JPH01283285A - 新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規なアセチレン、シアノ及びアレンアリス
テロマイシン／アデノシン誘導体に関する。

Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン（　ＡｄｏＭｅｔ）依
存トランスメチレーションは、種々のウィルス生育及び
複製、細胞のウィルス形質転換、悪性細胞の生育、及Ｕ
化学走性及び分泌に関連した種々の生物学的な過程に於
いて関与している〔ビー、エム。

ウニランｉｓ’　、　Ｐｈａｒｍ．　Ｒｅｖｉｅｗｓ，
　３４，　２２３（１９Ｈ２）を参照〕。一般にこれら
のトランスメチレーシヨンは、カテコール類、ノルエピ
ネフリン、ヒスタミン、七ロトニン、トリプタミン、膜
ホスホリピド、ある種の蛋白のリシル、アルキニル、ヒ
スチジル、アスパルチル、クルタミル、及びカルボキシ
ル基、ｔＲＮＡ及びｍＲＮＡ，及びＤＮＡなどの多くの
メチル受容体基質のメチレーションに於（Ｊるメチル供
与体基質としてＡｄｏＭｅｔを利用する種々のトランス
メチラーセによって触媒される。これらの種々のトラン
スメチラーセは、ＡｄｏＭｅｔから適当なメチル受容体
基質へのメチル基の転換によって副生物としてＳ−アデ
ノシル−１，−ホモシスティン（ＡｃｌｏＨｃｙ）を生
成する。

ＡｄｏＨｃｙは、ＡｄｏＭｅｔ依存性のトランスメチレ
ーション反応の強力なフィードバック阻害剤であること
が示されている。トランスメチラーゼのフィードバック
阻害は、Ａｄｏｆｌｃｙの組織水準に対するホメオスタ
ティックな制御を提供するＳ−アデノシル−１，−ホモ
システィンヒドロラーゼによるＡｄｏｌｌｃｙの生物分
解によって制御される。Ｓ−アデノシル−Ｌ−ホモシス
ティンヒドロラーゼの活性は、一般に当業者によってＡ
ｄｏｔｌｃｙの組織水準を制御するのに重要な役割を果
すと考えられており、それによってＡｄｏＭｅｔ依存性
のトランスメチラーシヨンの活性を制御する。

本発明の化合物は、Ｓ−アデノシル−１，−ホモシステ
ィンヒドロラーゼの阻害剤である。これらの化合物は、
従ってＡｄｏＨｃｙの天然の生物分解を阻害し、Ａｄｏ
Ｈｃｙの高い組織中水率を生しる。ＡｄｏＨｃｙの高い
水準は、ウィルスの生育及び複製、細胞のウィルスでの
形質転換、悪性細胞の生育、及び化学走性及Ｕ分泌なと
の過程に関連している生物的な過程と関連している種々
のＡ　ｄ　ＯＭ　ｅ　を依存性のトランスメチレーショ
ン反応の内生的なフィードバック明害を更に与えるもの
である。本発明の化合物は、従ってこれらの生物学的過
程の阻害剤として有用であり、種々の病理学的症状であ
って、これらの過程か関与しているもの、例えはウィル
ス感染及び新生物病状態にかかつでいる患者の治療に治
療剤としての最終用途に有用である。

〔課題を解決する手段〕

本発明は、Ｓ−アデノシル−１４−ホモシスティンヒト
Ｉコラーセの阻害剤として有用な、そして抗ウィルス及
び抗新生物病剤として有用な新規なアセチレン、シアノ
及びアレンアリステロマイシン／アデノシン誘導体に関
する。

本発明は、式（］）の新規な化合物 〔式中 ■はオキシ、メチレン父はチオてあり、Ｒ１はエチニル
叉はシアノてあり、 Ａ、及びＡ２はそれぞれ独立に水素、ハ１コゲン、又は
ヒドロキシであるが、但しＡ１がヒドロキシであるとき
は、Ａ２は水素であり、Ａ２がヒドロキシであるときは
、Ａ、は水素であることを条件とし、 Ｙ、は窒素、ＣＨ基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又はＣＮ　Ｉ
ｆ　２基テアリ、 ￥２及び￥３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基てあり、
Ｑは旧１２、旧１０１ｊ、旧１０１□、叉は水素であり
、及ＵＺは水素、ハロゲン、叉は旧１２である〕及び製
薬上受は入れられるその塩を提供する。

更に、本発明Ｃｃｔ新規な式（１ａ）の化合物式 〔式中 ■はオキシ、メチしン叉はチオてあり、Ｒ２は水素又は
０１〜（，４アルギルであり、Ａ１及びＡ２はそれぞれ
独立に水素、ハロゲン、又はヒドロキシであるが、但し
Ａ、がヒドロキシであるときは、Ａ２は水素てあり、Ａ
２がヒドロキシであるときは、Ａ、は水素であることを
条件とし、 Ｙ、は窒素、Ｃ＋＋基、ＣＣＩ基、ＣＢｒ基又はし旧１
２基であり、 Ｙ２及びＹ３はそれぞれ独立に窒素叉はＣ１１基てあり
、ＱはＮＨ２、Ｎ　ＨＯＩＩ、ＮＨＣＨ３、又は水素で
あり、及び２は水素、ハロゲン、又は旧１２である〕及
び製薬上受は入れられるその塩を提供する。

本発明はまた、式（１）又は（１ａ）の化合物の有効阻
止量を含む必要とする患者のＡｄｏＭｅｔ依存生のトラ
ンスメチレーション活性を隋書する薬剤にも関するもの
である。

本発明の別の具体例は、式（１）又は（１ａ）の化合物
の抗新生物病有効量を含む新生物病にかかっている患者
を治療する薬剤叉は新生物病状態にかかっている患者に
於ける新生物の生育を抑制する薬剤にも関する。

本発明の更に別の具体例は、式（１）又は（１ａ）の化
合物の抗ウィルス有効量を含んでいるウィルス感染しこ
かかった患者を治療する薬剤、又はウィルス感染にかか
っている患者のウィルス感染を抑制する薬剤にも関する
。

本明細書で「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、
臭素、又はヨウ素原子を表わし、「窒素」という用語は
、二つの基に結合した三価の窒素原子を指す。「エチニ
ルｊという用語は、−ＣミＣＩの式の基を指し、「シア
ノ」という用語は、−ＩＮの式の基を表わす。「Ｃ１〜
Ｃ４アルギル」という用語は、１〜４個の炭素原子の飽
和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルヒル基を指す。

式（１）又は（１ａ）のアリステロマイシン／アデノシ
ン誘導体は、良く知られ、そして当業者に認められた手
順及び技術を用いて製造できる。式（１）であって、Ｒ
１がエチニルである化合物を製造する一般的な合成手順
を反応経路Ａに表わす。次の反応経路に於いて他に示さ
なければ全ての置換基は、前に定義した通りである。

反応経路　Ａ 凸 反応経路　Ａ（つつき） Ｂ 段階ａに於いて式（２）で表わされる適当な出発物質の
５′−ヒドロキシル基以外の反応性のヒドロキシ、アミ
ノ、ヒドロキシルアミノ基はこの技術で良く知られた標
準の封鎖剤で封鎖される。これらの封鎖基は、Ｑ及び２
に対する（Ｑや２が１１２）の慣用のアミノ保護基、及
びＡ、又はＡ２の３′−ヒドロキシに対する慣用のヒド
ロキシ保護基（Ａ。

又はＡ２が０８）、及びＱに対する（Ｑがヒドロキシル
アミノ）の慣用のヒドロキシ保護基でありうる。反応経
路Ａに於けるＯＢ、 Ａ、Ｂ、Ａ　２Ｂ、　Ｑ　Ｂ、及びＺ８は：３′−ヒド
ロキシを表わし、Ａ４、Ａ２、Ｑ、及びＺ基はここに定
義されたものであって、適当な場合、保護基で封鎖され
ている。

特定の封鎖基の選択及び利用はこの技術で通常の知識を
有するものに良く知られている。一般に、封鎖基は、そ
の後の合成段階て問題のアミノ又はヒドロキシ基を適切
に保護すると共に、所望生成物の分解を起こさない条件
下に容易に除去できるような封鎖基を選択すべきである
。

適当なヒドロキシ保護基の例は、Ｃ，−Ｃ６アルキル、
テトラヒドロピラニル トキシエトキシメチル び）　ＩＪフェニルメチルである。Ｃｔ−Ｃ６アルキル
という用語は直鎖、分枝鎖、又は環式構造の１〜６個の
炭素原子の飽和ヒドロカルヒル基のことである。

３′−ヒドロキシ及びＡ　２　（　Ａ　２がヒドロキシ
の場合）の好ましい封鎖基は、２’，３’−０−イソプ
ロピリデン（未封鎖の化合物をアセ）・ンと反応させる
ことによって形成）及びアルコキシメチリデン（未封鎖
の化合物をトリアルキルオルトポルメートと反応させる
ことによって形成される）を含む。

適当なアミノ保護基の例は、ベンゾイル、ホルミル、ア
セチル、トリフルオロアセチル、フタリル、トシル、ｌ
＼ランンスルホニル、Ｊ＼ンシロキシ力ルボニル、置換
ｌ＼ランロキシカルボニル（例えはｐ−クロロ、１〕−
アロモ、１〕−二１・口、ｐ−メトキシ、０−クロロ、
２，４−ジクロロ、及び２，６−ジクロロ誘導体類）、
ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｔ−アミロキシ
カルボニル、イソプロビロキシカルボニル、２−（ρー
ヒフェニル）−イソプロビロキシカルボニル、アリロキ
シカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロ
へキシロキシカルボニル、アダマンチロキシカルボニル
、フェニルチオカルボニル、及びトリフェニルメチルで
ある。好ましいアミノ保護基は、未封鎖の化合物を塩化
ベンゾイルと反応させてつくられるシベンソイル誘導体
である。

段階すて、適当に封鎖された５′−ヒドロキシ誘導体（
３）は対応するアルデヒド（４）に酸化される。

好ましい酸化剤はジシクロへキシルカルボジイミド、メ
チルホスホン酸又はジクロロ酢酸、及びシメチルスルボ
キシトである。

アルデヒド（４）は、化合物の取扱い性を改良し、この
技術で良く知られ認められている手順又は技術によるそ
の精製を容易にするために、任意付加的にに誘導体化で
きる。例えは、５’　、５’−（Ｎ，Ｎ’−ジフェニル
エチレンジアミノ）誘導体は、ランカナサン（Ｒａｎｇ
ａｎａｔｈａｎ）ら　（　Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．
　３９巻２９０頁（１９７４年）〕の方法でつくられる
。

段階Ｃで、塩化ビニル誘導体（５）は、対応する＝２９
− アルデヒド（４）をクロロメチルＩ・リフェニルホスホ
ニウムクロライト又は類似のアルキル化剤と反応させる
ことによって形成する。クロロメチルトリフェニルボス
ホニウムクロライトが好ましい。

段階ｄで、塩化ビニル誘導体（５）を脱ハロゲン化水素
処理すると、エチニル誘導体（６）を形成する。脱ハロ
ゲン化水素処理を行なうのに好ましい試薬は、リチウム
ジイソプロピルアミドである。

段階ｅて、アミノ保護基は、良く知られそしてこの技術
で認められている手順及び技術を用いて除去される。例
えは、ｌ＼ンゾイルアミノ封鎖基は、アンモニアとの加
水分解によって除去できる。

段階ｆに於いて、ヒドロキシ保護基は、良く知られこの
技術で認められている慣用の手順及び技術にしたがって
除去される。例えば２’，３’−０−イソプロピリデン
封鎖基は、（７）を水性のトリフルオロ酢酸と反応させ
ることによって除去することが出来る。

反応経路Ａに概略を示した一般的合成手順に於いて使用
される出発物質は、当業者が容易に人手できるものであ
る。例えば式（１）及び（１ａ）の種々の化合物之こ対
する出発物質を第１表に挙げた。

第１表 第１表（つづき） 式（１）又は（１ａ）に於ける以下のものの化合物（Ｈ
２１ｆ　　０ｆ−１ｆ：ＢｒｃＨＮ　　Ｉｆ　　ＮＨ２
ｊＡＣ５８６，１２４２（＋９６４−〉 第１表（つづき） 式（１）又は（１ａ）に於ける以下のものの化合物第１
表に述へたものと類似の方法、並びにこの技術で知られ
認められた仙の慣用方法を使用することによって、追加
的な出発物質をつくることができる。

〔実施例〕

次の実施例は、反応経路Ａで記載された典型的な合成を
提供する。この実施例は例示的なものと理解されるへき
てあって、いかなる形においても本発明の範囲を限定す
る意図はない。

実施例　１ 段階ａ　：　Ｎ６−Ｊ＼ランイルー２’、３’−０−イ
ソプロピリデスムルｌ＝　（Ｓｍｒｔ）ら（Ｃｏｌ　ｌ
　、　Ｃｚｅｃｈ、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ。

２９巻２２４頁（１９６４年）〕の手順に従って、アデ
ノシンなその２　’　、　：３　’−アセトニドに転換
し、続いてＮ６−ヘンソイル誘導体にｌ＼ランイル化す
る。

ランカナサンら（，１，Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　３９巻２
９０頁（＋９７４年）〕の手順に従って、Ｎ６−ヘンゾ
イルー２’、３’−０−イソプロピリデンアテノシンを
Ｎ６−／＼ランイルー５′−デオキシー２’、３’−０
−イソプロピリデン−５’、５’−（Ｎ。

Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデノシンに転換
する。ピリジン１０ｍ１中のこの生成物２．９６　ｇを
氷浴で冷却し、塩化ｌ＼ランイル１．１５ｍ１（９，９
ミリモル）を添加する。混合物を室温で一夜攪拌し、氷
水中に注ぐ。生成物をクロロホルム１００ｍ　ｌ中に抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶液を回転蒸発器
て蒸発させ、トルエンを加える。真空中で蒸発をくり返
し、黄色のフオーム４．０７）Ｈを集める。生成物を４
０　ｍ　＋ｎ　Ｘ　　ｌ　Ｏｃ　ｍのフラッシュシリカ
ゲルカラムに通して、４％酢酸エチル／９Ｇ％シタロロ
メタンで浸出させる。適当なフラクションを集めて蒸発
させ、黄色の油を集める。油をエタノール中にに溶解し
、３回蒸発させると固体を生成する。固体をエタノール
５０■１と共にすり砕いて膚遇する。固体を真空中で乾
燥すると、表題化合物（融点１３５〜１３８℃）　２．
６７ｇを生しる。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｔシＤＣ＋３．９０　　旧１２）：δ１．
：３０（：３＋１．５）、１．５０（３１ＬＳ）、　３
．３〜３．７（４Ｈ，ｍ）、　４．５５（ｉｌｌ、　ｍ
）、　５．１（２１１，市１＝２）、　５．６５（ＩＨ
，ｄ、　Ｊ＝２）、　６．１（Ｉ４、　Ｓ）、　６．３
〜７．８（２１Ｈ，ｍ）、　８．４０（ＩＨ，Ｓ）。

見上 ジクロロメタン３７０ｍ１中のＮ６．Ｎ６−ヒス・＼レ
ゾイル−５′−デオキシー２’、３’−０−イソプロピ
リデン−５＋。

５’−（Ｎ、Ｎ’−ジフェニルエチレンジアミノ）アデ
ノシン２．６４　ｇ（３，７３ミリモル）に、アセトン
１８０　ｍｌ中のｐ−トルエンスルホン酸モノハイドレ
ート１．５６　ｇ（８゜２ミリモル）の溶液を０℃で加
えた。混合物を１．５時間攪拌して濾過する。濾液を回
転蒸発器上で蒸発させ、残留物をジクロロメタン２００
１及び水に分配する。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、フオームまで蒸発させる。フオーム２
゜１０ｇをヘンゼン２００ｍ　ｌ中に溶解し、ディーン
＝スターク装置で１時間還流する。溶媒を蒸発させると
、表題化合物２．０６ｇを生ずる。（’ＮＭＲスペクト
ルは８０％を越える生成物がアルデヒドであることを示
した）。

ＮＭＲ（ＣＨＣｌ２．９０　Ｍｌ１２）：８１．４０（
３Ｎ、　Ｓ）、　１．７０（３Ｈ。

Ｓ）、　４．６５（ＩＨ，Ｓ）、　５．３（ＩＮ、　ｄ
、　Ｊ＝７）、　５．４５（ｌ）！。

幅広ｄ、　Ｊ＝７）、　６．２（ＩＨ，Ｓ）、　７．２
〜７．８（ＩＯＨ，ｍ）。

８．１０（Ｉｆ−１，Ｓ）、　８．４５（主要）及び８
．５５（−緒に１１４．二つのＳ）、　９．３（ＩＩＩ
、　Ｓ、　Ｃｌｌ０）。

ル）−９−）１−プリン−６−アミン ５００ｍ１のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のリチウ
ムジイソプロピルアミド　（２０ミリモル）の−３０℃
に冷却しておいた溶液にクロロメチルトリフェニルホス
ホニウムクロライド（＋３．８ｇ、　２０−ｓリモル）
を加える。混合物を０℃に温め、この温度に１時間保つ
。溶液を一７０℃に冷却し、そして滴下によりＴ）ｌＦ
　（１００ｍ１）中のＮ６．Ｎ６−ヒスヘンゾイルー２
’、３’−０〜イソプロピリデンアデノシン−５′−ア
ルデヒド（６゜５ｇ、　１３ミリモル）の溶液を加える
。反応混合物を一７０℃で２時間攪拌し、その後、混合
物を水／ジクロロメタン中に注ぐ。有機層を分離し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。シリカゲ
ルフラッシュカラム上でヘキサン／酢酸エチル（１，５
／ｌ）で溶離して、残留物をクロマトグラフにかけ、表
題化合物（４，１ｇ）を白色フオームとして生成する。

ＭＳ　　：　（ＣＩ）　Ｍｌ＋＝　５４６分析：　Ｃ２
８Ｈ２４ＣＩＮ５０５・ｌ／３Ｃ１ｈＣ（０）ＱＣ２１
１，に対する計算値：　Ｃ６１，＋４．８４．６８．　
Ｎ　１２．１７実測値：Ｃｌ、３５．　Ｈ４，６２，Ｎ
　１２．２５１２０ｍ１中のＴＩＩＦ中のリチウムジイ
ソプロピルアミド（８ミリモル）の−７０°Ｃ乙こ冷却
しておいた溶液に滴下により１５ｍ１のＴＨＦ中のＮ６
．　＋１８−ビス−ヘンシイルー２’、３’−０−イソ
プロピリデン−９−（６−クロロ−５，６−シデオキシ
ーβ−Ｄ−リボへキス−５−エノフラノシル）−９−Ｈ
−プリン−６−アミンの溶液を加えた。反応混合物を一
７０℃で２時間攪拌した。混合物を水中に注ぎ、水性混
合物をジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を一緒に
し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、有機溶媒を蒸発乾固す
る。シリカゲルフラッシュカラム上てヘキサン／酢酸エ
チル（２／ｌ）て溶離して、残留物をクロマトクラフィ
ーにかけ、表題化合物（０，８ｇ）をフオームとして生
成する。

ＭＳ：　（Ｃ１）　Ｍｌ”　＝　５１０゜段階ｅ　：　
９−（５’，５’，６’、６’−テトラデヒドロ−５’
、６’−ジデオキシ−２’　、３’−０−イソブロビリ
デンーンー６−アミン Ｎ６．Ｎ”−ヒスヘンシイルー９−（５’　、５’　、
６’　、６’−テトラデヒドロ−５’、６’−シデオギ
シー２’、３’−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボ
ｌ＼キソフラノシル）−９−１１−プリン−Ｇ−アミン
（８００ｍｇ、　１．（ｉ！リモル）のｌ　Ｏｍ　ｌの
メタノール及ＵＩＯｍｌの濃縮水性アンモニウム中の混
合物を環境温度で一夜攪拌する。混合物を蒸発させ、残
留物をシリカゲルフラッシュカラム上で酢酸エチルで溶
離してクロマトグラフィーにかける。精製した表題化合
物なヘキサン／酢酸エチルから再結晶し、白色固体（＋
７０ｕ＋ｇ）を生成し、融点は２１０〜２１１℃である
。

分析：　（−１４Ｈ１５Ｎ５０５に対する計算（ｔＷ　
：　Ｃ５５，８１，ｌ（５，０２，Ｎ　２３．２４実測
埴：　Ｃ５５，６５，１＋　５．０３．　Ｎ　２２．り
８ＭＳ　　：　（ＣＩ）　Ｍｌｌ”　＝　３０２゜ル）
−９−Ｈ−プリン−６−アミン 水／蟻酸（各々３０ｍ１）中の９−（５’　、５’　、
６’　、６’−テＩ・ラデヒトロー５’、６’−ジデオ
キシ−２’、３’−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リ
ボ−へキソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミン
（，２７０ｍ）Ｈ）の溶液を５０°０の池沼中て窒素雰
囲気下で２時間加熱する。混合物を蒸発させ、残留物を
メタノールから再結晶し、表題化合物（１２２ｍｇ）を
白色固体として生成し、これは融点２１３〜２１４°Ｃ
を有する。

分析：（二、＋　ｌｉｔ　、Ｎ５０３・３／４１−１２
０に対する計算値：　Ｃ４８，０８，Ｈ４，５８，Ｎ　
２５．４９実測値：　Ｃ１１８，４３，ｌ−１４，５２
，Ｎ　２５．１２Ｍ５：（ＣＩ）　　旧１″　＝　２６
２゜次の特定化合物は、上記の実施例１と類似の手順で
つくることが出来る。

３−（５’，５’，６’、６’−テＩ・ラデヒトロー５
’、６’−ジデオキシ−β−〇−リボフラノシル）−３
８−１，２，３−トリアソー口（４，５−＋：ｌ）ビリ
ミソン−７−アミン、１−　（５１、（＋　、　６１　
、　ｅ　ｌ−子トラデヒトロー５’　、６’−ジデオキ
シ−β−Ｄ−リボフラノシル戸ＩＨ−イミダソ（４，５
−ｃ）ピリジン−７−アミン、 ９（５’　、５’　、６’　、６’−テトラデヒドロ−
キシ−４−チオ−β−０−リボヘキソフラノシル）−９
Ｈ−プリン−６−アミン、 ９−（５’．５’，６’．６’−テトラデヒドロ−キシ
−β−１）−アラビノへキラフラノシル１９Ｈープリン
−６−アミン、 １Ｒ−（１α，２α，３β，５β）−３−（９Ｈ−プリ
ン−６−アミン−９−イル）−５−エチニル刊，２−シ
クロペンタンジオール。

Ｒ，がシアノである式（１）のアリステロマイシン／ア
デノシン誘導体は、この技術の通常の知識を有するもの
によって知られ認められている慣用の手順及び技術にし
たがってつくることが出来る。

−船釣な合成手順は反応経路Ｂに述べられている。

反応経路　Ｂ （”１Ｂ 反応経路　Ｂくっつき） ｎ 段階ａに於いて、適当なアミノ基とヒドロキシ基が反応
経′＃４Ａで述べたものと同様な方法で封鎖されている
アルデヒド誘導体（４）は、対応するオキシム誘導体（
９）に転換する。好ましいこの反応の試薬は０−ペンシ
ルヒドロキシルアミンであり、これは、０−ヘンシルオ
キシムを形成する。アルデヒド誘導体（４）は、別の方
法としてヒドロキシルアミン塩酸塩との反応によって、
遊離のオキシムに転換できる。

オキシム誘導体（９）は、次にリチウムジイソプロピル
アミドなとの適当な塩基との反応によって段階すに於い
てシアノ誘導体くｌＯ）に転換される。

遊訓のオキシムが使用されるときは、好ましい試薬は適
当な塩基中の塩化トシルである。

段階Ｃ及びｄに於いて、アミノ及びヒドロキシ封鎖基は
、次に反応経路Ａに記載された方法と類似の方法で除去
される（段階ｅ及びｆ）。

別の方法として、Ｒ１がシアノである式（１）のアリス
テロマイシン／アデノシン誘導体は、〔反応経路Ａ（段
階ａ）に記載されるように反応性のヒドロキシ、アミノ
又はヒドロキシルアミノ基が封鎖されている〕適当な５
′−酸叉は対応するエステルをこの技術で良く知られ認
められている手順によって５′−カルボキシアミドに転
換することによって製造できる。この５′−カルボキシ
アミドは、次に、例えば五塩化燐、塩化ホスホリル／ピ
リジン又はトリクロ口メチルクロ口ボルメ−１・なとの
種々の試薬を使用することによって所望のニトリルに脱
水することが出来る。封鎖基を、次に反応経路Ａに記載
されるように除去できる（段階ｅ及びｆ）。

次の実施例は反応経路Ｂに記載される典型的な合成を表
わすものである。この実施例は、単に説明のためであっ
て、いかなることがあっても本発明の範囲を限定する意
図のものではない。

実施例　２ ９−（β−Ｄ−リボフラニルニトリル）−９−１１−プ
リン−〇−アミン ン□ム 実施例１に記載されるようにＮｅ、Ｎｅ−ビスヘンソイ
ル−２’、３’−０−イソプロピリデンアデノシン−５
’−アルデヒドを製造する。アデノシンアルデヒド誘導
体（２，６ｇ、３．７ミリモル）及び０−ヘンシルヒド
ロキシルアミン（０，８５ｇ、４ミリモル）を５０ｍ　
ｌのエタノール中で一緒にし、そして６０℃で油浴中で
反応が完了するまで加熱する。反応混合物を蒸発し、そ
して残留物をフラッシュシリカゲルカラム上で酢酸エチ
ル／ヘキサンて溶離してクロマトグラフィーにかけ、表
題化合物をフオームとして生成ずる。

Ｎｅ、Ｎ６−ヒスｌ＼ンゾイルー５”−チオキシ−２’
、３’−１）−イソプロピリデン−アデノシン−５１−
カルホキジアルデヒド−０−ヘンシルオキシム（６１８
ｍｇ、１ミリモル）をＴ）ＩＦ　（２５ｍ１　）であっ
て−７０°Ｃに冷却していたものの中のリチウムジイソ
プロピルアミド（２ミリモル）の溶液に加える。反応混
合物を一７０℃で反応が’ｆｉｌＮクロマトクラフィー
で示されるように完了するまて攪拌する。混合物を水／
ジクロロメタンに注ぎ、層を分離させる。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。残留物を
フラッシュシリカゲルカラム上で酢酸コニチル／ｌスキ
サンて溶離してクロマトグラフィーにかけ、表題化合物
をフオームとして生成する。

順次、実施例１の段階ｅ及びｆに記載されるようにＮｅ
、　Ｎｅ−ピスベンゾイルー９−（２’　、３’−０−
イソプロピリデン−β−０−リボフラニルニトリル）−
９−１（−プリン−６−アミンを脱封鎖し、表題化合物
を生成する。

生成物をメタノールから再結晶する。

次の特定の化合物を、実施例２て上りこ記載したのと類
似の手順によって作ることが出来る。

９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）　−９Ｈ−プ
リン−６−アミン、 ９−（４−チオ−β−ローリボフラノニトリル）−９Ｈ
−プリン−６−アミン、 ＋Ｒ−（ｌα、２α、３β、５β）−３−（９Ｈ−プリ
ン−６−アミン−９−イル）−５−シアノ−１，２−シ
クロペンタンジオール、１−（β−〇−リボフラノニト
リル）用］１−イミダソ〔４゜５−ｃ〕ピリジン−４−
アミン。

式（１ａ）のアレンアリステロマイシン／アデノシン誘
導体は、この技術で良く知られた慣用の手順及び技術に
従って製造できる。式（１ａ）の化合物を製造するため
の一般的な合成手順を反応経路Ｃに述へる。

反応経路　Ｃ 段階ａに於いて、反応経路Ａで概略を示した手ｌ１ｌ１
１に従って製造出来、そして任意の反応性ヒドロキシル
部分に封鎖基を有している部分的に脱封鎖されたアセチ
レン誘導体（７）を塩基で異性化し、所望のアレン誘導
体く１３）を与える。Ｒ２が水素である式（１ａ）の化
合物が望まれるときはアセチレン誘導体をナトリウムエ
トキシトと反応することが出来る。式（１ａ）の化合物
であって、Ｒ２がアルキルであるものを望む場合には、
アセチレン誘導体（７）をリチウムジイソプロピルアミ
ドなとの塩基で処理し、適当なＣ１〜Ｃ４アルキルハラ
イドと、この技術で良く知られ認められている手順に従
って反応させることが出来る。これによって適当にアル
キル化されたアセチレン誘導体を生成し、これを次に更
に段階（ａ）及び（ｂ）で上に記載したように反応させ
ることが出来る。

段階すて、アミノ封鎖基は、次に反応経路Ａ（段１１１
！ｉｆ）に記載したのと類似の方法で除去することが出
来る。

欧の実施例は、反応経路Ｃに記載された典型的な合成を
表わしている。この実施例は、例示のためのみてあり、
どんなことがあっても本発明の範囲を制限することを意
図していない。

実施例　３ アミン シー６−アミン 実施例１に記載の様に９−（５’、５°、６’、６’−
テトラデヒドロ−５’、６’−ジデオキシ−２’、３’
−０−イソプロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
ル）−９−１１−プリン−６−アミンを製造する。部分
的に封鎖したアセチレン誘導体（６００ｍｇ）をエタノ
ール中のすトリウム工トキシトのイ容ｌ夜であって２０
ｍ　ｌのエタノール中に１００ｍｇの金属すトリウムを
溶解してつくったものに加える。反応混合物を窒素雰囲
気下で１時間還流する。混合物を７０却し、水／ジクロ
ロメタン中に注ぎ、有機層を分離させる。有機層を無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固する。Ｊ＼キサ
ン／ジクロロメタン／メタノールの混合物から再結晶し
て表題化合物（２３０ｍｇ）を白色粉末として生成し、
その融点は２０９℃（１８２℃で収縮）を有する。

ＭＳ　　：　（ＣＩ）　ＭＨ“＝３０２分析：　Ｃ４４
Ｌ５ＮｓＯａに対する 計算値：　Ｃ５５，８＋、　Ｈ５，０２，Ｎ　２３．２
４実測値：　Ｃ５５，３６，Ｈ５，０３，Ｎ　２３．４
６ＮＭＲ（１３Ｃ）　：　１９６．２５ｐｐｍに中心の
アレンＣを示す。

同様の方法で９−（４’　、５’，５’，６’−テトラ
デヒドロ−５’、６’−ジデオキシ−２’、３’−０−
エトキシメチリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）
−９−）１−プリン−６−アミンが、適当な出発物質を
トリクロロ酢酸中でトリエチルオルトホルメートと反応
させ、そして反応経路Ａに述べた手順に従ってつくった
９−（４’、５’。

５’、６’−テトラデヒドロ−５’、６’−ジデオキシ
−２’、３’−０−工トキシメチリデンβ−Ｄ−リボｌ
＼キソフラノシル）−９〜Ｈ−プリン−６−アミンから
製造できる。

水性アセＩ＝　二ｌ−リル（５＋ｎｌ）に９−（４’　
、５’、５’　、６’−テトラデヒドロ− プロピリデン−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９−
１−１−ブリ、／’−６−７ミ、／　（　５０ｍｇ）及
びＰｒｌＣ１２（ＣＨ３ＣＮ）２（　５ｍｇ）を加え、
反応が完了するまで攪拌する。反応混合物を蒸発し、生
成物をメタノールから再結晶し、白色固体として表題化
合物を生成する。

２’，３°−０−工Ｉ・キシメチリデン誘導体が１史用
されるときは、エタノール（１２ｍｌ）及びＨｐＯ（６
ｍｇ）中の９−（４’　、５’　、５’，６゛−テトラ
デヒドロ−キシ−２’．３’−０−工トキシメチリテン
−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−　９　−　Ｈ−プ
リン−６−アミン（　５０ｍｇ）及びピリジニウムｐ−
トルエンスルホネート（５０ｍｇ）の溶液を４０°Ｃて
１トキシメチリデン保護基が開裂するまで撹拌する。反
応混合物を蒸発させ、生成物をメタノールから再結晶さ
せる。

次の特定の化合物が上の実施例３記載されたのと類似の
手順によって製造できる。

］Ｒ−（ｌα，２α，３β）−３−（９Ｈ−プリン−６
−アミン−９ーイル）−５−プロパジエニル−１，２−
シクロペンタンジオール、 ３−（４’，５″５１，（３＋−テトラデヒドロ−５’
　、６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル
）−３■−イミジン〔４、５−ｂ）ピリジン−７−アミ
ン、 ３−（４’，５’，５’．６’−テトラデヒドロ−５’
　、６’−ジデオキシ−４′−チオ−β−Ｄ−リボヘキ
ソフラノシル）−３８−イミジン（４．５−ｂ）ピリジ
ン−７−アミン、９−（４’．５’，５’，６’−テト
ラデヒドロ−キシ−４′−チオ−β−ローリボヘキソフ
ラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン。

式（１）又は（１ａ〉のアセチレン、シアノ及びアレン
アデノシン誘導体を製造する別の方法を反応経路りに述
べる。この方法は、アデノシル塩基及びリボシル部分を
別個に製造し、次にその部分の縮合を実施する。

反応経路　Ｄ アセチレンリボシル誘導体（１５）は、この技術の当業
者によって良く知られ、認められている標準的技術及び
手順に従ってつくられる。例えは、これらの化合物は、
反応経路Ａに記載したのと類似の方法によって適当なリ
ボシル誘導体から製造できる。適当な出発物質は容易に
入手できる。

これらの誘導体（１５）は、段階ａで、酢酸のような酸
を使用して加水分解される。加水分解された誘導体類（
１６）は、続いて段階すて、ピリジン中の無水酢酸との
反応によって対応する酢酸エステル（１７）に転換され
る。

アデニン誘導体（１８）をつくる手順も、当業者に良く
知られ、認められた標準の技術及び手順によるものであ
る。

酢酸エステル（１７）は、トリメチルシリルトリフルオ
ロメタンスルホネート ヒス−トリメチルシリルアセトアミド 融合反応又は縮合反応を通して、適当なアデニン誘導体
く１８）と縮合させることができる。

縮合生成物（６）は、次に反応経路Ａ（段階ｅ及びｆ〉
中に記述のとおりに加水分解によって脱封鎖するか、又
は更に反応させて反応経路Ｃに記載されるように式（１
ａ）の化合物を提供する。

Ｒ１がシアンである式（１〉の化合物も反応経路りに記
載したのと類似の方法に従って製造できる。

反応経路Ｃに略述された一般的合成手順に用いられる出
発物質は、当業者に容易乙こ入手できる。

例えは、式（１）又は（１ａ）の種々の化合物に対する
出発物質を第２表に挙げる。

式（１）又はく１ａ）の化合物に対する以下のもの１）
　　Ｈ　　ＯＨ　　Ｃｌ−Ｉ　　Ｎ　　Ｎ　　Ｈ　　Ｎ
Ｈ２アデニンΩｊレ−１ｊ．−Ｑ−田−ＱｊＨ−ドーー
ーーーーーＱ几−」−一ーー用りと鉦１７Ｖ住」第２表
に述へたものと類似の方法、並びにこの技術で良く知ら
れ、認められている他の慣用方法を用いて、追加の出発
物質をつくることができる。

別の具体例で、本発明は有効阻止量で式（１）又は（１
ａ）の化合物を投与することからなるＡｄｏＭｅｄ−依
存性のトランスメチレーシヨン活性を必要とする患者の
ＡｄｏＭｅｄ−依存性のトランスメチレーション活性を
阻害する薬剤を提供する。　　「有効阻止量」という用
語は、単一叉は複数投与の後にＡｄｏＭｅｄ依存性のト
ランスメチレーション活性を阻害するのに充分な量を指
す。

本明細書で「患者」という用語は、混血動物、例えば特
定の病状にかかつている哨乳類などを指す。犬、猫、ラ
ット、マウス、馬、牛、羊、及び人は、この用語の意味
の範囲内の動物の例である。

式（１）又は（１ａ）の化合物は、Ａｄｏｔｌｃｙヒド
ロラーゼの阻害によってＡｄｏＭｅｔ依存性トランスメ
チレーションへの阻害効果を現わし、それによってＡｄ
ｏＨｃｙの組織水準の上昇をもたらし、これがＡｄｏＭ
ｅｔ依存性トランスメチレーションのフィードバック隋
書をもたらすものと考えられる。しかし、本邦明が最終
用途に於ける適用に於いて、有効性を説明するための、
いかなる特定理論や提案の機構にも限定されないことは
理解されよう。

良く知られ、当業者に認められているように、ある新生
物病の症状やウィルス感染のような種々の病的状態は、
過剰なＡ　ｄ　ｏ　Ｍ　ｅ　ｔ．依存性のトランスメチ
レーション活性を特徴としている。本明細書で使用され
る「過剰な」という用語は、病状を進行させるような活
性水準を意味している。

より詳しくは、本発明は過剰なＡｄｏＭｅｔ依存性トラ
ンスメチレーシヨン活性を特徴とする新生物病にかかっ
た患者の処置法を提供しており、この方法は式（１）又
は（１ａ）の化合物の治療的に有効な抗新生物ｔを投与
することからなる。本明細書で用いられる用語「新生物
病の症状」とは、急速に増殖する細胞生長又は新生物を
特徴とする異常状態ないし症状のことである。過剰なＡ
ｄｏＭｅｔ依存性トランスメチレーションを特徴とし、
これらに対して式（１）又は（１ａ）の（ヒ合物ての処
置が特に有用であるような新生物病の症状は、白血病、
例え＝５８− は限定されるものではないが、急性のリンパ芽球腫、慢
性のリンパ球、急性の筋原細胞、及び慢性の筋細胞の白
血病、癌、例えは限定されるものではないが、頚管、食
道、胃、小腸、回腸及び肺の癌、肉腫、例えばこれらに
限定されるものではないが、骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂
肪肉腫、血管腫、及び血管肉腫、無黒色素性黒腫及び黒
色素性黒腫を含めた黒腫、及び混合型の新形成、例えば
限定されるものではないが、肉腫様癌、リンパ様糾織型
、小胞性細網、細胞肉腫及びホジキン病が含まれる。

式（１）又は（１ａ）の化合物の治療的に有効な抗新生
物量とは、患者への１回又は複数回投与量の投与により
、新生物の生長を抑制し、またこのような処置の不在下
に予想される生存率を越えて患者の生存率を持続させる
のに有効であるような量である。本明細書で使用される
新生物の「生長抑制」とは、その生長と転移を鈍化、中
断、抑制又は停止させることであり、必ずしも新生物の
完全な排除を意味していない。

更に本発明は、過剰なＡ　ｃｌ　ｏ　Ｍ　ｅ　を依存性
トランスメチレーション活性を特徴とするウィルス感染
にがかった患者を処置する方法を提供しており、この方
法は式（１）又は（１ａ）の化合物の治療的に有効な抗
ウィルス量を投与することからなる。本明細書で用いら
れる用語「ウィルス感染」は、ウィルスによる細胞の形
質転換、ウィルス複製及び増殖を特徴とする異常状態又
は症状のことである。過剰なＡｒｌｏＭｅｔ依存性トラ
ンスメチレーシヨン活性を特徴とし、これに対して式（
１）又は（１ａ）の化合物での処置が特に有用なウィル
ス感染は、）１７ＬＶ−Ｉ　、　ＨＴＬＶ−１１、ヒト
免疫不全ウィルス、ＨＴＬＶ−ｍ　（Ｉイズウィルス）
等のような、しかしこれらに限定されないしトロウィル
ス；インフルエンザＡ、Ｂ、及びＣ型ウィルス、おたふ
くかぜ、麻疹、ライノウィルス、デング熱、風疹、狂犬
病、Ａ型肝炎ウィルス、脳炎ウィルス等のような、しか
しこれらに限定されないＲＮＡウィルス；ヘルペス、ワ
クシニア症、乳頭腫ウィルス（いぼ）、［３型肝炎ウィ
ルス等のような、しかしこれらに限定されないＤＮＡウ
ィルスを包含する。

式（１）又は（１ａ）の化合物の治療的に有効な抗ウィ
ルス量とは、ウィルスを抑制するのに有効な量のことで
ある。このウィルス抑制とは、ウィルスによる細胞の形
質転換とウィルスの複製及び増殖を鈍化、中断、抑制又
は停止させることであり、必ずしもウィルスの全体的排
除を意味しない。

治療的に有効な投与量は、当業者として面倒をみている
診断医により、慣用技術を用いて、また同様な状況下で
得られる結果を観察することにより容易に決定できる。

治療的に有効な投与量を決定する上で、哺乳類の種、そ
の大きさ、年齢、及び−船釣な健康状態、関与している
特定的疾病、疾病の関与の程度、ひどさの程度、個々の
患者の応答、投与される特定化合物、投与方法、投与さ
れる製剤の生物への利用可能性の特性、選択される投与
レキメン、同時使用の薬剤、及び他の関連状況を包含す
るが、これらに限定されない幾つかの要因か、面倒をみ
ている診断医によって考慮される。

一旧一 式（１）又は（１ａ）の化合物の抗新生物及び抗ウィル
ス有効量は、１日当り体重ｋｇ当たり約０．１ｍｇ／ｋ
ｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあると予想さ
れる。

好ましい量は約０．５〜約］Ｏｍｇ／ｋｇ／日の範囲と
予想される。

追加の態様において、本発明は新生物病の症状又はウィ
ルス感染にかかった患者の処置法に関するものであり、
この方法は、アデノシンデアミナーゼ（Ａ　Ｔ＋　Ａ　
）阻害剤の治療−ヒ有効な阻害量との連係療法において
、ＱがＮＨ２の場合の式（１）叉は（１ａ）の化合物の
治療上有効な抗新生物量又は抗ウィルス量を投与するこ
とからなる。用語「連係療法」は本質的に同時期におけ
るＡＤＡ阻害剤と式（１）又は（１ａ）の化合物との同
時投与、又は式（１）又は（１ａ）の化合物での処置の
前後にＡＤＡ阻害剤で患者を処置することを意味してい
る。ＡＤＡ阻害剤の治療的に有効阻止量は、患者のＡＤ
Ａを有意義に阻害するのに有効な量である。

ＡＤＡはＱがＮＨ３の場合の式（１）又は（１ａ）の化
合物をデアミネーション（脱アミノ化）し、それによっ
て活性化合物を比較的不活性な代謝物に分解させる。Ｑ
がＮ１３の場合の式（１）又は（１ａ）の化合物とＡＤ
Ａ阻害剤とを連係療法で投与するときは、式（１）又は
（１ａ）の化合物を単独投与する時に必要とする投与量
又は回数より少なくする。

デオキシコホルマイシンを包含するが、これに限定され
ない種々の製薬的に受は入れられる無毒性ＡＤＡ阻害剤
を使用できる。Ａ　Ｉ’ｌ　Ａ阻害剤の治療的に有効阻
止量は、約０．０５ｍｇ／Ｊ／日〜約帆５Ｂ／ｋｇ／日
、及び好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．３ｍ
ｇ／Ｊ／日の範囲にあろう。デオキシコホルマイシンは
、ＱがＮ１３の場合の式（］）又は（１ａ）の化合物と
の連係療法に使用するのに好ましいＡＤＡ明害阻害ある
。

上記の病状にかかった患者の処置を行なうには、経口又
は非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用でき
るような任意の形式又は方式て式（１）又は（１ａ）の
化合物を投与できる。例えば、式（１）又は（１ａ）の
化合物を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直
腸等から投与できる。経口投与が一般的に好ましい。製
剤の当業者は選択される化合物の特定性質、処置しよう
とする症状、病気の段階、その他関連状況に応して適切
な投与形式と方式を容易に選択できる。

化合物を単独で、又は薬学的に受は入れられる担体又は
賦形薬と組み合わぜた薬学組成物の形で投与てきる。担
体又は賦形薬の量と性質は、選択される化合物の溶解度
と化学特性、選択される投与経路、及Ｕ標準的な薬学実
施法によって決まる。

更に、ＱがＮ１３の場合の式（１）又は（１ａ）の化合
物をＡＤＡ阻害剤と更に糾み合わせて上のように投与で
きる。本発明化合物類はそれ自体有効であるが、安定性
、結晶化の便宜、溶解度上昇等の目的から、薬学的に受
は入れられる酸イ」加塩の形に処方して投与することが
できる。

別の具体例で、本発明は一つ以上の薬学的に受り入れら
れる担体又は賦形剤と混合、又は何らかの形で関連づけ
た式（１）又は（１ａ）の化合物の治療有効量を含む薬
学組成物を提供している。更に本発明は、１叉はそれ以
上の製薬上受は入れられる担体又は賦形薬と混合、又は
何らかの形で関連うけた、Ｑが１１２の場合の式く１）
又は（１ａ）の化合物の治療有効量とＡ［１Ａｌｉｌｌ
害剤の治療的に有効なＡＤＡ抑制量とを含む製剤組成物
を提供している。式（１）又は（１ａ）の化合物に適用
される用語「治療上有効量」とは適宜、抑制、抗新生物
、又は抗ウィルスでの有効量のことである。

製剤組成物は製剤技術で良く知られた方法でつくられる
。担体又は賦形薬は、活性成分の賦形薬又は媒体として
役立つ固体、半固体、又は液体物質でありうる。適当な
担体叉は賦形剤はこの技術で良く知られている。製剤組
成物は経口又は非経口用に適合され得、錠剤、カプセル
、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。

本発明化合物類は、例えば不活性希釈剤又は食用に適し
た担体と共に、経口投与できる。これらをセラチンカプ
セルに封入するか、錠剤へ圧縮できる。経口治療投与の
目的には、化合物な賦形薬と共に混入し、錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤
、ウェハー、チューインカム等の形で使用できる。これ
らの製剤は活性成分である本発明化合物を少なくとも４
％含有すべきであるが、特定形式に応して多様であり、
単位重量の４％〜約７０％の間が好都合である。組成物
中に存在する化合物量は、適量が得られる量である。本
発明による好ましい組成物及び製剤は、経口投与単位形
が本発明化合物５．０〜３００Ｂを含有するように調製
される。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の助剤
の１又はそれ以上をも含有できる。微結晶セルロース、
トラカカントゴム、又はセラチンのような結合剤；澱粉
や乳糖のような賦形薬；アルキン酸、ブリモゲル（Ｐｒ
ｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ等のような崩壊剤；ス
テアリン酸マグネシウム又はステロテックス（Ｓ　ｔ、
　ｅ　ｒ　ｏ　ｔ　ｅ　ｘ　）のような潤滑剤；コロイ
ド状二酸化珪素のような滑剤：及び庶糖やサッカリンの
ような目°味剤や、ペパーミント、サリチル酸メチル、
又はオレンジフレーバーのような香味剤を添加できる。

単位投与形がカプセルの時には、これは上記のタイプの
物質のほか、ポリエチレンクリコール又は脂肪油のよう
な液体担体を含有できる。その他の投与単位形は、例え
はコーティングのように、投与単位の物理的形態を変更
するようなその他種々の物質を含有できる。このように
、錠剤又は丸薬を砂糖、シェラツク又は他の腸溶皮剤て
被覆てきる。シロップ剤は、本発明の化合物のほか、甘
味料として庶糖、及びある種のをも含有できる。微結晶
セルロース、トラカカントゴム、又はゼラチンのような
結合剤；澱粉や乳糖のような賦形薬；アルキン酸、ブリ
モゲル（Ｐｒｉｎ＋ｏｇｅｌ）、コーンスターチ等のよ
うな崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はステロテッ
クス（Ｓｔｅｒｏｔｅｘ）のような潤滑剤；コロイド状
二酸化珪素のような滑剤；及び庶糖やサッカリンのよう
な甘味剤や、ペパーミント、サリチル酸メチル、叉はオ
レンジフレーバーのような香味剤を添加できる。

単位投与形がカプセルの時には、これは上記のタイプの
物質のほか、ポリエチレングリコール又は脂肪油のよう
な液体担体を含有できる。その他の投与単位形は、例え
ばコーチインクのようここ、投与単位の物理的形態を変
更するようなその他種々の物質を含有できる。このよう
に、錠剤又は丸薬を砂糖、シェラツク又は他の腸溶皮剤
て被覆てきる。シロップ剤は、本発明の化合物のほか、
甘味料として度糖、及びある種の防腐剤、染料及び着色
剤と香味剤を含有できる。こわらの種々の組成物をつく
るのに使用される物質は、製剤的に純粋で使用量におい
て無毒性のものでなけれはならない。

非経口の治療投与目的のためには、例えば、筋肉内、静
脈内及び皮下のためには、本発明の化合物類を溶液又は
懸濁液へ取り入れることができる。

これらの製剤は、少なくとも０．１％の本発明化合物を
含有すべきであるが、その重量の０．１％と約５０％の
間で変わりうる。このような組成物中に存在する本発明
の化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本
発明による好ましい組成物及び製剤は、非経口投与単位
が本発明の化合物５．０〜ｌ００ｍｇを含有するように
調製される。

溶液又は懸濁液は、１又はそれ以上の次の助剤を包含で
きる。注射用水、塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレン
グリコール類、グリセリン、プロピレングリコール又は
他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ペンシルアルコール
やメチルパラベンのような抗苗剤；アスコルヒン酸や重
亜硫酸すトリウムのような酸化防止剤；エチレンシアミ
ンテトう酢酸のようなキレ−］・止剤；酢酸塩、クエン
酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化すトリウム又
はデキストロースのような等張調整剤。非経口製剤はガ
ラスやプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は
複数投与量小瓶に封入できる。

ＱがＮＨ２の場合の式（１）又は（１ａ）の化合物を含
有する上記の製剤組成物の任意のものは、上記成分と混
合、又は何らかの形で関連づけられたＡＤＡ阻害剤の治
療的に有効阻止量をも含有できる。

特定的な包括的有用性をもつ構造上関連する化合物類の
任意の群の場合と同様、式（１）又は（１ａ）の化合物
にとっても、ある群及び形態が最終用途への適用におい
て好ましい。

置換基Ｒ４に関しては、Ｒ１がエチニル又はシアノであ
る化合物が一般的に好ましい。置換基Ｒ２に関しては、
Ｒ２が水素である化合物が一般に好ましい。

置換基Ａ、及びＡ２については、Ａ、及びＡ２の一方が
ヒドロキシで、他方が水素の場合の化合物類が一般的に
好ましい。Ａ１が水素てＡ２がヒドロキシの場合の化合
物類が、特に好ましい。

以下は追加の好ましい態様、すなわちＶがオキシである
式（１）の化合物、■がメチレン又はチオである式（１
ａ）の化合物、Ｙ、がＣＨ基の場合の式（１）又は（１
ａ）の化合物、Ｙ２が窒素の場合の式（１）又は（１ａ
）の化合物、Ｙ３が窒素の場合の式（１）又は（１ａ）
の化合物、及びＺが水素の場合の式（１）叉は（１ａ）
の化合物である。

最後にＱに関して、ＱがＮＨ３叉は旧ｌＣＨ３の場合の
式（１）又は（１ａ）の化合物が一般的に好ましく、Ｑ
が１１２の場合の化合物が特に好ましい。

次のリストは、本発明の特に好ましい態様であ゛るよう
な式（１）又は（１ａ）の化合物を確認したものである
。

９−（５’，５’，６″６１−テトラデヒドロ−５’　
、６’−シデオキシー〇−〇−リボヘキソフラノシル）
−９Ｈ−プリン−６−アミン、 ９−（４’、５’、６″、６′−テトラデヒドロ−キシ
−β−１）−リボヘキソフラノシル）　−　９　Ｈ−プ
リン−６−アミン、 ９−（βーＤーリボフラノニトリル）　−　９　Ｈ−プ
リン−６−アミン、 ９−（β−〇−アラヒノフラノニトリル）−　９　８−
プリン−６−アミン・ ９−（４’　、５’　、５’　、６’−テトラデヒドロ
−キシ−４’−チオ−βーＤーリボｌ＼キソフラノシル
）−９Ｈプリン−６−アミン。

」二のリストは、本発明の特に好ましい具体例を単に例
示することを意図したものであって、このリストがいか
なる形においても本発明の範囲を限定するものでないこ
とは理解されよう。

出願人　メレル　ダウ　ファーマスーティカルズインコ
ーボレーテット 代理人　佐々井　弥太部　　（外１名）＝７１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 Ｒ＿１はエチニル又はシアノ、 Ａ＿１及びＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又
   はヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシである
   ときは、Ａ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであ
   るときは、Ａ＿１は水素であることを条件とし、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ
   ＿２基であり、 Ｙ＿２及ぶＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、ＱはＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３、又は水素
   であり、及びＺは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である
   〕のアリステロマイシン／アデノシン誘導体及び製薬上
   受け入れられるその塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 Ｒ＿２は水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ａ＿
   １及びＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又はヒ
   ドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシであるとき
   は、Ａ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであると
   きは、Ａ＿１は水素であることを条件とし、Ｙ＿１は窒
   素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ＿２基であ
   り、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、ＱはＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３、又は水素
   であり、及びＺは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である
   〕のアリステロマイシン／アデノシン誘導体及び製薬上
   受け入れられるその塩。 ３、Ｒ＿１がエチニルである特許請求の範囲第１項に記
   載の化合物。 ４、Ｒ＿１がシアノである特許請求の範囲第１項に記載
   の化合物。 ５、Ｖがオキシである特許請求の範囲第１項に記載の化
   合物。 ６、Ｖがメチレンである特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ７、Ｒ＿２が水素である特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ８、Ａ＿２がヒドロキシである特許請求の範囲第１又は
   ２項に記載の化合物。 ９、Ａ＿１がヒドロキシである特許請求の範囲第１又は
   ２項に記載の化合物。 １０、Ｙ＿１がＣＨ基である特許請求の範囲第１又は２
   項に記載の化合物。 １１、Ｙ＿２が窒素である特許請求の範囲第１又は２項
   に記載の化合物。 １２、Ｙ＿３が窒素である特許請求の範囲第１又は２項
   に記載の化合物。 １３、Ｚが水素である特許請求の範囲第１又は２項に記
   載の化合物。 １４、特許請求の範囲第１又は２項の化合物の有効阻止
   量を含んでいるＡｄｏＭｅｔ−依存性トランスメチレー
   ション活性を阻害する必要のある患者の治療剤。 １５、特許請求の範囲第１又は２項に記載の化合物の有
   効抗新生物量を含む新生物病にかかった患者を処置する
   ための薬剤。 １６、特許請求の範囲第１又は２項に記載の化合物の抗
   ウィルス有効量を含んでいるウィルス感染にかかった患
   者を治療する薬剤。 １７、特許請求の範囲第１又は２項に記載の化合物の抗
   新生物有効量を含んでいる新生物病にかかつた患者を新
   生物の生育を抑制する為の薬剤。 １８、特許請求の範囲第１又は２項の化合物の項ウィル
   ス有効量を含んでいるウィルス感染にかかった患者のウ
   ィルス感染を抑制するための薬剤。 １９、特許請求の範囲第１又は２項に記載の化合物の有
   効阻止量に対し、トランスメチレーシヨン依存性の病気
   の存在によって特徴付けられる哺乳類の細胞を暴露させ
   ることによってそのような細胞の生育を抑制するための
   上記有効阻止量を含む薬剤。 ２０、化合物が９−（５’，５’，６’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキ
   ソフラノシル）−９−Ｈ−プリン−６−アミンである特
   許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２１、化合物が９−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−
   ９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ２２、化合物が９−（β−Ｄ−アラビノフラノニトリル
   ）−９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の範囲第
   １項に記載の化合物。 ２３、化合物が３−（５’，５’，６’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル）−３Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ
   〕ピリミジン−７−アミンである特許請求の範囲第１項
   に記載の化合物。 ２４、化合物が１−（５’，５’，６’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラ
   ノシル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４
   −アミンである特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２５、化合物が９−（５’，５’，６’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ
   −リボヘキソフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミン
   である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２６、化合物が９−（５’，５’，６’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノ
   ヘキソフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである
   特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ２７、化合物が１Ｒ−（１α，２α，３β，５β）−３
   −（９Ｈ−プリン−６−アミン−９−イル）−５−エチ
   ニル−１，２−シクロペンタンジオールである特許請求
   の範囲第１項に記載の化合物。 ２８、化合物が９−（４−チオ−β−Ｄ−リボフラノニ
   トリル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ２９、化合物が１Ｒ−（１α，２α，３β，５β）−３
   −（９Ｈ−プリン−６−アミン−９−イル）−５−シア
   ノ−１，２−シクロペンタンジオールである特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物。 ３０、化合物が１−（β−Ｄ−リボフラノニトリル）−
   １Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミンで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。 ３１、化合物が１Ｒ（１α，２α，３β）−３−（９Ｈ
   −プリン−６−アミン−９−イル）−５−プロパジエニ
   ル−１，２−シクロペンタンジオールである特許請求の
   範囲第２項に記載の化合物。 ３２、化合物が３−（４’，５’，５’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキ
   ソフラノシル）−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジ
   ン−７−アミンである特許請求の範囲第２項に記載の化
   合物。 ３３、化合物が３−（４’，５’，５’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−４’−チオ−β−
   Ｄ−リボヘキソフラノシル）−３Ｈ−イミダソ〔４，５
   −ｂ〕ピリジン−７−アミンである特許請求の範囲第２
   項に記載の化合物。 ３４、化合物が９−（４’，５’，５’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−４’−チオ−β−
   Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミ
   ンである特許請求の範囲第２項に記載の化合物。 ３５、化合物が９−（４’，５’，５’，６’−テトラ
   デヒドロ−５’，６’−ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキ
   ソフラノシル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである特許
   請求の範囲第２項に記載の化合物。 ３６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 Ｒ＿１はエチニル又はシアノ、 Ａ＿１及びＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、叉
   はヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシである
   ときは、Ａ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであ
   るときは、Ａ＿１は水素であることを条件とし、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ
   ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、ＱはＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３、又は水素
   であり、及びＺは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である
   〕のアリステロマイシン／アデノシン誘導体及び製薬上
   受け入れられるその塩を製造する方法に於いて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｖ、Ｒ＿１、Ａ＿１、Ａ＿２、Ｙ＿１、Ｙ＿２、
   Ｙ＿３、Ｑ及びＺは上に定義の通りであり、Ｏ＾Ｂは保
   護されたヒドロキシル基を表わし、そしてＡ＿１＾Ｂ及
   びＡ＿２＾ＢはＡ＿１又はＡ＿２がヒドロキシであると
   きには、保護されたヒドロキシル基を表わし、Ａ＿１又
   はＡ＿２がヒドロキシル基以外の場合には、Ａ＿１又は
   Ａ＿２を表わす〕のアリステイシン／アデノシン誘導体
   を酸で処理することからなる方法。 ３７、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 Ｖはオキシ、メチレン又はチオであり、 Ｒ＿２及びＲ＿３は独立に水素又はＣ＿１〜Ｃ＿４アル
   キルであり、 Ａ＿１及びＡ＿２はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、又
   はヒドロキシであるが、但しＡ＿１がヒドロキシである
   ときは、Ａ＿２は水素であり、Ａ＿２がヒドロキシであ
   るときは、Ａ＿１は水素であることを条件とし、 Ｙ＿１は窒素、ＣＨ基、ＣＣｌ基、ＣＢｒ基又はＣＮＨ
   ＿２基であり、 Ｙ＿２及びＹ＿３はそれぞれ独立に窒素又はＣＨ基であ
   り、ＱはＮＨ＿２、ＮＨＯＨ、ＮＨＣＨ＿３、又は水素
   であり、Ｚは水素、ハロゲン、又はＮＨ＿２である〕の
   アリステロマイシン／アデノシン誘導体又は製薬上受け
   入れられるその塩を製造する方法に於いて 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｖ、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ＿１、Ａ＿２、Ｙ＿１、
   Ｙ＿２、Ｙ＿３、Ｑ及びＺは上に定義の通りであり、Ｏ
   ＾Ｂは保護されたヒドロキシル基を表わし、Ａ＿１＾Ｂ
   及びＡ＿２＾ＢはＡ＿１又はＡ＿２がヒドロキシル基で
   あるときには、保護されたヒドロキシル基を表わし、Ａ
   ＿１又はＡ＿２がヒドロキシ以外であるときにはＡ＿１
   又はＡ＿２を表わす〕のアリステロマイシン／アデノシ
   ン誘導体を酸で処理することからなる方法。 ３８、Ｒ＿１がエチニルである特許請求の範囲第３６項
   に記載の方法。 ３９、Ｒ＿１がシアノである特許請求の範囲第３６項に
   記載の方法。 ４０、Ｖがオキシである特許請求の範囲第３６項に記載
   の方法。 ４１、Ｖがメチレンである特許請求の範囲第３７項に記
   載の方法。 ４２、Ｒ＿２及びＲ＿３が水素である特許請求の範囲第
   ３７項に記載の方法。 ４３、Ａ＿２がヒドロキシル基である特許請求の範囲第
   ３６又は３７項に記載の方法。 ４４、Ａ＿１がヒドロキシル基である特許請求の範囲第
   ３６又は３７項に記載の方法。 ４５、Ｙ＿１がＣＨ基である特許請求の範囲第３６又は
   ３７項に記載の方法。 ４６、Ｙ＿２が窒素である特許請求の範囲第３６又は３
   ７項に記載の方法。 ４７、Ｙ＿３が窒素である特許請求の範囲第３６又は３
   ７項に記載の方法。 ４８、Ｚが水素である特許請求の範囲第３６又は３７項
   に記載の方法。 ４９、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   β−Ｄ−リボフラノニトリル）−９Ｈ−プリン−６−ア
   ミンである特許請求の範囲第３６項に記載の方法。 ５０、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   β−Ｄ−アラビノフラノニトリル）−９Ｈ−プリン−６
   −アミンである特許請求の範囲第３６項に記載の方法。 ５１、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が３−（
   ５’，５’，６’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−１，
   ２，３−トリアゾロ〔４，５−ｄ〕ピリミジン−７−ア
   ミンである特許請求の範囲第３６項に記載の方法。 ５２、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が１−（
   ５’，５’，６’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−１Ｈ−イミ
   ダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン−４−アミンである特許請
   求の範囲第３６項に記載の方法。 ５３、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   ５’，５’，６’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−４−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシ
   ル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の範囲
   第３６項に記載の方法。 ５４、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   ５’，５’，６’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−β−Ｄ−アラビノヘキソフラノシル）−
   ９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の範囲第３６
   項に記載の方法。 ５５、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が１Ｒ−
   （１α，２α，３β，５β）−３−（９Ｈ−プリン−６
   −アミン−９−イル）−５−エチニル−１，２−シクロ
   ペンタンジオールである特許請求の範囲第３６項に記載
   の方法。 ５６、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   ４−チオ−β−Ｄ−リボフラノニトリル）−９Ｈ−プリ
   ン−６−アミンである特許請求の範囲第３６項に記載の
   方法。 ５７、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が１Ｒ−
   （１α，２α，３β，５β）−３−（９Ｈ−プリン−６
   −アミン−９−イル）−５−シアノ−１，２−シクロペ
   ンタンジオールである特許請求の範囲第３６項に記載の
   方法。 ５８、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が１−（
   β−Ｄ−リボフラノニトリル）−１Ｈ−イミダゾ〔４，
   ５−ｃ〕ピリジン−４−アミンである特許請求の範囲第
   ３６項に記載の方法。 ５９、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が１Ｒ−
   （１α，２α，３β）−３−（９Ｈ−プリン−６−アミ
   ン−９−イル）−５−プロパジエニル−１，２−シクロ
   ペンタンジオールである特許請求の範囲第３７項に記載
   の方法。 ６０、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が３−（
   ４’，５’，５’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−３Ｈ
   −イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−アミンである
   特許請求の範囲第３７項に記載の方法。 ６１、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が３−（
   ４’，５’，５’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−４’−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ
   シル）−３Ｈ−イミダソ〔４，５−ｂ〕ピリジン−７−
   アミンである特許請求の範囲第３７項に記載の方法。 ６２、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   ４’，５’，５’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−４’−チオ−β−Ｄ−リボヘキソフラノ
   シル）−９Ｈ−プリン−６−アミンである特許請求の範
   囲第３７項に記載の方法。 ６３、アリステロマイシン／アデノシン誘導体が９−（
   ４’，５’，５’，６’−テトラデヒドロ−５’，６’
   −ジデオキシ−β−Ｄ−リボヘキソフラノシル）−９Ｈ
   −プリン−６−アミンである特許請求の範囲第３７項に
   記載の方法。