하고, 반응이 완결될때까지 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 메탄올에서 재결정시켜 백색 고상물로 표제 화합물을 얻었다.
2',3'-O-에톡시메틸리덴 유도체를 사용한 경우, 에톡시메틸리덴 보호기가 절단될 때까지 에탄올 12mg와 물 6ml 중의 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-2',3'-O-에톡시메틸리덴-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민 50mg과 피리디늄 p-톨루엔술포 네이트 50mg 용액을 40℃에서 교반시켰다.
이 반응 혼합물을 증발시키고, 생성물을 메탄올에서 재결정하였다.
상기 실시예 3에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 하기 구체적인 화합물을 제조할 수 있다.
1R-(1α, 2α, 3β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-프로파디에닐-1,2-시콜로펜탄디올, 3-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-7-아민, 3-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-7-아민, 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민, 일반식 (1) 또는 (1a)의 아세틸렌, 시아노 및 알렌 아데노신 유도체를 제조하기 위한 다른 방법이 반응식 D에 나타나 있다. 이 방법은 아데노실 염기와 리보실 부분 각각의 제조 및 이 부분의 축합 반응을 포함한다.
Figure kpo00009
아세틸린 리보실 유도체(15)는 당 업계의 기술자들에 의해 널리 공지되고 인정되는 표준 기술과 방법에 의해 제조한다. 예를 들면, 이 화합물들은 반응식 A에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 적당한 리보실 유도체에서 제조할 수 있다. 적당한 출발 물질은 용이하게 구입할 수 있다.
이 유도체(15)를 단계 a에서 아세트산과 같은 산을 사용하여 가수분해한다. 가수분해한 유도체(16)을 이어서 단계 b에서 피리딘 중의 무수 아세트산과 반응시켜 대응하는 아세트산 에스테르(17)로 후속 전환시킨다.
도한 아데닌 유도체(18)을 제조하기 위한 방법에는 당 업계의 기술자들에 의해 널리 공지되고 인정하는 표준 기술과 방법이 포함되었다.
아세트산 에스테르(17)을 비스-트리메틸실릴아세트아미드 및 트리메틸실리 트리플루오로메탄술포네이트와 같은 루이스산 존재 중에서 적당한 아데닌 유도체(18)과의 융합 반응 또는 축합 반응을 통해 축합시킬 수 있다.
이어서 축합 생성물 (6)을 반응식 a(단계 e와 f)에 기재된 바와 같은 가수 분해 반응에 의해 차단기를 제거하거나 또한 추가 반응시켜 반응식 (c)에 기재된 바와 같은 일반식 (1a)의 화합물을 제공할 수 있다.
도한 R1이 시아노기인 일반식 (1)의 화합물은 반응식 D에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 C에 약술된 일반적인 합성 방법에 사용하기 위한 출발 물질은 당업계의 숙련자들이 용이하게 구입할 수 있다.
예를 들면, 일반식 (1) 또는 (1a)의 각종 화합물에 대한 출발 물질이 표2에 기재되어 있다.
Figure kpo00010
다른 출발 물질은 표 2에 기재된 바와 유사한 방법 및 당업계에서 널리 공지되고 인정되는 다른 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.
다른 실시 형태에서, 본 발명은 필요한 경우 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 억제 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용 억제 방법을 제공한다. 억제 유효량이란 용어는 단일 또는 다중 투여량 투여 후 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용을 억제하기에 충분한 양을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 환자라는 용어는 은혈 동물, 예를 들면 특정한 질변 상태로 영향을 받은 포유 동물의 의미한다. 이 의미에 포함되는 동물의 예로서 개, 고양이, 쥐, 새앙쥐, 말, 소, 양, 및 인간을 들 수 있다.
일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물은 AdoHcy 히드롤라제를 억제하고 그에 따라 AdoMet 종속 트랜스메틸화의 피드백 억제를 제공하는 조직내 AdoHcy의 양을 증가시킴으로써 AdoMet 종속 트랜스메틸화에 대해 억제 효과를 나타내는 것이라 생각된다. 그러나, 본 발명을 최종 용도의 응용에서 그의 효과를 설명하기 위한 임의의 특정 이론 또는 제안된 메카니즘에 의해 제한된 의미로 이해해서는 안된다.
당업계의 기술자들에 의해 널리 공지되고 인정되는 바와 같이, 특정 신생물 질병 상태 및 비루스성 감염과 같은 여러 가지 질병 상태는 과도한 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용이 있음을 특징으로 한다. 본 명세서에서 사용하는 과도한이란 용어는 질병 상태의 진전을 가능케하는 작용의 정도를 의미한다.
더욱 구체적으로 본 발명은 과도한 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용을 특징으로 하는 신생물 질병 상태로 영향을 받는 환자에, 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 항신생물 유효량을 투여함을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 신생물 질병 상태라는 용어는 세포 생장물 또는 신생물의 신속한 증식을 특징으로 하는 비정상 상태 또는 조건을 의미한다. 과도한 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용을 특징으로 하고, 그 치료를 위해 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물이 특히 유용한 신생물 질병 상태에는, 백혈병, 예를 들면, 그러나 이제 제한적이지는 않고, 급성 임파구 백혈병, 만성 임파구 백혈병, 급성 근원 세포 백혈병 및 만성 근원 세포 백혈병, 암종, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 경관암, 식도암, 위암, 소장암, 대장암 및 폐암, 육종, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 골종, 골육종, 지방종, 지방육종, 혈관종 및 혈관육종, 무흑색소성흑종 및 흑피성흑종, 및 신형성물의 혼합된 형태, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 암 육종, 유임파구 조직형, 엽산 망상질, 세포 육종 및 호지킨스(Hodgking) 질병이 포함된다.
일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물의 항신생물 유효량은 환자에 단일 또는 다중 투여할 경우 신생물 생장 통제 또는 이러한 치료가 없는 경우에 예상되는 이상으로 환자의 생존을 연장시킴에 있어서 효과적인 양을 의미한다. 본 명세서에서 사용한 신생물의 생상 조절이란 용어는 신생물의 생장 및 전이를 지연, 단속, 저지 또는 중단시킴을 의미하고, 신생물의 완전한 제거를 꼭 나타내지는 않는다.
추가로, 본 발명은 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 항비루스 유효량을 투여함을 포함하는 과도한 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용임을 특징으로 하는, 비루스 감염 환자의 치료 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용한 비루tm 감염이란 용여는 세포의 비루스성 형질 전환, 비루스 복제 및 증식을 특징으로 하는 비정상 상태를 의미한다.
과도한 AdoMet 종속 트랜스메틸화 작용임을 특징으로 하고, 그 치료를 위해 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물이 특히 유용한 비루스 감염의 예로서, 레트로비룻, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, HTLV-I, HTLV-II, 인체 면역결핍성 비루스, HTLV-III(AIDS 비루스) 등, RNA 비루스, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 인플루엔자 A형, B형 및 C형, 이하선염 비루스, 마진 비루스, 리노비루스, 뎅그열 비루스, 풍진 비루스, 광견병 비루스, A형 간염 비루스, 뇌염 비루스 등, DNA 비루스, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 포진 비루스, 종두 비루스, 파필로마 비루스(우췌 비루스), B형 간염 비루스가 있다.
일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물의 항비루스 유효량은 비루스 통제에 유효한 양을 의미한다. 이러한 비루스 통제는 세포의 비루스성 형질 전환 또는 비루스이 복제 및 증식을 지연, 단속, 저지 또는 중단시킴을 의미하고, 비루스의 완전 제거를 필수적으로 나타내지는 않는다.
유효 투여량은 당 업계의 숙련자로서 참가하는 진단 전문가에 의해, 통상적인 기술의 사용 및 유사한 상황 하에서 얻은 결과를 토대로하여 용이하게 결정할 수 있다. 유효 투여량을 결정함에 있어서, 참가하는 진단 전문가들은 여러 가지 요인들을 고려하는데, 예를 들면, 그러나 이에 제한적이지는 않고, 포유 동물의 종, 그의 사이즈, 연령, 및 평상시 건강, 해당하는 구체적인 질병, 질병의 정도 또는 관련성 또는 심각성, 개별 환자의 반응, 투여하는 구체적인 화합물, 투여 양상, 투여하는 제조물의 생물학적 이용율, 선택된 투여 요법, 부수 약제의 사용, 및 기타 당면 상황이 있다.
예상하기로는 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물의 항신생물 또는 항비루스 유효량은 약 0.1mg.kg(체중)/1일 내지 약 100mg/kg(체중)1일로 다양하다. 예상되는 바람직한 양은 약 0.5 내지 약 10mg/kg/1일이다.
추가 실시 형태에서 본 발명은. 접속 치료에서 Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 항신생물 또는 항비루스 유효량을 아데노신 탈아미노 효소(ADA) 억제제 유효 억제량과 함께 투여함을 포함하는 신생물 질병 상태 도는 비루스 감염 환자의 치료 방법에 관한 것이다. 접속 치료라는 용어는 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 ADA억제제와 본질적으로 동시에 함께 투여하거나, 또는 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물의 처리 전 또는 후에 환자를 ADA 억제제로 처리함을 의미한다. ADA 억제제의 억제 유효량은 환자에서 ADA를 상당히 억제시키는데 유효한 양이다.
ADA는 Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 탈아미노화하고, 따라서 유효 화합물을 비교적 불활성의 대사 산물로 분해시킨다. Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물과 ADA 억제제를 접속 치료에서 투여할 경우, 투여량은 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 단독으로 투여할 때 필요한 야보다 다소 소량이고 투여 빈도로 낮다. 데옥시코포마이신을 비롯하여 이제 제한적이지는 않는 제약상 적합한 각종 비독성 ADA 억제제를 사용할 수 있다. ADA 억제제의 억제 유효량은 약 0.05mg/kg/1일 내지 약 0.5mg/kg/1일로 다양하고, 바람직하기로는 약 0.1mg/kg/1일 내지 약 0.3mg/kg/1일이다.
데옥시코포마이신은 Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물과 함게 접속 치료에 사용하기에 바람직한 ADA 억제제이다.
상기한 질병이 있는 환자의 치료를 행함에 있어서, 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물은, 경구 또는 비경구 경로를 포함하여, 유효량의 화합물을 생물학적으로 유용하게 하는 임의의 형태 또는 양상으로 투여할 수 있다.
예를 들면, 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 경구, 피하, 근육내, 정맥내, 경피성, 비내, 직장내 등의 경로로 투여할 수 있다. 일반적으로 경구 투여가 바람직하다. 제형물의 제조 업계에서 숙련된 기술자들을 선택된 화합물의 특성, 치료할 질병 상태, 질병 단계, 및 기타 당면 상황에 따라 적절한 투여 형태와 양상을 용이하게 선택할 수 있다.
이 화합물은 그 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 배합시킨 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있고, 이러한 담체 또는 부형제의 분율 및 특성은 선택된 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여 방식, 및 제약상 표준 실행에 의해 결정된다.
추가로, Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물은 ADA 억제제와 추가 혼합하여 상기한 바와 같이 투여 할 수 있다. 그 자체가 유효한 본 발명의 화합물을 안정성, 결정화의 편이함, 용해도 증가 등의 목적을 위해 그의 제약상 허용되는 산 부가염의 형태로 제형화하고, 투여할 수 있다.,
다른 실시 형태에서, 본 발명은 1 이상의 제약상 허용되는 담체와 혼합하거나 도는 이를 달리 첨가한 이 혼합물 유효량을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 추가로, 본 발명은 1 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합하거나 또는 이를 달리 첨가한, Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 유효량 및 ADA 억제제 ADA 억제 유효량을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물에 대해 사용한 유효량이란 용어는 적당한 억제 유효작용, 항신생물 작용, 도는 항비루스 작용을 위한 양이다.
제약 조성물은 제약 업계에서 널리 공지된 방법으로 제조한다. 담체 또는 부형제는 유효 성분에 대한 운반제 또는 매질로서 작용할 수 있는 고상물, 반고상물, 또는 액체 물질일 수 있다. 적합한 담체 또는 부형제가 당 업계에 널리 공지되어 있다. 제약 조성물은 경구 또는 비경구용으로 사용할 수 있고, 환자에 정제, 캡슐제, 좌약제, 용액제, 현탁액제 등의 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면 불활성 희석제 도는 식용 담체와 함께 경구투여할 수 있다. 이 화합물은 젤라틴 캡슐 중에 봉매시키거나, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료 투여할 목적으로, 이 화합물은 부형제와 혼합시켜, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭시르, 현탁제, 시럽제, 웨퍼(wafers), 추임검 등의 형태로서 사용할 수 있다. 이 제조물은 유효 성분으로서는 본 발명의 화합물을 적어도 4% 함유 해야 하나, 구체적인 형태에 따라 다양할 수 있고, 편리하기로는 중량 단위의 4% 내지 약 70%일 수 있다. 조성물 중에 존재하는 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻을 수 있는 정도이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 및 제조물은 경구 투여 단위 형태에 본 발명의 화합물은 5.0-300,g 함유하는 방식으로 제조한다.
또한, 정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등에 하기하는 보조제 중 1이상을 함유 시킬 수도 있다 ; 결합제(예, 미세결정상 셀룰로오스, 고무상 트라가칸트 또는 젤라틴), 부형제(예, 전분 또는 락토오스), 봉해제(예, 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분 등), 윤활제(예, 스테아르산마그네슘 또는 스테로텍스(Sterotex), 활주제(예, 콜로이드상 오렌지향). 투여 단위 형태가 캡슐제인 경우, 상기한 유형의 물질 이외에, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 또는 지방유와 같은 액체 담체를 첨가할 수 있다.
기타 투여 단위 형태에는, 예를 들면, 코팅제로서, 단위 제형의 물리적 형태를 변형시키는 각종 재료를 첨가시킬 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 셀락, 도는 기타 장용 코팅제로 코팅할 수 있다. 시럽제는, 본 발명의 화합물 이외에, 감미제로서 슈크로오스 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 첨가시킬 수 있다. 이러한 각종 조성물의 제로에 사용되는 재료는 제약상 순수하고, 사용량에 있어서 비독성이어야 한다.
예를 들면 근육내, 정맥내, 및 피하로 비경구 투여하여 치료할 목적으로 본 발명의 화합물을 용액제 또는 현탁제 중으로 혼입시킬 수 있다. 이 제조물은 본 발명의 화합물을 제조물 중량의 적어도 0.1% 함유해야 하나, 0.1 및 약 50%로 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물 중에 존재하는 본 발명의 화합물의 양은 적합한 투여량을 얻는 정도이다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 및 제조물은 비경구 투여 단위 중에 본 발명의 화합물이 5.0 내지 100mg 함유된 방식으로 제조한다.
용액제 또는 현탁제는 하기하는 1 이상의 보조제를 함유할 수 있다 : 살균 희석제(예, 주사용수, 식염수, 비휘발성 기름, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매), 항균제(예, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤), 항산화제(예, 아스코르브산 또는 아황산나트륨), 킬레이트화제(예, 에틸렌 디아민 테트라아 세트산), 완충액(예, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트) 및 강장 조절제(예, 염화나트륨 또는 텍스트로오스). 비경구 제조물은 유리 또는 플래스틱으로 제조한 앰풀, 1회용 주사기 또는 다중 투여 바이알 중에 함유시킬 수 있다.
또한 Q가 NH2인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물이 함유된 상기 임의의 제약 조성물에 상기한 성분과 혼합하거나 도는 이 성분을 달리 첨가한 ADA 억제제 억제 유효량을 함유시킬 수도 있다.
구체적인 일반적 용도를 갖는 구조적 관련 화합물의 임의의 기를 사용함으로써, 특정 기 및 배열이 그의 최종 용도 응용에서 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 위해 바람직하다.
치환체 R1에 있어서, R1이 에티닐 또는 시아노기인 화합물이 일반적으로 바람직하다. 치환체 R2에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물이 일반적으로 바람직하다.
치환체 Aq과 A2에 있어서, A1과 A2 중 하나가 히드록시기이고, 그 나머지 하나가 수소 원자인 화합물이 일반적으로 바람직하다. A1이 수소 원자이고 A2가 히드록시기인 화합물이 특히 바람직하다.
다음과 같은 추가 바람직한 실시 형태가 있다. V가 옥시기인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물, V가 메틸렌 또는 티오기인 일반식 (1a)의 화합물, Y1이 CH기인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물, Y2가 질소 원자인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물, Y3가 질소 원자인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물 및 Z가 수소 원자인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물, 끝으로 Q에 있어서, Q가 NH2 또는 NHCH3인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물이 일반적으로 바람직하고, Q가 NH2인 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 실시 형태인 일반식 (1) 또는 (1a)의 화합물을 하기한다.
9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민, 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민, 9-(β-D-리보푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민, 9-(β-D-아라비노푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민, 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민.
상기한 화합물들은 본 발명의 특정 바람직한 실시 형태를 단지 설명하기 위한 것이고, 어떤 방법으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.

Claims (1)

  1. 하기 일반식의 아리스테로마이신/아데노신 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00011
    상기 식중, V는 옥시, 메틸렌, 도는 티오기이고, R1은 에틴닐 도는 시아노기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 도는 히드록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 대, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시기일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CH, CCl, CBr 도는 CNH2기이고, Y2와 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 도는 CHl이고, Q는 NH2, NHOH, NHCHs, 또는 수소원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기이다.
    2. 하기 일발식의 아리스테로마이신/아데노신 유도체 및 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure kpo00012
    상기 식 중, V는 옥시, 메틸렌, 도는 티오기이고, R2은 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 히드록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 때, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시기일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CH, CCl, CBr 또는 CNH2기이고, Y2와 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3, 또는 수소원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기이다.
    3. 제1항에 있어서, R1이 에틸닐기인 화합물.
    4. 제1항에 있어서, R1이 시아노기인 화합물.
    5. 제1항에 있어서, V가 옥시기인 화합물.
    6. 제2항에 있어서, V가 메틸렌기인 화합물.
    7. 제2항에 있어서, R2가 수소 원자인 화합물.
    8. 제1항에 또는 제2항에 있어서, A2가 히드록시기인 화합물.
    9. 제1항에 또는 제2항에 있어서, A1이 히드록시기인 화합물.
    10. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Y1이 CH기인 화합물.
    11. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Y2가 질소 원자인 화합물.
    12. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Y3가 질소 원자인 화합물.
    13. 제1항에 또는 제2항에 있어서, Z가 수소 원자인 화합물.
    14. 제1항에 있어서, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    15. 제1항에 있어서, 9-(β-D-리보푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    16. 제1항에 있어서, 9-(β-D-아라비노푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    17. 제1항에 있어서, 3-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로(4,5-d)피리미딘-7-아민인 화합물.
    18. 제1항에 있어서, 1-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민인 화합물.
    19. 제1항에 있어서, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    20. 제1항에 있어서, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-아라비노헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    21. 제1항에 있어서, 1R-(1α,2α,3β-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-에티닐-1,2-시클로펜탄디올인 화합물.
    22. 제1항에 있어서, 9-(4-티오-β-D-리보푸라노니틀릴)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    23. 제1항에 있어서, 1R-(1α,2α,3β,5β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-시아노-1,2-시클로펜탄디올인 화합물.
    24. 제1항에 있어서, 1-(β-D-리보푸라노니틀릴)-1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민인 화합물.
    25. 제2항에 있어서, 1R-(1α,2α,3β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-프로파디에닐-1,2-시클로펜탄디올인 화합물.
    26. 제2항에 있어서, 3-(4',5',4',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-아미다조(4,5-b)피리미딘-7-아민인 화합물.
    27. 제2항에 있어서, 3-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-아미다조(4,5-b)피리딘-7-아민인 화합물.
    28. 제2항에 있어서, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    29. 제2항에 있어서, 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 화합물.
    30. 하기 일반식(B)의 아리스테로마이신/아데노신 유도체를 산으로 처리함을 포함하는 하기 일반식(A)의 아리스테로마이신/아데노신 유도체 도는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00013
    상기 식 중, V는 옥시, 메틸렌, 또는 티오기이고, R1은 에틴릴 또는 시아노기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 히드록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 때, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시기일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CH, CCl, CBr 도는 CHN2기이고, Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3, 또는 수소 원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기이고, OB는 보호된 히드록시기이고, A1 B및 A2 B는 A1또는 A2가 히드록시기인 경우 보호된 히드록시이고, A1또는 A2가 히드록시기 이외의 기인 경우 A1또는 A2이다.
    31. 하기 일반식(D) 아리스테로 마이신/아데노신 유도체를 산으로 처리함을 포함하는 하기 일반식(C)의 아리스테로 마이신/아데노신 유도체 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    Figure kpo00014
    상기 식 중, V는 옥시, 메틸렌, 또는 티오기이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C4알킬기이고, A1과 A2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐 원자, 또는 히드록시기이되, 단 A1이 히드록시기일 때, A2는 수소 원자이고, A2가 히드록시기일 때 A1은 수소 원자이고, Y1은 질소 원자, CH, CCl, CBr 또는 CNH2기이고, Y2와 Y3는 각각 독립적으로 질소 원자 또는 CH기이고, Q는 NH2, NHOH, NHCH3, 또는 수소 원자이고, Z는 수소, 할로겐 원자 또는 NH2기 이고, OB는 보호된 히드록시기이고, A1 B및 A2 B는 A1또는 A2가 히드록시기인 경우 보호된 히드록시이고, A1또는 A2가 히드록시기 이외의 기인 경우 A1또는 A2이다.
    32. 제30항에 있어서, R1이 에틸닐기인 방법.
    33. 제30항에 있어서, R1이 시아노기인 방법.
    34. 제30항에 있어서, V가 옥시기인 방법.
    35. 제31항에 있어서, V가 메티렌기인 방법.
    36. 제32항에 있어서, R2와 R3가 각각 수소 원자인 방법.
    37. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, A2가 히드록시기인 방법.
    38. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, A1이 히드록시기인 방법.
    39. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, Y1이 CH기인 방법.
    40. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, Y2가 질소 원자인 방법.
    41. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, Y3가 질소 원자인 방법.
    42. 제30항에 있어서, 제37항에 있어서, Z가 수소 원자인 방법.
    43. 제30항에 있어서 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 방법.
    44. 제30항에 있어서 아리스테로마이신/아데노신 유도체 9-(β-D-아리비노푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
    45. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 3-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-3H-1,2,3-트리아졸로(4,5-d)피리미딘-7-아민인 방법.
    46. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 1-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보푸라노실)-1H-이미다조(4,5-d)피리딘-4-아민인 방법.
    47. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 3-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4-티오-β-D-리보헉소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
    48. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 9-(5',5',6',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-아라비노헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
    49. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 1R-(1α,2α,3β,5β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-에티닐-1,2-시클로펜탄 디올인 방법.
    50. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 9-(4-티오-β-D-리보푸라노니트릴)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
    51. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 1R-(1α,2α,3β,5β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-시아노-1,2-시클로펜탄 디올인 방법.
    52. 제30항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 1-(β-D-리보푸라노니트릴)-1H-이미다조(4,5-c)피리딘-4-아민인 방법.
    53. 제31항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 1R-(1α,2α,3β)-3-(9H-퓨린-6-아민-9-일)-5-프로파디에닐-1,2-시클로펜탄 디올인 방법.
    54. 제31항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 3-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-이미다조(4,5-b)피리딘-7-아민인 방법.
    55. 제31항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 3-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-3H-이미다조(4,5-b)피리미-7-아민인 방법.
    56. 제31항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-4'-티오-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
    57. 제31항에 있어서, 아리스테로마이신/아데노신 유도체가 9-(4',5',5',6'-테트라데히드로-5',6'-디데옥시-β-D-리보헥소푸라노실)-9H-퓨린-6-아민인 방법.
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