JPH0316338B2

JPH0316338B2 -

Info

Publication number: JPH0316338B2
Application number: JP57016371A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Ikawa; Saburo Sugai; Tokuji Okazaki; Mitsuya Akaboshi; Shiro Ikegami
Original assignee: OTA PHARMA
Current assignee: OTA PHARMA
Priority date: 1982-02-05
Filing date: 1982-02-05
Publication date: 1991-03-05
Also published as: JPS58134060A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
コールの新規な製造法に関するものである。

３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールのメタ
ンスルホン酸塩は医薬品、特に交感神経興奮薬と
して有用な物質であることが知られている。

従来、この化合物の製造法としては、３，４−
ジヒドロキシフエニル三級ブチルアミノメチルケ
トンの２個の水酸基をトルイル化した後、そのジ
トルイル化された化合物をエタノール中で接触還
元するか又は、メタノール中で水素化ホウ素ナト
リウムで還元するという方法が知られている。
（特公昭53−14544）しかしながら、このようなエステル化合物はエ
タノールあるいはメタノールなどの溶媒中では加
溶媒分解を受け易く、従つてこれらの還元条件の
下では、副生物の生成を避け難いなど、の欠点が
存在するため、これらの公知方法においては工業
的に実施する場合の難点といえるものであつた。

本発明者等は、別途、オキシラン誘導体の合成
に関し種々研究し、その優れた合成法を開発した
が、３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三
級ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールの製
造にあたつて、このオキシラン誘導体の合成法を
利用することにより、その優れた工業的製法を提
供することに成功した。すなわち、本発明は、容
易に入手し得る原材料或は試薬等を用いて、簡便
な操作で、かつ穏和な反応条件下に行ない得る工
程を経由し、高収率で３，４−ジ（ｐ−トルイル
オキシ）−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジ
ルアルコールを製造する方法を提供するものであ
る。

本発明の方法は、工業的見地からみるとき、極
めて価値あるものである。以下に、本発明を、さ
らに詳細に説明する。

本発明の方法における各工程の出発物質もしく
は中間体生成物となる下記式、、、、
で表わされる化合物は、いずれも本発明者等によ
り創製された新規物質であり、これらの物質は、
３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級ブ
チルアミノメチル）ベンジルアルコールの製造用
の有用な中間体物質である。

（式中Ｒは、置換又は非置換のα−アルコキシ
アルキル基又は２−オキサシクロアルキル基又は
トリアルキルシリル基を意味する。）（式中Ｒは、前述と同じ意味である。）（式中Ｒは、前述と同じ意味である。）上記式で表わされる３，４−（ジベンジルオ
キシ）スチレンオキサイドは、３，４−（ジベン
ジルオキシ）ベンズアルデヒドをメチル硫酸トリ
メチルスルホニウムと反応させることにより製造
される。この場合、あらかじめメチル硫酸トリメ
チルスルホニウムとナトリウムメトキサイドとの
混合溶液を調製し、次いで、これに３，４−（ジ
ベンジルオキシ）ベンズアルデヒドを加えるとよ
い。溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはアセトニトリルなどが用いられ、反応
温度は−20℃ないし20℃の温度範囲で行なうのが
好ましく、また反応時間は通常30分間ないし５時
間の範囲で充分である。

式で表わされる３，４−（ジベンジルオキシ）
−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
コールは、式の化合物を第三級ブチルアミンと
反応させることにより容易に製造することができ
る。

この反応においては、エタノール、アセトニト
リル、ベンゼンまたはジメチルホルムアミドなど
の溶媒を用いることができるほか、無溶媒におい
ても反応を行わせるこができる。また、反応の温
度は、通常、50℃ないし150℃の範囲で、反応時
間は、通常１日ないし４日間程度である。

式で表わされる３，４−（ジベンジルオキシ）
−α−アミノメチルベンジルアルコール誘導体
は、式で表わされる化合物を、(a)酸、例えば、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、オ
キシ塩化リン、三フツ化ホウ素等の存在下に、ビ
ニルエール化合物、例えば、２，３−ジヒドロピ
ラン、エチルビニルエーテルまたは、イソプロペ
ニルメチルエーテル等を反応させるか、もしくは
塩基物質、例えば、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン
等の存在下に、クロロメチルメチルエーテルある
いは２−メトキシエトキシクロロメタンなどのハ
ロゲノメチルエーテル誘導体を反応させるか、あ
るいは、(b)塩基、例えばピリジン、イミダゾール
またはトリエチルアミンなどの存在下に、トリメ
チルクロロシランまたは三級ブチルジメチルクロ
ロシランなどと反応させることにより容易に製造
することができる。

これらの反応においては、トルエン、ジクロロ
メタンアセトニトリル、ジメチルホルムアミドま
たはテトラヒドロフランなどを溶媒として用いる
ことができる。また、反応の温度は通常、０℃な
いし50℃の範囲で行われ、また、反応時間は通
常、１時間ないし24時間程度である。

一般式で表わされる３，４−ジヒドロキシ−
２−アミノメチルベンジルアルコール誘導体は、
化合物を木炭担持パラジウムを触媒として用い
て、接触水素化することにより製造される。この
反応は、エタノール、メタノールまたはテトラヒ
ドロフランなどを溶媒として用いて、通常、０℃
ないし室温の温度範囲で行われ、また、反応時間
は、通常、１時間ないし６時間の範囲で充分であ
る。

一般式で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイ
ルオキシ）−α−アミノメチルベンルアルコール
誘導体は、化合物を塩基物質、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、または炭酸カリウムなど
の存在下に２モル当量の塩化ｐ−トルイルと反応
させることにより製造される。この場合、溶媒と
しては不活性溶媒、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、ジクロロメタン、アセトニトリル、ピリジン
またはジメチルホルムアミドなどを用いて、通
常、０℃ないし30℃の温度範囲で行われ、また反
応時間は、通常、30分間ないし４時間の範囲で充
分である。

このようにして得られた化合物の保護基Ｒを
除去することにより、最終的に目的とする、３，
４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級ブチル
アミノメチル）ベンジルアルコールが製造され
る。この保護基の除去は、常法によるが、酸を用
いて処理する場合には、その酸としては、塩酸、
硫酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、また臭化
亜鉛などがあげられ、また使用する溶媒の例とし
ては、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸また
はジクロロメタンなどがあげられる。これらの溶
媒は所望により水との混合系として用いることも
できる。この反応は、通常、室温下、１時間ない
し10時間で充分である。

本発明方法は、安価かつ入手容易な出発原料を
用い、穏和で、しかも設定の容易な反応条件の下
で簡便な操作により行われる各工程を経由して、
目的とする３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−
α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアルコ
ールを、高収率にしかも高純度に製造することが
できるなど、工業的製法としての優れた利点を有
するものである。

以下に本発明の実施例を掲げるか、本発明は、
これら実施例に限定されるものではない。

実施例１３，４−（ジベンジルオキシ）スチレンオキサ
イドの製造ジメチル硫酸7.57ｇ（0.06モル）をアセトニト
リル20mlに溶かし、これを氷冷撹拌しながらら、
硫化ジメチル4.10ｇ（0.066モル）を加え一夜室
温放置し、メチル硫酸トリメチルスルホニウムの
アセトニトリル溶液を調製する。次いで、この溶
液を０℃に冷却し、撹拌下に、これにナトリウム
メトキサイド3.57ｇ（0.066モル）を加え、次い
で３，４−（ジベンジルオキシ）ベンズアルデヒ
ド12.74ｇ（0.04モル）をアセトニトリル20mlに
溶かした溶液を30分間を要して滴下する。そのま
ま冷却下に、１時間撹拌した後、溶媒を減圧下に
留去し、得られた残留分に水40mlとベンゼン50ml
とを加えて溶かし、有機層を分取する。この水層
をベンゼン20mlで２回抽出し、その抽出物を先の
有機層に合わせ、それを水０mlと飽和食塩水40ml
とを用いて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムを用
いて乾燥する。次いでろ過し、そのろ液を濃縮す
ると標記の化合物13.06ｇ（収率98.2％）が得ら
れた。

NMR δ_CDCl3：2.72（ｄ，ｄ，1H） 3.06（ｄ，ｄ，1H） 3.84（ｔ・like，1H） 5.23（ｓ，4H） 6.90（ｍ，3H） 7.43（ｍ，10H） MS 50eV ｍ／ｅ：332（M⁺），298，241 実施例２３，４−（ジベンジルオキシ）−α−（三級ブチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコールの製造 (a) ３，４−（ジベンジルオキシ）スチレンオキ
サイド11.20ｇ（0.0337モル）を第三級ブチル
アミン24.65ｇ（0.337モル）に溶かし、封管中
で65℃で３日間、撹拌する。反応生成物中の過
剰の第三級ブチルアミンを常圧で留去し、得ら
れた残留物をアセトニトリル20mlより再結晶す
ると、標記の化合物11.06ｇ（収率80.9％）が
得られた。

融点94.0〜95.0℃ NMR δ_CDCl3：1.04（ｓ，9H） 2.62（ｍ，4H，D₂Oで2H消失） 4.50（ｄ，ｄ，1H） 5.10（ｓ，2H） 5.13（ｓ，2H） 6.85〜7.5（ｍ，13H） MS 70eV ｍ／ｅ405（M⁺），387，319，314，
138，91，86 元素分析値 C₂₆H₃₁NO₃ 計算値（％）Ｃ：77.01、Ｈ：7.71、Ｎ：3.45 実測値（％）Ｃ：77.14、Ｈ：7.66、Ｎ：3.23 (b) ３，４−（ジベンジルオキシ）スチレンオキ
サイド9.97ｇ（0.03モル）および第三級ブチル
アミン10.97ｇ（0.15モル）をエタノール30ml
に溶かし、封管中で60℃で24時間撹拌する。次
いで、溶媒を留去し、得られた酸留物をアセト
ニトリル20mlを用いて再結晶すると、融点93.5
〜94.9℃を示す標記の化合物7.40ｇ（収率60.8
％）が得られた。このものの諸分析データは上
記(a)で得られたもののそれと一致した。

実施例３Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−β−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）エチルアミンの製造３，４−（ジベンジルオキシ）−α−（三級ブチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコール2.03ｇ
（0.005モル）をトルエン５mlに溶かし、これにｐ
−トルエンスルホン酸1.03ｇ（0.006モル）を加
える。次いで、この溶液を０℃で撹拌下に、２，
３−ジヒドロピラン505mgをトルエン５mlに溶か
した溶液を15分間を要して滴下し、そのままさら
に２時間撹拌する。次に、これにアンモニア水10
mlを加え、有機層を分取し、水10mlで２回、飽和
食塩水10mlで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。次いで、これをろ過し、溶媒を留去し
て得られた残留物をアルミナカラムクロマトグラ
フイーにより精製すると、無色油状の標記の化合
物2.14ｇ（収率87.5％）が得られた。

NMR δ_CDCl3：1.02（ｓ，9H） 1.56（ｍ，7H） 2.75（ｄ，ｄ，2H） 3.27〜4.02（ｍ，2H） 4.27（ｍ，1H） 4.65（ｄ，ｄ，1H） 5.09（ｓ，4H） 6.75〜7.40（ｍ，13H） MS 50 eV ｍ／ｅ：489（M⁺），404，388，319，
313，91，86，85 実施例４Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−β−（２−三級ブチルジメチル
シリルオキシ）エチルアミンの製造３，４−（ジベンジルオキシ）−α−（三級ブチ
ルアミノメチル）ベンジルアルコール2.77ｇ
（0.0068モル）およびイミダゾール2.33ｇ（0.033
モル）をジクロルメタン20mlに溶かし室温で撹拌
下に三級ブチルジメチルクロロシラン2.26ｇ
（0.015モル）を添加する。そのまま５時間撹拌し
た後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製すると、
無色油状の標記の化合物2.933ｇ（収率83.0％）
が得られた。

NMR δ_CDCl3：0.22（ｓ，6H） 1.09（ｓ，9H） 1.26（ｓ，9H） 1.80（brs，1H） 2.77（ｄ，ｄ，2H） 4.70（ｄ，ｄ，1H） 5.21（ｓ，4H） 6.8〜7.45（ｍ，13H） MS 70 eV ｍ／ｅ：519（M⁺），504，462，433，
343，181，91，86 IRcm−１ NaCl：ν_NH3300 ν_O-Si1090 実施例５Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−β−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）エチルアミンの製造Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジベンジルオ
キシ）−β−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）
エチルアミン2.14ｇ（0.0044モル）を無水エタノ
ール20mlに溶かし、これに10％木炭担持パラジウ
ム0.1ｇを加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹
拌する。その後、固形物をろ別し、溶媒を留去す
ると、淡褐色無定形の標記の化合物1.36ｇ（収率
100.0％）が得られた。

NMR δ_CD3CN：1.12（ｓ，9H） 1.53（ｍ，6H） 2.84（ｄ，ｄ，2H） 3.2〜3.9（ｍ，2H） 4.36（ｍ，1H） 4.54（ｄ，ｄ，1H） 5.40（brs，3H D₂O消失） 6.75（ｍ，3H）実施例６Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−β−（三級ブチルジメチルシリルオ
キシ）エチルアミンの製造Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジベンジルオ
キシフエニル）−β−（三級ブチルジメチルシリル
オキシ）エチルアミン1.04ｇ（0.002モル）をエ
タノール10mlに溶かし、10％木炭担持パラジウム
50mgを溶かし、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌
する。次に不溶物をろ別し、ろ液を濃縮すると、
淡褐色油状物0.681ｇが得られた。このものをア
セトニトリル２mlで再結晶すると無色結晶状の標
記の化合物642mgが得られた。（収率94.7％）分解点134.3〜134.8℃ NMR δ_CD3OD：0.20（ｓ，6H） 1.03（ｓ，9H） 1.25（ｓ，9H） 2.82（ｄ，ｄ，2H） 4.73（ｄ，ｄ，1H） 6.84（ｍ，3H）実施例７Ｎ−三級ブチル−β−〔３，４−ジ（ｐ−トル
イルオキシ）フエニル〕−β−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）エチルアミンの製造Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−β−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）エチルアミン1.236ｇ（0.004モル）をピリジ
ン５mlに溶かし、０℃で撹拌下にこれに、塩化ｐ
−トルイル1.36ｇ（0.0088モル）を15分間を要し
て滴下し、そのまま３時間撹拌する。次いで、こ
れにベンゼン20mlとアンモニア水20mlとを加え、
有機層を分取し、水20mlで２回、および飽和食塩
水10mlで１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。これを、次いでろ過し、ろ液を濃縮す
ると標記の化合物2.08ｇ（収率95.4％）が得られ
た。

NMR δ_CDCl3：1.13（ｓ，9H） 1.66（ｍ，6H） 2.37（ｓ，6H） 2.86（ｄ，ｄ，2H） 3.4〜4.1（ｍ，2H） 4.51（ｍ，1H） 4.90（ｄ，ｄ，1H） 7.08〜7.97（ｍ，11H） MS 50 eV ｍ／ｅ：545（M⁺），459，426，119，
91.86 IRcm−１ NaCl：ν_C=0 1735 ν_NH 3440 実施例８Ｎ−三級ブチル−β−〔３，４−ジ（ｐ−トル
イルオキシ）フエニル〕−β−（三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチルアミンの製造Ｎ−三級ブチル−β−（３，４−ジヒドロキシ
フエニル）−β−（三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチルアミン3.39ｇ（0.01モル）およびトリ
エチルアミン3.03ｇ（0.06モル）をジクロルメタ
ン30mlに溶かし、これに、室温撹拌下で塩化ｐ−
トルイル3.09ｇ（0.02モル）をジクロルメタン10
mlに溶かした溶液を20分間を要して滴下する。そ
のまま２時間撹拌した後、水20mlで３回洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。これを次いでろ
過し、ろ液を濃縮すると標記の化合物5.76ｇ（収
率100.0％）が得られた。

NMR δ_CDCl3：0.17（ｓ，6H） 0.98（ｓ，9H） 1.14（ｓ，9H） 1.90（brs，1H）D₂O消失 2.37（ｓ，6H） 2.80（ｄ，ｄ，2H） 4.87（ｄ，ｄ，1H） 7.10〜8.04（ｍ，11H） MS 50 eV ｍ／ｅ：575（M⁺），560，519，489，
371，313，119，91，86，57 IRcm−１ NaCl：ν_C=01738 ν_NH 3440 実施例９３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）−α−（三級
ブチルアミノメチル）ベンジルアルコールの製
造 (a) 実施例７で得られたＮ−級ブチル−β−〔３，
４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）フエニル〕−β
−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル
アミン2.08ｇ0.0038モル）をアセトン10mlと10
％塩酸５mlとの混合溶液に溶かし、室温で３時
間撹拌する。この溶液にベンゼン20mlおよび10
％炭酸カリウム水溶液20mlを加え、有機層を分
取する。有機層を水20mlで２回、飽和食塩水で
１回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。これを、次いでろ過し、ろ液を濃縮すると
標記の化合物1.72ｇ（収率98.2％）が得られ
た。

NMR δ_CDCl3：1.09（ｓ，9H） 2.31（ｓ，6H） 2.75（ｄ，ｄ，2H） 3.62（brs，2H，D₂O消失） 4.68（ｄ，ｄ，1H） 7.05〜7.98（ｍ，11H） MS 50 eV ｍ／ｅ：461（M⁺），443，361，326，
191，136，119，91，86 IRcm−１ NaCl：ν_C=0 1735 元素分析値 C₂₈H₃₁NO₅ 計算値（％）Ｃ：72.86、Ｈ：6.77、Ｎ：3.03 実測値（％）Ｃ：72.98、Ｈ：6.93、Ｎ：2.88 (b) 実施例８で得られたＮ−三級ブチル−β−
〔３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）フエニ
ル〕〕−β−（三級ブチルジメチルシリルオキシ）
エチルアミン2.88ｇ（0.005モル）を酢酸６ml
水２mlおよびテトラヒドロフラン２mlの混合溶
媒に溶かし、室温で８時間撹拌する。この溶液
を減圧下に濃縮し、残留物をベンゼン15mlおよ
び10％炭酸カリウム水溶液20mlに溶かし、ベン
ゼン層を分取する。次いで、これを水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去す
ると標記の化合物2.05ｇ（収率88.9％）が得ら
れた。この物質の諸分析データは、前記(a)で得
られたもののそれと一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１式で表わされる３，４−（ジベンジルオキシ）−α−
アミノメチルベンジルアルコール誘導体の水酸基
を保護基にて保護した後、接触水素化し、得られ
た一般式（式中、Ｒは水酸基の保護基である）で表わされる３，４−ジヒドロキシ−α−アミノ
メチルベンジルアルコール誘導体を塩化ｐ−トル
イルを用いてエステル化し、得られた一般式（式中、Ｒは前述の定義を有する）で表わされる３，４−（ジトルイルオキシ）−α−
アミノメチルベンジルアルコール誘導体の保護基
Ｒを除去することを特徴とする式で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
コールの製造法２３，４−（ジベンジルオキシ）ベンズアルデ
ヒドをメチル硫酸トリメチルスルホニウムおよび
ナトリウムメトキサイドと反応させ、得られた式
で表わされる３，４−（ジベンジルオキシ）スチ
レンオキサイドと第三級ブチルアミンとを反応さ
せ、得られた式で表わされる３，４−（ジベンジルオキシ）−α−
アミノメチルベンジルアルコール誘導体の水酸基
を保護基にて保護した後、接触水素化し、得られ
た一般式（式中、Ｒは水酸基の保護基である）で表わされる３，４−ジヒドロキシ−α−アミノ
メチルベンジルアルコール誘導体を塩化ｐ−トル
イルを用いてエステル化し、得られた一般式（式中、Ｒは前述の定義を有する）で表わされる３，４−（ジトルイルオキシ）−α−
アミノメチルベンジルアルコール誘導体の保護基
Ｒを除去することを特徴とする式で表わされる３，４−ジ（ｐ−トルイルオキシ）
−α−（三級ブチルアミノメチル）ベンジルアル
コールの製造法。