JP3712077B2 - ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法に関する。本発明により提供されるヒドロインダン−４−オール誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有効とされている１α，２３Ｓ−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α，２３Ｓ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ3 などの２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体などの合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ビタミンＤ研究の進展にともない、上記の２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体をはじめとして、数多くのビタミンＤ誘導体が医薬品として開発されてきている。また、医薬品となるビタミンＤ誘導体を開発するうえで、その代謝物、分解物または標識化合物などを合成することも重要となる。さらに、最近では種々の側鎖を有するビタミンＤ誘導体についても検討がなされ、その生物活性が試験されるにしたがって、該側鎖部分を修飾することにより活性が大きく影響を受けることが明らかとなってきている。
【０００３】
ビタミンＤ誘導体の合成のための有用な方法として、ビタミンＤ誘導体のＡ環構成部分（A-ring synthons ）とＣＤ環構成部分（CD-ring synthons）とを結合させる収斂型（convergent）合成法がある。２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を該収斂型の合成法により合成するに際し、ＣＤ環構成部分に相当する化合物として、本発明のヒドロインダン−４−オール誘導体が挙げられる。
【０００４】
従来、ＣＤ環構成部分に相当する化合物の側鎖部分に立体選択的に官能基を構築する方法、特に２３位への立体選択的な水酸基構築法としては、例えば、２３，２４−エポキシ−２５，２６，２７−ノルヒドロインダン誘導体のエポキシドの開環反応による方法［ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー（Journal of the Organic Chemistry）、第48巻、第4433頁（1983年）参照］、ヒドロインダン−Δ22,23 −２６−カルボン酸誘導体に対する分子内ヨウ素ラクトン化反応による方法［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、ケミカル・コミュニケイションズ（Journal of the Chemical Society, Chemical Communications）、第1229頁（1992年）参照］などが挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記のエポキシドの開環反応による方法では、エポキシドの２３位の不斉炭素原子の立体配置により、得られる化合物（２３−ヒドロキシ体）の２３位の不斉炭素原子の立体配置が決定される。また、ヨウ素ラクトン化反応では、Δ22,23のオレフィンの幾何異性（シス体またはトランス体）および２５位の不斉炭素原子の立体配置により、得られる化合物（２３−ヒドロキシ体）の２３位の不斉炭素原子の立体配置が決定される。いずれの場合においても、目的とする化合物に適した立体配置を有する鍵中間体をあらかじめ得ておく必要があり、そのためには煩雑な分離工程が必要であった。
【０００６】
しかして、本発明の１つの目的は、上記のように煩雑な分離工程を必要とせず、２３位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の中間体となるヒドロインダン−４−オール誘導体を、高立体選択的に製造し得る方法を提供することにある。本発明の他の目的は、該ヒドロインダン−４−オール誘導体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
【０００９】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数３〜４の低級アルケニル基、プロパルギル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基を表し、これらの基は保護されていてもよい水酸基、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。）で示されるヒドロインダン−４−オール誘導体（以下、これをヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）と略記する。）および下記一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化６】
【００１１】
（式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数３〜４の低級アルケニル基、プロパルギル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基を表し、これらの基は保護されていてもよい水酸基、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。）で示される酢酸エステル誘導体（以下、これを酢酸エステル誘導体（ＩＩ）と略記する。）に塩基を作用させ、得られるエノレートを下記一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化７】
【００１３】
（式中、Ｒ5 は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
で示される３−（４−ヒドロキシヒドロインダン）ブタナール誘導体（以下、これをヒドロインダンブタナール誘導体（III)と略記する。）に作用させ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とするヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１４】
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として機能する基であれば特に制限されないが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル基；tert−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基；アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；パラメトキシフェニル基などのアリール基などを挙げることができる。
【００１５】
Ｒ３およびＲ４が表す炭素数１〜５の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基など；炭素数３〜４の低級アルケニル基としては、例えばアリル基、ブテニル基など；プロパルギル基；炭素数６〜１０のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基など；ベンジル基が挙げられる。これらの基は保護されていてもよい水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基などの炭素数１〜５の低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。さらに、立体選択的に２３位に水酸基を導入するために、これらの基は光学活性な置換基であることが好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法を次に詳しく説明する。
酢酸エステル誘導体（II）からエノレートを得る反応において使用される塩基は、塩基として作用するものであれば特に制限されないが、例えば、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのリチウムアミド化合物；ナトリウムアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなどのナトリウムアミド化合物；カリウムビストリメチルシリルアミドなどのカリウムアミド化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化金属；tert−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド；炭酸カリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）１モルに対し、０．５〜１００モル当量の範囲が好ましく、１〜１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００１７】
かかる反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができ、溶媒の存在下で行うことが好ましい。用いられる溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２ージメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；またはこれら混合溶媒が挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）に対し、５〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００１８】
得られた酢酸エステル誘導体（II）のエノレートもしくはその溶液をヒドロインダンブタナール誘導体（III)もしくはその溶液に加え撹拌するか、または酢酸エステル誘導体（II）のエノレートもしくはその溶液にヒドロインダンブタナール誘導体（III)もしくはその溶液を加え撹拌することにより、ヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）を得ることができる。ここで用いられる溶媒としては、上記と同様の溶媒が挙げられる。酢酸エステル誘導体（II）のエノレートの使用量は、ヒドロインダンブタナール誘導体（III)１モルに対し、０．５〜１００モル当量の範囲が好ましく、１〜１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００１９】
上記反応混合物中に金属塩を加えて反応を行ってもよい。金属塩としては、反応に悪影響を与えなければどのような塩を加えてもよいが、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムなどのマグネシウム塩；塩化カルシウム、臭化カルシウムなどのカルシウム塩などが挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）１モルに対し、０．１モル〜大過剰が好ましい。
【００２０】
このようにして得られたヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製できる。例えば、反応混合物を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥後、濃縮し、得られる粗精製物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
【００２１】
また、これらヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）が水酸基または保護された水酸基を有する場合には、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことができる。
【００２２】
ヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）は、例えば、以下の反応工程にしたがってビタミンＤ誘導体に変換することができる。
【００２３】
【化８】
【００２４】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義のとおりである。）
すなわち、エステル基へのアルキル化反応、Ｒ1 の保護基の脱離および酸化によりＣＤ環構成部分を構築後、Ａ環構成部分（A-ring synthons ）とのカップリング反応［例えば、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー（Journal of the Organic Chemistry）、第51巻、第3098頁（1986年）参照］により薬理活性を持つ前述した如きビタミンＤ誘導体に導くことができる。
【００２５】
【実施例】
以下に参考例および実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００２６】
参考例１
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールの合成
ビタミンＤ2 ５．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール４４０ｍｌおよびピリジン４．４ｍｌに溶解させ、−７８℃で酸素ガスを２０分間曝気させた。さらに、この温度でオゾンガスを４時間曝気させた。反応終了後、反応液に酸素ガスを２０分間曝気させたのち、ナトリウムボロテトラヒドリド１．２５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで１５時間かけて加温したのちにさらにナトリウムボロテトラヒドリド１．２５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌したのち減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、このジエチルエーテル溶液を５％希塩酸、水で順次洗浄したのちに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールを２．１ｇ得た（収率７８％）。
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.66(br s,1H), 3.62(dd,J=3.5,9.7Hz,1H), 3.34(dd,J=6.3,9.2Hz,1H), 0.5-2.58(m,13H), 1.0(d,J=6.3Hz,3H), 0.85(s,3H)
【００２８】
参考例２
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールの合成
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オール３．９２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール３．０２ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）およびtert−ブチルジメチルシリルクロルシラン３．３４ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド５．１ｍｌに溶解させ室温下３時間撹拌した。反応混合物を水に展開し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールを５．２１ｇ得た（収率８７％）。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
4.08(br s,1H), 3.57(dd,J=3.1,9.2Hz,1H), 3.26(dd,J=7.3,9.2Hz,1H), 1.99(br dt,J=3.4,13.4Hz,1H), 1.0-1.85(m,12H), 0.97(d,J=6.7Hz,3H), 0.94(s,3H), 0.89(s,3H), 0.02(s,6H)
【００３０】
参考例３
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデンの合成
窒素雰囲気下、オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オール５．２１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解させ、この溶液に水素化ナトリウム１．９２ｇ（８０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル５．７ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液後、水層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：１％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデンを５．０ｇ得た（収率７７％）。
【００３１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.33(br s,5H), 4.45(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.68(br s,1H), 3.54(dd,J=4.2,9.8Hz,1H), 3.19(dd,J=7.0,9.8Hz,1H), 0.62-2.08(m,13H), 0.91(d,J=6.3Hz,3H), 0.89(s,3H), 0.81(s,9H), 0.0(s,6H)
【００３２】
参考例４
２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナールの合成
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン５．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）４０ｍｌに溶解させ、室温下、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド６．２８ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温下４時間撹拌したのちにジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−１−オールを３．３５ｇ得た（収率９２％）。
この得られた２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−１−オール３．３５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７０ｍｌに溶解させ、ピリジニウムジクロメート１２．５ｍｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下６時間撹拌した。反応終了後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：１０％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有する２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナールを２．３６ｇ得た（収率７１％）。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
9.54(d,J=3.5Hz,1H), 7.27(br s,5H), 4.48(dx2,J=12.2,2H), 3.74(br s,1H), 1.0-2.77(m,13H), 1.1(d,J=6.3Hz,3H), 1.0(s,3H)
【００３４】
参考例５
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテルの合成
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド６７８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＴＨＦ１１ｍｌに溶解させ、０℃でｎ−ブチルリチウム１．２ｍｌ（１．６１Ｍヘキサン溶液、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間０℃で撹拌したのち、−２０℃に冷却し、２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナール２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を滴下した。−２０℃で３０分間撹拌し、さらに０℃で３０分間撹拌した。反応液に、水を加え、ジエチルエーテルを加え抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで、乾燥させ、濾過乾固させた。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１−５％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテル２６０ｍｇを得た（収率４３％、２２−２３オレフィン幾何異性体混合物）。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
6.31(d,J=15.7Hz,1H,22-23-Eオレフィン),5.79(d,J=7.0Hz,1H,22-23-Z オレフィン), 4.64(dd,J=10.4,15.7Hz,1H,22-23-E オレフィン), 4.52(dx2,J=12.2Hz,4H), 4.21(dd,J=7.0,10.4Hz,1H,22-23-Z オレフィン), 3.75(br s,2H), 3.58(s,3H,E オレフィン-MeO), 3.50(s,3H,Zオレフィン-MeO), 0.77-2.27(m,18H)
【００３６】
参考例６
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナールの合成
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテル２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液１５ｍｌ（酢酸：水＝５：１）に溶解させ、室温下２６．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で希釈し、水、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナール２１０ｍｇを得た（収率８４％）。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
9.77(brs,1H), 7.35(br s,5H), 4.48(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.74(br s,1H), 0.89-2.65(m,15H), 1.0(s,3H), 1.0(d,J=5.2Hz,3H)
【００３８】
実施例１
（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエートの合成
（２Ｒ）−２−アセトキシ−１，１，２−トリフェニルエタノール３２９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに懸濁させ、−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアミン０．５ｍｌ（３．５７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム２．２ｍｌ（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ３ｍｌから調製したリチウムジイソプロピルアミドを加えた。反応液を０℃に昇温し、透明な溶液になったところで、マグネシウム４８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン０．１７ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応させて調製した臭化マグネシウムのジエチルエーテル懸濁液を加え、１時間撹拌し、−１１５℃に冷却した。３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナール２１０ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）をこの調製した溶液に滴下し、４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、室温まで昇温させ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエートとそのジアステレオマーの混合物３２９ｍｇ（目的物：ジアステレオマー＝５．７：１）を得た（収率７６％）。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
6.8-7.7(m,20H), 6.72(s,1H), 4.43(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.74-4.08(m,1H), 3.66(br s,1H), 2.25(d,J=7.0Hz,2H), 0.45-2.14(m,15H), 0.87(s,3H), 0.81(s,3H)
【００４０】
参考例７
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオールの合成
マグネシウム１２３．５ｍｇ（５．０８ｍｍｏｌ）をエーテルに懸濁させ、０℃でヨウ化メチル０．３２ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌したのち、（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエート３２９ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６．７ｍｌを加え、０℃３０分間、さらに室温下１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水と０．１Ｎ希塩酸を加えた。ジエチルエーテルを加え、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール７９ｍｇを得た（収率３５％）。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.25(br s,5H), 4.39(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.81-4.19(m,1H), 3.64(br s,1H), 2.83(br s,2H), 0.70-2.08(m,17H), 1.24(s,3H), 1.21(s,3H), 0.91(m,6H)
【００４２】
参考例８
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール９７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド０．２４ｍｌに溶解させ、０℃でイミダゾール４６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン０．０５６ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール７８ｍｇを得た（６１％）。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.27(br s,5H), 4.46(dx2,J=12.2Hz,2H), 4.0-4.5(m,1H), 3.67(br s,1H), 0.46-2.23(m,17H), 1.23(s,3H), 1.19(s,3H), 0.95(s,3H), 0.91(d,J=5.2Hz,9H), 0.66(s,3H), 0.66(br t,J=9.0Hz,6H)
【００４４】
参考例９
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール７８ｍｇとＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｗ−２）をメタノール５ｍｌに懸濁させ、水素ガス雰囲気下（１０気圧）２４時間撹拌した。反応液をセライトカラムで濾過し、溶媒を除去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール１９ｍｇを得た（収率４５％）。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.85-4.35(m,2H), 2.5-3.2(m,1H), 0.7-2.23(m,17H), 2.37(s,3H), 2.33(s,3H), 1.0(m,6H)
【００４６】
参考例１０
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール１９ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド０．２４ｍｌに溶解させ、０℃でイミダゾール９．９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン０．０１２ｍｌ（０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール２２ｍｇを得た（８０％）。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
0.46-2.27(m,15H), 1.29(s,3H), 1.25(s,3H), 1.02(d,J=3.5Hz,3H), 1.0(d,J=5.2Hz,9H), 0.71(br t,J=5.2Hz,6H)
【００４８】
参考例１１
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オンの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール３０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．５ｍｌに溶解させ、ピリジニウムジクロメート８５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応終了後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮乾固させ、粗（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−ヒドロキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オンを得た。
この混合物を塩化メチレン１４ｍｌに溶解させ、トリメチルシリルイミダゾール０．０５５ｍｌ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応液に水を加え、３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン３０ｍｇを得た（収率２段階８５％）。
【００４９】
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−ヒドロキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.92-4.43(m,2H), 0.39-3.58(m,17H), 1.19(s,3H), 0.9(s,3H), 0.86(d,J=7.7Hz,9H), 0.61(br t,J=7.7Hz,6H), 0.56(s,3H)
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
4.01(br s,1H), 0.8-2.6(m,17H), 1.27(s,3H), 1.26(s,3H), 0.99(d,J=4.5Hz,3H), 0.97(d,J=7.5Hz,9H), 0.65(s,3H), 0.6(br t,J=7.5Hz,6H), 0.05(s,9H)
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、２３Ｓ−ビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用なヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）および該化合物の高立体選択的製造方法が提供される。
【産業上の利用分野】
本発明はヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法に関する。本発明により提供されるヒドロインダン−４−オール誘導体は、慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に有効とされている１α，２３Ｓ−ジヒドロキシビタミンＤ3 、１α，２３Ｓ，２５−トリヒドロキシビタミンＤ3 などの２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体などの合成中間体として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
近年、ビタミンＤ研究の進展にともない、上記の２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体をはじめとして、数多くのビタミンＤ誘導体が医薬品として開発されてきている。また、医薬品となるビタミンＤ誘導体を開発するうえで、その代謝物、分解物または標識化合物などを合成することも重要となる。さらに、最近では種々の側鎖を有するビタミンＤ誘導体についても検討がなされ、その生物活性が試験されるにしたがって、該側鎖部分を修飾することにより活性が大きく影響を受けることが明らかとなってきている。
【０００３】
ビタミンＤ誘導体の合成のための有用な方法として、ビタミンＤ誘導体のＡ環構成部分（A-ring synthons ）とＣＤ環構成部分（CD-ring synthons）とを結合させる収斂型（convergent）合成法がある。２３Ｓ−ヒドロキシビタミンＤ誘導体を該収斂型の合成法により合成するに際し、ＣＤ環構成部分に相当する化合物として、本発明のヒドロインダン−４−オール誘導体が挙げられる。
【０００４】
従来、ＣＤ環構成部分に相当する化合物の側鎖部分に立体選択的に官能基を構築する方法、特に２３位への立体選択的な水酸基構築法としては、例えば、２３，２４−エポキシ−２５，２６，２７−ノルヒドロインダン誘導体のエポキシドの開環反応による方法［ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー（Journal of the Organic Chemistry）、第48巻、第4433頁（1983年）参照］、ヒドロインダン−Δ22,23 −２６−カルボン酸誘導体に対する分子内ヨウ素ラクトン化反応による方法［ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ、ケミカル・コミュニケイションズ（Journal of the Chemical Society, Chemical Communications）、第1229頁（1992年）参照］などが挙げられる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記のエポキシドの開環反応による方法では、エポキシドの２３位の不斉炭素原子の立体配置により、得られる化合物（２３−ヒドロキシ体）の２３位の不斉炭素原子の立体配置が決定される。また、ヨウ素ラクトン化反応では、Δ22,23のオレフィンの幾何異性（シス体またはトランス体）および２５位の不斉炭素原子の立体配置により、得られる化合物（２３−ヒドロキシ体）の２３位の不斉炭素原子の立体配置が決定される。いずれの場合においても、目的とする化合物に適した立体配置を有する鍵中間体をあらかじめ得ておく必要があり、そのためには煩雑な分離工程が必要であった。
【０００６】
しかして、本発明の１つの目的は、上記のように煩雑な分離工程を必要とせず、２３位に水酸基を有するビタミンＤ誘導体の中間体となるヒドロインダン−４−オール誘導体を、高立体選択的に製造し得る方法を提供することにある。本発明の他の目的は、該ヒドロインダン−４−オール誘導体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、下記一般式（Ｉ）
【０００８】
【化５】
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ水素原子または水酸基の保護基を表し、Ｒ３は水素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数３〜４の低級アルケニル基、プロパルギル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基を表し、これらの基は保護されていてもよい水酸基、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。）で示されるヒドロインダン−４−オール誘導体（以下、これをヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）と略記する。）および下記一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化６】
（式中、Ｒ４は水素原子または炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数３〜４の低級アルケニル基、プロパルギル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基を表し、これらの基は保護されていてもよい水酸基、炭素数１〜５の低級アルキル基、炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。）で示される酢酸エステル誘導体（以下、これを酢酸エステル誘導体（ＩＩ）と略記する。）に塩基を作用させ、得られるエノレートを下記一般式（ＩＩＩ）
【００１２】
【化７】
（式中、Ｒ5 は水素原子または水酸基の保護基を表す。）
で示される３−（４−ヒドロキシヒドロインダン）ブタナール誘導体（以下、これをヒドロインダンブタナール誘導体（III)と略記する。）に作用させ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とするヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１４】
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ5 が表す水酸基の保護基としては、水酸基の保護基として機能する基であれば特に制限されないが、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基；メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、１−エトキシエチル基、１−メトキシイソプロピル基などの１−（アルコキシ）アルキル基；テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基などの２−オキサシクロアルキル基；tert−ブチル基などのアルキル基；ベンジル基、パラメトキシベンジル基などのアラルキル基；アリル基、プロペニル基などのアルケニル基；パラメトキシフェニル基などのアリール基などを挙げることができる。
【００１５】
Ｒ３およびＲ４が表す炭素数１〜５の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基など；炭素数３〜４の低級アルケニル基としては、例えばアリル基、ブテニル基など；プロパルギル基；炭素数６〜１０のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基など；ベンジル基が挙げられる。これらの基は保護されていてもよい水酸基；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、アミル基などの炭素数１〜５の低級アルキル基；フェニル基、ナフチル基などの炭素数６〜１０のアリール基もしくはベンジル基で置換されていてもよい。さらに、立体選択的に２３位に水酸基を導入するために、これらの基は光学活性な置換基であることが好ましい。
【００１６】
本発明の製造方法を次に詳しく説明する。
酢酸エステル誘導体（II）からエノレートを得る反応において使用される塩基は、塩基として作用するものであれば特に制限されないが、例えば、リチウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビストリメチルシリルアミドなどのリチウムアミド化合物；ナトリウムアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミドなどのナトリウムアミド化合物；カリウムビストリメチルシリルアミドなどのカリウムアミド化合物；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化金属；tert−ブトキシカリウムなどの金属アルコキシド；炭酸カリウムなどの炭酸塩などが挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）１モルに対し、０．５〜１００モル当量の範囲が好ましく、１〜１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００１７】
かかる反応は溶媒の存在下または非存在下で行うことができ、溶媒の存在下で行うことが好ましい。用いられる溶媒は、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２ージメトキシエタンなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒；またはこれら混合溶媒が挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）に対し、５〜２００倍重量の範囲が好ましい。
【００１８】
得られた酢酸エステル誘導体（II）のエノレートもしくはその溶液をヒドロインダンブタナール誘導体（III)もしくはその溶液に加え撹拌するか、または酢酸エステル誘導体（II）のエノレートもしくはその溶液にヒドロインダンブタナール誘導体（III)もしくはその溶液を加え撹拌することにより、ヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）を得ることができる。ここで用いられる溶媒としては、上記と同様の溶媒が挙げられる。酢酸エステル誘導体（II）のエノレートの使用量は、ヒドロインダンブタナール誘導体（III)１モルに対し、０．５〜１００モル当量の範囲が好ましく、１〜１０モル当量の範囲がより好ましい。
【００１９】
上記反応混合物中に金属塩を加えて反応を行ってもよい。金属塩としては、反応に悪影響を与えなければどのような塩を加えてもよいが、例えば、塩化マグネシウム、臭化マグネシウムなどのマグネシウム塩；塩化カルシウム、臭化カルシウムなどのカルシウム塩などが挙げられる。その使用量は酢酸エステル誘導体（II）１モルに対し、０．１モル〜大過剰が好ましい。
【００２０】
このようにして得られたヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により単離・精製できる。例えば、反応混合物を冷希塩酸にあけ、ジエチルエーテル、酢酸エチル、塩化メチレンなどの有機溶媒で抽出し、必要に応じて抽出液を重曹水、水、食塩水などで洗浄することにより酸性物質、塩基性物質、水溶性物質を除去し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥後、濃縮し、得られる粗精製物を必要に応じてクロマトグラフィー、再結晶などにより精製することができる。
【００２１】
また、これらヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）が水酸基または保護された水酸基を有する場合には、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことができる。
【００２２】
ヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）は、例えば、以下の反応工程にしたがってビタミンＤ誘導体に変換することができる。
【００２３】
【化８】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 は前記定義のとおりである。）
すなわち、エステル基へのアルキル化反応、Ｒ1 の保護基の脱離および酸化によりＣＤ環構成部分を構築後、Ａ環構成部分（A-ring synthons ）とのカップリング反応［例えば、ジャーナル・オブ・ジ・オーガニック・ケミストリー（Journal of the Organic Chemistry）、第51巻、第3098頁（1986年）参照］により薬理活性を持つ前述した如きビタミンＤ誘導体に導くことができる。
【００２５】
【実施例】
以下に参考例および実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００２６】
参考例１
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールの合成
ビタミンＤ2 ５．０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）をメタノール４４０ｍｌおよびピリジン４．４ｍｌに溶解させ、−７８℃で酸素ガスを２０分間曝気させた。さらに、この温度でオゾンガスを４時間曝気させた。反応終了後、反応液に酸素ガスを２０分間曝気させたのち、ナトリウムボロテトラヒドリド１．２５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温まで１５時間かけて加温したのちにさらにナトリウムボロテトラヒドリド１．２５ｇ（３２．８ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌したのち減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、このジエチルエーテル溶液を５％希塩酸、水で順次洗浄したのちに無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：３０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールを２．１ｇ得た（収率７８％）。
【００２７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.66(br s,1H), 3.62(dd,J=3.5,9.7Hz,1H), 3.34(dd,J=6.3,9.2Hz,1H), 0.5-2.58(m,13H), 1.0(d,J=6.3Hz,3H), 0.85(s,3H)
【００２８】
参考例２
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールの合成
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−ヒドロキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オール３．９２ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール３．０２ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）およびtert−ブチルジメチルシリルクロルシラン３．３４ｇ（２２．２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド５．１ｍｌに溶解させ室温下３時間撹拌した。反応混合物を水に展開し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オールを５．２１ｇ得た（収率８７％）。
【００２９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
4.08(br s,1H), 3.57(dd,J=3.1,9.2Hz,1H), 3.26(dd,J=7.3,9.2Hz,1H), 1.99(br dt,J=3.4,13.4Hz,1H), 1.0-1.85(m,12H), 0.97(d,J=6.7Hz,3H), 0.94(s,3H), 0.89(s,3H), 0.02(s,6H)
【００３０】
参考例３
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデンの合成
窒素雰囲気下、オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−１Ｈ−インデン−４−オール５．２１ｇ（１６．０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド８０ｍｌに溶解させ、この溶液に水素化ナトリウム１．９２ｇ（８０ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル５．７ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を順次加え、室温下１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、分液後、水層をジエチルエーテルで再抽出した。有機層を混合し、飽和食塩水で洗浄、分離した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：１％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有するオクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデンを５．０ｇ得た（収率７７％）。
【００３１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.33(br s,5H), 4.45(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.68(br s,1H), 3.54(dd,J=4.2,9.8Hz,1H), 3.19(dd,J=7.0,9.8Hz,1H), 0.62-2.08(m,13H), 0.91(d,J=6.3Hz,3H), 0.89(s,3H), 0.81(s,9H), 0.0(s,6H)
【００３２】
参考例４
２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナールの合成
オクタヒドロ−７ａ−メチル−１−（１−tert−ブチルジメチルシリルオキシ−２−プロピル）−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン５．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記する）４０ｍｌに溶解させ、室温下、この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド６．２８ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を室温下４時間撹拌したのちにジエチルエーテルで希釈し、水、食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）で精製し、２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−１−オールを３．３５ｇ得た（収率９２％）。
この得られた２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパン−１−オール３．３５ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン７０ｍｌに溶解させ、ピリジニウムジクロメート１２．５ｍｇ（３３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温下６時間撹拌した。反応終了後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：１０％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液）で精製し、下記物性を有する２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナールを２．３６ｇ得た（収率７１％）。
【００３３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
9.54(d,J=3.5Hz,1H), 7.27(br s,5H), 4.48(dx2,J=12.2,2H), 3.74(br s,1H), 1.0-2.77(m,13H), 1.1(d,J=6.3Hz,3H), 1.0(s,3H)
【００３４】
参考例５
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテルの合成
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド６７８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下ＴＨＦ１１ｍｌに溶解させ、０℃でｎ−ブチルリチウム１．２ｍｌ（１．６１Ｍヘキサン溶液、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間０℃で撹拌したのち、−２０℃に冷却し、２−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）プロパナール２００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍｌ）を滴下した。−２０℃で３０分間撹拌し、さらに０℃で３０分間撹拌した。反応液に、水を加え、ジエチルエーテルを加え抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで、乾燥させ、濾過乾固させた。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１−５％ジエチルエーテル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテル２６０ｍｇを得た（収率４３％、２２−２３オレフィン幾何異性体混合物）。
【００３５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
6.31(d,J=15.7Hz,1H,22-23-Eオレフィン),5.79(d,J=7.0Hz,1H,22-23-Z オレフィン), 4.64(dd,J=10.4,15.7Hz,1H,22-23-E オレフィン), 4.52(dx2,J=12.2Hz,4H), 4.21(dd,J=7.0,10.4Hz,1H,22-23-Z オレフィン), 3.75(br s,2H), 3.58(s,3H,E オレフィン-MeO), 3.50(s,3H,Zオレフィン-MeO), 0.77-2.27(m,18H)
【００３６】
参考例６
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナールの合成
３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブテニル メチルエーテル２６０ｍｇ（０．７９ｍｍｏｌ）を酢酸水溶液１５ｍｌ（酢酸：水＝５：１）に溶解させ、室温下２６．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル−ヘキサン混合溶液（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で希釈し、水、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナール２１０ｍｇを得た（収率８４％）。
【００３７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
9.77(brs,1H), 7.35(br s,5H), 4.48(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.74(br s,1H), 0.89-2.65(m,15H), 1.0(s,3H), 1.0(d,J=5.2Hz,3H)
【００３８】
実施例１
（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエートの合成
（２Ｒ）−２−アセトキシ−１，１，２−トリフェニルエタノール３２９ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌに懸濁させ、−７８℃に冷却し、ジイソプロピルアミン０．５ｍｌ（３．５７ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルリチウム２．２ｍｌ（１．６１Ｍヘキサン溶液、３．５７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ３ｍｌから調製したリチウムジイソプロピルアミドを加えた。反応液を０℃に昇温し、透明な溶液になったところで、マグネシウム４８ｍｇ（１．９８ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン０．１７ｍｌ（１．９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で反応させて調製した臭化マグネシウムのジエチルエーテル懸濁液を加え、１時間撹拌し、−１１５℃に冷却した。３−（オクタヒドロ−７ａ−メチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−１−ブタナール２１０ｍｇ（０．６６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍｌ）をこの調製した溶液に滴下し、４０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、室温まで昇温させ、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエートとそのジアステレオマーの混合物３２９ｍｇ（目的物：ジアステレオマー＝５．７：１）を得た（収率７６％）。
【００３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
6.8-7.7(m,20H), 6.72(s,1H), 4.43(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.74-4.08(m,1H), 3.66(br s,1H), 2.25(d,J=7.0Hz,2H), 0.45-2.14(m,15H), 0.87(s,3H), 0.81(s,3H)
【００４０】
参考例７
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオールの合成
マグネシウム１２３．５ｍｇ（５．０８ｍｍｏｌ）をエーテルに懸濁させ、０℃でヨウ化メチル０．３２ｍｌ（５．０８ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分間撹拌したのち、（１”Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２”−ヒドロキシ−１”，２”，２”−トリフェニルエチル ３−ヒドロキシ−５−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）ヘキサノエート３２９ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液６．７ｍｌを加え、０℃３０分間、さらに室温下１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、水と０．１Ｎ希塩酸を加えた。ジエチルエーテルを加え、食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール７９ｍｇを得た（収率３５％）。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.25(br s,5H), 4.39(dx2,J=12.2Hz,2H), 3.81-4.19(m,1H), 3.64(br s,1H), 2.83(br s,2H), 0.70-2.08(m,17H), 1.24(s,3H), 1.21(s,3H), 0.91(m,6H)
【００４２】
参考例８
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール９７ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド０．２４ｍｌに溶解させ、０℃でイミダゾール４６ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン０．０５６ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール７８ｍｇを得た（６１％）。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
7.27(br s,5H), 4.46(dx2,J=12.2Hz,2H), 4.0-4.5(m,1H), 3.67(br s,1H), 0.46-2.23(m,17H), 1.23(s,3H), 1.19(s,3H), 0.95(s,3H), 0.91(d,J=5.2Hz,9H), 0.66(s,3H), 0.66(br t,J=9.0Hz,6H)
【００４４】
参考例９
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ベンジルオキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール７８ｍｇとＲａｎｅｙ−Ｎｉ（Ｗ−２）をメタノール５ｍｌに懸濁させ、水素ガス雰囲気下（１０気圧）２４時間撹拌した。反応液をセライトカラムで濾過し、溶媒を除去した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：３０−５０％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール１９ｍｇを得た（収率４５％）。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.85-4.35(m,2H), 2.5-3.2(m,1H), 0.7-2.23(m,17H), 2.37(s,3H), 2.33(s,3H), 1.0(m,6H)
【００４６】
参考例１０
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オールの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチルヘプタン−２，４−ジオール１９ｍｇ（０．０７３ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルホルムアミド０．２４ｍｌに溶解させ、０℃でイミダゾール９．９ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）およびクロロトリエチルシラン０．０１２ｍｌ（０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。この反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール２２ｍｇを得た（８０％）。
【００４７】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
0.46-2.27(m,15H), 1.29(s,3H), 1.25(s,3H), 1.02(d,J=3.5Hz,3H), 1.0(d,J=5.2Hz,9H), 0.71(br t,J=5.2Hz,6H)
【００４８】
参考例１１
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オンの合成
（４Ｓ，６Ｒ）−６−（オクタヒドロ−７’ａ−メチル−４’−ヒドロキシ−１Ｈ−インデン−１−イル）−２−メチル−４−（トリエチルシリルオキシ）ヘプタン−２−オール３０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン０．５ｍｌに溶解させ、ピリジニウムジクロメート８５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。反応終了後、反応液をフロリジルカラムで濾過し、濾液を濃縮乾固させ、粗（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−ヒドロキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オンを得た。
この混合物を塩化メチレン１４ｍｌに溶解させ、トリメチルシリルイミダゾール０．０５５ｍｌ（０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、２０時間撹拌した。反応液に水を加え、３０分間撹拌し、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（展開液：１５％酢酸エチル／ヘキサン溶液）、下記物性を有する（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン３０ｍｇを得た（収率２段階８５％）。
【００４９】
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−ヒドロキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（９０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
3.92-4.43(m,2H), 0.39-3.58(m,17H), 1.19(s,3H), 0.9(s,3H), 0.86(d,J=7.7Hz,9H), 0.61(br t,J=7.7Hz,6H), 0.56(s,3H)
（１’Ｒ，３’Ｓ）−１−（１’−メチル−３’−トリエチルシリルオキシ−５’−メチル−５’−トリメチルシリルオキシ−１−ヘキシル）オクタヒドロ−７ａ−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 、ＴＭＳ基準）δ：
4.01(br s,1H), 0.8-2.6(m,17H), 1.27(s,3H), 1.26(s,3H), 0.99(d,J=4.5Hz,3H), 0.97(d,J=7.5Hz,9H), 0.65(s,3H), 0.6(br t,J=7.5Hz,6H), 0.05(s,9H)
【００５０】
【発明の効果】
本発明によれば、２３Ｓ−ビタミンＤ誘導体の合成中間体として有用なヒドロインダン−４−オール誘導体（Ｉ）および該化合物の高立体選択的製造方法が提供される。
Claims (2)
- 下記一般式（Ｉ）
で示されるヒドロインダン−４−オール誘導体。 - 下記一般式（ＩＩ）
で示される酢酸エステル誘導体に塩基を作用させ、得られるエノレートを下記一般式（ＩＩＩ）
で示される３−（４−ヒドロキシヒドロインダン）ブタナール誘導体に作用させ、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことを特徴とする下記一般式（Ｉ）
で示されるヒドロインダン−４−オール誘導体の製造方法。
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| JP11445895A JP3712077B2 (ja) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11445895A JP3712077B2 (ja) | 1995-05-12 | 1995-05-12 | ヒドロインダン−４−オール誘導体およびその製造方法 |
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1995
- 1995-05-12 JP JP11445895A patent/JP3712077B2/ja not_active Expired - Fee Related
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