JPH07304732A - 含フッ素ビタミンd3類縁体 - Google Patents
含フッ素ビタミンd3類縁体Info
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- JPH07304732A JPH07304732A JP6096151A JP9615194A JPH07304732A JP H07304732 A JPH07304732 A JP H07304732A JP 6096151 A JP6096151 A JP 6096151A JP 9615194 A JP9615194 A JP 9615194A JP H07304732 A JPH07304732 A JP H07304732A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 新規なビタミンD3類縁体、更に詳しくは、
血中カルシウム上昇作用が低く、腫瘍細胞の分化誘導作
用が高いことから制癌剤として有用な新規なビタミンD
3類縁体およびその製造法を提供すること。 【構成】 一般式: 【化1】 (ただし、式中Rは水素原子または水酸基の保護基であ
る)で表わされる新規含フッ素ビタミンD3類縁化合物で
ある。
血中カルシウム上昇作用が低く、腫瘍細胞の分化誘導作
用が高いことから制癌剤として有用な新規なビタミンD
3類縁体およびその製造法を提供すること。 【構成】 一般式: 【化1】 (ただし、式中Rは水素原子または水酸基の保護基であ
る)で表わされる新規含フッ素ビタミンD3類縁化合物で
ある。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は血中カルシウム上昇作用
が低く、腫瘍細胞の分化誘導作用が高いことから制癌剤
として有用な新規なビタミンD3類縁体に関する。
が低く、腫瘍細胞の分化誘導作用が高いことから制癌剤
として有用な新規なビタミンD3類縁体に関する。
【0002】
【従来の技術】ビタミンD3の生体内代謝産物であり、
活性型ビタミンD3として知られている1α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンD3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学55巻,1323ページ,19
83年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(K.W.コルトン(Colton)ら
のLancet,Jan. 28,188頁,1989年)が認めら
れている。しかし、活性型ビタミンD3類はカルシウム
代謝に対して強力な作用を有しており、この作用はビタ
ミンD3類を制癌剤として用いる場合、血中カルシウム
上昇という好ましくない副作用を引き起こす。
活性型ビタミンD3として知られている1α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD3が、腸からのカルシウム吸収促進
作用を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近この活性型ビタミンD3およ
びその類縁体に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分化誘
導作用(田中弘文ら:生化学55巻,1323ページ,19
83年)が見出され、実際にこれらのうちの一部のもの
に癌の進行を阻止する作用(K.W.コルトン(Colton)ら
のLancet,Jan. 28,188頁,1989年)が認めら
れている。しかし、活性型ビタミンD3類はカルシウム
代謝に対して強力な作用を有しており、この作用はビタ
ミンD3類を制癌剤として用いる場合、血中カルシウム
上昇という好ましくない副作用を引き起こす。
【0003】ビタミンD3様生物活性を示すビタミンD
誘導体として、一般式:
誘導体として、一般式:
【化2】 で表される化合物(一般名:OCT)がムラヤマ(Murayam
a),EらのChem. Pharm.Bull.,34,4410(1986
年)に記載されており、またその他に一般式:
a),EらのChem. Pharm.Bull.,34,4410(1986
年)に記載されており、またその他に一般式:
【化3】 で表される化合物(製品名:KH1060)がWO90/
09991(PCT/DK90/00036)に記載され
ている。
09991(PCT/DK90/00036)に記載され
ている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、生体内のカルシウム代謝に対
する優れた作用(すなわち副作用が低いため高カルシウ
ム血症を示すことがない)を示し、癌化細胞の優れた細
胞分化誘導作用を示す新規ビタミンD3類縁化合物の創
製を目的として研究を行い、所望の特性を有するビタミ
ンD3を見いだし、本発明を完成した。本発明の目的
は、薬理作用、特に細胞分化誘導作用に基づく制癌作用
を有する新規ビタミンD3類縁体を提供することであ
る。本発明の他の目的は、該ビタミンD3類縁体の製造
法を提供することである。これらの本発明の目的および
本発明によりもたらされる利点は、下記の記載から当業
者にとって明白である。
めの手段】本発明者らは、生体内のカルシウム代謝に対
する優れた作用(すなわち副作用が低いため高カルシウ
ム血症を示すことがない)を示し、癌化細胞の優れた細
胞分化誘導作用を示す新規ビタミンD3類縁化合物の創
製を目的として研究を行い、所望の特性を有するビタミ
ンD3を見いだし、本発明を完成した。本発明の目的
は、薬理作用、特に細胞分化誘導作用に基づく制癌作用
を有する新規ビタミンD3類縁体を提供することであ
る。本発明の他の目的は、該ビタミンD3類縁体の製造
法を提供することである。これらの本発明の目的および
本発明によりもたらされる利点は、下記の記載から当業
者にとって明白である。
【0005】本発明で提供される新規ビタミンD3類縁
体は、一般式:
体は、一般式:
【化4】 (ただし、式中Rは水素原子または水酸基の保護基であ
る)で表される。ここで、水酸基の保護基としては、メ
トキシメチル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチ
ル、テトラヒドロピラニル等のアセタール系保護基、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチ
ルシリル、t−ブチルジフェニルシリル等のシリルエー
テル系の保護基、アセチル、プロピオニル、n−オクタ
ノイル、ベンゾイルなどのアシル基等が挙げられる。
る)で表される。ここで、水酸基の保護基としては、メ
トキシメチル、エトキシエチル、メトキシエトキシメチ
ル、テトラヒドロピラニル等のアセタール系保護基、ト
リメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチ
ルシリル、t−ブチルジフェニルシリル等のシリルエー
テル系の保護基、アセチル、プロピオニル、n−オクタ
ノイル、ベンゾイルなどのアシル基等が挙げられる。
【0006】前記一般式[I]で表される化合物の具体例
としては、一般式[IA]:
としては、一般式[IA]:
【化5】 (化合物A);化合物Aの1α,3−ビス(メトキシメチ
ル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス(トリメチルシ
リル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス(t−ブチル
ジメチルシリル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス
(テトラヒドロピラニル)エーテル;化合物Aの1α,3
−ビス(アセチル)エステル;化合物Aの1α,3−ビス
(メトキシエトキシメチル)エーテル;化合物Aの1α,
3−ビス(エトキシエチル)エーテル;化合物Aの1α,
3−ビス(トリエチルシリル)エーテル;化合物Aの1
α,3−ビス(プロピオニル)エステル;化合物Aの1α,
3−ビス(n−オクタノイル)エステル;化合物Aの1
α,3−ビス(ベンゾイル)エステル;を挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。
ル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス(トリメチルシ
リル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス(t−ブチル
ジメチルシリル)エーテル;化合物Aの1α,3−ビス
(テトラヒドロピラニル)エーテル;化合物Aの1α,3
−ビス(アセチル)エステル;化合物Aの1α,3−ビス
(メトキシエトキシメチル)エーテル;化合物Aの1α,
3−ビス(エトキシエチル)エーテル;化合物Aの1α,
3−ビス(トリエチルシリル)エーテル;化合物Aの1
α,3−ビス(プロピオニル)エステル;化合物Aの1α,
3−ビス(n−オクタノイル)エステル;化合物Aの1
α,3−ビス(ベンゾイル)エステル;を挙げることがで
きるが、これらに限定されるものではない。
【0007】本発明化合物[I]は種々の方法で製造しう
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、式
[II]:
るが、その最良の方法の一例を以下に示す。即ち、式
[II]:
【化6】 で表されるケトン体と、一般式[III]:
【化7】 (ただし、式中、Rは水酸基の保護基を表し、Phはフ
ェニルを意味する)で表されるホスフィンオキシドから
誘導されるアニオンとをカップリング反応に供し、必要
に応じて脱保護することによって得られる。ホスフィン
オキシドのアニオンへの誘導は塩基の存在で達せられ、
用いられる塩基としてはn−ブチルリチウム等のアルキ
ルリチウムが好ましい。
ェニルを意味する)で表されるホスフィンオキシドから
誘導されるアニオンとをカップリング反応に供し、必要
に応じて脱保護することによって得られる。ホスフィン
オキシドのアニオンへの誘導は塩基の存在で達せられ、
用いられる塩基としてはn−ブチルリチウム等のアルキ
ルリチウムが好ましい。
【0008】化合物[II]と化合物[III]の上記カッ
プリング反応は、例えば−100℃〜50℃、好ましく
は−80℃〜20℃で、不活性雰囲気下(例えばアルゴ
ン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン(THF)など)中で10分〜
24時間、好ましくは30分〜2時間行う。得られる生
成物[I]をシリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の
方法によって精製することができる。必要に応じて、化
合物[I]からの水酸基の脱保護を公知の方法で行うこと
ができる。
プリング反応は、例えば−100℃〜50℃、好ましく
は−80℃〜20℃で、不活性雰囲気下(例えばアルゴ
ン雰囲気下)にて、エーテル系溶媒(例えばジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン(THF)など)中で10分〜
24時間、好ましくは30分〜2時間行う。得られる生
成物[I]をシリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の
方法によって精製することができる。必要に応じて、化
合物[I]からの水酸基の脱保護を公知の方法で行うこと
ができる。
【0009】上記カップリング反応に使用される出発化
合物[III]の製造法は、バギオリニら(E.G.Baggio
lini et al.), J.Am.Chem.Soc., 104巻、294
5頁、1982年および特開平2−250844号等に
開示されている。もう一つの出発物質[II]は下記の反
応工程で製造することができる。なお、下記の反応工程
には、該出発物質[II]および[III]から本発明化合
物[I]に導く前記の方法の一例も示す。
合物[III]の製造法は、バギオリニら(E.G.Baggio
lini et al.), J.Am.Chem.Soc., 104巻、294
5頁、1982年および特開平2−250844号等に
開示されている。もう一つの出発物質[II]は下記の反
応工程で製造することができる。なお、下記の反応工程
には、該出発物質[II]および[III]から本発明化合
物[I]に導く前記の方法の一例も示す。
【化8】 (ただし、式中、Bnはベンジル、MOMはメトキシメ
チル、TBDMSはt−ブチルジメチルシリルを意味す
る)
チル、TBDMSはt−ブチルジメチルシリルを意味す
る)
【0010】上記反応工程に従って、まず、アルデヒド
化合物(1)をギ酸エステル化合物(2)に変換し、化合
物(2)からアルコール化合物(3)を経てケトン化合物
(4)を得る。該化合物(4)に還元して、化合物(5)を得
る。化合物(5)をブロミド(9)と反応させてエーテル化
合物(6)を得、次いでメトキシメチル保護基を除去して
化合物(7)を得る。化合物(7)からベンジル保護基を除
去してジオール化合物(8)を得る。ジオール(8)を酸化
してケトン化合物(出発物質[II])を得る。これをもう
一方の出発物質であるRがt−ブチルジメチルシリル
(TBDMS)であるホスフィンオキシド[III]と反応
させて、RがTBDMSである本発明化合物[IB]を
得、この化合物から保護基を除去して、Rが水素である
本発明化合物[IA](化合物A)を得る。上記反応工程の
詳細な反応条件は後記参考例1〜8および実施例1,2
に記載する。以下、参考例、実施例、試験例により本発
明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定される
ものではない。また、参考例、実施例に挙げる各化合物
には番号が付けられるが、この番号は前記反応工程にお
いて各化合物に付した化合物番号がそのまま対応してい
る。
化合物(1)をギ酸エステル化合物(2)に変換し、化合
物(2)からアルコール化合物(3)を経てケトン化合物
(4)を得る。該化合物(4)に還元して、化合物(5)を得
る。化合物(5)をブロミド(9)と反応させてエーテル化
合物(6)を得、次いでメトキシメチル保護基を除去して
化合物(7)を得る。化合物(7)からベンジル保護基を除
去してジオール化合物(8)を得る。ジオール(8)を酸化
してケトン化合物(出発物質[II])を得る。これをもう
一方の出発物質であるRがt−ブチルジメチルシリル
(TBDMS)であるホスフィンオキシド[III]と反応
させて、RがTBDMSである本発明化合物[IB]を
得、この化合物から保護基を除去して、Rが水素である
本発明化合物[IA](化合物A)を得る。上記反応工程の
詳細な反応条件は後記参考例1〜8および実施例1,2
に記載する。以下、参考例、実施例、試験例により本発
明を具体的に説明するが、本発明はそれらに限定される
ものではない。また、参考例、実施例に挙げる各化合物
には番号が付けられるが、この番号は前記反応工程にお
いて各化合物に付した化合物番号がそのまま対応してい
る。
【0011】
【実施例】参考例1 化合物(1)から化合物(2)の合成:アルデヒド化合物
(1)(1.80g、6ミリモル)のジクロロメタン(32ml)
溶液にm−クロロ過安息香酸(1.60g、9.3ミリモ
ル)を室温にて加え、混合液を18時間撹拌する。不溶
物を濾別後、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、ギ酸エステル化合物(2)
(1.9g)を得る。
(1)(1.80g、6ミリモル)のジクロロメタン(32ml)
溶液にm−クロロ過安息香酸(1.60g、9.3ミリモ
ル)を室温にて加え、混合液を18時間撹拌する。不溶
物を濾別後、濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を
チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去し、ギ酸エステル化合物(2)
(1.9g)を得る。
【0012】参考例2 化合物(2)から化合物(3)の合成:上記化合物(2)をメ
タノール(20ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を加え、室温にて1時間撹拌す
る。混合液をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、アルコール化合物(3)(1.35g、
収率78%)を得る。化合物(3)の物性値は次の通りで
ある。 IR(ニート):3396,2932,2873,1454,
1109,735,696cm-1。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.97(s,3H),1.22
(d,J=5.4Hz,3H),3.62−3.80(m,2H),4.
36(d,J=12.1Hz,1H),4.62(d,J=12.1
Hz,1H),7.20−7.40(m,5H)。
タノール(20ml)に溶解し、無水炭酸カリウム(1.7
g、12.3ミリモル)を加え、室温にて1時間撹拌す
る。混合液をジエチルエーテルおよび水で抽出し、有機
層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、アルコール化合物(3)(1.35g、
収率78%)を得る。化合物(3)の物性値は次の通りで
ある。 IR(ニート):3396,2932,2873,1454,
1109,735,696cm-1。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.97(s,3H),1.22
(d,J=5.4Hz,3H),3.62−3.80(m,2H),4.
36(d,J=12.1Hz,1H),4.62(d,J=12.1
Hz,1H),7.20−7.40(m,5H)。
【0013】参考例3 化合物(3)から化合物(4)の合成:塩化オキサリル(3.
6ml、41.3ミリモル)のジクロロメタン(212ml)溶
液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(3.9ml、5
5.0ミリモル)のジクロロメタン(14ml)溶液を−78
℃で滴下し、混合液を10分間撹拌する。次いで、該混
合液にアルコール化合物(3)(1.0g、3.47ミリモ
ル)のジクロロメタン(70ml)溶液を滴下し、混合液を
−78℃で15分間、−45℃で1時間撹拌する。反応
混合液にトリエチルアミン(22ml、158ミリモル)を
加え、0℃で20分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去してケ
トン化合物(4)(0.79g)を得る。
6ml、41.3ミリモル)のジクロロメタン(212ml)溶
液に、ジメチルスルホキシド(DMSO)(3.9ml、5
5.0ミリモル)のジクロロメタン(14ml)溶液を−78
℃で滴下し、混合液を10分間撹拌する。次いで、該混
合液にアルコール化合物(3)(1.0g、3.47ミリモ
ル)のジクロロメタン(70ml)溶液を滴下し、混合液を
−78℃で15分間、−45℃で1時間撹拌する。反応
混合液にトリエチルアミン(22ml、158ミリモル)を
加え、0℃で20分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去してケ
トン化合物(4)(0.79g)を得る。
【0014】参考例4 化合物(4)の水素添加による化合物(5)の合成:上記ケ
トン化合物(4)をエタノール(30ml)に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム(500mg、13.2ミリモル)を加
え、室温にて24時間撹拌する。反応混合液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、アルコール化合物(5)(6
02mg、収率60%)およびアルコール化合物(3)(13
5mg、収率14%)を得る。化合物(5)の物性値は次の
通りである。 IR(ニート):3419,2928,2864,1454,
1090,735,696cm-1。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.13
(d,J=6.1Hz,3H),3.65−3.85(m,2H),4.
35(d,J=12.3Hz,1H),4.53(d,J=12.3
Hz,1H),7.18−7.38(m,5H)。
トン化合物(4)をエタノール(30ml)に溶解し、水素化
ホウ素ナトリウム(500mg、13.2ミリモル)を加
え、室温にて24時間撹拌する。反応混合液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出す
る。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒を留去して残渣をカラムク
ロマトグラフィーで精製し、アルコール化合物(5)(6
02mg、収率60%)およびアルコール化合物(3)(13
5mg、収率14%)を得る。化合物(5)の物性値は次の
通りである。 IR(ニート):3419,2928,2864,1454,
1090,735,696cm-1。1 H−NMR(CDCl3)δ:1.06(s,3H),1.13
(d,J=6.1Hz,3H),3.65−3.85(m,2H),4.
35(d,J=12.3Hz,1H),4.53(d,J=12.3
Hz,1H),7.18−7.38(m,5H)。
【0015】参考例5 化合物(5)から化合物(6)の合成:参考例4で得たアル
コール化合物(5)(288mg、1.0ミリモル)、ブロミ
ド(9)(1.33g、3.99ミリモル)および水素化カリ
ウム(35%オイル懸濁液、2ml)の混合物に、クラウン
エーテル(18−C−6、264mg)のTHF(4ml)溶液
を加え、混合物を室温にて18時間撹拌する。その反応
混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して粗製のエーテル化合物(6)(0.25
g)を得る。
コール化合物(5)(288mg、1.0ミリモル)、ブロミ
ド(9)(1.33g、3.99ミリモル)および水素化カリ
ウム(35%オイル懸濁液、2ml)の混合物に、クラウン
エーテル(18−C−6、264mg)のTHF(4ml)溶液
を加え、混合物を室温にて18時間撹拌する。その反応
混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水および
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して粗製のエーテル化合物(6)(0.25
g)を得る。
【0016】参考例6 化合物(6)の脱保護による化合物(7)の合成:上記粗製
のエーテル化合物(6)をジオキサン(5ml)に溶解し、濃
塩酸(0.5ml)を加え、混合液を65℃で24時間撹拌
する。反応混合液を室温に戻し、水を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の化合物(7)(0.
22g)を得る。
のエーテル化合物(6)をジオキサン(5ml)に溶解し、濃
塩酸(0.5ml)を加え、混合液を65℃で24時間撹拌
する。反応混合液を室温に戻し、水を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して粗製の化合物(7)(0.
22g)を得る。
【0017】参考例7 化合物(7)の脱保護による化合物(8)の合成:参考例6
で得た化合物(7)をメタノール(20ml)に溶解し、5%
Pd−C触媒(100mg)の存在下、水素雰囲気(1気圧)
下、室温にて18時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を
留去して残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
オール化合物(8)(184mg、収率45%)を得る。化合
物(8)の物性値は次の通りである。 IR(ニート):3435,2935,1455,1206,
720cm-1。 MS(EI)391[M+1]:253,209,163,1
07,81。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.95(s,3H),1.13
(d,J=6.0Hz),3.32−3.63(m,3H),4.10
(brs,1H),6.81(s,1H)。
で得た化合物(7)をメタノール(20ml)に溶解し、5%
Pd−C触媒(100mg)の存在下、水素雰囲気(1気圧)
下、室温にて18時間撹拌する。触媒を濾別し、溶媒を
留去して残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ジ
オール化合物(8)(184mg、収率45%)を得る。化合
物(8)の物性値は次の通りである。 IR(ニート):3435,2935,1455,1206,
720cm-1。 MS(EI)391[M+1]:253,209,163,1
07,81。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.95(s,3H),1.13
(d,J=6.0Hz),3.32−3.63(m,3H),4.10
(brs,1H),6.81(s,1H)。
【0018】参考例8 化合物(8)の酸化による化合物[II]の合成:参考例7
で得たジオール化合物(8)(180mg、0.44ミリモ
ル)のジクロロメタン(5ml)溶液をクロロクロム酸ピリ
ジニウム(PCC、300mg、1.39ミリモル)のジク
ロロメタン(15ml)懸濁液に加え、混合物を室温で2時
間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(フロリジル)で精製し、ケトン化合物[II](179m
g、収率100%)を得る。化合物[II]の物性値は次の
通りである。 IR(ニート):3238,1713,1205,718cm
-1。 MS(EI)404[M+]:253,209,179,15
2,111,81。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.65(s,3H),1.17
(d,J=5.9Hz,3H),3.34−3.62(m,4H),6.
61(s,1H)。
で得たジオール化合物(8)(180mg、0.44ミリモ
ル)のジクロロメタン(5ml)溶液をクロロクロム酸ピリ
ジニウム(PCC、300mg、1.39ミリモル)のジク
ロロメタン(15ml)懸濁液に加え、混合物を室温で2時
間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、
エーテル層を濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(フロリジル)で精製し、ケトン化合物[II](179m
g、収率100%)を得る。化合物[II]の物性値は次の
通りである。 IR(ニート):3238,1713,1205,718cm
-1。 MS(EI)404[M+]:253,209,179,15
2,111,81。1 H−NMR(CDCl3)δ:0.65(s,3H),1.17
(d,J=5.9Hz,3H),3.34−3.62(m,4H),6.
61(s,1H)。
【0019】実施例1 化合物[II]とRがTBDMSである化合物[III]の
ヴィティッヒ反応による化合物[IB]の合成:RがTB
DMSであるホスフィンオキシド化合物[III](1.1
5g、1.97ミリモル)のTHF(10ml)溶液にn−ブチ
ルリチウム(ヘキサン溶液、1.97ミリモル)を−78
℃にて加え、混合液を同温度で5分間撹拌する。反応混
合液に化合物[II](90mg、0.22ミリモル)のTH
F(5ml)溶液を加える。混合液を徐々に室温まで昇温
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエー
テルで抽出する。溶媒を留去して残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し、RがTBDMSである本発明化合
物[IB](171mg、収率100%)を得る。
ヴィティッヒ反応による化合物[IB]の合成:RがTB
DMSであるホスフィンオキシド化合物[III](1.1
5g、1.97ミリモル)のTHF(10ml)溶液にn−ブチ
ルリチウム(ヘキサン溶液、1.97ミリモル)を−78
℃にて加え、混合液を同温度で5分間撹拌する。反応混
合液に化合物[II](90mg、0.22ミリモル)のTH
F(5ml)溶液を加える。混合液を徐々に室温まで昇温
し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエー
テルで抽出する。溶媒を留去して残渣をカラムクロマト
グラフィーで精製し、RがTBDMSである本発明化合
物[IB](171mg、収率100%)を得る。
【0020】実施例2 化合物[IB]の脱保護による化合物[IA]の合成:実施
例1で得られた化合物[IB]をイオン交換樹脂(50W
×4.3g)のメタノール(30ml)懸濁液中、室温で19
時間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別後、メタノールを
減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、Rが水素である本発明化合物[IA](114mg、収
率95%)を得る。 [α]18 D:−39.0°(c=0.97、メタノール)。 UV(エタノール)λmax22°:264nm(ε16564)。1 H−NMR(CD3OD)δ:0.58(s,3H),1.09
(d,J=5.9Hz,3H),4.12(m,1H),4.35(t,
J=5.8Hz,1H),4.92(brs,1H),5.28(brs,
1H),6.07(d,J=11.6Hz,1H),6.33(d,J
=11.6Hz,1H)。
例1で得られた化合物[IB]をイオン交換樹脂(50W
×4.3g)のメタノール(30ml)懸濁液中、室温で19
時間撹拌する。イオン交換樹脂を濾別後、メタノールを
減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製
し、Rが水素である本発明化合物[IA](114mg、収
率95%)を得る。 [α]18 D:−39.0°(c=0.97、メタノール)。 UV(エタノール)λmax22°:264nm(ε16564)。1 H−NMR(CD3OD)δ:0.58(s,3H),1.09
(d,J=5.9Hz,3H),4.12(m,1H),4.35(t,
J=5.8Hz,1H),4.92(brs,1H),5.28(brs,
1H),6.07(d,J=11.6Hz,1H),6.33(d,J
=11.6Hz,1H)。
【0021】試験例1 血清中カルシウム濃度に対する本発明化合物の作用 試験方法: 3週令のウィスターラット(雄性、日本SL
C社)を日本クレア社製の低カルシウム−低ビタミンD3
食で飼育して、低カルシウム血清ラットを作成した。そ
のラットに溶媒および試験化合物を0.1mlずつ5日間
皮下投与した。最初の投与の翌日から連日、血清中のカ
ルシウム濃度を測定し、溶媒のみ投与した対照ラット
と、溶媒と試験化合物を投与したラットを比較して、血
中カルシウム上昇作用をアッセイした。そのカルシウム
濃度上昇値を標準品(1α,25−ジヒドロキシビタミン
D3)の用量作用曲線に乗せて、標準品との倍率で表現し
た。試験化合物: 1α,25−(OH)2D3 化合物A(本発明化合物) OCT(前記化2で示される公知化合物) KH1060(前記化3で示される公知化合物)試験結果: 試験結果を下記表1に示す。
C社)を日本クレア社製の低カルシウム−低ビタミンD3
食で飼育して、低カルシウム血清ラットを作成した。そ
のラットに溶媒および試験化合物を0.1mlずつ5日間
皮下投与した。最初の投与の翌日から連日、血清中のカ
ルシウム濃度を測定し、溶媒のみ投与した対照ラット
と、溶媒と試験化合物を投与したラットを比較して、血
中カルシウム上昇作用をアッセイした。そのカルシウム
濃度上昇値を標準品(1α,25−ジヒドロキシビタミン
D3)の用量作用曲線に乗せて、標準品との倍率で表現し
た。試験化合物: 1α,25−(OH)2D3 化合物A(本発明化合物) OCT(前記化2で示される公知化合物) KH1060(前記化3で示される公知化合物)試験結果: 試験結果を下記表1に示す。
【表1】試験化合物 倍率 1α,25−(OH)2D3 1 化合物A 0.1〜0.2 OCT <0.01KH1060 1.3 上記の結果から明らかなように、本発明化合物は、1
α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、血中カ
ルシウム上昇作用は弱い。
α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、血中カ
ルシウム上昇作用は弱い。
【0022】試験例2 細胞分化誘導作用 試験方法: ヒト白血病細胞(HL−60)を組織培養用9
6穴プレートに1.5×105個/mlの濃度で接種し、試
験化合物を20μlずつ添加し、細胞を3日間培養し
た。上清を100μl取り、NBT試薬100μlを添
加し、37℃で40分間インキュベートする。黒く染色
された細胞を数え、標準品(1,25−ジヒドロキシビタ
ミンD3)に対する分化誘導作用の強さ(相対強度)を算出
した。試験化合物: 上記試験例1と同じ化合物を用いた。試験結果:
6穴プレートに1.5×105個/mlの濃度で接種し、試
験化合物を20μlずつ添加し、細胞を3日間培養し
た。上清を100μl取り、NBT試薬100μlを添
加し、37℃で40分間インキュベートする。黒く染色
された細胞を数え、標準品(1,25−ジヒドロキシビタ
ミンD3)に対する分化誘導作用の強さ(相対強度)を算出
した。試験化合物: 上記試験例1と同じ化合物を用いた。試験結果:
【表2】試験化合物 相対強度 1α,25−(OH)2D3 1 化合物A 11.0 OCT 0.6KH1060 150.0 上記表2の結果から、本発明化合物Aにより、標準品の
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、より
多くのHL−60細胞が分化誘導されることがわかる。
さらに、上記表1および表2の結果から、公知化合物O
CTは血中カルシウム上昇作用および細胞分化誘導作用
は非常に弱く、一方公知化合物KH1060は細胞分化
誘導作用は強いが、血中カルシウム上昇作用は1α,2
5−(OH)2D3と同程度である。
1α,25−ジヒドロキシビタミンD3と比較して、より
多くのHL−60細胞が分化誘導されることがわかる。
さらに、上記表1および表2の結果から、公知化合物O
CTは血中カルシウム上昇作用および細胞分化誘導作用
は非常に弱く、一方公知化合物KH1060は細胞分化
誘導作用は強いが、血中カルシウム上昇作用は1α,2
5−(OH)2D3と同程度である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 伊関 克彦 茨城県つくば市御幸が丘3番地 ダイキン 工業株式会社内 (72)発明者 運天 先和 茨城県つくば市御幸が丘3番地 ダイキン 工業株式会社内
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式[I]: 【化1】 (ただし、式中Rは水素原子または水酸基の保護基であ
る)で表される含フッ素ビタミンD3類縁体。 - 【請求項2】 水酸基の保護基がメトキシメチル、エト
キシエチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピ
ラニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブ
チルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、ア
セチル、プロピオニル、n−オクタノイルおよびベンゾ
イルからなる群から選ばれる請求項1記載の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6096151A JP2850751B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 含フッ素ビタミンd3類縁体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6096151A JP2850751B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 含フッ素ビタミンd3類縁体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07304732A true JPH07304732A (ja) | 1995-11-21 |
JP2850751B2 JP2850751B2 (ja) | 1999-01-27 |
Family
ID=14157382
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6096151A Expired - Fee Related JP2850751B2 (ja) | 1994-05-10 | 1994-05-10 | 含フッ素ビタミンd3類縁体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2850751B2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524973A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | カルシトリオールの低カルシウム血性、高抗増殖性類似体 |
CN114656413A (zh) * | 2022-03-30 | 2022-06-24 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法 |
-
1994
- 1994-05-10 JP JP6096151A patent/JP2850751B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010524973A (ja) * | 2007-04-18 | 2010-07-22 | ジョンズ ホプキンス ユニバーシティ | カルシトリオールの低カルシウム血性、高抗増殖性類似体 |
CN114656413A (zh) * | 2022-03-30 | 2022-06-24 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法 |
CN114656413B (zh) * | 2022-03-30 | 2024-04-09 | 南通华山药业有限公司 | 一种阿法骨化醇杂环酯类衍生物及其制备方法 |
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Publication number | Publication date |
---|---|
JP2850751B2 (ja) | 1999-01-27 |
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