HU203561B - Process for producing adenozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing adenozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU203561B HU203561B HU891526A HU152689A HU203561B HU 203561 B HU203561 B HU 203561B HU 891526 A HU891526 A HU 891526A HU 152689 A HU152689 A HU 152689A HU 203561 B HU203561 B HU 203561B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- preparation
- compound
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/052—Imidazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/167—Purine radicals with ribosyl as the saccharide radical
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új adenozin-származékok előállítására, amely vegyületek S-adenozü-L-homociszterin hidroláz inhibitorok, s így vírus elleni és daganatellenes szerként használatosak.
Az S-adenozil-L-metionin (AdoMet) függő transzmetilezési reakciók számtalan olyan biológiai folyamatban vesznék részt, amely folyamatok a vírusok szaporodásával és replikációjával, a sejtek vírusos transzformációjával, daganatos sejtek szaporodásával, valamint az olyan folyamatokkal, mint a chemotaxis és kiválasztás, kapcsolatosak. /P. M. Ueland, Pharm, Reviews, 34,223 (1982)/, Általában, ezeket a transzmetilezési reakciókat különféle transzmetilázok katalizálják, amelyek metil-donor szubsztrátként AdoMet-et használnak számos olyan metil-akceptor szubsztrát metilezésében, mint amilyenek a katecholok; a norepinephrin; hisztamin; szerotonin; triptamin; membrán foszfolipidek; bizonyos proteinek, lizil-, arginil-, hisztidil-, aszpartil-, glutamil- és karboxil-csoportjai; tRNA és mRNA; valamint DNA. Ezek a különféle transzmetilázok melléktermékként termelik az S-adenozin-L-homociszteint (AdoHcy) az AdoMet metil-csoportjának megfelelő metil-akceptor szubsztráthoz való átvitelekor.
Az AdoHcy az AdoMet-függő transzmetilezési reakciók erőteljes feedback inhibitora. A transzmetilázok ezen feedback inhibícióját az AdoHcy-nek az Sadenozil-L-homocisztein hidroláz által végzett biodegradációja szabályozza, amely az AdoHcy szöveti szintjeinek homeosztatikus kontrolját biztosítja. Az S-adenozil-L-homocisztein hidrolázt a szakemberek általában fontosnak tartják az AdoHcy szöveti szintjeinek szabályozójaként és ezáltal az AdoMet-függő transzmetilezési reakciók aktivitásának szabályozójaként.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibitorok, így ezek a vegyületek gátolják az AdoHcy természetesen bekövetkező biodegradácíóját, s ez az adoHcy magasabb szöveti szintjeit eredményezi. A magasabb AdoHcy szintek viszont a különféle víruszszaporodással és replikációval, a sejtek vírusok okozta transzformációjával, daganatos sejtek szaporodásával kapcsolatos biológiai folyamatokkal, valamint chemotaxissal és kiválasztással kapcsolatos AdoMet-függő transzmetilezési reakciók endogén feedback inhibícióját hozzák létre. Ezért a találmány szerinti vegyületek ezen biológiai folyamatok inhibitoraiként használhatók, s mint ilyenek, vírusfertőzések okozta patológiás folyamatok és daganatos betegségek kezelésére alkalmasak
A találmány tárgya eljárás új acetilén és ciano aristeromycin/adenozin származékok előállítására, amely vegyületek S-adenozil-L-homocisztein hidroláz inhibitorok és vírusellenes, valamint daganatellenes szerként használatosak
A találmány tárgya közelebbről eljárás az (I) általános képletű új vegyületek -- ahol
V jelentése oxigén,
Rl jelentése etinü-vagy ciano-csoport,
A2 jelentése hidroxil-csoport,
Y2 és Y3 jelentése nitrogénatom,
Q jelentése -NH2, — valamint gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóik előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes farmakológiai hatással rendelkeznek, nevezetesen az AdoMet-függő transzmetilezési reakciók inhibitorai, s ezért alkalmasak daganatos betegségek és vírusfertőzések kezelésére.
Az általános képletekben használt „nitrogénatom kifejezés háromértékű nitrogénatomot jelent, amely két gyökhöz kapcsolódik. Az „etinil kifejezés C=CH képletű csoportot, a „ciano” kifejezés pedig -C sN képletű csoportot jelent.
Az (I) általános képletű aristeromicin/adenozin származékokat ismert módokon állíthatjuk elő.
A találmány szerinti eljárás során egy (XX) képletű vegyületet savval kezelünk, és kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
Az helyén etinü-csoportot viselő (I) általános képletű vegyület előállításának általános szintézisútját mutatja be az alábbit reakcióvázlat a lépés b lépés c lépés d lépés (Π) (ΠΙ) (IV) (V) elépés flépés (VI) (VH) (Vili)
Az a lépésben a (Π) képletű kiindulási vegyület reaktív hidroxil-csoportját az 5’-hidroxil-csoport kivételével valamüyen irodalomban ismert standard blokkolószerekkel blokkoljuk. Ezek a blokkoló csoportok például közönséges amino-védőcsoportok. Az A reakcióvázlatban az 0®, és Q® a megfelelő blokkoló csoportokkal védett 3’-hidroxü, és Q csoportokat jelentik.
A megfelelő védőcsoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember feladata. Általában olyan amino vagy hidroxil védőcsoportokat célszerű választani, amelyek jól megvédik az amino- vagy hidroxil-csoportokat a következő reakciólépések alatt és amelyek könnyen a kívánt terméket nem károsító módon eltávolíthatók.
Megfelelő hidroxfl védőcsoportok az 1-6 szénatomos alkü-, tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, metoxietoxi-metil-, t-butü-, benzil- és trifenü-metil-csoportok. Az 1-6 szénatomos alkil kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, vagy ciklikus telített szénhidrogén gyököket jelent. A 3’-hidroxü-csoport az A2 (A2- hidroxil-csoport jelentése esetén) előnyös blokkoló csoportjai a 2’,3’-O-izopropüidén (a blokkolatlan vegyület és aceton reakciójakor keletkezik) és alkoxi-metilidén (a blokkolatlan vegyület a trialkü-oformiáttal való reakciójakor keletkezik).
Megfelelő amino-védőcsoportok a benzol·, formil, acetil-, trifluor-acetü-, ftalil-, tozü-, benzolszulfonil, benzüoxikarbonü-, szubsztituált-benzüoxikarbonü(például p-klór-, ρ-bróm-, p-nitro-, ρ-metoxi-, o-klór-, 2,4-dildór- és 2,6-düdór-származékok), t-butiloxikarbonil-(Boc), t-amiloxikarbonil-, izopropiloxikarbonil, 2-(p-bifenü)-izopropüoxikarbonl·, allüoxikarbonü-, ciklopentiloxikarbonil-, ciklohexüoxikarbonü-, ada-21 mantiloxikarbonil-, fenil-tiokarbonil- és trifenil-metil-csoport. Előnyösen a di-benzoil-származékok alkalmazása, amelyek a blokkolatlan vegyület és benzoil-klorid reakciójával keletkeznek.
A b lépésben a (ΠΙ) általános képletű, megfelelően védett ő’-hidroxil-származékot a (IV) általános képletű megfelelő aldehiddé oxidáljuk. Előnyős oxidálószer a diciklohexü-karbodiimid, metil-foszfonsav vagy diklórecetsav és dimetil-szulfoxid.
A (IV) általános képletű aldehidet adott esetben ismert módokon olyan származékká alakíthatjuk, amely megkönnyíti a vegyület kezelését vagy tisztítását Például az 5’,5’-(N’-difeníl-etüén-diamin származékot Ranganathan és társai módszerével /J. Org. Chem. 39,290 (1974)/ állíthatjuk elő.
A c lépésben az (V) általános képletű vinil-kloridszármazékot állítjuk elő oly módon, hogy valamilyen (IV) általános képletű aldehidet klórmetil-trifenilfoszfónium-ldoriddal vagy valamilyen hasonló alkilezőszerrel reagáltatunk Előnyös a klórmetil-trifenilfoszfónium-klorid alkalmazása.
A d lépésben az (V) általános képletű vinil-kloridszármazékot dehidrohalogénezzük, így előállítjuk a (VI) általános képletű etinfl-származékot. A dehidrohalogénezés előnyös reagense a lítium-diizopropilamid.
Az e lépésben valamilyen szokásosan alkalmazható módszerrel eltávolítjuk az amino védőcsoportokat. Például, a benzoil amino védőcsoportokat ammóniás hidrolízissel távolíthatjuk el.
Az/ lépésben a hidroxil védőcsoportokat távolít juk el valamilyen megfelelő ismert eljárás segítségével. Például a 2’,3 ’-O-izopropilidén a (VII) általános képletű vegyületet trifluorecetsawal reagáltatjuk.
Az A reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhető vegyületek
Az alább következő példa az A reakcióvázlat szerinti eljárást szemlélteti anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk
1. példa
9-(5',5',6',6'-tetradehidro-5’,6’-didezoxi- β -D-ribohexofuranozjd)-9-H-purin-6-amin a lépés: N6benzoil-2’,3’-0-izopropilidén-adenozin
Adenozint 2*,3*-acetonid-származékává alakítunk, majd benzoilezéssel N6-benzoü-származékká alakítjuk Smrt és társai [Coll. Czech. Chem. Comm. 29,224 (1964)] módszere szerint eljárva.
b lépés: V^J^-bisz-benzoil-S’-dezoxW.S’-O-izopropüidén-5’,5’-(N,N’-difenü-ctilén-diamino)-aden ozin
Ranganathan és társai /J. Org. Chem. 39, 290 (1974)/ módszere szerint eljárva N6-benzoil-2’,3’-0izopropilidén-5’,5’-(N,N’-difenil-etilén-diamin)-ade nozinná. Ennek a vegyületnek 2,96 g-jához, amelyet 10 ml pirídinben oldunk és jégfürdőn lehűtünk, 1,15 ml (9,9 mmól) benzoil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük és jeges vízre öntjük. A terméket 100 ml kloroformmal extraháljuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot forgó bepárlóban bepároljuk és toluolt adunk hozzá. A vákuumos bepárlást megismételjük és 4,07 g sárga habot kapunk. A kapott terméket átfolyatjuk egy 40 mm . 10 cm-es szilikagél oszlopon, a gyorsfolyadékkromatográfiát 4% etil-acetát/96% diklór-metán eluenssel végezzük A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepárlás után sárga olajat kapunk. Ezt az olajat etanolban feloldjuk és háromszor bepárolva szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot 50 ml etanollal trituráljuk és szűrjük. A szilárd anyagot vákuumban szárítjuk, így 2,67 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 135-138 'C.
NMR (CDC13.90 MHz): 61,30 (3H, s), 1,50 (3H, s). 3,3-3,7 (4H, m), 4,55 (1H, m), 5,1 (2H, d, J-2), 5,65 (1H, d, J-2), 6,1 (1H, s), 6,3-7,8 (1H, m), 8,40 (1H, s).
b lépés folytatása: JV6,N6-bisz-benzoil-2’,3’-Oizopropilidén-adenozin-5’-aldehid
2,64 g (3,73 mmól) N6,N6—bisz-benzoil-5’-dezoxi2’,3’-O-izopropilidén-5’,5'-(N,N’-dÍfenil-etilén-dia mino)-adenozin 370 ml diklór-metánban készült oldatához 0 ’C-on 1,56 g (8,2 mmól) 180 ml acetonban oldott p-toluol-szulfonsav monohidrátot adunk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük és szűrjük. A szűrletet forgó bepárlóban bepároljuk és a maradékot 200 ml diklór-metán és víz között megosztjuk. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, így habot kapunk a hab 2,10 g-ját 200 ml benzolban feloldjuk és egy óra hosszat melegítjük egy Dean-Stark berendezésben visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert elpárologtatjuk, így 2,06 g cím szerinti vegyületet kapunk (NMR spektruma bizonyítja, hogy a termék több mint 80%-a aldehid). NMR (CDC13,90 MHz): δ 1,40 (3H, s), 1,70 (3H, s), 4,65 (1H, s), 5,3 (1H, d, J-7), 5,45 (1H, széles d, J-7), 6,2 (1H, s), 7,2-7,8 (10H, m), 8,10 (1H, s), 8,45 (fő) és 8,55 (1H együtt, két s), 9,3 (1H, s, CHO).
c lépés: V6,N6-bisz-benzoil-2’,3’-0-izopropilidén9-(6’-klór-5’,6’~didezoxi-p -0-ribohex-5’-enofuranozil)-9-H-purin-6-amin ml lítium-diizopropilamid 500 ml tetrahidrofuránban (THF) készült oldatához, amelyet hirtelen lehűtünk -30 ‘C-ra, 6,8 g (20 mmól) ldórmetil-trifenilfoszfónium-kloridot adunk. Az elegyet hagyjuk felmelegedni 0 ‘C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk óra hosszat. Ezután hirtelen lehűtjük az oldatot 70 ’C-ra és cseppenként 6,5 g (13 mmól) 101 ml tetrahidrofuránban oldott N6J46-bisz-benzoü-2',3’-Oizopropilidén-adenozin-5’-aldehid oldatot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet -70 ‘C-on keverjük óra hosszat, majd víz/diklór-metán elegybe öntjük A szerves fázist elválasztjuk, a vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül szárazra pároljuk A maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk eluensként 1,5/1 összetételű hexán/etil-acetát oldatot használva: ílymódon 4,1 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér hab formájában.
MS:(CI)MH+-546
Elemanalízis eredmények a C28H24C1N5O5 . 1/3 CHjC/Q/OCyHj összegképletre:
HU 203 561 B számított: C:61,14,H:4,68,N: 12,17%, talált: C: 61,35, H: 4,62, N: 12,25%.
d lépés: 7V6,N6-bisz-benzoil-9-(5’,5’,6’,6’-tetradehidro-5’,6’-didezoxi-2’,3’-0-izopropilidén-p-D-ribohexofuranozil)-9-H-purin-6-amin 5 mmól litum-düzopropilamid 120 ml tetrahidrofuránban készilált -70 ’C-ra hirtelen lehűtött oldatához cseppenként, N6JQ6-bisz-benzoil-2’,3 ’-O-izopropilidén-9-(6-kl6r-5,6-didezoxi-p- D-ribohex-5-enofuranozil)-9-H-purin-6-amin 15 ml tetrahidrofuránban 10 készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet -70 °C-on 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután vízbe öntjük és a vizes elegyet dildór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, s a szerves fázist szárazra pá- 15 roljuk A maradékot szüikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként 2/1 összetételű hexán/etü-acetát elegyet alkalmazva. ílymódon 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk habszerű anyag formájában. 20
MS:(CI)MH+-510.
e lépés: 9-(5’,5’,6’,6'-tetradehidro-5’l6’-didezoxi2’,3'-O-izopropilidén- β- D-ribo-hexofuranozil)-9H-purin-6-amin
800 mg (1,6 mmól) N6,N6-bisz-benzoü-9- 26 (5’,5’,6,,6’-tetrahidro-5’,6’-didezoxi-2’,3’-0-izoprop ilidén-p-D-ribo-hexafuranozil)-9H-purin-6-amin 10 ml metanolos és 10 ml koncentrált vizes ammóniás keverékét egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten keverjük. Az elegyet bepároljuk, a maradékot szüika- 30 gél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk, eluensként etil-acetátot alkalmazva. A tisztított cím szerinti vegyületet hexán/etü-acetátból átkristályosítjuk, így 170 mgfehér szilárd anyagot kapunk.
Olvadáspont: 210-211 ’C. 35
Elemanalízis eredmények a C14H15N5O5 összegképletre:
számított: C: 55,81, H: 5,02, N: 23,24%, talált: C: 55,65, H: 5,03, N: 22,98%.
MS:(CI)MH+-302. 40 f lépés: 9-(5’,5',6',6'-tetradehidro-5',6’-didezoxi^-D-ribo-hexofuranozH)-9-H-purin-6-amin
270 mg 9-(5’,5’,6’,6’-tetradehidro-5',6’-dÍdezoxi2’,3 ’-O-izopropilidén-β- D-ribo-hexafuranozil)-9-Hpurin-6-amin 30-30 ml víz és hangyasav elegyében 45 készült oldatát 50 ’C-os olajfürdőn, nitrogén atmoszférában, 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítva 122 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában. 50
Olvadáspont: 213-214’C.
Elemanalízis eredmények a Cj jHj jN5O3.3/4 H2O képletre:
számított: C: 48,08, H: 4,58, N: 25,49%, talált: C: 48,43,H: 4,52, N: 25,12%. 55
MS:(CI)MH+-262.
Az olyan (I) általános képletű aristeromicin/adenozin származékot, ahol Rj jelentése ciano-csoport, az irodalomból közismert módszerekkel állíthatjuk elő. 60
Egy általános szintézisutat mutat be a B reakcióvázlat:
B reakcióvázlat (IV) a lépés (IX) b lépés (X) c lépés (XI) d lépés (ΧΠ)
Az a lépésben a (IV) általános képletű aldehid-származékot, amelyben a megfelelő amino- és hidroxilcsoportok az A reakcióvázlatban ismertetettel analóg módon védve vannak, átalakítjuk a (IX) általános képletű oxim-származékká. Ebben a reakcióban előnyös reagens az O-benzü-hidroxü-amin, amely az O-benziloximot eredményezi. A (IV) általános képletű aldehid-származékot a szabad oximmá hidroxüamin hidrokloridos reakcióval alakíthatjuk át.
Ezt követően a b lépésben a (EX) általános képletű oxim-származékot a (X) általános képletű ciano-származékká alakítjuk át, valamilyen megfelelő bázissal, így lítium-diizopropil-amiddal végzett reakcióval. Ha a szabad oximból indulunk ki, előnyös reagens a tozilklorid, valamüyen megfelelő bázisban.
A c és d lépésekben az amino- és hidroxil blokkoló csoportokat az A reakcióvázlat e és f lépéseiben ismertetettel analóg módon távolíthatjuk el.
AzRj helyén ciano-csoportot tartalmazó (I) képletű aristeromycin/adenozin származékot úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 5’-savat vagy a megfelelő észtert (ahol a reakcióképes hidroxü-, amino- vagy hidroxü-amino-csoportok az A reakcióvázlat a lépésében leírtak szerint blokkolva vannak) valamilyen ismert módon 5’-karboxamiddá alakítjuk Ezt az 5’karboxamidot ezután dehidratáljuk a kívánt nitrülé, például foszforpentoxidos, foszforil-klorid/piridines vagy tríldór-metil-klórformiátos reakcióval. Ezt követően a védőcsoportokat az A reakcióvázlat e és f lépéseiben ismertetettek szerint eltávolítjuk
Az alább következő példa a B reakcióvázlatot illusztrálja anélkül, hogy igényünket erre a példára korlátoznánk
2. példa
9-( ciano-ribofuranozil)-9-H-purin-6amin a lépés: N6,N6-bisz-benzoil-5’-dezoxi-r,3’O-izopropüidén-adenozin-5’-karboxaldehid-0-benziloxim
Az 1. példában leírtak szerint eljárva N6,N6-biszbenzoil-2’,3’-0-izopropüidén-adenozin-5’-aldehidet állítunk elő. 2,6 g (3,7 mmól) ilyen adenozin-aldehidSzármazékot és 0,85 g (4 mmól) O-benzil-hidroxüamint 50 ml etanolban összekeverünk és olajfürdőn 68 ’C-on addig melegítjük, amíg a reakció le nem játszódik. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon gyors folyadékkromatografáljuk eluensként etil-acetát/hexán elegyet alkalmazva. A cím szerinti vegyületet hab formában kapjuk meg.
b lépés: JV®JN6-bisz-benzoü-9-(2’,3,-O-izopropüidén-3-0-4’-ciano-ribofuranozil)-9-H-purin-6-amin
618 mg (1 mmól) N6,N6-bisz-benzoil-5’-dezoxi2’,3 ’-O-izopropilidén-β- ribofuranü-nitril)-9-H-purin-6-amin védőcsoportjait. A kapott cím szerinti ve-41 gyületet metanolból átkristályosítjuk.
Op.: 209,5-211*C.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti &D reakcióvázlat is.
Ez a módszer az adenozil bázis és ribozil molekularészek külön-külön történő előállítását, majd a molekularészek kondenzációját írja le.
D reakcióvázlat (XV) a lépés (XVI) b lépés (XVH) (XVH) + (XVni) c lépés (VI)
A (XV) általános képletű acetilén ribozil-származékokat valamilyen, az irodalomból ismert szokásos módszerrel állítjuk elő. Például, ezeket a vegyületeket a megfelelő ribozü-származékokból az A reakcióvázlatban ismertetettekkel analóg módon állíthatjuk elő. A megfelelő kiindulási anyagok rendelkezésre állnak
Ezeket a (XV) általános képletű származékokat az a) lépésben valamilyen savval, így például ecetsavval hidrolizáljuk. A (XVI) általános képletű hidrolizált származékokat a b) lépésben a megfelelő ecetsavészterekké alakítjuk piridines ecetsavanhidriddel való reagáltatással.
A (XVm) általános képletű adenin-származékokat szintén az irodalomban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
A (XVII) általános képletű ecetsavésztert a (XVIII) általános képletű megfelelő adenin-származékkal egy fúziós reakcióval, vagy kondenzációs reakcióval kondenzáltathatjuk, bisz-trimetil-szilil-acetamid és valamilyen Lewis sav, így trimetil-szilil-trifluor-metánszulfonát jelenlétében.
Az Rj helyén ciano-csoportot viselő vegyületeket a D reakcióvázlatban ismertetettel analóg módszerekkel is előállíthatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek betegeknek effektív gátló mennyiségben beadva AdoMet-függő transzmetileződés gátló hatásúak. Az „effektív gátló mennyiség” olyan mennyiséget jelent, amely egyszeri vagy többszöri dózisban beadva gátolja az AdoMet-függő transzmetileződési aktivitást.
A leírásban használt „beteg” kifejezés melegvérű állatokat, tehát emlősöket, így kutyákat, macskákat, patkányokat, egereket, lovakat, juhokat, valamint embereket is jelent.
Az (I) általános képletű vegyületek a feltételezések szerint úgy fejtik ki AdoMet-függő transzmetileződés gátló hatásukat, hogy gátolják az AdoHcy hidrolázt, ezáltal megemelkedik az AdoHcy szöveti szintje, amely viszont létrehozza az AdoMet-függő transzmetileződés feedback gátlását.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy különféle betegségi állapotokat, így bizonyos daganatos betegségi állapotokat és vírusfertőzéseket igen nagy AdoMet-függő transzmetileződési aktivitás jellemez. Az itt használt „igen nagy” kifejezés olyan aktivitásszintet jelent, amely a betegség progrediálódását eredményezi.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bizonyos igen nagy
AdoMet-függő transzmetileződési aktivitással jellemzett daganatos betegségi állapotok kezelésére. A „daganatos betegségi állapot” kifejezés itt olyan abnormális állapotot vagy helyzetet jelent, amelyet gyorsan burjánzó sejtszaporodás vagy daganat jellemez. Azon daganatos betegségek, amelyek kezelésében az (^általános képletű vegyületek különösen hatásosak, például az olyan leukémiák, mint az akut limfoblasztikus, krónikus limfoblasztikus, akut myoblasztikus és krónikus myoblasztikus leukémiák; bizonyos daganatok, így δ például a méhnyak, nyelőcső, gyomor, vékonybél, vastagbél és tüdő daganatok, szarkómák, így például öszteoma, csontszarkoma, lipoma, liposzarkoma, hemangioma és hemangioszarkoma; melanomák, ideértve az amelanotikus és melanotikus melanomákat; valamint a vegyes típusú daganatok, mint például a karcinoszarkoma, lymfoid szöveti típusú, follikularis retikulum, sejtszarkoma és a Hodgkins kór.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos daganatellenes mennyisége az a mennyiség, amely egyszeres vagy többszörös dózisban beadva hatásos a daganat növekedésének befolyásolásában vagy a beteg túlélési idejének megnövekedésében. Az itt használt daganat „növekedés befolyásolása” kifejezés a daganat és az áttételek növekedésének lassulását, a növekedés meg30 állítását jelenti és nem jelent egy totális daganat eltűnést.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) vegyületek hatásosak bizonyos, fokozott AdoMet-függő transzmetileződési aktivitással jellemzett vírusfertő36 zéses állapotok kezelésében is. Az itt használt „vírusfertőzés kifejezés olyan abnormális helyzetet vagy állapotot jelent, amely a sejtek vírusos transzformációját, vírusreplikációt és burjánzást jelent. A találmány szerinti hatóanyagok különösen a következő ví40 rusok esetében hatásosak, retrovírusok, így például a HTLV-I, HTLV-Π, humán immunhiányt okozó vírusok, HTLV-ΙΠ (AIDS-vírus) és hasonlók; RNA vírusok, így például az A B és C típusú influenza vírusok, mumpsz, kanyaró, náthavírus, dengue, rubeola, ve45 szettség vírus, hepatitis a vírus, encephalitis vírus és hasonlók; DNA vírusok, így például a herpeszvírus, a himlő, papillomavírus, hepatitis B vírus és hasonlók
Hatásos vírusellenes mennyiségnek tekintjük az (I) általános képletű vegyületek azon mennyiségét, amely hatásos a vírus befolyásolásában. A vírus befolyásolása a sejtek vírusos transzformációjának vagy a vírus replikádénak és vírusburjánzásnak lassulását, megállítását jdenti és nem jelenti a vírus totális eltávolítását.
Az effektív dózist az orvos határozza meg, számos faktor, így a kezelendő beteg, annak mérete, kora és általános egészségi állapota, a szóban forgó betegség, annak komolysága, a beteg szervezetének a kezelésre való reagálása, a szóban forgó hatóanyag, a beadás módja, a beadott készítmény biológiai hasznosítható5 sága, a választott dózisrend, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek és egyéb fontos körülmények figyelembevételével.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos daganatellen és vírusellenes mennyiségei körülbelül 0,1 mg/testsúly kg/nap (mg/kg/nap) — körülbelül 100 mg/kg/nap között, előnyösen körülbelül 0,5 — körülbelül 10 mg/kg/nap között vannak.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos daganatellenes vagy vírusellenes hatást fejtenek ki egy adenozin dezamináz (ADA) inhibitorral együtt beadva kiegészítő terápiában. Az itt használt „kiegészítő terápia” kifejezés az (I) általános képletű vegyületek és valamilyen ADA inhibitor együttes beadását jelentik, vagy azt, hogy a beteget valamüyen ADA inhibitorral kezelik az (I) általános képletű hatóanyagokkal való kezelés előtt vagy után. Valamely ADA inhibitor eff ektív gátló mennyisége az a hatásos mennyiség, amely jelentősen gátolja az ADA-t a betegben.
Az ADA dezaminálja az (I) általános képletű vegyületeket és ezáltal az aktív vegyületeket viszonylag inaktív metabolitokká bontja. Ha valamely (I) képletű vegyületet és valamilyen ADA inhibitort adunk be kiegészítő terápiában, a dózis mennyisége és gyakorisága kisebb, mint az esetben, ha az (I) vegyületeket egyedül adjukbe.
Különféle gyógyászatüag alkalmazható ADA inhibitorok alkalmazhatók, üyen például a dezoxicoformycin. Az ADA inhibitor effektív gátló mennyisége körülbelül 0,05 mg/kg/nap és körülbelül 0,5 mg/kg/nap dózishatások között van, előnyösen körülbelül 0,1 mg/kg/nap—körülbelül 0,3 mg/kg/nap közötti. A Q helyén NH2 csoportot viselő vegyületek esetén előnyösen dezoxicoformycint alkalmazhatunk ADA inhibitorként kiegészítő terápiában.
Az (I) általános képletű hatóanyagot bármely formában orális vagy parenterális úton egyaránt beadhatjuk a betegnek.
Például az (I) hatóanyagok beadhatók orálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, transzdermálisan, intranazálian, rektálisan, stb., előnyös az orális beadási mód. A szakember a betegség, a betegség állapota és más fontos körülmények figyelembevételével határozza meg a beadás módját és formáját.
A találmány szerinti vegyületek beadhatók önmagukban, vagy valamilyen szokásos, gyógyászatüag alkalmazható hordozó vagy segédanyaggal keverve. Ezek arányát és müyenségét a szóban forgó hatóanyag oldékonysága és kémiai tulajdonságai, a beadás útja és standard gyógyszeripari gyakorlat határozza meg. Ezen kívül, az (I) általános képletű hatóanyagok ADA inhibitorral kombinálva is beadhatók. A találmány szerinti vegyületek kívánt esetben, ha a jobb stabüitás, kristályosodás, oldékonyság, stb. ezt indokolja, gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sójuk formájában is gyógyszerkészítménnyé alakíthatók és beadhatók.
A találmány szerinti eljárásokkal előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményeket a gyógyszeriparban szokásos módon állíthatjuk elő. A hordozó vagy segédanyag lehet szüárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóként vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. A megfelelő hordozó és segédanyagok az irodalomból jól ismertek Az orális vagy parenterális úton való beadásra készített készítmények tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók és hasonlók lehetnek.
A találmány szerinti hatóanyagokat orálisan például valamüyen inért hígítószerrel vagy ehető hordozóanyaggal adhatjuk be, ezek lehetnek zselatin kapszulák vagy tabletták, de szirupok, szuszpenziók, rágógumik és hasonló kiszerelési formák is. Az üyen készítmények legalább 4 t% hatóanyagot keü tartalmazzanak, ez a hatóanyagmennyiség a kiszerelési formától függően 4 t% és 701% között változhat. A találmány szerinti eljárással egy előnyös gyógyszerkészítményt Úgy állíthatunk elő, hogy egy orális dózisegység forma 5,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák és egyéb hasonló készítmények az alábbi adalékanyagokat is tartalmazhatják, kötőanyagokat, üyen a mikrokristályos ceUulóz, gumi trantmézga vagy zselatin, keményítő vagy laktóz; szétesést elősegítő anyagokat, mint amüyen az alginsav, Primogel, kukoricakeményítő; lubrikénsókat, így magnézium-sztearátot vagy szterotexet; síkosító anyagokat, üyen a kolloid szüícium-dioxid; édesítőszereket, üyen a szacharóz vagy szacharin, ízesítőszereket, mint amüyen a borsmenta, metü-szalicüát vagy narancs-ízesítő. Ha a dózisegység forma kapszula, az a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még valamüyen folyékony hordozóanyagot, így polietüénglikolt vagy zsírsavolajat. Más dózisegység formák olyan anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, például üyenek a bevonóanyagok. Ennek megfelelően a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, seüakkal vagy egyéb belső bevonó szerekkel. Egy szirup a fent felsorolt anyagokon kívül tartalmazhat szacharózt édesítőszerként, és tartalmazhat még bizonyos konzerválószereket, festékeket, ízesítőszereket. A gyógyszerkészítményekben használt anyagok gyógyászatüag tiszta és nem-toxücus anyagok keü legyenek az alkalmazott mennyiséget figyelembe véve.
Parenterális beadás, így intramuszkuláris, intravénás és szubkután beadás céljára a találmány szerinti vegyületek oldat vagy szuszpenzió formájában készülhetnek el. ezek a készítmények legalább 0,11% hatóanyagot keü tartalmazzanak, de a hatóanyagmennyiség 0,1— körülbelül 50 t% között változhat. Az üyen készítményekben a találmány szerinti vegyületek mennyisége olyan, hogy egy megfelelő dózist kapjunk. Ilyen esetekben előnyös kompozíciókat és készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy egy parenterális dózis egység 5,0-100 mg hatóanyagot tartalmazzon.
Az oldatok vagy szuszpenziók az alábbi adalékanyagokat is tartalmazhatják: sterü hígítóanyagokat, így injekciós készítményekhez való vizet, sóoldatot, kötött olajokat, polietüénglikolokat, glicerint, propiléuglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, mint amüyen a benzüalkohol
HU 203 561 B vagy metil-paraben·, antioxidánsokat, így aszkorbinsavat vagy nátrium-biszulfitot; kelátokat, így etilén-diamin-tetraecetsavat; puffereket, ilyenek az acetátok, citrátok vagy fosztanátok; végül tartalmazhatnak ezek a készítmények tonicitás szabályozó szereket is, ilyen a nátrium-klorid vagy dextróz. A parenterális készítmények üveg vagy műanyag ampullák, osztható fecskendők v&gy többszörös dózisú fiolák alakjában készülhetnek el.
A fentiekben ismertetett gyógyszerkészítmények bármelyike az (I) képletű hatóanyag mellett valamilyen ADA inhibitor effektív gátló mennyiségét is tartalmazhatja a fent felsorolt adalékanyagok mellett.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatásosságát az alábbi farmakológiai vizsgálat eredményei mutatják
SAH inhibitor aktivitás és vírusellenes hatás
A találmány szerinti vegyületek S-Adenozil-L-Homociszteinhidroláz(SAHhidroláz) inhibitor aktivitását és vírusellenes hatását az alábbiak szerint bizonyítottuk
SAH hidroláz aktivitás
Az 1. táblázatban mutatjuk be a SAH hidroláz inhibícióra vonatkozó kinetikus adatokat. A Kj és Kinact értékeket az 7 és 2 vegyületekre adjuk meg, ezek mindegyike időfüggő inhibíciós hatást mutat.
Patkány máj SAH hidroláz vizsgálat: patkány májból származó SAH hidrolázt tisztítottunk Fujioka és Takata (J. Bioi. Chem. 1981. 256, 1631) módszerével és hirolitikus szempontból vizsgáltuk folyamatosan figyelve szubsztrát és inhibitor jelenlétében. Az L-homocisztein képződést spektrofotometriásán követtük, lényegében Wolfson és társai (J. Bioi. Chem. 1986. 267,4492) módszere szerint eljárva. Az időfüggő inhibitorok esetében a folyamat görbék exponenciális görbék alakját veszik fel, ezekből megkaptuk a pszeudo elsőrendű sebesség konstansokat (kobs) különböző inhibitor koncentrációknál. A Kj és értékeket az 1/kobs-1/k(inhibitor]Sörbébö1 ^Ρ1ιΛ me8·
A táblázat a SAH Hidroláz InLibícióra vonatkozó kinetikus konstansokat tartalmazza.
Vegyületek Időfüggő patkánymáj inhibíció SAH hidroláz3
ΜμΜ) ________________(perc-1) igen 8,4 0,7 _igen____ 0,1_____0,1 ahidrolitikus szempontból vizsgálva vegyület- 9-(5,5,6,6-tetrahidro-5,6-didezoxi-3-D-ribohexoÍ'uranozil)-9H-purin-6-amin 2 vegyület- 9-(3-D-ribofuranil-nitril)-9H-purin- ő-amin
Vírusellenes hatás
A vírusellenes hatást plakk csökkentési vizsgálatban határoztuk meg DNA vírus vakcinát használva. Vakcinia vírus jelenlétében meghatározzuk a plakk képződés 50%-os csökkentésére vonatkozó minimális gátlókoncentrációt (IC50).
A plakk vizsgálatokat VERŐ sejtekben végeztük A közeget leszívattuk mindegyik egyrétegű sejtkultúrából és 0,2 ml vírust, amelyet fenntartó közeggel hígítottunk, úgy, hogy 20-80 plakk képző egységet (PFU) adjon, majd 60-80 percig, 37 ’C-on hagytuk adszorbeálódni egy nedvesített széndioxid inkubátorban. Ez idő elteltével a vírus feleslegét leszívattuk és minden egyrétegű sejtkultúrát egyszer mostunk 1,0 ml fenntartó közeggel. Ezután minden VERŐ egyrétegű sejtkultúrára 2 ml olyan réteget rétegeztünk amelyet agarmentes plakk közeges kétszer vizsgálandó vegyület és egy olyan plakk közeg egyenlő arányban való összekeverésével állítottunk elő, amelyet EMEM és 50 |ig/ml penicillin G, 50 pg/ml síreptomicin szulfát, 0,002% DEAE Dextran, 30 mmól magnézium-klorid és 0,7% Jonagan (Oxoid, USA Inc. Columbia, MO) keverékéből kaptunk A 9-(5,5,6,6-tetrahidro-5,6-didezoxi-p-D-ribohexofuranozil)-9H-purin-6-amin vizsgálandó vegyületre vonatkozó IC50 érték 0,05 pjnól, szemben a virazolra vonatkozó 76,6 pjnólos értékkel.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű adenozin származékok—aholV jelentése oxigénatom,40 Rj jelentése etinil- vagy ciano-csoport,A^ jelentése hidroxil-csoport,Y2 és Y3 jelentése nitrogénatom,Q jelentése -NH2, — ésgvógyász&tüag alkalmazható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve,45 hogy valamely (XX) általános képletű aristeromicin/adenozin származékot - - ahol V, Rt, A^, Y2, Y3 és Q jelentése a fenti, O® jelentése védett hidroxil-csoport, A2 b jelentése védett hidroxil-csoport—egy savval kezdünk és a kapott vegyületet kívánt esetben gyó50 gyászatilag alkalmazható sóvá alakítjuk
- 2. Az 1. igénypont szerinti djárás Rj helyén etinücsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.55
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az Rj hdyén etinil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfeldő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(p-D-ribufura60 no-nitril)-9H-purin-6-amin előállítására, azzal jelle-71HU 203 561 B mezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 9-(5’^’,6’,6’-tetrahidro-5’,6’-didezoxi-p- D-rtibohexofuranozil)-9Hpurin-ó-amin előállítására, azzal jellemezve, hogy a 5 megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazzuk.
- 6. Eljárás daganatellenes és vírusellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet — ahol V, Rj, A2, Y2, Y3 és Q jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatiig alkalmazható sóját a gyógyszeriparban szokásos hordozó ésZvagy segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/173,782 US4996308A (en) | 1988-03-25 | 1988-03-25 | Derivatives with unsaturated substitutions for the 5'-hydroxymethyl group |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49367A HUT49367A (en) | 1989-09-28 |
| HU203561B true HU203561B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=22633462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU891526A HU203561B (en) | 1988-03-25 | 1989-03-24 | Process for producing adenozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4996308A (hu) |
| EP (1) | EP0334361B1 (hu) |
| JP (1) | JP2829737B2 (hu) |
| KR (1) | KR0135529B1 (hu) |
| CN (1) | CN1023804C (hu) |
| AR (1) | AR247403A1 (hu) |
| AT (1) | ATE121415T1 (hu) |
| AU (1) | AU606792B2 (hu) |
| CA (1) | CA1322195C (hu) |
| DE (1) | DE68922235T2 (hu) |
| DK (1) | DK171645B1 (hu) |
| ES (1) | ES2074060T3 (hu) |
| FI (1) | FI90877C (hu) |
| HU (1) | HU203561B (hu) |
| IE (1) | IE67543B1 (hu) |
| IL (1) | IL89689A0 (hu) |
| NO (1) | NO171856C (hu) |
| NZ (1) | NZ228422A (hu) |
| PH (1) | PH26776A (hu) |
| PT (1) | PT90080B (hu) |
| ZA (1) | ZA892105B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3924424A1 (de) * | 1989-07-24 | 1991-01-31 | Boehringer Mannheim Gmbh | Nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung als arzneimittel sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung |
| ZA907994B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Novel inosine/guanosine derivatives |
| ZA907998B (en) * | 1989-10-11 | 1991-07-31 | Merrell Dow Pharma | Inosine/guanosine derivatives as antineoplastic agents |
| GB8926417D0 (en) * | 1989-11-22 | 1990-01-10 | Wellcome Found | Heterocyclic compounds |
| JPH0421682A (ja) * | 1990-05-11 | 1992-01-24 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ２―フルオロネプラノシンａおよびその製造法 |
| GB9205071D0 (en) * | 1992-03-09 | 1992-04-22 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| US5399580A (en) * | 1993-03-08 | 1995-03-21 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides-uses |
| WO1994021659A1 (en) * | 1993-03-18 | 1994-09-29 | Yamasa Corporation | Novel 2'-methylidenenucleotide compound, process for producing the same, and pharmaceutical use thereof |
| EP0784624A1 (en) * | 1994-10-05 | 1997-07-23 | Chiroscience Limited | Purine and guanine compounds as inhibitors of pnp |
| GB9600142D0 (en) * | 1996-01-05 | 1996-03-06 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| CZ9901996A3 (cs) * | 1999-06-04 | 2001-01-17 | Ústav organické chemie a biochemie AV ČR | Nové 6-fenylpurinové 9-ß-D-ribonukleosidy s antineoplastickým účinkem, jejich použití k přípravě farmaceutických preparátů a farmaceutické přípravky, které je obsahují |
| JP2003501391A (ja) * | 1999-06-09 | 2003-01-14 | アンチキャンサー， インコーポレイテッド | 細菌毒力を制御するためのメチル化のモジュレーター |
| US6579857B1 (en) | 1999-06-11 | 2003-06-17 | Evanston Northwestern Healthcare Research Institute | Combination cancer therapy comprising adenosine and deaminase enzyme inhibitors |
| KR20030036189A (ko) * | 2000-05-26 | 2003-05-09 | 이데닉스(케이만)리미티드 | 플라비바이러스 및 페스티바이러스의 치료방법 및 조성물 |
| US20040162422A1 (en) * | 2001-03-20 | 2004-08-19 | Adrian Hall | Chemical compounds |
| KR20040036417A (ko) * | 2002-10-25 | 2004-04-30 | 정낙신 | 항암 활성을 갖는 티오뉴클레오시드 유도체 및 이를함유하는 약학적 조성물 |
| JP5002851B2 (ja) * | 2005-01-20 | 2012-08-15 | 独立行政法人理化学研究所 | イミダゾピリジン誘導体 |
| CN102746304B (zh) * | 2012-06-21 | 2014-03-19 | 成都苑东药业有限公司 | 一种嘌呤胺类化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1113851A (en) * | 1965-05-29 | 1968-05-15 | Upjohn Co | Decoyinine derivatives |
| US3472837A (en) * | 1966-10-10 | 1969-10-14 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and process for their preparation |
| US3575959A (en) * | 1969-05-13 | 1971-04-20 | Merck & Co Inc | 5'-substituted ribofuranosyl nucleosides |
| US3585189A (en) * | 1969-06-27 | 1971-06-15 | Syntex Corp | Unsaturated nucleosides and processes for their preparation |
| US3910885A (en) * | 1974-03-12 | 1975-10-07 | Syntex Inc | 4-Alkoxy nucleosides and intermediates therefore |
| ATE92499T1 (de) * | 1984-12-04 | 1993-08-15 | Lilly Co Eli | Tumorbehandlung bei saeugetieren. |
| GB8708050D0 (en) * | 1987-04-03 | 1987-05-07 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
| NZ225906A (en) * | 1987-08-26 | 1990-10-26 | Merrell Dow Pharma | Aristeromycin/adenosine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1988
- 1988-03-25 US US07/173,782 patent/US4996308A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-20 ZA ZA892105A patent/ZA892105B/xx unknown
- 1989-03-20 CA CA000594206A patent/CA1322195C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-21 FI FI891339A patent/FI90877C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 IL IL89689A patent/IL89689A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-21 NO NO891248A patent/NO171856C/no unknown
- 1989-03-21 NZ NZ228422A patent/NZ228422A/en unknown
- 1989-03-22 AR AR89313479A patent/AR247403A1/es active
- 1989-03-22 PT PT90080A patent/PT90080B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-03-22 DK DK145289A patent/DK171645B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 AT AT89105254T patent/ATE121415T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 DE DE68922235T patent/DE68922235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-23 IE IE95389A patent/IE67543B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-23 ES ES89105254T patent/ES2074060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-23 EP EP89105254A patent/EP0334361B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-24 HU HU891526A patent/HU203561B/hu unknown
- 1989-03-24 KR KR1019890003722A patent/KR0135529B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-24 CN CN89101682A patent/CN1023804C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-24 JP JP1070752A patent/JP2829737B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-27 PH PH38380A patent/PH26776A/en unknown
- 1989-03-28 AU AU31737/89A patent/AU606792B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203561B (en) | Process for producing adenozine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| EP0329348B1 (en) | 2',3'-Dideoxy-2',2'-difluoronucleosides | |
| PL148689B1 (en) | Method of obtaining novel carbocyclic nucleosides | |
| Mikhailopulo et al. | Synthesis and antiviral and cytostatic properties of 3'-deoxy-3'-fluoro-and 2'-azido-3'-fluoro-2', 3'-dideoxy-D-ribofuranosides of natural heterocyclic bases | |
| JP2001097973A (ja) | 鏡像異性的に純粋なβ−Ｄ−（−）−ジオキソラン−ヌクレオシド | |
| HU205134B (en) | Process for producing 2'-halogen methylidene citidine and uridine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| JP2722215B2 (ja) | 新規なアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 | |
| JP2968002B2 (ja) | 新規な２′―ハロメチリデン、２′―エテニリデン及び２′―エチニルアデノシン誘導体類 | |
| JP2967998B2 (ja) | 新規なネプラノシン誘導体類 | |
| US3929763A (en) | N(6)-disubstituted adenosine compounds | |
| KR100624050B1 (ko) | 아라비노실아데닌 유도체 | |
| US5885972A (en) | L-pyranosyl nucleosides | |
| US4997925A (en) | 5'-deoxy-5',5'-dihalo adenosines and purine analogues | |
| US5644043A (en) | 2',3'-dideoxy-2',2'-difluoronucleosides and intermediates | |
| WO2003068796A1 (en) | 4’-c-cyano-2’-deoxypurine nucleosides | |
| CA2203672A1 (en) | L-ribofuranosyl nucleosides |