JP2517743B2 - 光学活性アルコ―ルの製造法 - Google Patents
光学活性アルコ―ルの製造法Info
- Publication number
- JP2517743B2 JP2517743B2 JP63087268A JP8726888A JP2517743B2 JP 2517743 B2 JP2517743 B2 JP 2517743B2 JP 63087268 A JP63087268 A JP 63087268A JP 8726888 A JP8726888 A JP 8726888A JP 2517743 B2 JP2517743 B2 JP 2517743B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ether
- mixture
- methylene
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、光学活性アルコールの製造法に関する。さ
らに詳しくは、本発明は、（Ｓ）−2,3−ジメチル−1,3
−ブタンジオールの製造法に関する。
らに詳しくは、本発明は、（Ｓ）−2,3−ジメチル−1,3
−ブタンジオールの製造法に関する。
本発明により得られる上記（Ｓ）−2,3−ジメチル−
1,3−ブタンジオールは、25−ヒドロキシビタミンD2ま
たは１α,25−ジヒドロキシビタミンD2の製造における
中間体として有用である。
1,3−ブタンジオールは、25−ヒドロキシビタミンD2ま
たは１α,25−ジヒドロキシビタミンD2の製造における
中間体として有用である。
［従来の技術］ 25−ヒドロキシビタミンD2及び１α,25−ジヒドロキ
シビタミンD2は、毒性が低く骨粗鬆症、腫瘍細胞増殖抑
制剤等の医薬品として有用である。
シビタミンD2は、毒性が低く骨粗鬆症、腫瘍細胞増殖抑
制剤等の医薬品として有用である。
しかし、一般的に、活性型ビタミンD2は、その側鎖に
二重結合やキラルなメチル基を有するので、活性型ビタ
ミンD3に比べて合成が困難である。特にこれら25−ヒド
ロキシビタミンD2及び１α,25−ジヒドロキシビタミンD
2のように側鎖に水酸基を有する誘導体は、天然界に適
当な中間体となりうるステロイドが存在しないので、そ
の合成はさらに困難である。
二重結合やキラルなメチル基を有するので、活性型ビタ
ミンD3に比べて合成が困難である。特にこれら25−ヒド
ロキシビタミンD2及び１α,25−ジヒドロキシビタミンD
2のように側鎖に水酸基を有する誘導体は、天然界に適
当な中間体となりうるステロイドが存在しないので、そ
の合成はさらに困難である。
従来の方法としては、Ｃ−22アルデヒドとケトン誘導
体を結合し、ついでジアステレオマー混合物の25−ヒド
ロキシビタミンD2及び1,25−ジヒドロキシビタミンD2に
導いた後、ジアステレオマー分割を行い、1,25−ジヒド
ロキシビタミンD2を得る方法がある（H.F.Delucaらによ
る「Bioorg.Chem.」，13,158,（1985））。
体を結合し、ついでジアステレオマー混合物の25−ヒド
ロキシビタミンD2及び1,25−ジヒドロキシビタミンD2に
導いた後、ジアステレオマー分割を行い、1,25−ジヒド
ロキシビタミンD2を得る方法がある（H.F.Delucaらによ
る「Bioorg.Chem.」，13,158,（1985））。
しかしこの方法にはジアステレオマー混合物を分割す
るという困難な工程があり、しかも１β−OH誘導体やト
ランス−1,25−ジヒドロキシビタミンD2などの副生成物
を同時に生成し、その分離が非常に困難であるという欠
点がある。
るという困難な工程があり、しかも１β−OH誘導体やト
ランス−1,25−ジヒドロキシビタミンD2などの副生成物
を同時に生成し、その分離が非常に困難であるという欠
点がある。
また、山田らは（「Tetrahedron Letter」1984,334
7）25−ヒドロキシビタミンビタミンD2の合成のため
に、中間として側鎖部のアルコールを立体選択的に合成
している。
7）25−ヒドロキシビタミンビタミンD2の合成のため
に、中間として側鎖部のアルコールを立体選択的に合成
している。
しかし、山田らの方法はアリルアルコールを原料に用
いているので、生成物は完全な立体配置を有しておら
ず、望ましい方法とは言えない。25−ヒドロキシビタミ
ンD2,1,25−ジヒドロキシビタミンD2の合成には、完全
に立体選択的な側鎖の合成が不可欠である。
いているので、生成物は完全な立体配置を有しておら
ず、望ましい方法とは言えない。25−ヒドロキシビタミ
ンD2,1,25−ジヒドロキシビタミンD2の合成には、完全
に立体選択的な側鎖の合成が不可欠である。
そこで本発明者らは、従来の方法と比較して、容易で
あって、しかも完全に光学活性の側鎖アルコールを合成
する方法を提供すべく研究を重ね、本発明を完成させ
た。
あって、しかも完全に光学活性の側鎖アルコールを合成
する方法を提供すべく研究を重ね、本発明を完成させ
た。
［問題点を解決するための手段］ 本発明の上記目的は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−
メチル−プロピオン酸メチルエステル出発原料とし、そ
のエーテル誘導体をグリニヤール試薬と反応させ、次い
で保護基を脱離して2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオー
ルを製造する方法によって達成される。この2,3−ジメ
チル−1,3−ブタンジオールは、完全に光学活性な側鎖
アルコールであり、25−ヒドロキシビタミンD2及び１
α,25−ジヒドロキシビタミンD2の製造のための中間体
として有用である。
メチル−プロピオン酸メチルエステル出発原料とし、そ
のエーテル誘導体をグリニヤール試薬と反応させ、次い
で保護基を脱離して2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオー
ルを製造する方法によって達成される。この2,3−ジメ
チル−1,3−ブタンジオールは、完全に光学活性な側鎖
アルコールであり、25−ヒドロキシビタミンD2及び１
α,25−ジヒドロキシビタミンD2の製造のための中間体
として有用である。
本発明の製造法を以下のスキームに示す。
本発明の製造法において出発原料として用いられる
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メ
チルエステルは、市販品であり、商業的入手が容易な化
合物である。
（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メ
チルエステルは、市販品であり、商業的入手が容易な化
合物である。
この化合物のヒドロキシル基は、保護しておく必要が
ある。保護しておかないと、次の工程においてグリニヤ
ール反応によって得られる生成物がジオールとなってし
まい、単離が非常に困難となるからである。保護基は、
グリニヤール試薬に対して安定で、脂溶性が高く、また
必要な場合には容易に脱離されうるものであることが望
ましい。
ある。保護しておかないと、次の工程においてグリニヤ
ール反応によって得られる生成物がジオールとなってし
まい、単離が非常に困難となるからである。保護基は、
グリニヤール試薬に対して安定で、脂溶性が高く、また
必要な場合には容易に脱離されうるものであることが望
ましい。
従って、保護基はエステル基は不適当であり、エーテ
ル保護基とすることが望ましい。エーテル保護基とする
ためには、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメ
チルシリル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、１−エトキシエチル基等が望まし
く、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が特に望ましい。
しかしながらこれらに限定されるものではなく、上記要
件を具備する基であれば好適に用いることができる。
ル保護基とすることが望ましい。エーテル保護基とする
ためには、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ジフェニルメ
チルシリル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、
メトキシメチル基、１−エトキシエチル基等が望まし
く、特にｔ−ブチルジメチルシリル基が特に望ましい。
しかしながらこれらに限定されるものではなく、上記要
件を具備する基であれば好適に用いることができる。
上記出発物質（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−
プロピオン酸メチルエステルは、適当な有機溶媒中にお
いて、−５〜50℃の温度範囲で、塩基又は酸性条件下に
おいて、対応する各々のハライド等と反応させることに
よって、容易にヒドロキシル基をエーテル保護すること
ができる。
プロピオン酸メチルエステルは、適当な有機溶媒中にお
いて、−５〜50℃の温度範囲で、塩基又は酸性条件下に
おいて、対応する各々のハライド等と反応させることに
よって、容易にヒドロキシル基をエーテル保護すること
ができる。
このようにして得られた式（Ｉ）のエーテル誘導体
は、式（II） MeMgX （II） 〔式中Ｘは、ハロゲン原子を表わす〕 で示されるグリニヤール試薬と反応させて、式（III）
の化合物を生成させる。
は、式（II） MeMgX （II） 〔式中Ｘは、ハロゲン原子を表わす〕 で示されるグリニヤール試薬と反応させて、式（III）
の化合物を生成させる。
このグリニヤール試薬は、エーテルまたはエーテル系
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
エチルエーテル中で、室温から溶媒の還流温度までの温
度反応において、式（Ｉ）の化合物と、その等モル料か
ら過剰量の量で反応させることによって、容易に式（II
I）の化合物を得ることができる。
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メチル
エチルエーテル中で、室温から溶媒の還流温度までの温
度反応において、式（Ｉ）の化合物と、その等モル料か
ら過剰量の量で反応させることによって、容易に式（II
I）の化合物を得ることができる。
次にこの生成した化合物（III）のエーテル保護基を
脱保護する。
脱保護する。
この脱保護反応は、式（III）中のＲが示す基によっ
て方法が異なり、Ｒが示す各々の基の種類に応じた適当
な方法を用いればよい。
て方法が異なり、Ｒが示す各々の基の種類に応じた適当
な方法を用いればよい。
例えば、エーテル保護基がシリル基の場合はテトラブ
チルアンモニウムフルオライド等のフッ素化試薬で、ベ
ンジル基の場合は水素添加により、又テトラヒドロピラ
ニル基の場合は酸性条件下で常法により脱保護すること
ができる。
チルアンモニウムフルオライド等のフッ素化試薬で、ベ
ンジル基の場合は水素添加により、又テトラヒドロピラ
ニル基の場合は酸性条件下で常法により脱保護すること
ができる。
この様にして合成された、2,3−ジメチル−1,3−ブタ
ンジオール（II）は、公知の方法により対応するスルホ
ン誘導体に変換することができ、さらにこのスルホン誘
導体はＣ−22アルデヒドと縮合後脱スルホンを行うこと
により、25−ヒドロキシビタミンD2及び１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD2のような活性型D2を合成することが
できる（例えばTetrahedron Lett.,1984,3347）。
ンジオール（II）は、公知の方法により対応するスルホ
ン誘導体に変換することができ、さらにこのスルホン誘
導体はＣ−22アルデヒドと縮合後脱スルホンを行うこと
により、25−ヒドロキシビタミンD2及び１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD2のような活性型D2を合成することが
できる（例えばTetrahedron Lett.,1984,3347）。
［発明の効果］ 以上説明したように、本発明によれば、25−ヒドロキ
シビタミンD2及び１α,25−ジヒドロキシビタミンD2の
製造のための中間体として有用な光学活性アルコール製
造法が提供される。
シビタミンD2及び１α,25−ジヒドロキシビタミンD2の
製造のための中間体として有用な光学活性アルコール製
造法が提供される。
本発明の製造法は、従来の方法と比較して容易であ
り、工程数も少ない上、完全に光学活性の側鎖アルコー
ルを制御することができる。
り、工程数も少ない上、完全に光学活性の側鎖アルコー
ルを制御することができる。
以下、本発明を実施例及び参考例により、詳しく説明
するが、これらは本発明を限定するものではない。
するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例 １ （Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸
メチルエステル（シグマ社）20g（169mmole）と、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド30g（200mmole）を乾
燥DMF100ml中に溶解し、氷冷下イミダゾール27.2g（400
mmole）を加え２時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ
エーテルで２回抽出し、エーテル層を３回水洗、飽和食
塩水で洗浄しNa2SO4で乾燥させ減圧下にエーテルを留去
した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Silica g
el,1％−EtOAc−Hexane）により精製し、Ｓ−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−プロピオン
酸メチルエステル34.4g（収率87.5％）を得た。
メチルエステル（シグマ社）20g（169mmole）と、ｔ−
ブチルジメチルシリルクロライド30g（200mmole）を乾
燥DMF100ml中に溶解し、氷冷下イミダゾール27.2g（400
mmole）を加え２時間攪拌した。反応液を氷水中に注ぎ
エーテルで２回抽出し、エーテル層を３回水洗、飽和食
塩水で洗浄しNa2SO4で乾燥させ減圧下にエーテルを留去
した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（Silica g
el,1％−EtOAc−Hexane）により精製し、Ｓ−３−ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ−２−メチル−プロピオン
酸メチルエステル34.4g（収率87.5％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 3.61〜3.81（2H,m,3−メチン） 3.67 （3H,s,−OCH3） 2.64 （1H,m,2−メチン） 1.14 （3H,d,J＝7.1Hz,2−メチル） 0.83 （9H,s,t−ブチル） 0.04 （6H,s,Si−CH3） 実施例 ２ 乾燥したフラスコにMg末13.6gと無水エーテル150mlを
入れ、攪拌しながらMeI80gと無水エーテル100mlの混合
物をおだやかに還流が続くように滴下した。このMeMgI
のEt2O溶液にＳ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル20gと無水
エーテル30mlの混合物を１時間かけて滴下し、さらに２
時間エーテル還流下で反応させた。反応フラスコを冷却
しながら飽和NH4Cl水溶液を加え反応を停止させ、エー
テル層を分離、水層をさらにエーテル抽出しエーテル層
を合わせて水洗、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し
エーテルを留去し残留物をカラムクロマトグラフィー
（Silica gel,2％−EtOAc−Hexane）で精製した。Ｓ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−2,3−ジメチル
−２−ブタノール17.7g（収率88.5％）を得た。
入れ、攪拌しながらMeI80gと無水エーテル100mlの混合
物をおだやかに還流が続くように滴下した。このMeMgI
のEt2O溶液にＳ−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル20gと無水
エーテル30mlの混合物を１時間かけて滴下し、さらに２
時間エーテル還流下で反応させた。反応フラスコを冷却
しながら飽和NH4Cl水溶液を加え反応を停止させ、エー
テル層を分離、水層をさらにエーテル抽出しエーテル層
を合わせて水洗、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し
エーテルを留去し残留物をカラムクロマトグラフィー
（Silica gel,2％−EtOAc−Hexane）で精製した。Ｓ−
４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−2,3−ジメチル
−２−ブタノール17.7g（収率88.5％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 3.59〜3.81（2H,m,4−メチレン） 1.80 （1H,m,3−メチン） 1.21, 1.15（6H,each s,1−メチル） 0.90 （9H,s,t−ブチル） 0.84 （3H,d,J＝7.1Hz,3−メチル） 0.09 （6H,s,Si−Me） 実施例 ３ 実施例２で得たシリルアルコール14gと乾燥テトラヒ
ドロフラン20mlの混合物に1.1Mテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド60mlを滴下し、室温下30分反応させた。
1mlの水を加え反応を停止させさらにベンゼンを加え減
圧下溶媒と過剰の水分を除去した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（Silica gel,40％−EtOAc−Hexane）に
て精製してＳ−2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオール7.
5g（定量的）を得た。
ドロフラン20mlの混合物に1.1Mテトラブチルアンモニウ
ムフルオライド60mlを滴下し、室温下30分反応させた。
1mlの水を加え反応を停止させさらにベンゼンを加え減
圧下溶媒と過剰の水分を除去した。残留物をカラムクロ
マトグラフィー（Silica gel,40％−EtOAc−Hexane）に
て精製してＳ−2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオール7.
5g（定量的）を得た。
無色液体▲〔α〕22 D▼＝＋1.37゜（ｃ＝8,CHCl3） NMR δ（CDCl3） 3.72 （2H,m,1−メチレン） 2.85 （2H,s,−OH） 1.82 （1H,m,2−メチン） 1.27, 1.20（6H,each s,3−メチル） 0.86 （3H,d,J＝7.1Hz,2−メチル） Mass 119（M+＋1.20）、104（90）、102（93）、85（9
8）、83（60）、70（50）、59（100） 実施例 ４ Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチル
エステル5gを乾燥ジクロロメタンに溶解し、2,3−ジヒ
ドロピラン5.3gとピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト500mgを加え室温で５時間反応させた。反応液を水、
飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下で溶媒を
除去し２−メチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−
プロピオン酸メチルエステル8.6g（定量的）を得た。こ
のものは精製することなく次の反応に用いた。
8）、83（60）、70（50）、59（100） 実施例 ４ Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチル
エステル5gを乾燥ジクロロメタンに溶解し、2,3−ジヒ
ドロピラン5.3gとピリジニウムｐ−トルエンスルホネー
ト500mgを加え室温で５時間反応させた。反応液を水、
飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下で溶媒を
除去し２−メチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−
プロピオン酸メチルエステル8.6g（定量的）を得た。こ
のものは精製することなく次の反応に用いた。
NMR δ（CDCl3） 4.7 （1H,m,THP,2′−Ｈ） 3.9 （1H,m,THP,6′−Ｈ） 3.6 〜3.8 （2H,m,3−メチレン） 3.65 （3H,s,−OCH3） 2.6 （1H,m,2−メチレン） 1.5 〜2.0 （6H,m,THP,メチレン） 1.14 （3H,d,J＝7.0Hz,2−メチル） 実施例 ５ 乾燥したフラスコにMg末5.8gと無水エーテル60mlを入
れ攪拌しながら臭化メチル27gと無水エーテル30mlの混
合物をおだやかに還流が続くように滴下した。このCH3M
gBrの溶液に実施例４で得たテトラヒドロピラニルエー
テル体8gと無水エーテル10mlの混合物を室温で30分かけ
て滴下してさらに２時間還流させた。
れ攪拌しながら臭化メチル27gと無水エーテル30mlの混
合物をおだやかに還流が続くように滴下した。このCH3M
gBrの溶液に実施例４で得たテトラヒドロピラニルエー
テル体8gと無水エーテル10mlの混合物を室温で30分かけ
て滴下してさらに２時間還流させた。
実施例２と同様に反応液を処理し、シリカゲルでカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ−2,3−ジメチル−
４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブタノール6.8g
（収率85％）を得た。
ムクロマトグラフィーで精製し、Ｓ−2,3−ジメチル−
４−テトラヒドロピラニルオキシ−２−ブタノール6.8g
（収率85％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 4.75 （1H,m,THP,2′−Ｈ） 3.9 〜3.7 （2H,m,THP,6′−Ｈ） 3.6 （1H,br,−OH） 3.4 〜3.6 （2H,m,4−メチレン） 1.5 〜2.0 （7H,m,THP,メチレン,3−メチン） 1.21, 1.19（6H,each s,1−メチル） 0.8 （3H,d,J＝7.0Hz,3−メチル） 実施例 ６ 2,3−ジメチル−４−テトラヒドロピラニルオキシ−
２−ブタノール6.5gをエタノール50mlに溶解し、ピリジ
ニウムパラトルエンスルホネート400mgを加え、55℃で
４時間反応させた。EtOHを減圧下で留去した残留物を少
量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオール3.
6g（95％）を得た。
２−ブタノール6.5gをエタノール50mlに溶解し、ピリジ
ニウムパラトルエンスルホネート400mgを加え、55℃で
４時間反応させた。EtOHを減圧下で留去した残留物を少
量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製して2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオール3.
6g（95％）を得た。
▲〔α〕22 D▼＝＋1.35（ｃ＝5,CHCl3） 実施例 ７ Ｓ−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチル
5gをDMF30mlに溶解し臭化ベンジル16gと酸化銀7.8gを加
えN2気流下、暗所室温で２日間反応させた。生じた沈殿
を別し、エーテルを加え水で３回飽和食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧下において溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
Ｓ−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチ
ル5.9g（67％）を得た。
5gをDMF30mlに溶解し臭化ベンジル16gと酸化銀7.8gを加
えN2気流下、暗所室温で２日間反応させた。生じた沈殿
を別し、エーテルを加え水で３回飽和食塩水で洗浄
し、Na2SO4で乾燥させた後、減圧下において溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し
Ｓ−３−ベンジルオキシ−２−メチルプロピオン酸メチ
ル5.9g（67％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 7.34 （5H,m,フェニル） 4.51 （2H,s,ベンジル） 3.5 〜3.8 （2H,m,3−メチレン） 3.7 （3H,s,−OMe） 2.6 （1H,m,2−メチン） 1.2 （3H,d,J＝7.0Hz,2−メチル） 実施例 ８ Mg末3.9gを乾いたフラスコに入れ無水エーテル40mlを
加え攪拌しながら1M塩化メチル無水エーテル溶液190ml
をおだやかにエーテル還流が続くように滴下した。この
MeMgClの溶液にＳ−３−ベンジルオキシ−２−メチルプ
ロピオン酸メチル5.5gと無水エーテル7mlの混合物をゆ
っくりと滴下しさらに２時間還流反応させた。
加え攪拌しながら1M塩化メチル無水エーテル溶液190ml
をおだやかにエーテル還流が続くように滴下した。この
MeMgClの溶液にＳ−３−ベンジルオキシ−２−メチルプ
ロピオン酸メチル5.5gと無水エーテル7mlの混合物をゆ
っくりと滴下しさらに２時間還流反応させた。
実施例２に従って反応液を処理しシリカゲルクロマト
グラフィーで精製しＳ−４−ベンジルオキシ−2,3−ジ
メチル−２−ブタノール4.8g（収率88％）を得た。
グラフィーで精製しＳ−４−ベンジルオキシ−2,3−ジ
メチル−２−ブタノール4.8g（収率88％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 7.34 （5H,m,フェニル） 4.5 （2H,s,ベンジル） 3.69 （1H,br,−OH） 3.48〜3.6 （2H,m,4−メチレン） 1.93 （1H,m,3−メチン） 1.12, 1.20（6H,each s,1−メチレン） 0.88 （3H,d,J＝7.1Hz,3−メチル） 実施例 ９ 実施例８で得たベンジルブタノール4.5gをEtOH50mlに
溶解し５％Pd−C450mgを加え、３時間常圧水素添加し
た。反応液中のPd−Ｃをセライトを通して別し減圧下
で溶媒を留去して、ジオール2.6gを得た。
溶解し５％Pd−C450mgを加え、３時間常圧水素添加し
た。反応液中のPd−Ｃをセライトを通して別し減圧下
で溶媒を留去して、ジオール2.6gを得た。
▲〔α〕22 D▼＝＋1.31（ｃ＝6,CHCl3） 参考例 １ 実施例３（又は6.9）で得たジオール6gを乾燥ピリジ
ン15mlに溶解し、水冷下でＰ−トルエンスルホニルクロ
ライド12.3gを加え、２時間反応させた。氷水中に反応
液を注ぎエーテル抽出、エーテル層を希HCl、希NaHCO3
水、水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後エーテル
を留去した。残留物をカラムクロマトグフィー（Silica
gel,20％ EtOAc−Hexane）にて精製し、Ｓ−３−ヒド
ロキシ−2,3−ジメチル−１−ブチルパラトルエンスル
ホネート12.7g（淡黄色液体）（収率96.8％）を得た。
ン15mlに溶解し、水冷下でＰ−トルエンスルホニルクロ
ライド12.3gを加え、２時間反応させた。氷水中に反応
液を注ぎエーテル抽出、エーテル層を希HCl、希NaHCO3
水、水、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後エーテル
を留去した。残留物をカラムクロマトグフィー（Silica
gel,20％ EtOAc−Hexane）にて精製し、Ｓ−３−ヒド
ロキシ−2,3−ジメチル−１−ブチルパラトルエンスル
ホネート12.7g（淡黄色液体）（収率96.8％）を得た。
NMR δ（CDCl3） 7.80 （2H,d,J＝8.3Hz,芳香族） 7.35 （2H,d,J＝8.3Hz,芳香族） 4.23 （1H,dd,J＝9.5Hz,J＝4.4Hz,1−メチレン） 3.92 （1H,dd,J＝9.5Hz,J＝9.8Hz,1−メチレン） 2.45 （3H,s,4′−Me（トシル）） 1.80 （1H,m,2−メチン） 1.54 （1H,s,−OH） 1.19, 1.12（6H,each s,4−メチル） 0.96 （3H,d,J＝7.1Hz,2−メチル） 参考例 ２ 乾燥DMF60ml、カリウム ｔ−ブトキシド4.38g、チオ
フェノール4.3gの混合物にN2気流下室温で参考例１で得
たトシレート10gを加え４時間反応させた。反応液をベ
ンゼンに加え、水で３回飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下でベンゼンを留去し残留物をカラムクロ
マトグラフィー（Silica gel,10％ EtOH−ヘキサン）に
て精製し、Ｓ−2,3−ジメチル−４−フェニルチオ−２
−ブタノール7.3g（淡黄色液体）（収率95％）淡黄色液
体）を得た。
フェノール4.3gの混合物にN2気流下室温で参考例１で得
たトシレート10gを加え４時間反応させた。反応液をベ
ンゼンに加え、水で３回飽和食塩水で洗浄、Na2SO4で乾
燥させ、減圧下でベンゼンを留去し残留物をカラムクロ
マトグラフィー（Silica gel,10％ EtOH−ヘキサン）に
て精製し、Ｓ−2,3−ジメチル−４−フェニルチオ−２
−ブタノール7.3g（淡黄色液体）（収率95％）淡黄色液
体）を得た。
NMR δ（CDCl3） 7.15〜7.48（5H,m,フェニル） 3.40 （1H,dd,J＝10.1,2.9Hz,4−メチレン） 2.55 （1H,dd,J＝10.1,12.7Hz,4−メチレン） 1.80 （1H,m,3−メチン） 1.54 （1H,s,OH） 1.18, 1.23（6H,each s,1−メチル） 0.96 （3H,d,J＝6.8Hz,3−メチル） 参考例 ３ 無水タングステン酸36mgに水12mlを加え50％NaOHでpH
11として溶解し、さらに酢酸を滴下し、pH5.6とした溶
液に参考例２で得たチオフェニル体6.6gとエタノール10
mlの混合物を加え、60℃に加温した。この混合物に30％
H2O2を2mlを滴下し10分間攪拌した。さらに75℃に加熱
し2mlの30％H2O2を加え30分反応させた。冷却後過剰のH
2O2をチオ硫酸ナトリウムで分解し、ベンゼンで抽出
し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した
後、ベンゼンを減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィー
（Silica gel 10−20％ EtOAc−ヘキサン）で精製しＳ
−2,3−ジメチル−４−フェニルスルホニル−２−ブタ
ノール8g（淡黄色液体）を定量的に得た。
11として溶解し、さらに酢酸を滴下し、pH5.6とした溶
液に参考例２で得たチオフェニル体6.6gとエタノール10
mlの混合物を加え、60℃に加温した。この混合物に30％
H2O2を2mlを滴下し10分間攪拌した。さらに75℃に加熱
し2mlの30％H2O2を加え30分反応させた。冷却後過剰のH
2O2をチオ硫酸ナトリウムで分解し、ベンゼンで抽出
し、水洗し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した
後、ベンゼンを減圧下濃縮しカラムクロマトグラフィー
（Silica gel 10−20％ EtOAc−ヘキサン）で精製しＳ
−2,3−ジメチル−４−フェニルスルホニル−２−ブタ
ノール8g（淡黄色液体）を定量的に得た。
▲〔α〕22 D▼＝−24.75゜（ｃ＝1.5,CHCl3） NMR δ（CDCl3） 7.57〜7.96（5H,m,フェニル） 3.40 （1H,dd,J＝13.7,2Hz,4−メチレン） 2.8 （1H,dd,J＝13.7,9Hz,4−メチレン） 2.15 （1H,m,3−メチン） 1.60 （1H,s,OH） 1.23, 1.04（6H,each s,1−メチル） 1.04 （3H,d,J＝7.1Hz,3−メチル） Mass m/e 242（M+）,224 参考例 ４ フェニルスルホニルアルコール7.4gを乾燥CH2Cl2100m
lに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート780
mgを加えジヒドロピラン3.80gを加え室温で一中夜反応
させた。反応液を半飽和食塩水で３回洗浄し、CH2Cl2層
をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において溶媒を留去した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（Silica gel 10％
EtOAc−Hexane）にて精製し、（3S）−2,3−ジメチル−
４−フェニルスルホニル２−ブタノール ２−Ｏ−テト
ラヒドロピラニルエーテル8.9g（90％）（ジアステレオ
マー混合物）を得た。
lに溶解し、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート780
mgを加えジヒドロピラン3.80gを加え室温で一中夜反応
させた。反応液を半飽和食塩水で３回洗浄し、CH2Cl2層
をNa2SO4で乾燥させ、減圧下において溶媒を留去した。
残留物をカラムクロマトグラフィー（Silica gel 10％
EtOAc−Hexane）にて精製し、（3S）−2,3−ジメチル−
４−フェニルスルホニル２−ブタノール ２−Ｏ−テト
ラヒドロピラニルエーテル8.9g（90％）（ジアステレオ
マー混合物）を得た。
NMR δ（CDCl3） 7.51〜7.94（5H,m,フェニル） 4.73 （1H,m,THP,2″−Ｈ） 3.82 （1H,m,THP,6″−Ｈ） 3.65 （1H,m,4−メチレン） 3.4 （1H,m,THP,6″−Ｈ） 2.88 （1H,m,4−メチレン） 2.19 （1H,m,3−メチレン） 1.3 〜1.8 （6H,m,THP,メチレン） 1.19, 1.18（3H,pair of s,2−メチル） 1.13 （3H,pair of s,3−メチル） 1.06, 1.04（3H,pair of s,2−メチル）
Claims (1)
- 【請求項１】式（Ｉ） 〔式中、Ｒはエーテル保護基を表す〕で示される（Ｓ）
−３−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエ
ステル誘導体と、式（II） CH3MgX （II） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表す〕で示されるグリニヤ
ール試薬とを反応させて式（III） 〔式中、Ｒは前記定義の通りである〕で示される化合物
を得、次いで式（III）の化合物のエーテル保護基を脱
保護することにより式（IV） で示される（Ｓ）−2,3−ジメチル−1,3−ブタンジオー
ルを製造する方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63087268A JP2517743B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 光学活性アルコ―ルの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63087268A JP2517743B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 光学活性アルコ―ルの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01261341A JPH01261341A (ja) | 1989-10-18 |
| JP2517743B2 true JP2517743B2 (ja) | 1996-07-24 |
Family
ID=13910018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63087268A Expired - Fee Related JP2517743B2 (ja) | 1988-04-11 | 1988-04-11 | 光学活性アルコ―ルの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2517743B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4825969B2 (ja) * | 2005-06-15 | 2011-11-30 | 国立大学法人徳島大学 | 第３級アルコールの製造方法 |
-
1988
- 1988-04-11 JP JP63087268A patent/JP2517743B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH01261341A (ja) | 1989-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6700025B2 (en) | Process for stereoselective synthesis of prostacyclin derivatives | |
| CZ91499A3 (cs) | Způsob přípravy ekteinascidinových sloučenin | |
| US4554105A (en) | Process for the preparation of 1-hydroxylated vitamin D compounds | |
| JPH0625039A (ja) | シクロヘキサントリオール誘導体 | |
| JPS62145093A (ja) | ポドフイロトキシンおよび関連化合物製造用中間体、並びにその製造方法および利用 | |
| US7345181B2 (en) | Process for preparing prostaglandin derivatives and starting materials for the same | |
| US4625039A (en) | 4-trisubstituted silyl protected hydroxy-6-oxo-tetrahydropyran-2-yl-aldehyde intermediates | |
| US4703127A (en) | Process for the preparation of prostanoids | |
| JP2517743B2 (ja) | 光学活性アルコ―ルの製造法 | |
| JPS6129360B2 (ja) | ||
| JPH0141142B2 (ja) | ||
| HU189582B (en) | Process for preparing 7-/4-substituted cyclopent-2-en-1-on-2-yl/-hept-2-trans-enoates, 2-arylthio-alkane-dicarboxylic acids and furyl derivatives thereof | |
| JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
| JP3712077B2 (ja) | ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法 | |
| JP2856838B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| JP3228486B2 (ja) | ヒドロキシケトン誘導体およびその製造方法 | |
| JP2000143688A (ja) | ゼアキサンチンモノ−β−グルコシドの製造方法 | |
| JP2869139B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| JP3050104B2 (ja) | １−ブチン−３，４−ジオールの新規な製造法 | |
| JPH0672928A (ja) | ７−オクチン−１−エン誘導体およびその製造方法 | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| JPH07304732A (ja) | 含フッ素ビタミンｄ３類縁体 | |
| JPH0316338B2 (ja) | ||
| JPS62205048A (ja) | 光学活性（−）−オ−デマンシンｂの合成法 | |
| JPH07126246A (ja) | ビタミンｄ誘導体の新規な製造中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |