CZ91499A3 - Způsob přípravy ekteinascidinových sloučenin - Google Patents

Description

Způsob přípravy sloučenin ekteinascidinu

Oblast techniky

Práce na tomto vynálezu byla zčásti finančně podporována ze strany National Institutes of Health National Science Foundation. Z toho důvodu je vláda Spojených Států držitelem jistých práv vůči tomuto vynálezu.

Tento vynález se týká způsobu syntézy sloučenin ekteinascidinu a příbuzných sloučenin jako jsou saframyciny.

Dosavadní stav techniky

V jednom zvláště výhodném provedení představuje tento vynález způsob syntézy ekteinascidinu 743 (l)¹, a nadací

mimořádně účinného a těžko dostupného protinádorového léku z mořských zdrojů, s nímž mají být po nashromáždění dostatečného množství prováděny klinické testy.²'³ Tento způsob přípravy lze řídit z hlediska enantiomerie a stereoizomerie, je konvergentní a krátký.

Podstata vynálezu

Výhodné provedení způsobu syntézy podle tohoto vynálezu nejlépe znázorňuje následující schéma I:

Schéma I ř*CX,0 M o

oas

/S,R, » CH_XC,H, ^7,X-0CH, ( Rj - COjCHjC.H, ( ^S, R, . Rj-H ^a.X.H

Z X - COjCH.OUCH- (£ » 2)

3, X»NHCOjCH.C,H,

i

OCX.

OCX,

13, Π » ^-fluorenyt a

COfJWyl

• · · ·

Jak přípravy (a) (b) (c) (d) (e) (f) (g) (h) je zřejmé ze schématu I má výhodný způsob syntetické ekteinascidinu 743 následující stupně:

vytvoření a,β-nenasyceného malonylesteru vzorce 2 jako směs E a Z izomérů z 2-benzyloxy-3methyl-4,5-methylendioxybenzaldehydu a allyl-2,2dimethoxyethylmalonátu;

stereospecifická konverze sloučeniny vzorce 2 na sloučeninu vzorce 3 selektivním odštěpením allylesteru, Curtiovým přesmykem a reakcí meziproduktového isokyanátu s benzylalkoholem; konverze sloučeniny vzorce 3 na sloučeninu vzorce katalytickou hydrogenací s použitím Rh[(COD)Λ,Λ-DIPAMP] ⁺BFf;

konverze sloučeniny vzorce 4 na sloučeninu vzorce štěpením acetalu, přičemž izolace výsledného aldehydu a jeho expozice vůči BF₃.Et₂O a molekulovým sítům 4 A poskytuje sloučeninu vzorce 5 s můstkovým laktonem;

konverze sloučeniny vzorce 5 s můstkovým laktonem na sloučeninu vzorce 6 s volnými aminovými a fenolickými skupinami hydrogenolýzou na 10% Pd-C;

vytvoření esteru vzorce 7 s chráněnou aaminoskupinou reakcí 3,5-bisterc.butyldimethylsilyloxy-4-methoxybenzaldehydu a methylhydrogenmalonátu;

konverze esteru vzorce 7 s chráněnou α-aminoskupinou na chirální aldehyd 8 redukcí;

spojení sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku klíčového pentacyklického meziproduktu vzorce 10 s jedním můstkem následujícícm způsobem:

• · · · k · · « · · · · « • · i ···· • · ·· > toto · • · · • · · · · · • · • · · · spojení sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku fenolického nitrilu s α-aminovou skupinou, po kterém následuje allylace kyslíku za vzniku sloučeniny obsahující allylether vzorce 9; selektivní konverze laktonu ve sloučenině vzorce 9 na laktol reakcí sloučeniny vzorce 9 s diisobutylaluminiumhydridem (diisobutylhydridoaluminiem);

desilylace laktolové sloučeniny; a cyklizace desilylované sloučeniny za vzniku pentacyklické sloučeniny vzorce 10 vnitřní Mannichovou bisanelací (bisannulation);

(i) konverze pentacyklické sloučeniny vzorce 10 na sloučeninu vzorce 11 selektivní trifluormethansulfonací nejméně blokovaného fenolického hydroxylu; po níž následuje (1) selektivní silylace primárního hydroxylu; (2) ochrana zbývající fenolické skupiny jako methoxymethyletheru; (3) dvojí deallylace; (4) redukční N-methylace; a (5) náhrada CF₃SO₃ skupinou CH₃;

(j) oxidace fenolické sloučeniny vzorce 11 způsobila, že pozičně selektivní angulární hydroxylace vedla po desilylaci ke vzniku dihydroxydienonové sloučeniny vzorce 12;

(k) vytvoření sloučeniny vzorce 13 esterifikací primární hydroxylové funkce sloučeniny vzorce 12 (S) -ří-allyloxykarbonyl-S-(9fluorenylmethyl)cysteinem;

(l) přeměna sloučeniny vzorce 13 na sloučeninu vzorce 14 s můstkovým laktonem následujícím způsobem:

(1) nejprve zreaguje sloučenina vzorce 13 se ► ·· • · • · · ·

Swernovým činidlem vzniklým in šitu; (2) následuje vznik exo-endo izomerniho chinonmethidu, (3) zruší se nadbytek Swernova činidla; (4) přidá se nadbytek W-terc.butylN',N-tetramethylguanidinu za vzniku desetičlenného laktonového můstku; a (5) přidá se nadbytek Ac₂O pro acetylaci výsledné fenoxidové skupiny;

(m) odštěpení JV-allyloxykarbonylové skupiny sloučeniny vzorce 14 a oxidace výsledného aaminolaktonu na příslušný a-ketolakton transaminací a tím vytvoření sloučeniny vzorce

15;

(n) stereospecifické vytvoření sloučeniny typu spiro(tetrahydro)isochinolinu reakcí sloučeniny vzorce 15 s 2-[3-hydroxy-4methoxyfenyl]ethylaminem;

(o) po němž následuje odštěpení methoxymethylové skupiny za vzniku Et 770, pak náhrada CN skupinou OH za vzniku sloučeniny vzorce 1, ekteinascidinu 743;

Kromě výhodného způsobu syntézy podle schématu I tento vynález nabízí i nové meziproduktové sloučeniny vhodné pro syntézu známých sloučenin typu ekteinascidinu, stejně jako analogy a deriváty těchto sloučenin. Tyto nové meziprodukty představují následující sloučeniny:

X - NHCOjCHjC.H, • · • · · ·

X a COjCrtjCHnCHj (E ♦ Z)

H, - CHjC.H,

R, - COjCHjC.H,

4* • · · · • · ·

οας

·· · · • · ·· • · · · • · · ·

Π > J-fluorenyl • · · · · * • · · · · • ·

Výhodný způsob provedení tohoto vynálezu ukazuje schéma I. Jak je z něj zřejmé a jak je podrobněji popsáno v následujících příkladech, způsob syntézy byl následující:

a,β-Nenasycený malonylester 2 se připravil jako směs E a Z izomérů z 2-benzyloxy-3-methyl-4,5methylendioxybenzaldehydu⁴³ a allyl-2,2dimethoxyethylmalonátu^4b (2 ekvivalenty pyridinu a 4 ekvivalenty octové kyseliny v C₆H₆ nebo C₇H₈ při 23 °C po dobu 18 hodin; výtěžek 99 %), následovalo selektivní odštěpení allylesteru (Et₃N-HCOOH, katalyzátor Pd(PPh₃)₄, 23 °C, 4 hod; výtěžek 94 %), Curtiův přesmyk (1,2 ekvivalenty (PhO) ₂P (0) N₃, 4 ekvivalenty Et₃N v C₇H₈ obsahujícím molekulová síta 4 A při 70 °C po dobu 2 hodin) a reakce meziproduktového isokyanátu s benzylalkoholem při 23 °C po dobu 1 hodiny, čímž stereospecificky vznikne s výtěžkem 93 % • · β · · · · ·

3.⁵

Hydrogenace 3 pomocí Rh [ (COD) R,R-DIPAMP] ⁺BF4^_ jako katylazátoru při 3 atm. a 23 °C po dobu 16 hodin poskytla 4 s výtěžkem 97 % a 96 % ee (s výhradou omylu).⁶ Štěpení acetalu 4 (10 ekvivalentů BF3.Et₂O a 10 ekvivalentů H₂O v CH₂C1₂ při 0 °C po dobu 10 minut), isolace a expozice výsledného aldehydu BF₃.Et₂O v množství 17 ekvivalentů a molekulovým sítům 4 A v CH₂C1₂ po dobu 18 hodin při 23 °C poskytla můstkový lakton 5 s výtěžkem 73 %.⁷

Hydrogenolýza 5 (1 atm. H₂, 10% Pd-C, EtOAc, 23 °C, 6 hodin) vytvořila fenol 6 s volnou aminoskupinou se 100% výtěžkem. Podobně byl připraven ester 7 s chráněnou aaminoskupinou reakcí 3,5-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-4methoxybenzaldehydu a methylhydrogenmalonátu a následnou redukcí (2 ekvivalenty diisobutylaluminiumhydridu v CH₂C1₂ při -78 °C po dobu 1 hodiny) za vzniku chirálního aldehydu 8 (výtěžek > 90 %).

Následující etapa zahrnující spojení strukturních bloků 6 a 8 a následné operace k výstavbě klíčového pentacyklického meziproduktu 10 s jedním můstkem se zahájila reakcí 6 a 8 v HOAc obsahující 25 ekvivalentů KCN po dobu 18 hodin při 23 °C z vzniku kopulovaného fenolického aaminonitrilu (61 %) a následnou O-allylací za vzniku allyletheru 9 ve výtěžku 87 % (2 ekvivalenty Cs₂CO₃ a 5 ekvivalentů allylbromidu v DMF po dobu 1 hodiny při 23 °C. Soudí se, že vycházeje z meziproduktu 10 lze synteticky připravit všechny známé sloučeniny ekteinascidinu, stejně jako jeho analogy a deriváty.

Reakce 9 s 1,2 ekvivalenty diisobutylhydridoaluminia v toluenu při 78 °C po dobu 5 hodin vedla k selektivní konverzi laktonové funkce na laktol, který byl desilylován expozicí nadbytku KF.2H₂O v CH₃OH po dobu 20 minut při 23 °C • ·

a cyklizován na pentacykl 10 vnitřní Mannichovou bisanelací pomocí 20 ekvivalentů CH₃SO₃H v CH₂C1₂ v přítomnosti molekulových sít 3 A po dobu 5 hodin při 23 °C (celkem 55% výtěžek z 9).

Po selektivní trifluormethansulfonací nejméně bráněného fenolického hydroxylu (5 ekvivalentů Tf₂NPh, Et₃N, 4,4dimethylaminopyridin (DMAP) v CH₂C1₂ po dobu 6 hodin při 23 °C s výtěžkem 72 %) následovala: (1) selektivní silylace primárního hydroxylu (nadbytkem terč.butyldifenylsilylchloridu - DMAP v CH₂C1₂ po dobu 13 hodin při 23 °C s výtěžkem 89 %), (2) ochrana zbývající fenolické skupiny ve formě methoxymethyletheru (MeOCH₂Br a i-Pr₂NEt v CH₂C1₂ po dobu 20 minut při 23 °C s výtěžkem 92 %;

(3) dvojí deallylace (Bu₃SnH, katalyzátor Cl₂Pd (PPh₃) ₂, nadbytek HOAc v CH₂C1₂ po dobu 15 minut při 23 ’C, výtěžek 100 %), (4) redukční N-methylace (nadbytek formalinu,

NaBH₃CN HOAc v CH₃CN po dobu 30 minut při 23 °C, výtěžek 95 %) , a (5) náhrada CF₃SO₃ skupinou CH₃ (nadbytek Me₄Sn,

Cl₂Pd (PPh₃) ₂, LÍCI, DMF, 80 °C, 2 hodiny) za vzniku 11 s výtěžkem 83 %.

Oxidace fenolu 11 pomocí 1,1 ekvivalentu (PhSeO)₂O v CH₂C1₂ po dobu 15 minut při 23 °C vedla k pozičně selektivní angulární hydroxylaci a po desilylaci (2 ekvivalenty Bu₄NF v THF po dobu 10 minut při 23 °C) ke vzniku dihydroxydienonu 12 (výtěžek 75 % z 11).

V poslední etapě syntézy 1 byly připojeny poslední tři kruhy ekteinascidinu 743, desetičlenný můstkový lakton a spiro(tetrahydro)isochinolinový segment, a to následujícím sledem reakcí:

Primární hydroxylová funkce 12 byla esterifikována (S)-N-allyloxykarbonyl-S-(9-fluorenylmethyl)cysteinem za použití 5 ekvivalentů 1-(3-dimethylaminopropyl)-312 ethylkarbodiimid.HCl a 5 ekvivalentů DMAP v CH2CI2 po dobu 30 minut při 23 °C za vzniku sloučeniny vzorce 13 s výtěžkem 91 %, jež byla potom v jediné reakční nádobě převedena s výtěžkem 79 % na můstkový lakton následujícími operacemi:

(1) reakce 13 se Swernovým činidlem vzniklým in šitu z nadbytku anhydridu kyseliny triflové (trifluormethansulfonové) a DMSO při -40 °C po dobu 30 min,^8a (2) přídavek i-Pr₂NEt a zahřátí na 0 °C po dobu 30 minut za vzniku exo-endo isomerního chinonmethidu,^8b (3) ukončení reakce pomocí terc.butylalkoholu (pro likvidaci nadbytečného Swernova činidla), (4) přídavek nadbytku N-terc.butylΝ' , N''-tetramethylguanidinu⁹ za účelem konverze 9fluorenylmethylthioletheru na thiolátový ion a pro stimulaci nukleofilní addice síry na chinonmethid a tím i vzniku desetičlenného můstkového laktonu a (5) přídavek nadbytku Ac₂0 pro acetylaci výsledné fenoxidové skupiny. Nallyloxykarbonylová skupina sloučeniny 14 se odštěpila (nadbytek Bu₃SnH, HOAc a katalyzátor Cl₂Pd(PPh₃)₂ v CH₂C1₂ při 23 °C během 5 minut, výtěžek 84 %) a výsledný a-aminolakton se oxidoval na příslušný α-ketolakton transaminací pomocí jodmethylátu pyridin-4-karboxaldehydu, DBU a DME v CH₂C1₂ při 23 °C po dobu 40 minut za vzniku 15 ve výtěžku 70 %. Reakce 15 s 2-[3-hydroxy-4-methoxyfenyl]ethylaminem (16) v EtOH v přítomnosti silikagelu při 23 °C stereospecificky vytvořila ve výtěžku 82 % spiro(tetrahydro)isochinolin, jemuž se potom odštěpil methoxymetyl (ΟΕ₃00₂Η-Η₂0-ΤΗΕ v poměru 4:1:1 při 23 °C po dobu 9 hodin) a skupina CN se nahradila skupinou OH (AgNO₃ v CH₃CN-H₂O při 23 °C po dobu 11 hodin) za vzniku ekteinascidinu 743 (1) ve vysokém výtěžku, v každém ohledu identického s autentickým vzorkem.¹⁰

Způsob syntézy podle tohoto vynálezu umožňuje syntézu nejen 1, ale také množství jiných členů rodiny « ·

• · · · • · ·

ekteinascidinu a jeho analogů, stejně jako poměrně jednodušších struktur jako jsou saframyciny.¹¹ Příprava a charakteristiky nových výše popsaných meziproduktů jsou níže podrobně popsány v Příkladech.

Tento vynález bude v dalším ilustrovám pomocí následujících příkladů, které pomohou tento vynález pochopit, ale není vhodné je brát jako limitující výčet.

Příklady provedení vynálezu

Způsoby syntézy

Všechny reakce se prováděly v modifikovaných Schlenkových baňkách (tvarové podobných Kjeldahlovým) vybavených kaučukovými septy pod přetlakem argonu, pokud není uvedeno jinak. Kapaliny citlivé vůči vzduchu a vlhkosti se přenášely injekčními stříkačkami a kanylami z nekorodující oceli. V případě potřeby se roztoky zbavily kyslíku opakovanými cykly evakuace a výplachu argonem (jak je uvedeno) a to více než třemi. Organické roztoky se zahušťovaly vakuovým odstředivým odpařováním při asi 25 Torr a teplotě pod 30 ’C. Flešová kolonová chromatografie se prováděla (jak uvádí Still a další) s použitím siiikagelu zrnitosti 230-400 mesh.¹² Chromatografie na tenké vrstvě (analytická i preparativní) se prováděla na skleněných deskách povlečených vrstvou siiikagelu tlouštky 0,25 mm a zrnitosti 230-400 mesh impregnovaného fluorescentním indikátorem (254 nm).

Látky

Použila se komerční činidla a rozpouštědla bez úpravy s následujícími výjimkami. Tetrahydrofuran a ethylether se vydestilovaly ze sodiumbenzofenonketylu. Dichlormethan, hexany, N,N-diisopropylethylamin, diisopropylamin, triethylamin, pyridin, toluen, benzen, TMEDA, piperidin a φφ φφφφ • ·

acetonitril se destilovaly z hydridu vápníku při 760 Torr. Molarita roztoků n-butyllithia se stanovila titračně s použitím difenyloctové kyseliny jako indikátoru (průměr ze tří stanovení) .¹³

Přístrojové vybavení

Infračervená (IR) spektra se získala s použitím spektrofotometru Nicolet 5ZDX FT-IR s polystyrenem jako standardem. Jsou uváděny tyto údaje: absorpční frekvence (cm^-1) f intenzita absorpce (s = silná, m = střední, w = slabá). Spektra protonové a uhlíkové¹³ nukleární magnetické rezonance (^XH NMR a ¹³C NMR) se získávala NMR spektrometry Bruker AM500 (500 MHz) a Bruker AM400 (400 MHz) nebo Bruker AM300 (300 MHz); chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm (stupnice d) od tetramethylsilanu na nižší hladiny a s ohledem na reziduální protium v rozpouštědle použitém při NMR (CHC13: d 7,26, C₆HD₅: d 7,20, CDHC1₂: d 5,38, CD₃COCD₂H: d 2,04, CD₂HOD: d 3,30). Uvádějí se údaje: chemický posun, multiplicita (štěpení signálu) (s = singlet, d = dublet, t = kvartet, m = multiplet a/nebo násobné rezonance - štěpení) integrace, interakční konstanta v jednotkách Hertz (Hz) a assignement. Chirální vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se prováděla přístrojem Isco 2350 vybaveným níže popsanou kolonou. Teploty tání se zjišťovaly přístrojem Fisher-John a jsou nekorigované.

Následující příklady ilustrují uvedená schémata 2-7:

• « • « • · · • to

Schéma 2 levý fragment I

OH

NiH (1.3 equlv), DMF, £1,0,

O 'C, SQ min; UOM8r(U toqulv),

OCH, n-8u(J (2.0 «quiv), ΓΜΕΟΑ (3.0 «qulv), Kx«, 0 *C, 4 h;

*C. S min; 907 ·«··

CH,

OCH, \_

C.

CHjl fS.O tquiv), -78 ‘C-.23 ’C. 1S min; «7 7.

XT

19 n-HuLI (3.0 «quiv), THF.

-30 *C. 13 h: OMF (S.O »qulv),

C, 1 h. t4?. ,,

N»H (1J *qulv), OMF, 0 ’C. «440 min: BnQr (1.S *qulv), *C, 30 min, 867. (2^1 Oly)

CHjSOjH (1.4 «qulv), CHiCI,, 0 *0. 30 min

LDA (1.0 K,uiv). EtjO, -40 “C, 1 h; COj (x>).

CH,

YV

Z3 —40 *C—.23 -C. 1 h; 767.

o

BOP Cl (15 «qutvX Et,N (S.O aquív).

OCH,

CHjCJj, 23 ’C, 1.5 h; 73 r.

o o

OCH,

OCH, ^HtYÁ

OCH, ···· • · • fl flflfl

Schéma 3 - levý fragment II

OCX, ck,<^-⁰Y^Y°^och₁ o o (1 flquiv)

Piperidin (ZO equiv), AcQH (4.0 equiv), PhH.4 Α,α-c. 20h; wx.

EljH-HCO,H p.o equiv), Pd(PPh,)₄ (cat), THF, 23 *C, 4 h; M %

(PHO)_;P(O)N, (1J equiv), EtjN (4.0 equiv), PhCH,, 4 A. 70 ‘C, 2 h; BnOH (1.S equiv), 23 'C, 1 h; 93%

Hj (45 psi). Rh((COD)77.F?-OIPAMPJ* BF₄* (cel). CHjOH, CHjCI,, 23 *C, 15 h; 97%; 95% ee

BFjOEtj (10 equiv), HjO (10 flqulv), CHjCI,. 0 -C, 10 min

BFjOEIjPS equiv),4 A, CH₂a_n 23 ’C, 1Í h; 73% ^,ř

s

Schéma 4 - pravý fragment

OCX,

TBSC1 (3.0 »qulv), E1,N (S.O «rul*), DMAP (cat),

CHjCh, 23 *C. 3 h; s&r.

OCH,

OCH,

TXSCU OTO 3

V

OCH, (PhO),P(O)N, (2.0 <qulv), EtjN (S.O ·ςυιν), PUCH,,

Olb«l-M (2.0 »qulv), CH,C1,,

--->-71 *C, I h; quant.

A moltc. »ί·ν«·. 70 ’C. 2 h; PhCHjOH (2.0 aqulv), 70 'C, h: asr.

H,(1S p»i), Rh((COD)fl.fl-OIPAMPf BF.(c3t), CHjOH, 23 Ό. 24 h; 1001’.; 98% «·

OCH,

OH

POC (2.S aqulv).

A mo<*c. »!·*·». 071,0,:23 C. 2h;99%

Monom4thy1miloftat (5.0 »qulv), plparidln (2.0 »quiv), AcOH (10 »quiv), PhCHj, 3 A moltc. «I·»·».

C, 18 h; 92%

I · · • 4 ·· 4« • 4 · · · ' • 494 · · • 4 · · · · « · I 4 ·

Schéma 5 - pentacyk1 I

OCH, «· 4« » · * *

I 4 · 4 • 4 4 ···

4 ··

CH,

(2 »qulv)

KCN (20 *qulv), AcOH, 23 'C, 3 h. »17.

(1 »quiv)

Ci,CO, (2 «qulv), jllyl bromid (5 »qulv). OMF. 23 *C, 1 h:

«77.

Dlbil-H <1.2 »quiv), PhCHj, -78 *C. 5 h

KF-2H,O (is), CHjOH. 23 *C, 20 min

CH,SO,H (20 »q),

3Á, CHjCt,, 23 'C s h; sst.

T(,NPh (2.5 tqulv), E1,N (5 ♦quív), OMAP, CH,C:„ 23 ^-C, ,S h. 727.

T9DPSCl(S ♦qulv}, DMAP (10 «qulv), CH,C1,

-C, 13 h; 897.

·· ····

Schéma 6 - pentacykl II • · ·· • * · • ·.*· • · · » φ · · • ·»« ·· • · · • · ··· • · · · • · · ·· 4·« • 9 ··

V · · · • · · · ··· ··· • Φ

99

MOUBr (10 »quiv).

DIPEA (10 »quiv), CHjCi,.

'C, 20 min; 92'.'.

<2

BUjSnH (5 »qulv). (PPh,}₂PdCI,, AcOH 20 «quiv), CHjCI,, 23 ‘C, 1S min; qu»nt.

CH,0 (xi), NxBHjCN (5 tquiv), AcOH, CHjCN, 'C, 1.S h; 951·.

SnM«< (20 tquiv), (Ph,P)iPdCI,. LICÍ (20 «qulv), DMF, >0 *C, 1 h;

r.

(PhS«O)jO (1.1 «qulv),

CH,CI_V 23 Ό. 15 min;

I2~«

» · · · · · • · • · · · · · • ··· · ···· • · · · · · • · · · · ···· * · ·· · ·¹

Schéma 7 - závěrečné stupně

(3 *qulv)

ECC-HQ (S *qu<v), □ MAP (S »quiv)

CH,Cl,. 23 'C, 30 min, 91%

1| TI^J OU1O. (·· KW» -10 X

Ϊ) (1-FT fio« nr·/1> · x

3)l-»uOH (II »q<X»>, 4 X 4| M-J-lu noo.o-nox

(ET743) • · • 0 · · • ••0 0 · 0 0· • · · · · · ¹

OH

• 0 0 0 ·’

K roztoku 17

LEVÝ FRAGMENT

Příklad 1

Methoxymethylether

NjK (U «qu(v), OMF, EljO,

X, SO mtní MOMBr (1.3 «qutv).

‘C. S min; 90% o

(10,2 g, 74,3 mmoly), 1 ekvivalent) ve směsi ethyletheru a DMF (4:1 obj., 100 ml) se při 0 °C přidala suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (57 % obj., 4,07 g, 96,6 mmolu, 1,3 ekvivalentu). Výsledná suspenze se míchala při 0 °C 35 minut a potom se po kapkách přidal bromomethylmethylether (7,89 ml, 96,6 mmolu, 1,3 ekvivalentu). Suspenze se při 0 °C míchala 5 minut a potom při 23 °C 1 hodinu, načež se nadbytečný hydrid sodný neutralizoval pomalým přidáváním methylalkoholu (5 ml) při 0 °C. Roztok se rozdělil mezi ethylacetát (500 ml) a vodu (300 ml) a potom se organická fáze promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), vysušila síranem sodným a zahustila. Zbytek se přečistil flešovou sloupcovou chromatografií (7 % ethylacetátu v hexanech), čímž se získala sloučenina 18 (13,1 g, výtěžek 90 %) jako bezbarvý olej. R_ř 0,32 (10% ethylacetát v hexanech); ¹H NMR (500 MHz, CDC13) d 6,70 (d, IH, J = 8,4 Hz, ArH) , 6,62 (d, IH, J = 2,4 Hz, ARH), 6,49 (dd, IH, J = 8,4, 2,4 Hz, ARH), 5,91 (s, 2H, ArOCH2OAr), 5,10 (s, 2H, MOM CH2) , 3,50 (s, 3H, OCH3); ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 152, 5, 148,1, 142,5, 108,5, 108,0, 101,1, 99,7, 95,5, 60, 3, 55,8, 14,1; IR (čistý film) 2990 (m) , 2847 (m), 2827 (m), 1632 (m), 1611 (m), 1502 (s), 1486 (s), 1245 (s), 1213 (s) , 1152 (s) , 1069 (s) , 1004 (s), 922 (s) cm’¹; HMRS (EI⁺) m/z: pro C₉Hi₀O₄ (M⁺) vypočteno 182.0578, nalezeno 182.0582.

Příklad 2

Methoxymethylether 19

(6,76 g, 37,1 mmolu, 1 ekvivalent) a tetramethylethylendiaminu (16,8 ml, 111 mmolu, 3,0 ekvivalenty) v hexanech (70 ml) se při 0 °C po kapkách přidal roztok n-butyllithia (1,55 M v hexanech, 72,0 ml,

74,2 mmolu, 2,0 ekvivalentu) a výsledná žlutá suspenze se

2,5 hodin míchala při 0 ’C. Po kapkách se při 0 °C přidával roztok methyljodidu (11,5 ml, 186 mmolu, 5,0 ekvivalentu) v diethyletheru (12 ml) a výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při 23 °C, načež byla reakce přerušena přidáním vody (10 ml). Reakční směs se zředila diethyletherem (500 ml), roztok obsahující produkt se postupně promyl vodou (50 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysušil se síranem sodným a zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 2% -> 3% ethylacetát v hexanech) a získala se sloučenina 19 (6,32 g, 87 %) jako bleděžlutý olej. R_f 0,31 (10% ethylacetát v hexanech); ^XH NMR (500 MHz, CDC1₃) d 6,57 (d, IH, J = 8,5 Hz, ArH), 6,51 (d, IH, J= 8,5 Hz, ArH), 5,91 (s, 2H,

ArOCH₂OAr), 5,11 (s, 2H, MOM CH₂) , 3,49 (s, 3H, OCH₃) , 2,14 (s, 3H, ArCH₃; ¹³C NMR (126 MHz, CDC1₃) d 151,0, 146,6,

141, 9, 110,7, 106,7, 104,8, 100, 9, 95,7, 56,0, 8, 9; IR • 9 uouo o

(čistý film) 2928 (w), 1479 (s), 1468 (s) , 1242 (s), 1155 (m), 1103 (s), 1068 (s), 1020 (m), 988 (m), 793 (W) cm'¹;

HMRS (EI⁺) m/z: pro C₉Hi₀O₄ (M+) vypočteno 196.0735, nalezeno 196.0729.

Přiklad 3 Aldehyd 20 o' 004.

n^uU (3.0 tquiv), THF, lj J -M -C, 13 h; OMF (S.O *qulv), *C, 1 h, MT.

-*

K roztoku 19 (7,50 g, 38,3 mmolu), 1 ekvivalent) ve směsi 1:1 obj.

diethyletheru a hexanů (70 ml) se při 0 °C přidal po kapkách roztok n-butyllithia (1,50 M v hexanech, 77,0 ml, 115 mmolu, 3,0 ekvialenty). Reakční směs se nechala ohřát na 23 °C a při této teplotě se 5 hodin míchala. Žlutá suspenze se ochladila na -10 °C a pak se přidal Af^řZ-dimethylformamid (14,7 ml, 191 mmol, 5,0 ekvivalentů). Výsledná směs se míchala 1 hodinu při -10 *C. Nadbytečná báze se neutralizovala pomalým přidáváním ledové kyseliny octové (10 ml) při -10 °C a výsledná suspenze se míchala 5 minut při 23 °C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (500 ml) a roztok obsahující produkt se postupně promýval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (400 ml), vodou (400 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (300 ml). Organická fáze se vysušila (síran sodný) a zahustila a produkt 20 vykrystalizoval z 10% ethylaeetátu v hexanech (4,05 g). Matečný louh se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (15% ethylacetát v hexanech) a poskytl dalších 1,35 g 20 (celkem 64 %) jako světležlutou pevnou látku (teplota tání

91,5 °C) . R_f 0,22 (ethylacetát v hexanech); ¹H NMR (400 MHz,

CDC1_3O) d 10,15 (s, IH, CHO), 7,13 (s, IH, ArH) , 6,03 (s, 2H, ArOCH₂OAr), 5,03 (s, 2H, MOM CH₂) , 3,59 (s, 3H, OCH₃) , 2,19 (s, 3H, ArCH₃) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 189,0, 157,0,

152, 4, 144,2, 123, 8, 113,7, 103, 3, 102, 1, 101, 3, 58,0, 9, 4; IR (čistý film) 2925 (w), 1670 (s), 1614 (w), 1473 (m), 1452 (m), 1399 (m), 1280 (m), 1155 (m), 1059 (m), 935 (s), 927 (s), 860 (m) cm'¹; HRMS (EI⁺) m/z: pro CnHi₂O₅ (M⁺) vypočteno 224.0684, nalezeno 224.0684.

Přiklad 4 Aldehyd 22

MOMO O

OH 0 rhcx,o o

2D

H CH,SO*H (1.4 *quiv), CHiCIt, 0 *C, 30 min

H NiH (1.3 »qulv), DMF. 0 *C, ch,

V—o min: θηθΓ (1.5 *quiv), *C, 30 min, (2 *ί·ρ·)

O

K roztoku 20 (3,70 g, 16,5 mmolu, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (50 ml) a vodě (1,0 ml) se při 0 °C přidala methansulfonová kyselina (1,50 ml, 22,5 mmol, 1,4 ekvivalentů). Reakční směs se potom při 0 °C neutralizovala nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a výsledná směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (400 ml) a dichlormethan (3 x 200 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily za vzniku 21 jako surového meziproduktu. K roztoku 21 v Μ,Μ-dimethylformamidu (16,0 ml) se při 0 °C přidala suspenze hydridu sodného v minerálním oleji (57 % obj., 903 mg, 21,5 mmol, 1,3 ekvivalenty) a výsledná suspenze se 40 minut míchala při 0 °C. Benzylbromid (2,94 ml, 24,8 mmol,

1,5 ekvivalentu) se při 0 °C přidal k reakční směsi a výsledná suspenze se 30 minut míchala při 23 °C. Nadbytečná báze se neutralizovala pomalým přidáváním methanolu (2,0 ml) • · «9 » · · • · · · při O °C a reakční směs se zředila ethylaeetátem (250 ml). Roztok obsahující produkt se promyl postupně vodou (200 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (200 ml), potom se vysušil (síran sodný) a zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% ethylacétát v hexanech) a získal se 22 (3,85 g, 86 %) jako viskózní sirup. Rf 0,18 (10% ethylacétát v hexanech); ¹H NMR (400 MHz, CDC13) d 10,08 (s, IH, CHO), 7,40 (m, 5H, Bn ArH), 7,12 (s, IH, ArH), 6,04 (s, 2H, ArOCH2OAr) , 4,93 (s, 2H, Bn CH2) , 1,60 (s, 3H, ArCH3); ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 188, 5, 158,3, 152, 6, 144, 1, 135, 7, 128,7, 128, 3, 123, 6, 113, 8, 103,2, 102, 1,

78,5, 11,8, 9,1; IR (čistý film) 2923 (w) , 1674 (s), 1612 (w), 1470 (m), 1420 (m), 1375 (m), 1352 (m), 1278 (s), 1170 (m), 1096 (s) , 1069 (m) cm^-1; HRMS (EI⁺) m/z: pro Ci₆H₁₄O4 (M+) vypočteno 270.0892, nalezeno 270.0892.

Přiklad 5

Monoallylmalonát 24 t_OA(1.0 ·ςυΐν). EljQ. -W 'C, 1 h: CO, («),

-40 ·Ο-,23 C. 1 (V 7«%

Roztok n-butyllithia (1,56 M v hexanech, 19,2 ml, 30,0 mmolů, 1,0 ekvivalent) se při -78 °C přidal k roztoku diisopropylaminu (5,7 ml, 39,0 mmolu, 1,3 ekvivalentu) v ethyletheru (30,0 ml).Reakční baňka se rychle přenesla na 10 minut do ledové lázně a znovu se ochladila na -78 °C. Allylacetát 23 (3,23 ml, 30,0 mmolů, 1 ekvivalent) se přidal ke studenému roztoku lithiumdiisopropylamidu a výsledný roztok se při -40 °C 1 hodinu míchal. Reakční směs se ochladila na -78 °C a k reakční směsi se přidal nadbytek pevného oxidu uhličitého, načež se ponechala 1 hodinu «

oteplit na 23 °C. Kalný roztok se zředil vodou (100 ml) a promyl ethyletherem (3 x 50 ml). Vodná vrstva se okyselila při 0 °C pomalým přidáváním koncentrované chlorovodíkové kyseliny na pH 2 a potom se extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily na surovou kyselinu 24 (3,35 g, 7 6 %) v podobě světležlutého oleje, která se dále užila bez dalšího čištění. ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 5,92 (m, IH, CH₂=CH~) ,

5,36 (m, IH, CH₂=CH-), 5,27 (m, IH, CH₂=CH-), 4,68 (dt, 2H, J = 5,7, -1 Hz, CH₂=CHCH₂-), 3,48 (s, 2H, CH₂) ; IR (neat film) 3.300-2.400 (m), 1744 (s), 1322 (m), 1156 (m) cm⁴.

Příklad 6

Allyl-2,2-dimethoxyethylmalonát 26

CM,' •w

OCH, o

OCH,

BOPCf (1.5 equiv). EljN (5.0 «quiv),

CHjCI,, 23 *C, l_Sh; nr.

'W o o

OCM, nr

K roztoku kyseliny 24 (7,50 g, 52,0 mmolů, 1,0 ekvivalent), 2,2 dimethoxyethanol (25) (5,50 g, 52,0 mmolu,

1,0 ekvivalent) a triethylaminu (36,0, 258 mmolů, 5,0 ekvivalentů) v dichlormethanu (100 ml) se přidal pevný BOPC1 (20,0 mg, 78,7 mmolu, 1,5 ekvivalentu) a výsledná suspenze se míchala 1 hodinu při 23 ’C. Reakční směs se sfiltrovala, filtrát se zředil ethylacetátem (400 ml) a produktový roztok se postupně promyl vodou (2 x 300 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (300 ml). Organická vrstva se vysušila síranem sodným a zahustila a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 20-33% ethylacetát v hexanech), čímž se získala sloučenina 26 (8,81 g, výtěžek 73 %) jako bezbarvá kapalina. R_f 0,26 (25% ethylacetát v hexanech); ^XH NMR (300 MHz, CDC1₃) d 5,91 (m, • · • · · · • · · ·

IH, CH₂=CH-), 5,34 (m, IH, CH₂=CH-), 5,26 (m, IH, CH₂=CH-) , 4,64 (dt, 2H, J = 5,6, -1 Hz, CH₂=CHCH₂-), 4,58 (t, IH, J = 5,3 Hz, CH(OCH₃)₂, 4,17(d, 2H, J= 5,3 Hz, CH₂CH (OCH₃) ₂), 3,46 (s, 2H, CH₂), 3,39 (s, 6H, OCH₃) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 166,0, 165, 9, 131, 5, 118,7, 101, 0, 66, 0, 63, 8, 53, 9, 41,2; FTIR (čistý film) 2955 (m), 1757 (s), 1738 (s), 1447 (m), 1412 (m), 1367 (s), 1340 (s), 1323 (s), 1276 (s), 1193 (s), 1134 (s), 1102 (s), 1078 (s) , 1046 (s) cm'¹; HRMS (CI⁺) m/z: pro CioH20N0₆ (M + NH) / vypočteno 250.1291, nalezeno 250.1296.

Přiklad 7 a, β-Nenasycený diester 2 mcH,o 'VY

OCH,

OCH,

V20 (1 rquiv)

Piperidin· (2.0 iqutv), AcOH (4.0 «quivj,

PhH, 4 A. 23 'C.

215 h; 9ÍT.

r*CH,0

CH,

(1.1 aqutv)

Ke směsi aldehydu 20 (3,84 g, 14,2 mrnolu, 1,1 ekvivalentu), piperidinu (2,80 ml, 28,4 mrnolu, 2,0 ekvivalenty) a drcených aktivovaných molekulových sit 4 A (~6 g) v benzenu (40 ml) se po kapkách přidala ledová octová kyselina (3,25 ml, 56,8 mrnolu, 4,0 ekvivalenty) a výsledná suspenze se 18 hodin míchala při 23 °C. Následovala filtrace a zahuštěni filtrátu. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 20 - 33% ethylacetát v hexanech) a získala se sloučenina 2 (6,20 g, 99 %) jako nedělitelná směs E/Z izomérů (1:3:1). R_f0,62 (10% ethylether v dichlormethanu); ¹H NMR (500 MHz, CDC1₃) d většinový izomér: 8,07 (s, IH, ArCH)), 7,38 (m, 5H, Ph-H), 6,83 (s,

IH, ArH) , 5,98 (s, 2H, ArOCH₂OAr) , 5,75 (m, IH, CH₂=CH-),

5,34 (m, IH, CH₂=CH) , 5,24 (m, IH, CH₂=CH) , 4,77 (s, 2H, BnCH₂), 4,72 (m, 2H, CH₂=CHCH₂), 4,64 (t, IH, J = 5,6 Hz, • · · »

CH(OCH₃)₂), 4,32 (d, 2H, J= 5,6 Hz, CH₂CH (OCH₃) ₂) , 3,41 (s, 6H, OCH₃) , 2,16 (s, 3H, ArCH₃) , menšinový izomér: 8,06 (s, IH, ArCH)), 7,38 (m, 5H, Ph-H) , 6,76 (s, IH, ArH), 5,98 (s, 2H, ArOCH₂OAr) , 5,73 (m, IH, CH₂=CH-), 5,38 (m, IH, CH₂=CH) , 5,28(m, IH, CH₂=CH) , 4,77 (s, 2H, BnCH₂) , 4,78 (m, 2H, CH₂=CHCH₂), 4,59 (t, IH, J= 5,6 Hz, CH(OCH₃)₂), 4,23 (d, 2H, J= 5,6 Hz, CH₂CH(OCH₃)₂) , 3,40 (s, 6H, OCH₃) , 2,16 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 166, 3, 166,2, 163, 9,

163, 8,	153, 5,	149, 5, 143, 6, 139, 1,	139, 0, 136, 3, 131, 8,
131,4,	128,6,	128, 4, 123, 6, 119, 4,	119,1, 118,2, 114,1,
104,7,	104,6,	101,7, 101,2, 101,0,	77,5, 77,4, 66,2, 65	,8,
63,9,	63,8, 53	,9, 53,8, 14,1, 9,3;	IR (čistý film) 2928	(w) ,
1732 (	s), 1609	(m), 1476 (m), 1423	(m), 1243 (s), 1217	(s),
1186 (	s), 1096	(s), 1079 (s) cm'1;	HRMS (FAB+) m/z: pro
C26H28O9Na(MNa+)	vypočteno 507.1631,	nalezeno 507.1640.

Příklad 8 a, β-Nenasycená kyselina 27

K roztoku 2 (6,20 g, 12,8 mmolu, 1 ekvivalent) v tetrahydrofuranu (30 ml) se postupně přidal roztok triethylamoniumformátu (1 M v tetrahydrofuranu, 38,4 ml, 38,4 mmolu, 3,0 ekvivalenty) a pevné tetrakis(triphenylfosfin)palladium (120 mg) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 23 °C. Všechny těkavé složky se vakuově oddestilovaly a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% methylalkohol v dichlormethanu) a získala se sloučenina 27 jako žlutý olej » ♦ · • · • · · ·

(5,33 g, výtěžek 94 %), což je směs E/Z izomérů (4:1). R_f 0,21 (10% methylalkohol v dichlormethanu); NMR (500 MHz, CDC1₃) d většinový izomér: 8,19 (s, IH, ArCH)), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 6,82 (s, IH, ArH), 6,00 (s, 2H, ArOCH₂OAr) , 4,78 (s, 2H, BnCH₂), 4,61 (t, IH, J=5,8 Hz, CH(OCH₃)₂), 4,29 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO₂CH₂), 3,40 (s, 6H, OCH₃) , 2,15 (s, 3H, ArCH₃) , menšinový izomér: 8,21 (s, IH, ArCH)), 7,40 (m, 5H, Ph-H), 7,13 (s, IH, ArH), 5,96 (s, 2H, ArOCH₂OAr) , 4,78 (s, 2H, BnCH₂), 4,59 (t, IH, J=5,8 Hz, CH(OCH₃)₂), 4,24 (d, 2H, J = 5,8 Hz, CO₂CH₂), 3,38 (s, 6H, OCH₃) , 2,15 (s, 3H, ArCH₃) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 169,3, 168,9, 163, 9, 166,3, 164,8, 153,8, 149, 9, 143, 6, 143, 5, 141, 6, 141, 4, 136,1, 135, 9,

128,7, 128,5, 122,0, 121,5, 119,2, 119, 1, 114,0, 113,8,

105,2, 104,7, 101,7, 101,0, 100, 9, 77, 6, 77,5, 63, 9, 63,7,

53,9, 53,8, 53,3, 5,3, 9,2; (čistý film) 3500-2500 (m), 2958 (m), 1735 (s), 1701 (s), 1608 (m), 1476 (s), 1423 (s), 1258 (s), 1218 (m), 1188 (s), 1135 (m) , 1096 (s) cm^-1; HRMS (EI⁺) m/z: 444 (M*) .

Příklad 9 Benzylkarbamát 3

OCH,

OCH, (PhOhP(O)Nj (1J tquiv), EUN (4.0 *qulv)₍ PhCHj, 4 A, 70 C, 3 h:

>

BnOH (1.5 «qui*). 23 *C, 1 hj W rhcx,o

OCH, ocM,m

Ke směsi 27 (5,32 g, 11,2 mmolu, 1 ekvivalent), triěthylaminú (6,24 ml, 44,8 mmolu, 4,0 ekvivalenty) a drcených aktivovaných molekulových sít 4 A (~20 g) v toluenu (53 ml) se přidal difenylfosforylazid (3,10 ml, 14,4 mmolu, 1,2 ekvivalentu) a výsledná suspenze se 2 hodiny zahřívala na 70 °C. Reakční směs se ochladila na 23 °C a pak se přidal benzylalkohol (1,73 ml, 16,8 mmolu, 1,5 ekvivalentu). Suspenze se 1 hodinu míchala při 23 °C, sfiltrovala a filtrát se zahustil. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 20 —> 50% ethylacetát v hexanech), čímž se získala sloučenina 3 (5,90 g, výtěžek 93 %) jako bleděžlutá pevná látka (teplota tání 102-103 °C). R_f 0,25 (33% ethylacetát v hexanech); ³H NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,40 (ra, IH, Ph-H & ArCH), 6,92 (s, IH, ArH), 6,70 (s(br),

IH, NH), 5,99 (s, 2H, ArOCH₂OAr) , 5,10 (s, 2H, Cbz CH₂) , 4,70 (m(br), 2H, Bn CH₂) , 4,58 (t (br) , IH, J = neurčeno,

CH(OCH₃)₂), 4,23 (d(br), 2H, J = neurčeno, CO₂CH₂CH) , 3,39 (s, 6H, OCH₃) , 2,18 (s, 3H, ArCH₃) , konfigurace Z ověřena 5,8% NOE Ar-H po ozáření N-H; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) , d

165,0,	151,7,	148,1, 143,4,	136,3,	135, 9, 128,6, 128,	5,
128,4,	128,3,	128, 1, 126,3,	123,6,	120,1, 113, 9, 105,	0,
101,5,	101,1,	67,3, 64,0, 53	3, 9,	4; IR (čistý film)	3350
(w, br)	, 2940	(w), 1718 (s),	1498	(m), 1473 (m), 1423	(m),

1247 (s), 1193 (s) , 1130 (m) , 1094 (s), 1069 (m) cm¹; HRMS (FAB⁺) m/z: vypočteno pro C3oH₃₁N0₉Na (MNa⁺) 572.1896, nalezeno 572.1909.

Příklad 10

Aminokyselina s chráněným aminem 4 r*CM_to

OCX,

O \—o

H, (45 CHjOH, CHtCI,. 23 »C Rft((COOyWXPAMPr BFr (al), h; 97%: 96% ··

CH,

OCX,

Roztok 3 (800 mg, 1,46 mmolu, 1 ekvivalent) a Rh [ (COD) R_ZR-DIP7\MP]⁺BF₄ (20 mg) ve směsi methylalkoholu a dichlormethanu (10:1 (obj.), 11,0 ml) se umístily ve vysokotlakém Parrově reaktoru a vypláchly vodíkem (5 x 50

• · psi). Roztok se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 33 -> 50% ethylacetát v hexanech) a získala se 4 (774 g, výtěžek 97 %) jako bílá pevná látka (teplota tání 93, 5-94,0 °C) . R_f0,25 (33% ethylacetát v hexanech); s výhradou možné chyby (ee) : 96% (HPLC Chiracel OD, 10% isopropylalkohol v hexanech); [a]_D ²³ - 1,9 ° (c = 0,67, CH2C12) ; ³H NMR (500 MHz, CDC13) d 7,36 (m, 10H, Ph-H), 6,50 (s, IH, ArH), 5,92 (s, 2H, ArOCH₂OAr), 5,75 (d, IH, J= 7,8 Hz, NH) , 5,03 (s, 2H, CbzCH₂), 4,76 (s, 2H, Bn CH₂) , 4,53 (m, IH, CHCO₂) , 4,46 (t, IH, J= 5,6 Hz, CH(OCH₃)₂, 4,09 (m, 2H, CO₂CH₂CH), 3,35(s,

6H, OCH₃), 3,06 (dd, IH, J= 4,7, 13,4 Hz, ArCH₂) , 2,94 (dd, IH, J = 7,6, 13,4 Hz, ArCH₂) , 2,20 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (126 MHz, CDC1₃) d 171,3, 155,8, 150, 5, 146,2, 143,3, 136,8, 136,5, 128,5, 128,4, 128,1, 127, 9, 127,8, 121,2, 113, 6,

107, 1, 101,2, 101, 1, 75,4, 66,6, 63,6, 55,2, 53, 9, 53,8, 32,7, 9,7; IR (čistý film) 3390 (w), 2949 (w), 1724 (s),

1500 (m), 1476 (s), 1213 (m), 1034 (m), 1091 (s) , 1027 (m) cm^-1; HRMS (EI⁺) m/z: pro C₃₀H₃₃NO₉ (M⁺) vypočteno 551.2153, nalezeno 551.2159.

Příklad 11 Aldehyd 28

CH,Ch. 0 10 mm (10 equiv), H^O (10 «quiv)<

K roztoku 4 (175 mg, 0,318 mmolů, 1 ekvivalent) a vody (57 ml, 3,18 mmolů, 10,0 ekvivalentů) v dichlormethanu (10,0 ml) se při 0 °C přidal etherát fluoridu boritého (392 ml, 3,18 mraolu, 10,0 ekvivalentů) a výsledný roztok se míchal • ♦

Φ φ φ · minut při této teplotě. Lewisova kyselina se neutralizovala pomalým přidáváním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (10,0 ml) a výsledná směs se potom rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (80 ml) a dichlormethanu (40 ml). Vodná fáze se v dalším extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily, čímž se získal surový aldehyd 28 dostatečné čistoty. R_f 0,24 (50% ethylacetát v hexanech); ^XH NMR (500

MHz, CDC13) d 9,44 (s, IH, CHO), 7,32	(m,	10H,	Ph-H), 6,50
(s, IH, ArH), 5,95 (s, 2H, ArOCH2OAr) ,	5,72	(d,	IH, J = 7,4
Hz, NH), 5,07 (d, IH, J= 10,7 Hz, CbzCH2) ,	5,02	(d, IH, J =
10,7 Hz, CbzCH2), 4,78 (d, IH, J = 10,2	Bn	CH2),	4,74 (d, IH,
J = 10,2 Bn CH2), 4,58 (m, IH, CHCO2), -	4,53	(d,	IH, J = 16,8
Hz, CH2CHO) , 4,48 (d, IH, J = 16,8 Hz,	CH2CHO) ,	3,04(m, 2H,
ArCH2) , 2,20 (s, 3H, ArCH3) , 3, 35 (s, 6H,	OCH3), 3,	06 (dd, IH,
J = 4,7, 13,4 Hz, ArCH2), 2,94 (dd, IH,	J =	7,6,	13,4 Hz,

ArCH₂), 2,20 (s, 3H, ArCH₃); IR (čistý film) 3353 (w, br), 2913 (w), 1724 (s), 1476 (m), 1254 (m), 1215 (m), 1184 (m), 1090 (s), 1063 (m), 1027 (m) cm'¹.

Příklad 12 Lakton 5

BFrOEl, (1« »qulv),4 A. CHjClj, 23 *C. 11 h; 73%

Etherát fluoridu boritého (640 ml, 5,20 mmolu, 16,4 ekvivalentů) se při 0 °C přidal ke směsi surového aldehydu 28 (0,318 mmolu, 1 ekvivalent) a drcených aktivovaných molekulových sít A 4 (2,8 g) v dichlormethanu (32 ml) a • · • · ·· · · • · · ···· ·· výsledná suspenze se míchala při 23 °C 18 hodin. Reakce se ukončila přidáním nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a směs se rozdělila. Vodná vrstva se potom extrahovala ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické vrstvy se sušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 0 -> 5% ethylacetát v dichlormethanu) a poskytl 5 (113 mg, 73 %) jako bílou pevnou látku (teplota tání 53-55 °C) . R_f0,19 (dichlormethan); [a]_D ²³ - 9,8 ^e (c = 0,40, CH2C12); ³H NMR (500 MHz, CDC13 55 °C) d 7,38 (m, 10H, Ph-H), 6,00 (s, IH, ArOCH₂OAr) , 5,97 (s, IH, ArOCH₂OAr), 5,49 (m (br) , IH, ArCH) , 5,19 (m, 3H, CbzCH₂ & CHCO₂), 4,72 (m, 3H, Bn CH₂ & CO₂CH₂) , 4,43 (d, IH, J = 10,4 Hz, CO₂CH₂), 3,18 (m, IH, ArCH₂) , 2,98 (m, IH, ArCH₂) , 2,18 (s, 3H, ArCH₃); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 167,8, 153,1,

149, 9, 145, 3, 139, 3, 136, 8, 135, 4, 128, 5, 128,4, 128, 3,

128,1, 127,6, 118,5, 118, 1, 114,0, 113,8, 111,5, 101, 6,

74,6, 73, 4, 67, 9, 52,8, 52, 1, 45,4, 44, 5, 28, 1, 27, 6, 9,3;

IR (čistý film) 2920 (w), 1747 (s), 1710 (s), 1455 (s), 1432 (s), 1321 (m), 1299 (s), 1230 (m), 1163 (m), 1096 (s), 1058 (m), 1042 (m) cm¹; HRMS (EI⁺) m/z: pro C₂₈H₂₅NO7 (M⁺) vypočteno 487.1629, nalezeno 487.1628.

Příklad 13 Aminofenol 6

Směs laktonu 5 (240 mg, 0,493 mmolu, 1 ekvivalent) a 10% palladium na uhlíku (20 mg) v ethylacetátu (10,0 ml) se • to ** • · · · •9 ···* ··· ··· pod vodíkem (tlak 1 atm.) míchala při 23 °C 6 hodin. Reakční směs se sfiltrovala a filtrát se zahustil, čímž se získal 6 (131 mg, výtěžek kvantitativní) jako bezbarvý film. Rf 0,20 (ethylacetát); ^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 5,94 (d, IH, J - 1Hz, OCH₂O) , 5,91 (d, IH, J - 1Hz, OCH₂O) , 4,76 (dd, IH, J = 3,7, 10,6 Hz, CH₂O₂C), 4,43 (d, IH, J= 10,6 Hz, CH₂O₂C) , 4,38 (d,

IH,	J = 3,7 Hz, ArCH), 4,29	(d (br), IH, J =	6,2 Hz,	CHCO2) ,
3, 00	(dd,	IH,	J = 1,1, 16,9	Hz, ArCH2), 2,91	(dd, IH,	J =
6,2,	16, 9	Hz,	ArCH2); FTIR (	^čistý film) 3360	(w, br),	2951
(w),	1731	(s),	1461 (s), 1432 (s), 1241 (m),	1117 (m)	, 1096

(s), 1076 (m), 1094 (s), 1048 (s), 1025 (m) cm^-1; HRMS (EI⁺) m/z: vypočteno pro Ci₃Hi₃NO₅ (M⁺) 263.0794, nalezeno 263.0802.

PRAVÝ FRAGMENT

OCH,

TIS < OTBS

Příklad 14 Kyselina 33

	OCH,
Monom ethylmalonala (5.0 aquiv), piptoridlne	T® °T 3 0
(2.0 »quiv), AcOH (10 «qulv), PhCHj. 3 A molte. «Ι·»·ι,	M
23 ’C. 1 h:	OCH,
	33

Piperidin (1,01 ml, 10,2 mmolu, 2,0 ekvivalenty) se přidal k suspenzi 32 (2,02 g, 5,10 mmolu, 1 ekvivalent), monomethylmalonátu (3,01 g, 25,5 mmolu, 5,0 ekvivalentů), octové kyselině (2,92 ml, 51,0 mmolu, 10,0 ekvivalentu) a drceným aktivovaným molekulovým sítům 3 A (~12 g) v toluenu (25,0 ml) a výsledná suspenze se míchala 18 hodin při 23 ’C. Reakční směs se sfiltrovala, dobře promyla ethyacetátem (100 ml). Filtrát se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (4% methylalkohol v dichlormethanu) za vzniku kyseliny 33 (2,32 g, 92 %) a nedělitelné směsi flfl flfl • fl flflfl flfl flflfl izomérů E/Z. R_f 0,42 (10% methylalkohol v dichlormethanu); ^rH

NMR (500 MHz, CDC1₃) d (většinový ízomér) 7,71 (s, ÍH,

ArCH), 6,83 (s, 2H, ArCH) , 6,83 (s, 2H, ArH), 3,90 (s, 3H, OCH₃), 3,75 (s, 3H, OCH₃), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH₃) , d (menšinový ízomér) 7,7 (s, ÍH, ArCH), 6,65 (s, 2H, ArH), 3,81 (s, 3H, OCH₃) , 3,77 (s, 3H, OCH₃) , 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,18 (s, 12H, SiCH₃) ; ¹³C NMR (126 MHz, CDC13) d 169, 9, 165, 3, 150,0, 145, 8, 144,5, 127, 4, 122,5, 116,8, 60,0, 52,8, 25,6, 18,2, -4,7; IR (čistý film) 3600 2600 (m, br), 2955 (s), 1741 (s) , 1713 (s), 1569 (s), 1493 (s), 1253 (s), 1219 (m) , 1096 (s) , 864 (s) cm¹; HRMS (FAB) m/z: vypočteno pro C24H39O₇SÍ2 (M-H~) 3.07 94, nalezeno

263.0802.

Příklad 15 Benzylkarbamát 34

OCX,

OTBS

	OCX,
(PhOhP(O)N, (2.0 squiv), EljN (S.0 «qulv), PhCHj.	tbsq^
4 A molsi. si f o J. 70 ’C, 2 h; PhCHlOH (2.0 squiv), 70 *C, 1 Iq 49%	H 0 ✓ 0*	OCX, 34

K suspenzi 33 (3,35 g, 6,75 mmolu, 1 ekvivalent), triethýlaminu (4,71 ml, 33,8 mmolu, 5,0 ekvivalentu) a drcených aktivovaných molekulových sít 3 A (~15 g) v toluenu (50 ml) se přidal difenylfosforylazid (2,90 ml, 13,5 mmolu, 2,0 ekvivalenty) a výsledná směs se zahřívala 2 hodiny na 70 °C. Potom se k reakční směsi přidal benzylalkohol (1,40 ml, 13,5 mmolu, 2,0 ekvivalenty) a suspenze se 1 hodinu míchala při 70 ’C. Následovala filtrace, promytí ethylacetátem (100 ml) a zahuštění filtrátu. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (10% ethylacetát v hexanu) a poskytl 34 jako světležlutý olej (3,62 g, výtěžek 89 %.) Rf

0,53 (25% ethylacetát v hexanu); ³H NMR (500 MHz, CDCI3) d 7,34 (m, 5H, CbzArH), 7,18 (s, IH, ArCH), 6,77 (s, 2H, ArH), 6,14 (s (br), IH, NH) , 5,13 (s, 2H, CbzCH2) , 3,81 (s (br) , 3H, OCH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 1,00 (s, 18H, t-butyl), 0,16 (s, 12H, SiCH3) , konfigurace Z ověřena 11,6% NOE ArH po iradiaci NH; ¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 165,8, 149, 8, 144,4, 135,8, 132,5, 130,0, 128,5, 128, 4, 128,2, 126,1, 123, 4, 120,2, 116,4, 67,6, 60,0, 52,5, 25,7, 18, 3, -4,7; IR (čistý film) 3500 (w, br), 2951 (m), 1723 (s), 1567 (m), 1493 (s), 1424 (m), 1289 (s), 1259 (s) , 1122 (s) , 1006 (w), 829 (s) cm^-1; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₃iH4₈NO₇SI₂ (MH⁺) vypočteno 602.2969, nalezeno 602.2993.

Příklad 16

Chráněná aminokyselina 35

Hj(4S p»0, Rh((COOJ/?.flOIPAMP]- BFricit), CHjOH, 23 -C, 24 h; 100%; »«% ,<

Roztok 34 (6,00 g, 9,98 mmolu, 1 ekvivalent) a Rh [ (COD) R_Z2?-DIPAMP] ⁺BFf (75 mg) ve směsi methylalkoholu a dichlormethanu (10:1 obj., 110 ml) se umístil v Parrově vysokotlakém reaktoru, který se vypláchl vodíkem (5 x 50 psi). V neprodyšně uzavřeném vodíkovém prostředí se reakční směs při 50 psi míchala 24 hodin při 23 °C. Roztok se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou ehromatografií (2,5% ethylacetát v dichlormethanu) za vzniku 35 (6,01 g, výtěžek kvantitativní) jako bezbarvý viskozní olej. Rf0,41 (20% ethylacetát v hexanu); s výhradou možné chyby: 96% (HPLC ChirlPak AD, 1% isopropylalkohol v hexanech; [a]D²³ + 30, 5 ° (c = 0,40, CH2C1₂) ; ³H NMR (400 MHz,

90 ► 0 0 I > · 9 4 • 0 0 ··<

CDC1₃) d 7,32 (m, 5H, CbzArH), 6,23 (s, 2H, ArH), 5,18 (d,

IH,	J =	8 Hz, NH)	r	5,12	(d,	IH, J = 12,	3 Hz	, Cbz CH2)	, 5,07
(d,	IH,	J = 12,3	Hz	, Cbz CH;	>), 4,59 (m,	IH,	ArCH2CH) ,	3,72
(s,	3H,	OCH3), 3,	68	(s,	3H,	OCH3), 2,95	(d,	2H, ArCH2)	, 0,98
(s,	18H,	t-butyl)	/	0,15	(s,	12H, SiCH3)	; 13C	NMR (100	MHz,

CDCI3) d 171, 9,	155,	6, 149,8,	142,1, 136,2, 130,5,	128,	5,
128,1, 115,6,	67,0,	59, 9, 54,	5, 52,2, 37, 6, 25,7,	18,3,
4,7; IR (čistý	film)	3350 (w,	br), 2931 (m), 2858	(w),	1728
(s), 1577 (m),	1496	(s), 1434	(s), 1360 (m), 1253	(s) ,	1230
(s), 1209 (m),	1091	(s), 831	(s) cm4; HRMS (FAB+)	m/z:	pro

C31H50NO7SI2 (MH⁺) vypočteno 604.3126, nalezeno 604.3103.

Přiklad 17 Aminoester 36

H,{1 atm), tor. Pd-C. EIOAc, 23 ‘C, 2 tu quant

1,00 a, 1,66 mmolů, 1 ekvivalent) a 10%

Roztok 35 ( palladium na aktivovaném dřevěném uhlí (50 mg) v ethylacetátu (40 ml) se 2 hodiny míchaly pod vodíkem při tlaku 1 atm. a teplotě 23 ^eC. Reakční směs se sfiltrovala na spádovém filtru a filtrát se zahustil a poskytl 36 (780 mg, výtěžek kvantitativní) jako vikozní olej; Rf 0,38 (50% ethylacetát v hexanu); [a]D²³ +5,7 ⁰ (c = 0,70, CH2C1₂) ; ¹H NMR

(500	MHz,	CDCI3) d 6,35 (s,	2H,	ArH), 3,71 (s,	3H,	OCH3),
3, 69	(s,	3H, OCH3), 3,67(dd,	IH,	J = 5,4, 7,9	Hz,	CHCO2CH3) ,
2, 92	(dd,	IH, J = 5,4, 13,5	Hz,	Ar CH2) , 2,71	(dd,	IH, J =
7,9,	13, 5	Hz, Ar CH2) , 1,00	(s,	9H, t-butyl),	0,19	(s, 6H,

SiCH₃) ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 175,2, 149, 6, 141,7,

132,1, 115,5, 59,8, 55,6, 51, 9, 40, 5, 25, 6, -4,7; FTIR • 9 ·· • · · 9 • 9*9 · a · 9 · « • 9 · 9 9

9·*· ·· 9* · 99 ·· 99 99 • 9 c 9 · 9 • 9 99 • 9 « 9 • · 9 ·

9« · 9 9 9

9

99 (čistý film) 2955 (m) , 2930 (m), 2858 (m) , 1743 (s), 1577 (s), 1495 (m), 1433 (m), 1356 (m), 1252 (m), 1229 (m) , 1087 (s) , 858 (s) cm^-1; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₂3H₄₃NO₅SI₂Na (MNa⁺) vypočteno 492.2578, nalezeno 492.2580.

OCK,

Příklad 18 Allylkarbamát

AHylOCOCl (2 aqulv). pyr, 23 'C, 20 min; fl3V.

K roztoku 36 (780 mg, 1,66 mmolu, 1 ekvivalent) v pyridinu (8 ml) se při 0 °C po kapkách přidal allylchloroformát (352 ml, 3,32 mmolu, 2,0 ekvivalenty), a reakce probíhala za míchání 20 minut při 23 °C. Směs se zahustila při 23 °C a zbytek se rozdělil mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy se sušily (síran sodný) a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (15% ethylacétát v hexanu) za vzniku 7 (856 mg, 93 %) jako bezbarvý olej. R_f 0,37 (20% ethylacétát v hexanu); [a]_D ²³ + 26 , 2 ° (c = 0,40, CH2C12) ; ³H NMR (400 MHz, CDC13) d 6,28 (s, 2H, ArH), 5,89 (m, IH, vinylový Η), 5,20 (d, IH, J = 10,5 Hz, vinylový Η), 5,14 (d, IH, J - 7,9 Hz, NH), 4,35 (m, 3H, allylový CH₂ a CHCOCH₃) , 3,73 (s, 3H, OCH₃) , 3,69 (s, 3H, OCH₃) , 2,94 (d, 2H, J= 9,4 Hz, ArCH₂) , 1,00 (s, 9H, t-butyl) , 0,19 (s, 6H, Si(CH₃)₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 171, 9, 149, 8, 132, 6, 130, 6, 117, 8,

115, 6, 65,8, 59, 9, 54,5, 52,3, 37, 5, 25,7, 18,3, -4,7; FTIR (čistý film) 3280 (w, br), 2955 (s), 2931 (s), 2858 (s),

1737 (s), 1716 (s), 1578 (s), 1519 (s) , 1472 (s) , 1361 (m) ,

1253 (s), 1229 (s), 1207 (m), 1092 (s), 1011 (m), 832 (s) toto ·· • to · • ··· • · · · • · · «· •to ···· • ·· • to · · to • to to • to to ·· ··· to· toto • toto to • · · · • ··· ··· to · • to toto

cm-1; HRMS (FAB+) m/z:	pro C27H47NO7SI2Na (MNa+)	vypočteno
576.2789, nalezeno 576.2789.
	Příklad 19
	Aldehyd 8
OCX,			OCX,
TBSQ^dx^.OTBS		TISO. II	X OTBS
	□ ibil-H (2 iquiv). CH,Clb
	-73 ’C, 1 h		**H
o 0 OCX,		O 0 '	* H
7		1
K roztoku 7 (850	mg, 1,54 mmolu,	1 ekvivalent) v
dichlormethaňu (85 ml)	1 se při -78 °C	přidal

diisobutylaluminiumhydrid (diisobutylhydridoaluminium) (1,5 M v toluenu, 2,05 ml, 3,08 mmolu, 2,0 ekvivalenty) a reakční směs se míchala 1 hodinu při -78 °C. Nadbytečné redukční činidlo se eliminovalo postupným přidáním methylalkoholu (700 ml), dekahydrátu síranu sodného (~5 g) a celitu (~2 g). Směs se 1 hodinu míchala při 23 °C a pak se sfiltrovala přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustil a zbytek se rozpustil v diethyletheru (150 ml). Roztok se znovu sfiltroval přes vrstvu celitu a filtrát se zahustil za vzniku surového aldehydu 8, který se ihned bez dalšího přečištění použil v kopulační reakci s 6. R_f0,33 (25% ethylacetát v hexanech); ^λΗ NMR (surový produkt)(400 MHz, CDC1₃) d 9,61 (s, IH, CHO), 6,28 (s, 2H, ArH) , 5,90 (m, IH, vinylový Η), 5,30 (dd, IH, J = 1,2, 17,2 Hz, vinylový Η), 5,21 (m, 2H, vinylový H, NH) , 4,58 (m, 3H, allylový Η) , 4,41 (m, IH, CHCHO), 3,70 (s, 3H, OCH₃) , 3,01 (dd, IH, J= 6,0, 14,4 Hz, ArCH₂), 2,94 (dd, IH, J= 6,4, 14,4 Hz, ArCH₂), 0,99 (s, 18H, Si-t-butyl), 0,15 (s, 12H, SiCH₃) .

·· ····

SYNTÉZA PENTACYKLU

Příklad 21 Aminonitril 37

K roztoku aminu 6 (123 mg, 0,467 mmolu, 1 ekvivalent) a surového aldehydu 8 (489 mg, 0,935 mmolu, 2,0 ekvivalentu) v ledové kyselině octové (5 ml) se přidal kyanid draselný (608 mg, 9,35 mmolu, 20 ekvivalentů) a výsledná směs se míchala 1 hodinu při 23 ’C. Reakční směs se zředila ethylacetátem (80 ml) a promyla postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3 x 60 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (60 ml). Organická vrstva se sušila síranem sodným a zahustila a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 15% 20% ethylacetát v hexanu), čímž poskytl 37 (159 mg) a jeho aminonitrilový epimer (67 mg) v oddělených frakcích (celkový výtěžek 61 %) . 37: R_f 0,19 (25% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ -36,8 °(c = 1,30, CH₂C1₂); NMR (400 MHz, CDC1₃) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23

°C)	6,34 (s,	ArH), 6,32 (s,	ArH) ,	6, 30	(s, ArH),	5, 98-5, 80
(m,	vinylový	H a OCH2), 5,33	(m),	5,28	(m) , 5,23	(m), 5,2 -
4,8	(m (br)),	4,63 (m), 4,57	(m) ,	4,45	(m (br)),	4,40-4,25
(m),	4,10 (m	(br)), 3,93 (m	(br) )	, 3,70	(s, OCH3)	, 3,61 (s,

OCH₃), 2,13 (s, ArCH₃), 2,08 (s, ArCH₃) , 1,00 (s, t-butyl) , 0,99 (s, t-butyl), 0,19 (s, Si(CH₃)₂), 0,11 (s, Si(CH₃)₂); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 171,3, 169,7, 169,2, 156,1, 155,5, 150, 1, 150, 0, 146, 3, 145, 1, 142,2, 142,0, 137, 9, 132, 3, • · • · · ·» • « · · ft · · • ···

132,1, 131,3, 130,7, 118,1, 117,9, 117,8, 115, 9, 115,5, 115,4, 115,2, 115,0, 110,1, 109,1, 108, 9, 107,3, 101, 4,

101, 3, 73,7, 73, 4, 66,0, 60,4, 59, 9, 59,8, 57, 1, 57,0, 55,2, 55,0, 52,0, 50,7, 47,9, 46,7, 38,2, 35,1, 31, 6, 25,7, 22, 9,

22, 6, 22, 0, 21, 0, 18, 3, 14,1, 8,7, 8,6, -4,7, -4,8; FTIR (čistý film) 3300 (m, br), 2955 (s), 2932 (s), 2858 (s),

1727 (s), 1712 (s), 1578 (m), 1495 (m), 1434 (s), 1360 (m),

1255 (s), 1233 (s), 1095 (s) , 1043 (s) , 1009 (s), 860 (s) ,

832 (s) cm*¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₄₀H₅₈N₃Oi₀SI₂ (MH⁺) vypočteno 796.3661, nalezeno 796.3661.

Příklad 22 Allylether 9

C3|C3i (2 iquiv), itiyl bromid· (S «quiv), DMF, 23 ’C, 1 h;

17**.

K roztoku aminonitrilu 37 (986 mg, 1,24 mmolu, 1 ekvivalent) v DMF (10 ml) se postupně přidal plamenem vysušený uhličitan česný (809 mg, 2,78 mmolu, 2,0 ekvivalentu) a allylbromid (537 ml, 6,20 mmolu, 5,0 ekvivalentů) a směs se 1 hodinu míchala při 23 °C.

Nadbytečná báze se neutralizovala přídavkem octové kyseliny (4 ml) a potom se směs rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (100 ml) a dichlormethan (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se sušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (20% ethylacetát v hexanu) a získal se 9 (901 mg, výtěžek 87 %) jako bezbarvý film. R_f0,41 (25% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ -40, 0 ° (c = 0,53, CH2C12) ; ^XH NMR (500 MHz, CDC13) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem • · ·· · · · · · * · · • · · · · · • · · · · ·· · • ·· ··· · · · • · · · • · · · · ·4 ·· karbamátových rotamérů při 23 ’C) 6,32 (s, ArH), 6,29 (s, ArH), 6,1-5,7 (m, vinylový H a OCH₂O), 5,41 (m, vinylový Η),

5,29	(m,	vinylový Η),	, 5,31 (m,	vinylový	H), 5,	30 -	5,	10 (m),
4,93	(m,	(br)), 4,79	(m (br)),	4,70-4,05	(m),	3,91	(m	(br)),
3,70	(s,	OCH3), 3,60	(s, OCH3),	3,42 (m),	3,19	(m),	3,	04-2,89
(m),	2,64	(m), 2,17	(s, ArCH3) ,	2,10 (s,	ArCH3)	, 1,	01	(s, t-

butyl), 0,98 Si(CH3)2); 13C	(s, t-butyl), 0,18 (s, Si(CH3)2), 0,11 (s,
NMR (100 MHz, CDC13)	d 169,3,	168,8, 156, 1,
155,4, 150,1,	150,0, 149, 9, 149,7,	145,4,	145,3, 142,2,
142, 0, 140, 4,	140,2, 133,3, 132,4,	132,1,	131,3, 130,8,
118,1, 117,9,	117,6, 117,5, 117,1,	116, 0,	115,4, 115,2,
115,0, 114,1,	113,8, 109,8, 109,2,	101,7,	101,6, 73,6, 73,5,
66,0, 59, 9, 59, 8, 57,2, 56, 9, 55,3	, 54,9,	53,4, 52,1, 50, 6,

48,2, 46,8, 38, 1, 35,13, 25,7, 25, 6, 23,5, 22,5, 18,3, 9,4,

9,3,	-4,7, -4,8; FTIR (čistý film)	3300	(m,	br), 2955	(s) ,
2932	(s), 2858 (m), 1727 (s), 1577	(m),	1494	(m), 1461	(s) ,
1434	(s), 1253 (s), 1232 (s), 1095	(s) ,	1043	(m), 1009	(m) ,

860 (m), 832 (s) cm'¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₄₃H₆₁N₃O₁₀SI₂Na (MNa⁺) vypočteno 858.3793, nalezeno 858.3220.

Příklad 23 Triol 10

K roztoku 9 (390 mg, 0,467 mmolu, 1 ekvivalent) v toluenu (50 ml) se přidal při -78 °C roztok diisobutylaluminiumhydridu (1,5 M v toluenu, 374 ml, 0,560 mmolu, 1,2 ekvivalenty) a výsledný roztok se 5 hodin míchal při -78 °C. Nadbytečné redukční činidlo se eliminovalo ···· ·· ·· • · · · * postupným pomalým přidáváním methylalkoholu (500 ml), dekahydrátu síranu sodného (~5 g) a celitu při -78 °C. Suspenze se 1 hodinu míchala při 23 °C, načež se sfiltrovala přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustil a zbytek (38) se rozpustil v methylalkoholu (4 ml).

K tomuto roztoku se přidal dihydrát fluoridu draselného (250 mg, 2,66 mmolu, 5,7 ekvivalentu) a reakce probíhala 20 minut za míchání při 23 °C. Směs se rozdělila mezi dichlormethan (50 ml) a 80% nasycený vodný roztok chloridu sodného (80 ml), načež se vodná fáze extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek (39) se rozpustil v dichlormethanu (100 ml).

K tomuto roztoku se přidala molekulová síta 3 A vysušená plamenem (6,20 g), následovala methansulfonová kyselina (531 ml, 8,21 mmolu, 20 ekvivalentů) a suspenze se 5 hodin míchala při 23 °C. Nadbytek kyseliny se neutralizoval přídavkem pyridinu (1,32 ml, 16,4 mmolu, 40 ekvivalentů) a směs se vakuově sfiltrovala, dobře promyla 10% isopropylalkoholem v dichlormethanu (4 x 20 ml). Roztok produktu se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (150 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala « · ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 60% -> 100% ethylacetát v hexanu) a získal se triol 10 ((152 mg, 55 %, 3 stupně) jako bezbarvý olej. R_f0,23 (66% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ - 4,4 °(c = 0,48, CH2C12) ; ^ΣΗ NMR (500 MHz, CDCI3) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 ’C) 6,31 (s, IH, ArH), 6,29 (s, IH, vinylový H), 5,90 (m, vinylový H, 0CH20) , 5, 60 (s, (br) , ArOH) 5,50 (s, (br), ArOH), 5,42 (m, IH), 5,39 (m, IH), 5,32-5,17 (m),

4, 91	(ni	1, IH),	4,83 (	m, IH))	, 4,62 (m), 4,20 (m) ,	4,31 (m
IH),	3,	97 (m,	2H) , 3	,83 (s,	3H, OCH3), 3,82 (s,	3H, OCH3)
3, 66	-3,	20 (m),	2,74	(m, IH,	ArCH2), 2,12 (s, 3H,	ArCH3) ,
(m,	IH,	ArCH2)	; 13C NMR (100	MHz, CDC13) d 171,3,	154,4,
153,	9,	148,7,	148,6,	148,4,	146,2, 145, 9, 145,5,	144,6,
144,	5,	139,0,	133,7,	133,6,	132, 6, 132,3, 132,0,	130,8,
130,	4,	121, 3,	120,6,	120,4,	118,8, 118,0, 117,9,	117,8,
117,	5,	117,2,	116, 3,	116,1,	115,9, 113,7, 112,5,	113,3,
112,	lr	107,7,	107,2,	106,6,	101,2, 74,4, 74,1, 6	6,8, 66,

64,3, 60, 9,	60,4,	59,0, 58, 9,	58,2,	56, 6,	52, 9, 51,4, 49,8,
49, 4, 48, 9,	46, 6,	31,0, 30,6,	30,4,	25,9,	21,0, 14,1, 9,3,;
FTIR (čistý	film)	3300 (m, br)	, 2902	(m) r	1686 (s), 1460

(s), 1432 (s), 1372 (m), 1328 (m), 1291 (m), 1264 (w), 1106 (s), 1064 (m), 1027 (m), 954 (m) cm'¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₃iH₃₃N₃O₉Na (MNa⁺) vypočteno 614.2114, nalezeno 614.2133.

Příklad 24

Aryltriflát (aryltrifluormethansulfonát) 40

• ·

K roztoku 10 (150 mg, 0,253 mmolu, 1 ekvivalent) a triethylaminu (177 ml, 1,27 mmolu, 5,0 ekvivalentu) v dichlormethanu (15 ml) se postupně přidával N-fenyltriflimid (227 mg, 0,634 mmolu, 2,5 ekvivalentu) a DMAP (1 mg) a reakce probíhala 6,5 hodin při teplotě 23 °C. Nadbytečná báze se neutralizovala přídavkem octové kyseliny (145 ml, 2,53 mmolu, 10 ekvivalentů), následoval pyridin (306 ml,

3,79 mmolu, 15 ekvivalentů). Směs se rozdělila mezi dichlormethan (50 ml) a nysycený vodný roztok chloridu sodného (80 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (60% ethylacetát v hexanu), čímž se získal 40 (132 mg, výtěžek 72 %) jako bezbarvý film. R_f 0,44 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ + 32, 3 ⁰ (c = 0,60, CH2C12); ^xH NMR (500 MHz, CDC13) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 6,65 (s, IH, ArH), 6,10 (m, IH, vinylový Η) , 5,92 (m, vinylový H, OCH₂O), 5,68 (s, ArOH) 5,57 (s, (br) ) , 5,40 (m), 5,26 (m, vinylový Η), 4,93 (m), 4,87 (m, ), 4,63 (m), 4,21 (m), 3,98 (m), 3,92 (s, 3H, OCH₃) , 3,7-3,4 (m) , 3,30 (m), 2,86 (m), 2,13 (s, 3H, ArCH₃) , 1,81 (m, IH, ArCH); ¹³C NMR

(100 MHz, CDC1	3) d 154,1,	153, 9, 148,7, 148, 5, 147,2, 146, 6,
144,8,	144,7,	141,1,	140,	9,	139, 1, 138, 9, 136, 9, 136,7,
134,2,	133,7,	132,2,	132,	1,	131,7, 129, 4, 127, 1, 123,2,
122,3,	121, 3,	121,2,	120,	lr	119,9, 119,8, 118,2, 117,6,
117,5,	117,2,	116,2,	116,	lr	112,8, 112,7, 112,3, 112,2,
112,1,	101,2,	74,4,	66,9,	66	,7, 65, 6, 65,4, 61, 9, 59,5,

59,4, 58,5, 56, 5, 49,7, 49,2, 48, 9, 48,3, 30, 9, 30,3, 25, 9,

14,1, 9,3,; FTIR (čistý film) 3350 (w, br), 2928 (w), 1694 (s), 1685 (s), 1451 (s), 1422 (s), 1319 (m), 1257 (s) , 1214

4 «« (s) , 1138 (s) , 1102 (s), 1026 (s), 989 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₃2H₃₂F₃N₃O_uSNa (MNa⁺) vypočteno 74 6.1607, nalezeno 746.1616.

Přiklad 25

Silylether

THCPSCl (S ,quiv). DMAP (10 4quiv), CMjCÍj -za *c. π h; aar.

(90 mg, 124 mmolu, 1 ekvivalent) a DMAP Lu, 10 ekvivalentů) v dichlormethanu (10

K roztoku 41 (152 mg, 1,24 mmo ml) se přidal terc.butyldifenylsilylchlorid (162 ml, 0,622 mmolu, 5,0 ekvivalentů) a roztok se 13 hodin míchal při 23 °C. Nadbytečná báze se eliminovala přídavkem octové kyseliny (150 ml)) a směs se rozdělila mezi vodu (50 ml) a dichlormethan (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily (síran sodný) a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 25%

-* 50% ethylacetát v hexanu) a získal se 41 (106 mg, výtěžek 89 %) jako bezbarvá sklovitá pevná látka. R_f 0, 66 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ +45, 2 ⁰ (c = 1,00, CH2C12) ; ^XH NMR (500 MHz, CDC13) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 °C) 5,70 (m, IH, ArH), 7,56 (m, ArH), 7,45 - 7,15 (m, ArH), 6,58 (m, IH, ArH), 6,06 (m, IH, vinylový Η) , 5,90 (m, IH, vinylový Η) , 5,80 (s, IH,

OCH₂O) , 5,13 (m, 2H, ArOH a OCH₂O) , 5,4-5,1 (m), 4,92 (m) , 4,83 (m, ) , 4,61 (m) , 4,20 (m) , 4,09 (m) , 3,92 (s, 3H, OCH₃) , 3,7-3,2 (m), 2,98 (m, IH, ArCH), 2,11 (s, 3H, ArCH₃) , 1,90 (m, IH, ArCH), 1,01 (s, t-butyl), 1,00 (s, t-butyl); ¹³C NMR (126 MHz, CDC1₃) d 171,2, 154,2, 148,6, 147, 4, 146,7, 144, 6,

144,4, 141,3,	141,2,	139,3,	139,1,	136,6,	136,4,	135,7,
134,8, 133,8,	133,0,	132,5,	132,4,	129,8,	129,7,	127,7,
122,2, 122,1,	120,5,	120,4,	119,9,	118,2,	117,6,	117,5,
117,3, 117,2,	116,9,	116,7,	112,7,	112,4,	112,1,	111,8,
101, 0, 74, 4, 69, 3, 68, 8, 66,	8, 66,	5, 65,3,	61,9,	60, 5, 60,4,
60,3, 59,3, 56	,6, 49	,8, 49,2	, 48,9	, 48,3,	31,6,	30,7, 30,0,
26,8, 26, 5, 26	,2, 26	,1, 22,6	, 21,0	, 19,0,	14,2,	14,1, 9,3,
9,2; FTIR (čistý film) 3350	(w, br), 2951	(m), 1694 (s),
1458 (m), 1451	(s) ,	1425 (s)	, 1317	(m), 1257 (m)	, 1214 (s),
1139 (s), 1110	(s),	1038 (m)	, 989	(m), 824	(m) cm1; HRMS

(FAB⁺) m/z: pro C4₈H5₀F₃N₃OiiSSiNa (MNa⁺) vypočteno 984.2785, nalezeno 984.2785.

Příklad 26

K roztoku 41 (94 mg, 0,0978 mmolů, 1 ekvivalent) a diisopropylethylaminu (340 ml, 1,96 mmolů, 20 ekvivalentů) v dichlormethanu (6 ml) se při 0 °C přidal bromomethylmethylether (80 ml, 0,978 mmolů, 10 ekvivalentů) a směs se 20 minut míchala při 23 °C. Po ukončení reakce methylalkoholem (100 ml) se směs rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrógenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 30 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (25% ethylacetát v hexanu) a získal se 42 (90 mg, 92% výtěžek) jako bezbarvý film. R_E 0,66 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ +57, 0 (c = 1,0, • · · · • · • · · · • · • ·

CH₂C1₂); ^xH NMR (400 MHz, CDC13) d (násobné a rozšířené rezonance vlivem karbamátových rotamérů při 23 ^eC) 7,6-7,1 (m, IH, ArH), 6,74 (s, IH, ArH), 6,10 (m, IH, vinylový Η) , 5,81 (s, IH, OCH2O), 5,65 (s, IH, OCH₂O) , 5,45-5,13 (m, vinylový H, OCH₂O) , 4,91 (m, IH, ) , 4,69 (m, IH) 4,59 (m, 2H), 4,16 (m, 2H) , 4,07 (m, IH) , 3,87 (m, 3H, OCH₃) , 3,733,60 (m, 4H, OCH₃ a CHOSi) , 3,4-3,2 (m, 3H, CHOSi a ArCH) , 2,97 (m, IH, ArCH₂) , 2,12 (s, 3H, ArCH₃) , 1,83 (m, IH,

7\ ν-ζ-·υ \ n m nn j- i___j---1 \ . 13/

139,3, 139,2, 135,7, 135, 3,134,8,

NMR (100	MHz,	cdci3;	1 d
142,6,	142,4,	142,	1,
133,7,	132,9,	132,	5,
127,7,	120,3,	120,	1,
116,6,	116,5,	112,	5,
74,2, 69	,2, 68	, 8, 67,0,
;, 58,1,	56,5,	50,2,	49,3,
b 26,1,	26,0,	19,0,	9,2;
s), 1426	(s),	1315	(m),

1253 (m), 1213 (s), 1140 (s), 1110 (s), 1066 (s), 1015 (s), 987 (s), 921 (s), 825 (m) cm’¹; MS (FAB⁺) m/z: pro C₅oH₅4F₃N₃Oi₂SSiNa (MNa⁺) vypočteno 1028, nalezeno 1028.

Příklad 27

BuhSnH (5 equtv). (PPhah^^Cb, AcOH 20 ·<4υιν), CH,C:_b 23 ’C. 1S mm: qu*nt.

Aminofenol

K roztoku 42 (90 mg, 0,0895 mmolů, 1 ekvivalent), octové kyseliny (102 ml, 1,79 mmolu, 20 ekvivalentů) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (5 mg) v dichlormethanu (4 ml) se přidalo tributylhydridostannium (120 ml, 0,448 mmolu, 5,0 ekvivalnt) a žlutohnědý roztok se míchal 15 minut při 23 °C. Směs se umístila v koloně naplněné silikagelem a produkt se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 50% ethylacetát v hexanu -> 100% ethylacetát) a získal se 43 (79 mg, kvantitativní výtěžek) jako bezbarvý film. R_f 0,30 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ + 34,0 (c = 1,0, CH2C12); ³H NMR (500 MHz, CDC13) d 7,59 (d,

2H, J = 9,4 Hz, ArH), 7,5-7,2 (m, 8H, ArH) , 6,76 (s, IH,

ArH) , 5,75 (s, IH, OCH₂O) , 5,61 (s, IH, OCH₂O) , 5,39 (d, IH,

J = 5,3 Hz, OCH₂O), 5,22 (d, IH, J = 5,3 Hz, OCH₂O) , 5,14 (s, IH, ArOH), 4,60 (d, IH, J= 1,1 Hz, ArCH) , 4,49 (d, IH, J = 2,3 Hz, CHCN), 4,07 (m, IH, ArCH), 3,85 (s, 3H, OCH₃) , 3,70 (s, 3H, OCH₃), 3,75-3, 40 (m, (br) ) 3,35 (dd, IH, J =

7,6, 10,2 Hz, CHOSi), 3,28 (dd, IH, J = -1, 10,2 Hz, CHOSi), 3,13 (m, 2H, ArCH₂) , 2,94 (d, IH, J= 15,9 Hz, ArCH₂) , 2,07 (s, 3H, ArCH₃) , 1,77 (dd, IH, J = 11,0, 13,6 Hz, ArCH₂) , 0,95

(S, 9H,	t-butyl); 13C	NMR (1	00 MHz,	CDC13) d 171,2, 148,4,
145,2,	144,5,	142,0,	141,2,	136,6,	135,6, 135, 3, 133,0,
132,9,	132,6,	130,8,	129,7,	127,6,	120,2, 117,9, 117,1,
116,5,	112,4,	111,7,	106,0,	100,6,	99,9, 77,2, 69,2, 61,3,

61,2, 60,4, 59, 5, 58, 1, 56,8, 49,8, 49,2, 31,0, 26,7, 26,2, 21,0, 19,0, 14,1, 8,7; FTIR (čistý film) 3,400 (w, (br)), 2.929 (m), 1488 (m), 1460 (m), 1426 (s), 1250 (m), 1213 (s), 1158 (m), 1140 (s), 1105 (s), 1034 (m), 1011 (m), 982 (m), 915 (m), 824 (m) cm¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₄₃H₄₇F₃N₃O₁₀SSiNa (MNa⁺) vypočteno 882.2704, nalezeno 882.2694.

Příklad 28

Fenol 44

*C, 1.S h: 9S^W.

CH,0 (XJ), NaSHjCN (5 ♦quiv), AcCK. CHiCN.

K roztoku 43 (79 mg, 0,0896 mmolu, 1 ekvivalent) a roztoku formalinu (600 ml) v acetonitrilu (6 ml) se přidal pevný kyanoborhydrid (kyanohydridoborium) (17 mg, 0,269 mmolu, 5,0 ekvivalentu) a roztok se 30 minut míchal při 23 °C. Přidala se kyselina octová (102 ml, 1,79 mmolu, 20 ekvivalentů) a reakce probíhala dalších 1,5 hodiny při 23 °C. Směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (40 ml) a dichlorměthan (30 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou čhromatografií (gradientová eluce: 33% —> 50% ethylacetát v hexanu) a získal se 44 (76 mg, výtěžek 95 %) jako bezbarvý film. R_f 0, 60 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ +33, 5 (c = 1,0, ΟΗζΟΙί);^ NMR (500 MHz, CDC1₃) d 7,59 (m, 2H, ArH), 7,46-7,22 (m, 8H, ArH), 6,74 (s, IH, ArH), 5,74 (d, IH, J= 1,5 Hz, OCH₂O) , 5,60 (d, IH, J= 1,5 Hz, OCH₂O) , 5,35 (d, IH, J = 5,7 Hz, OCH₂O), 5,21 (d, IH, J = 5,7 Hz, OCH₂O) , 5,01 (s, IH, ArOH), 4,89 (m, IH), 4,60 (d, IH, J = 3,0 Hz) 4,25 (m, IH), 4,11 (m, IH), 3,86 (s, 3H, OCH₃), 3,67 (s, 3H, OCH₃) , 3,39 - 3,30 (m, 3H) , 3,09 (dd, IH, J = 2,6, 15,2 Hz, ArCH₂) , 3,01 (dd, IH, J= 7,3, 18,2 Hz, ArCH₂), 2,74 (dd, IH, J = 18,2 Hz, ArCH₂) , 2,30 (s, 3H, NCH₃) , 2,05 (s, 3H, ArCH₃) ,

1,79 (dd, IH, J= 11,3, 15,2 Hz, ArCH₂) , 0,97 (s, 9H, t• flflfl • flfl · flfl butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 150,1, 145,1, 144,4, 141,8, 141,7, 136,7, 135,7, 135, 3, 133,0, 132, 6, 132,2, 129,7, 127,6, 126,8, 120, 3, 118,3, 118,0, 117,1, 116,0,

112,5, 111, 9, 106, 1, 100,7, 99, 9, 77,2, 69,3, 61,6, 61,3,

58, 9, 58,2, 56, 9, 56,8, 55, 0, 48,7, 41, 6, 26,7, 25,8, 25, 6,

19,0, 14,1, 8,7; FTIR ( film) 3,400 (w, (br)), 2.932 (m), 1466 (m), 1426 (s), 1249 (m), 1213 (s), 1156 (s), 1140 (s), 1107 (s), 1063 (m), 1035 (m), 1013 (s), 992 (s) , 976 (s),

958 (m) , 934 (m) cm¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₄₄H₄₉F₃N₃O₁₀SSi (MH⁺) vypočteno 896.2860, nalezeno 896.2872.

Příklad 29 Fenol 11

SnM«« (20 flquiv), (Ph^PJ^ťC:j. Líc; íio iquiv), CMF. 30 ’C. 1 h: 32%

CH

K roztoku 44 (17 mg, 0,0190 mmolu, 1 ekvivalent), chloridu líthného (16 mg, 0,380 mmolu, 20 ekvivalentů) a dichlorbis(trifenylfosfin)palladia (1 mg) v DMF (0,5 ml) se přidal tetramethylstannium (53 ml, 380 mmolů, 20 ekvivalentů) a hnědý roztok se míchal 2 hodiny při 23 °C. Reakční směs se rozdělila mezi vodu (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Produkt se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientově eluce: 33% - 50% ethylacetát v hexanu) a získal se 11 (14 mg, výtěžek 96 %) jako bezbarvý film. Rf 0,27 (20% ethylacetát v benzenu); [a]_D ²³ +11,2 (c = 0,55, CH2C12); ^xH NMR (400 MHz, CDC13) d 7,56 (m, 2H, ArH), 7,41-7,25 (m, 8Η, ArH), 6,67 (s, 1Η, ArH), 5,72 (d, IH, J= ·· ···· • ·

1,0 Hz, OCH₂O) , 5,58 (d, IH, J = 1,0 Hz, OCH₂O) , 5,51 (s, IH, ArOH), 5,38 (d, IH, J = 5,7 Hz, OCH₂O) , 5,16 (d, IH, J = 5,7 Hz, OCH₂O), 4,57 (s, IH, J= 2,9 Hz), 4,21 (m, IH) , 4,09 (m, IH), 3,72 (s, 3H, OCH₃) , 3,71 (s, 3H, OCH₃) , 3,68 (dd, IH, J = 2,1, 10,4 Hz), 3, 38 - 3,26 (m, 3H) , 3,11 (dd, IH, J = 2,5, 15,7 Hz, ArCH₂), 3,01 (dd, IH, J = 8,9, 17,9 Hz, ArCH₂) , 2,70 (dd, IH, J = 17,9 Hz, ArCH₂) , 2,31 (s, 3H, NCH₃) , 2,25 (s,

3H, ArCH₃), 2,06 (s, 3H, ArCH₃) , 1,89 (dd, IH, J= 12,1, 15,7 Hz, ArCH₂) , 0,90 (s, 9H, t-butyl) + 3,1% NOE ArH po iradiaci ArCH₃ ; ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 149,0, 147, 4, 145, 3,

144,3, 136, 3, 135,7, 135,4, 133,2, 130, 9, 130,5, 129, 6,

129,5, 127,5, 125,0, 118,6, 112,5, 112,1, 105,7, 100,5,

99,8, 68,5, 61,5,	59,7,	58,8,	57,7, 56,9, 56,5, 55,4,	41,7
26, 6, 26,2, 25,5,	18,9,	15,8,	14,2, 8,7; FTIR (čistý film)
3,400 (w, (br)), 2	.928	(s), 2	.855 (s), 1459 (s), 1432	(s),
1156 (m), 1106 (s)	, 1061 (m),	1046 (m), 1023 (m), 967	(m) ,
92 6 (m) cm'1; HRMS	(FAB+	) m/z:	pro C44H51N3O7SiNa (MNa+)

vypočteno 784.3394, nalezeno 784.3367.

Přiklad 30

K roztoku 11 (40 mg, 0,0525 mmolu), 1 ekvivalent) v dichlormethanu (6 ml) se přidal anhydrid kyseliny benzenseleničité (21 mg, 0,0578 mmolu, 1,1 ekvivalent) a nachový roztok se míchal 15 minut při 23 °C. Reakce se ukončila přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (6 ml) a směs se rozdělila mezi • · • · nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala ethylacetátem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 33%

50% ethylacetát v hexanu) a získal se 45 (33 mg, výtěžek 82 %) jako bezbarvý film. Rf 0,27 (50% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ +148,2 (c = 0,50, CH2C12); ³H NMR (400 MHz, CDC13) d 7,7-7,3 (m, 10H, ArH), 6,54 (s, IH, ArH), 5,28 (s, IH, OCH₂O), 5,23 (s, IH, OCH₂O) , 5,02 (d, IH, J= 5,7 Hz, OCH₂O) ,

4,99 (s, IH, J = 5,7 Hz, OCH₂O), 4,46 (d, IH, J = 2,8 Hz),

4,35 (dd, IH, J= 2,8, 14,5 Hz), 4,05-3, 95 (m, 2H) , 3,88 (m,

IH), 3,79 (m, IH), 3,63 (s, 3H, OCH₃) , 3,31 (s, 3H, OCH₃) ,

2,90 (dd, IH, J = 8,7, 17,8 Hz, ArCH₂), 2,39 (s, IH, J =

17,8 Hz, ArCH₃) , 2,23 (s, 3H, NCH₃) , 2,21 (m, IH, CH₂COH) ,

2,19 (s, 3H, ArCH₃), 2,03 (m, IH, CH₂COH) , 1,73 (s, 3H, CH₃) ,

1,10 (s, 9H, t-butyl); ¹³C NMR (100 MHz, CDC1₃) d 200, 9,

160.2, 148,6, 137,7, 135,8, 135, 6, 133,6, 132,9, 130, 5,

130.2, 129,8, 129,7, 129,6, 129,5, 127,7, 127, 6, 127, 5,

125,1, 124,4, 117,2, 113,5, 100,2, 99,1, 77,2, 72, 9, 64,3,

60,3, 59,7, 59, 6, 58,9, 57,7, 56,8, 56,5, 56,2, 55,3, 55,2, 42, 6, 41, 6, 41, 3, 35, 6, 26, 9, 25, 8, 25, 6, 21,0, 19, 4, 19, 0,

15,8	, 14,2, 7,0; FTIR (čistý film)	3500	(w,	(br)), 2929	(s),
1634	(s), 1428 (m), 1377	(m), 1346	(s) ,	1330	(s), 1232	(m),
1145	(s), 1112 (s), 1065	(s), 1054	(s),	1034	(s), 1014	(s) ,
998	(m), 925 (s), 823 (m)	cm“1; HRMS (	FAB+)	m/z: pro

C4₄H₅₁N₃O₈SiNa (MNa⁺) vypočteno 800.3340, nalezeno 800.3313.

• · · · · · • « • · · · • ·

Příklad 31

K roztoku 45 (30 mg, 0,0386 mmolů, 1 ekvivalent) v THF (4 ml) se přidal tetrabutylamoniumfluorid (1 M roztok v tetrahydrofuranu, 77 ml, 0,0772 mmolů, 2,0 ekvivalenty) a roztok se 10 minut míchal při 23 ’C. Směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok chloridu sodného (30 ml) a ethylacetát (3 x 20 ml). Vodná vrstva se dále extrahovala dichlormethanem (2 x 20 ml) a spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily. Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 75% —> 100% ethylacetát v hexanu) a získal se 12 (19 mg, výtěžek 91 %) jako bezbarvý film. R_f 0,25 (75% ethylacetát v hexanu); [a]_D ²³ +156 , 2 (c = 0,11, CH2C12); ^XH NMR (500 MHz, CDC13) d 6,72 (s, IH, ArH), 5,86 (s, 2H, OCH₂O) , 5,12 (s, 2H, OCH₂O) , 4,10 (m, 2H), 3,92 (s, 3H, OCH₃), 3,88 (m, IH), 3,80 (m,

IH), 3,62 (m, IH) , 3,52 (s, 3H, OCH₃) , 3,34 (m, IH) , 3,04 (dd, IH, J = 7,7, 18,0 Hz, ArCH₂) , 2,68 (m, IH) , 2,62 (d,

IH, J = 18,0 Hz, ArCH₂), 2,32 (s, 3H, NCH₃) , 2,24 (s, 3H,

ArCH3) ,	2, 21	(m, IH,	CH2COH)	, 2,00	(dd, IH, J = 8,5, 15,1 Hz,
CH2COH)	, 1,80	(s, 3H,	CH3) ;	13C NMR	(100 MHz, CDC13) d 198,7,
158,9,	148,8,	148,4,	140,4,	131,3,	130,3, 125,4, 123,0,
116,9,	111,1,	104,3,	101,6,	99,4,	77,2, 70,3, 61,7, 60,5,

58,5, 58,0, 57, 6, 57,2, 55,2, 41, 6, 36, 3, 25,6, 15,7, 7,2; FTIR (čistý film) 3450 (w, (br)), 2926 (s), 1645 (s), 1417 (m), 1378 (m), 1345 (s), 1234 (m), 1157 (m), 1133 (m), 1089 (m), 1059 (m), 1038 (m), 995 (m), 970 (m), 954 (m), 924 (m) cm^-1; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₂₈H₃₃N₃O₈Na (MNa⁺) vypočteno 562.2165, nalezeno 562.2173.

ZÁVĚREČNÉ STUPNĚ Příklad 32

Ester 13

ECOHCt (S *qvriv), DMAP (S 9Cuiv)

CMjClj. 23 'C, 30 min, 31·'.

K roztoku alkoholu 12 (9,0 mg, 0,0167 mmolu, 1 ekvivalent) a kyseliny 46 (19 mg, 0,0501 mmolu, 3,0 ekvivalenty) v dichlormethanu (1,5 ml) se přidal DMAP (10 mg, 0,0835 mmolu, 5,0 ekvivalentů) a hydrochlorid l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (16 mg, 0,0835 mmolu, 5,0 ekvivalentů) a výsledná směs se míchala 1,5 hodin při 23 °C. Reakční směs se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a dichlormethan (2 x 20 ml) a vodná vrstva se dále extrahovala ethylaeetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a zahustily a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 50% -> 60% ethylacétát v hexanech) a získal se 13 (13,7 mg, výtěžek 91 %). Rf 0,15 (50% ethylacétát v hexanech); [a)_D ²³ + 2 0 0 (c = 0,2, CH₂C1₂) ;

^XH NMR (400 MHz, CDC1₃) d 7,75, (m, 2H, ArH), 7,62 (m, 2H,

ArH), 7,40 (m, 2H, ArH), 7,30 (m, 2H, ArH), 6,63 (s, IH, ArH), 5,90 (m, IH, vinylový Η), 5,74 (s, IH, OCH₂O) , 5,71 (s, IH, OCH₂O), 5,52 (d, IH, J= 8,3 Hz, NH), 5,32 (dd, IH, • · ·· 0» • · ·

J = 16,7 Hz, vinylový Η), 5,22 (d, IH, J = 10,0 Hz, vinylový Η) , 5,10 (m, 2H, OCH₂O) , 4,57 (m, 2H) , 4,50 (m, IH) , 4,23 (dd, IH, J= 6,2, 11,2 Hz), 4,04 (m, IH) , 4,00 (dd, IH, J = 2,5, 13,3 Hz), 3,93 (m, IH) , 3,84 (m, 3H, OCH₃) , 3,49 (s, 3H,

OCH₃) , 3,24 (m, IH) , 3, 08 (m, 3H) , 2,95 (m, 3H) , 2,44 (d, IH, J = 18,1 Hz), 2,36 (dd, IH, J = 5,8, 15,0 Hz), 2,25 (s, 3H, NCH₃), 2,20 (s, 3H, ArCH₃), 1,83 (dd, IH, J= 9,4, 15,0 Hz, C(OH)-CH), 1,78 (s, 3H, CH₃) ; ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d

198,7,	170,	6,	158,4,	155, 8,	149,0,	148,9,	146,1,	142,8,
141,4,	133,	o,	131, 5,	130,5,	128,0,	127,4,	125, 5,	125,1,
123,4,	120,	2,	118,0,	117,6,	108,5,	104,6,	102,1,	99,7, 70,9,
66,7,	66, 3,	61	,2, 60,	4, 57,	9, 56,5,	56,0,	55,7,	54,2, 47,3,

41, 5, 37, 3, 35, 6, 25, 9, 15, 9, 7,5; FTIR (čistý film) 3400 (w, (br)), 2921 (m), 1722 (s), 1650 (s), 1448 (m), 1378 (m), 1346 (s), 1251 (m), 1234 (m), 1208 (m), 1205 (m), 1157 (m), 1133 (m) , 1054 (m) , 1040 (m) , 1033 (m) , 995 (m) cm'¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₄₉H₅₂N₄O₁₁SNa (MNa⁺) vypočteno 927.3251, nalezeno 927.3255.

Přiklad 33 Lakton 14

Π Tt,0 (li »«urv)» OUSO. (ti -JO (100 ·σν»ν\. 3 C

1·4υύΜ (II ·4υ(ν), 3 'C

-Ί-uau

NÍCH.i, Ι’ΟΟ.ςυ.νΙ.Ο c 5) Ac,o ;3 'Z

K roztoku anhydridu kyseliny triflové (trifluormethansulfonové) (8 ml, 0,0476 mmolu, 16,5 ekvivalentů) v dichlormethanu (2,6 ml) se při -78 °C přidal DMSO (18 ml, 0,254 mmolu, 88 ekvivalentů) a roztok se 15 *» ···· ·· • ΦΦΦ φ φ • φ · · φ • · · · · · · a · *·· ··« φ φ φ φ · Φ Φ «, Φ Φ minut míchal při -78 °C. K reakční směsi se po kapkách přidal roztok 13 (2,6 mg, 0,00287 mrnolu, 1 ekvivalent) v dichlormethanu (2,6 ml) a směs se míchala 45 minut při -40 °C. K zelenožluté reakční směsi se přidal diisopropylethylamin (51 ml, 0,288 mrnolu, 100 ekvivalentů) a žlutý roztok se míchal při 0 °C 45 minut, načež se nadbytek Swernova činidla eliminoval přídavkem terč.butylalkoholu (13 mg, 0,176 mrnolu, 61 ekvivalent) při 0 °C. K roztoku se přidal terc.butyltetramethylguanidin (49 ml, 0,288 mrnolu,

100 ekvivalentů) a roztok se 1,5 hodin míchal při 23 °C, přičemž se stal téměř bezbarvým. Přidal se acetanhydrid (50 ml, 0,530 mrnolu, 184 ekvivalentů) a po 1 hodině při 23 *C se reakční směs sfiltrovala pomocí krátkého sloupce naplněného silikagelem za eluce 50% ethylacetátem v hexanech. Filtrát se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: 25% -> 33% ethylacetát v hexanech) na 14 (1,7 mg, výtěžek 79 %). Rf 0,40 (50% ethylacetát v hexanech); [a]_D ²³ -6,0 (c = 0,083, CH₂C1₂); ^XH

NMR (500 MHz, CDC1₃) d 6,80, (s, IH, ArH), 6,09 (d, IH, J =

1,4 Hz, OCH₂O), 6,00 (d, IH, J= 1,4 Hz, OCH₂O), 5,93 (m, IH, vinylový Η), 5,32 (dd, IH, J = 1,4, 17,0 Hz, vinylový Η), 5,23 (d, IH, J = 9,9 Hz, vinylový Η), 5,22 (d, IH, J = 5,2 Hz, OCH₂O) , 5,14 (d, IH, J = 5,2 Hz, OCH₂O) , 5,03 (d, IH, J = 13,2 Hz), 4,83 (d, IH, J= 9,3 Hz), 4,52 (m, 3H) , 4,31 (m,

2H),	4,	24 (s,	IH), 4	,16	(m, 2H), 3,74 (s, 3H, 0CH3) , 3,56
(s,	3H,	OCH3) ,	3, 45	(m,	IH, ArCH), 3,40 (m, IH, ArCH), 2,92
(m,	IH,	ArCH),	2,29	(s,	3H, NCH3), 2,28 (s, 3H, ArCH3) , 2,22
(s,	3H,	ArCH3)	, 2,13	(m,	IH, ArCH), 2,03 (s, 3H, AcO); 13C
NMR	(126 MHz,	CD2C12)	d	170,7, 168, 9, 166, 9, 155, 6, 150,2,

59, 6, 59, 4,

148.8, 146, 1, 141, 5, 140,8, 133,5, 132,2, 130,7, 125, 3,

120.8, 118, 3, 117, 9, 113, 9, 102,6, 99,5, 66,1, 61,7, 60,0, 42, 1, 41,4, 33,2, 30,1,

57,8, 55,4, 55,0, 54,2, • 0 00 0» • 0 • 00 »

00 • » 0 · • 0 « 0 0 0 0 0 0 0 0

0··· 0000 00 00 0*0

00

0 0 0

0 0 0

000 «00

24,1, 20,6, 16,0, 14,4, 9,7; FTIR (čistý film) 3450 (w, (br)), 2930 (m), 1760 (s), 1724 (s), 1515 (m), 1507 (m),

1488 (m), 1456 (m), 1436 (m), 1194 (s), 1089 (m), 1062 (m),

1053 (m), 997 (m), 915 (m) cm’¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C37H₄₂N₄0iiSNa (MNa⁺) vypočteno 773. 2469, nalezeno 773.2466.

Příklad 34

Amin 47

CM,

Cl₂Pd(PPh₃)₂ (0,5 mg) a octové kyseliny (4 ml, 0,0666 mmolů, 10 ekvivalentů) v dichlormethanu (1 ml) se přidalo tributylhydridostannium (9 ml, 0,0333 mmolů, 5,0 ekvivalentů) a hnědý roztok se míchal 5 minut při 23 °C.

Tato reakční směs se bezprostředně umístila v koloně naplněné siíikagelem a produkt se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (gradientová eluce: ethylacetát -> 4% isopropylalkohol v ethylacetátu), čímž se získal amin 47 (3,6 mg, výtěžek 84 %) . R_f 0,25 (ethylacetát); [a]_D ²³ +10 (c = 0,10, CH2C12); ^xH NMR (500 MHz, CDC13) d 6,73, (s, IH,

ArH), 6,08 (d, IH, J = 1,0 Hz, OCH₂O) , 5,99 (d, IH, J = 1,0 Hz, OCH₂O) , 5,21 (d, IH, J = 3,4 Hz, OCH₂O) , 5,14 (d, IH, J = 3,4 Hz, OCH₂O) , 5,02 (d, IH, J = 12,0 Hz), 4,51 (m, IH) ,

4,34 (d, IH, J = 4,7 Hz), 4,27 (s, IH), 4,20 (d, IH, J = 3,0 Hz), 4,13 (d, IH, J = 12,0 Hz), 3,79 (s, 3H, OCH₃) , 3,57 (s, 3H, OCH₃), 3,45 (d, IH, J= 4,7 Hz), 3,41 (m, IH), 3,31 (m, IH), 2,92 (m, 2H) , 2,29 (s, 3H, NCH₃) , 2,25 (s, 3H, ArCH₃), 2,19 (s, 3H, ArCH₃), 2,16 (m, IH), 2,04 (s, 3H, AcO);

• C flfl • v · • flflfl • 9 · · fl · · • flflfl ·· • fl flflfl· • · · • flflfl· • · flfl • · · • fl flflfl • fl flfl • flfl fl • flfl fl flflfl flflfl • · flfl flfl ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d 174,7, 149,8, 148,7, 141,4,

140,7, 132,7, 132,4, 132,2, 131,6, 130,8, 128,9, 128,8,

125,4, 125,2, 121,2, 118,4, 114,3, 102,5, 99,5, 61,9, 60,2, 60, 1, 59, 4, 59,2, 57,7, 55, 4, 55,0, 54, 6, 42, 1, 41,5, 35, 1, 30, 1, 24, 1, 20, 6, 19, 8, 15,8, 9,7; FTIR (čistý film) 3100

(w) ,	2920	(w), 1760	(m), 1749	(m),	1462	(m),	1454	(m), 1446
(m),	1436	(m), 1423	(m), 1266	(s) ,	1238	(m),	1197	(m), 1160
(m),	1089	(m) cm-1;	HRMS (FAB+)	m/z:	pro	CasHaeNíOsSNa (MNa+)

vypočteno 689.2257, nalezeno 689.2243.

Příklad 35 Keton 15

K roztoku aminu 47 (2,9 mg, 0,00435 mmolu, 1 ekvivalent) ve směsi DMF v dichlormethanu (1:3 (obj.), 640 ml) se přidal v pevném skupenství 48 (22 mg, 0,0871 mmol, 20 ekvivalentů) a červený roztok se 40 minut míchal při 23 °C. Přidal se DBU (15 ml, 0,0871 mmol, 20 ekvivalentů), a černá suspenze se míchala 30 minut při 23 °C, načež se přidal nasycený vodný roztok kyseliny šťavelová (0,5 ml). Žlutá směs se míchala 30 minut při 23 °C, načež se rozdělila mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (10 ml) a ethylether (30 ml). Organická vrstva se vysušila síranem hořečnatým, zahustila a sfiltrovala přes krátký sloupec silikagelu s použitím 50% ethylacetátu v hexanech za vzniku ketonu 15 (2,0 mg, výtěžek 70 %) . R_f 0,30 (50% ethylacetát v hexanech); [a]_D ²³ +102 (c = 0,10, CH₂C1₂); ^XH NMR (400 MHz,

CDCI3) d 6,70 (s, ÍH, ArH), 6,12 (d, ÍH, J= 1,7 Hz, OCH₂O), « · • «

6,03 (d, IH, J = 1,7 Hz, OCH₂O) , 5,20 (d, IH, J = 5,5 Hz, OCH₂O), 5,13 (d, IH, J = 5,5 Hz, OCH₂O) , 5,10 (d, IH, J = 12,0 Hz), 4,68 (m, IH) , 4,40 (s, IH) , 4,38 (dd, IH, J = 2,1, 5,1 Hz), 4,22 (dd, IH, J = 2,1, 10,9 Hz), 4,18 (dd, IH, J = 2,8 Hz), 3,75 (s, 3H, OCH₃) , 3,58 (m, IH) , 3,57 (s, 3H,

OCH₃), 3,44 (m, 2H) , 2,90 (m, IH) , 2,82 (d, IH, J= 13,3 Hz), 2,71 (d, IH, J= 17,3 Hz), 2,32 (s, 3H, NCH₃) , 2,22 (s, 3H, ArCH₃) , 2,17 (m, IH) , 2,16 (s, 3H, ArCH₃) , 2,05 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d 149,7, 149, 5, 148,8,

146.8, 132, 3, 130, 8, 125,7, 124, 6, 122,4, 120,6, 118,2, 114,0, 102,8, 99,7, 78,2, 62, 1, 61,9, 60,4, 59,5, 59,1,

57.8, 55,3, 55, 0, 43,8, 41, 6, 37,5, 30,5, 30,1, 24,5, 20,4,

16,0, 9,8; FTIR (čistý film) 2923 (s), 1764 (s), 1730 (s),

1463 (m), 1456 (s), 1447 (m), 1436 (m), 1195 (s), 1160 (m),

1089 (s) cm'¹; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C₃₃H₃₆N₃Oi₀S (MH⁺) vypočteno 666.2121, nalezeno 666.2121.

Příklad 36

Tris(tetrahydro)isochinolin 49

Keton 15 (1,7 společně s fenylethylaminem 16 (10 mg, 0,0599 mmolu, 23 ekvivaenty) rozpustil v absolutním ethanolu (500 ml) a k tomuto roztoku se přidal silikagel (10 mg). Suspenze se 10 hodin míchala při 23 °C, načež se směs zředila ethylacetátem (5 ml) a sfiltrovala. Filtrát se zahustil a zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (5% methanol v dichlormethanu) za vzniku 49 (1,7 mg, 82 %); Rf 0,32 (5%

9 • · methanol v dichlormethanu); [a]_D ²³ - 10 (c = 0,10, CH2C12); ^XH NMR (400 MHz, CD2C1₂) d 6,86 (s, IH, ArH), 6,52 (s, IH, ArH), 6,51 (s, IH, ArH), 6,12 (d, IH, J = 0,9 Hz, OCH₂O) , 6,06 (d, IH, J = 0,9 Hz, OCH₂O), 5,26 (d, IH, J = 5,6 Hz, OCH₂O) , 5,22 (d, IH, J = 5,6 Hz, OCH₂O), 5,06 (d, IH, J = 11,6 Hz), 4,62 (m, IH) , 4,42 (d, IH, J= 5,4 Hz), 4,36 (s, IH) , 4,25 (d,

IH, J = 2,7 Hz), 4,19 (dd, IH, J = 2,3 - 11,4 Hz), 3,84 (s, 3H, OCH₃), 3,69 (s, 3H, OCH₃) , 3,63 (s, 3H, OCH₃) , 3,55 (m,

IH),	3,48	(m,	IH),	3,42 (m, IH), 3,12 (m,	IH),	3,00	(m,	2H) ,
2,85	(m,	IH),	2,76	(dd, IH, J = 6,9, 13,7	Hz),	2,62	(m,	2H),
2,45	(m,	2H),	2,34	(s, 3H, NCH3), 2,25 (s,	3H,	ArCH3)	, 2	,05

(s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d 144,8, 141,8, 131,1, 125,3, 125,1, 118,4, 114,5, 114,3, 110,3, 102, 5,

99, 5, 61, 6, 60, 3, 59,7, 59,5, 57,7, 55, 6, 55,4, 55,1, 43,0,

42, 2, 41, 6, 40, 2, 30, 1, 29, 4, 24,5, 20, 4, 15, 9, 9, 8; FTIR (čistý film) 3400 (s, br) , 2950 (s), 1741 (s) , 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s), 1194 (s), 1088 (s),

1052 (s), 1028 (s) cm^-1; HRMS (FAB⁺) m/z: pro C^H^NíOuSNa (MNa⁺) vypočteno 837.2782, nalezeno 837.2797.

Příklad 37

Ekteinascidin 770 (50)

Methoxymethylether 49 (2,8 mg, 0,0034 mmolů, 1 ekvivalent) se rozpustil ve směsi trifluoroctová kyselina:THF:voda (4:1:1 (obj.), 2,8 ml) a roztok se míchal 9 hodin při 23 ’C. Reakční směs se zředila toluenem (8 ml) a roztok se zahustil při 23 °C. Všechny těkavé složky se • · · · · · • · · ···· · ·· · • ·« · ·· vakuově odtáhly v azeotropní směsi s toluenem (2 x 2 ml). Zbytek se přečistil flešovou kolonovou chromatografií (5% methanol v dichlormethanu) a získal se 50 (2,2 mg, výtěžek 78 %) . R_f 0,28 (5% methanol v dichlormethanu); [a]_D ²³ - 35 (c = 0,10, CH₂C1₂) ; NMR (400 MHz, CD₂C1₂) d 6,59 (s, IH, ArH),

6,46 (s, IH, ArH), 6,46 (s, IH, ArH), 6,06 (s, IH, OCH₂O) ,

6,01 (s, IH, OCH₂O), 5,84 (s, IH) , 5,47 (s, IH), 5,02 (d,

IH, J= 11,6 Hz), 4,62 (m, IH) , 4,28 (m, 2H) , 4,18 (d, IH,

J= 2,6 Hz), 4,14 (m, IH) , 3,79 (s, 3H, OCH₃) , 3,63 (s, 3H,

OCH₃), 3,46 (m, IH) , 3,41 (m, IH) , 3,08 (m, IH) , 2,92 (m, 2H), 2,79 (m, IH), 2,56 (m, IH), 2,3 (m, 2H), 2,28 (m, 2H),

2,32 (s, 3H, NCH₃), 2,26 (s, 3H, ArCH₃) , 2,19 (s, 3H, ArCH₃) , 2,03 (s, 3H, AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d 168, 6, 148, 9,

146,7, 146, 1, 131,1, 126,0, 120,7, 120,0, 118,0, 117,9,

114.5, 113, 5, 109, 5, 102,8, 66,2, 62,2, 61,4, 60, 5, 59, 8,

55, 9, 54, 9, 54, 7, 43, 4, 41, 5, 40,1, 38, 5, 30,0, 24,8, 24,4,

20.5, 16,0, 9,9; FTIR (čistý film) 3400 (s, br) , 2950 (s), 1741 (s), 1512 (s), 1462 (s), 1455 (s), 1442 (s), 1226 (s) , 1194 (s), 1088 (s), 1052 (s) , 1028 (s) cm'^{1 11};

Příklad 38

Ekteinascidin 743 (1)

(ET743)

Ekteinascidin 770 (50) (2,2 mg, 0,00285 mmolů, 1 ekvivalent) se rozpustil ve směsi acetonitrilu a vody (3:2 obj., 1,0 ml) a k tomuto roztoku se přidal pevný dusičnan stříbrný (15 mg, 0,088 mmolu, 30 ekvivalentů). Suspenze se hodin míchala při 23 ^eC, načež se přidala směs nasyceného ϋ ·

vodného roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1:1 obj., 2,0 ml). Směs se 15 minut intenzivně míchala při 23 ^eC, načež se rozdělila mezi směs nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1:1 obj., 15 ml) a dichlormethaňu (3 x 10 ml). Spojené organické vrstvy se vysušily síranem sodným a sfiltrovaly přes vrstvu celitu. Filtrát se zahustil a poskytl čistou sloučeninu 1 (2,0 mg, výtěžek 95 %), ve všech ohledech identickou s autentickým vzorkem. HPLC (Zořbax ODS, Ci8, 4,6 mm x 25 cm, průtoková rychlost 1,0 ml/min.) RT 11,28 min. (současné vstřikování, 25% CH3CN v H20 s 0,2% TFA); [a]D²³ “34 (c = 0,10, CH2C1₂); NMR (500 MHz, CD₂C1₂) d 6,59 (s, IH, ArH), 6,47 (s, IH, ArH), 6,46 (s, IH, ArH), 6,03 (d, IH, J= 1,1 Hz, OCH₂O), 5,98 (d, IH, J = 1,1 Hz, OCH_ZO) , 5,80 (s, IH) , 5,09 (d, IH, J= 10,9 Hz), 4,77 (s (br), IH) , 4,43 (d, IH, J

= 2,8 Hz), 4,36 (m, IH), 4,05 (dd, IH, J = 2,4, 11,2 Hz),
3,79	(s, 3H, OCH3), 3,61 (s, 3H, OCH3) , 3,54 (d, IH,	J =	4,5
Hz),	3,20 (m, IH), 3,10 (m, IH) , 2,84 (m, 2H), 2,78	(m,	IH),
2, 57	(m, IH), 2,40 (dt, IH, J= 15,9, 3,3 Hz), 2,32	(s,	3H,
NCH3)	, 2,26 (s, 3H, ArCH3), 2,17 (s, 3H, ArCH3), 2,02	(s,	3H,

AcO); ¹³C NMR (100 MHz, CD₂C1₂) d 162,2, 141,0, 121,1, 114,4,

109.7, 102,7, 82, 1, 65, 3, 62,5, 61,2, 60, 6, 59,7, 56,4,

55.7, 55,5, 42, 9, 40, 6, 40, 3, 30, 1, 24,7, 20, 5, 16, 1, 9, 9; FTIR (neat film) 3400 (m, br), 2933 (s), 1760 (m), 1741 (s), 1456 (s), 1448 (s), 1430 (s), 1235 (s), 1195 (s), 1088 (s) cm^-1; Přesná hmotnost (Exact Mass) (ES+) m/z: pro C₃₉H4₄N₃0nS (MH+) vypočteno 762.2697, zjištěno 762.2683.

Literatura a poznámky

Následující poznámky a/nebo odkazy se vztahují k výše • · • · · · ·* • · · ·

uvedenému. Proto si přihlašovatelé vynálezu přejí, aby níže citované publikace byly považovány za informační zdroje představující ve vztahu k nárokovanému vynálezu dříve známé patentové spisy. Kromě toho jsou níže uvedené publikace zde tímto zahrnuty ve formě odkazů.

(1) Průkopnický výzkum v tomto oboru provedl prof. Kenneth L. Rinehart a jeho skupina. Viz:

(a) Rinehart, K.L.; Shield, L.S., Topics in Pharmaceutical Sciences, vyd. Breimer, D.D.; Crommelin,

D.J.A; Midha, K.K. (Amsterdam Medical Press, Noordwijk, Nizozemsko), 1989, s. 613.

(b) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Keifer, P.A.; Wilson, G.R.; Perun, T.J., jr.; Sakai, R.; Thompson, A.G.; Stroh, J.G.; Shield, L.S.; Seigler, D.S.; Li, L.H.; Martin, D.G.; Grimmelikhuijzen, C.J.P.; Gaede, G., <J. Nat. Prod., 1990, 53, 771.

(c) Rinehart, K.L.; Sakai R.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Perun, T.J., jr.; Seigler, D.S.; Wilson, G.R.; Shield, L.S.; Pure Appl. Chem. 1990, 62, 1277.

(d) Rinehart, K.L.; Holt, T.G.; Fregeau, N.L.; Stroh, J.G.; Keifer, P.A.; Sun, F.; Li, L.H.; Martin, D.G.; J. Org. Chem., 1990, 55, 4512.

(e) Wright, A.E.; Forleo, D.A.; Gunawardana, G.P.; Gunasekera, S.P.; Koehn, F.E.; McConnell, O.J., J. Org. Chem., 1990, 55, 4508.

(f) Sakai, R.; Rinehart, K.L.; Guan, Y.; Wang, H.; J. Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 1992, 89, 11456.

viz rovněž patenty USA č. 5,089.273; 5,149.804; 5,256.663 a 5,478.932 , které jsou zde všechny zahrnuty ve formě odkazů.

• ·

(2) Science, 1994, 266, 1324.

(3) Dnešní klinickou praxí je podávání tři dávek po 0,5 mg sloučeniny 1 na pacienta (osobní sdělení Dr. Glynn Faircloth, PharmaMar USA, Cambridge, MA.) (4) (a) Připraveno z 3,4methylendioxyfenylmethoxymethyletheru tímto sledem operací:

1. Lithiace na C2 (3 ekvivalenty BuLi, 3 ekvivalenty tetramethylendiaminu v hexanu 4 hodiny při 0 °C) a reakce s CH₃I (6 ekvivalentů při teplotě -78 -> 23 °C během 15 minut), přičemž se získá výhradně 2-methylderivát s výtěžkem 87 %;

2. Lithiace v poloze orto (2 ekvivalenty BuLi v THF po dobu 13 hodin při -30 °C) a následná formylace 4 ekvivalenty DMF s výtěžke 64 %;

3. Odštěpeni chránící skupiny MeOCH₃ (0,55 ekvivalentu CH₃SO₃H v CH₂C1₂ při 0 °C) a

4. Reakce vzniklého 3-methyl-4,5methylendioxysalicylaldehydu s 1,5 ekvivalentem NaH v DMF po dobu 5 minut při 0 °C a s 2 ekvivalenty benzylbromidu po dobu 40 minutpři 23 °C s výtěžkem 86 % celkem.

(b) Připraveno z monoallylesteru malonové kyseliny konverzí na směsný anhydrid s chloridem BOP (Aldrich) a reakcí s 2,2-dimethoxyethanolem.

(5) Tento stupeň zahrnující úplnou izomerizaci na termodynamicky stabilnější Z-a-acylaminoakrylester představuje všeobecně použitelný způsob stereospecifické syntézy podobných sloučenin.

(6) Koenig, K.E., Asymmetric Synthesis; Morison, J.D., vyd. Academie Press, lne., Orlando, FL, 5, 1985, s. 71.

(7) Konverze 4 -> 5 ukazuje použitelný způsob stereochemické regulace v tetrahydroisochinolinových řadách.

(8) (a) Tento stupeň konvertuje terciární hydroxylovou skupinu 13 na O-dimethylsulfoniový derivát. Použití reagentu oxalylchlorid-DMSO je neuspokojivé vlivem interference chloridu v následujících stupních tvorby a addice chinonmethidu.

(b) V tomto stupni vzniká chinonmethid pravděpodobně cykloeliminací oxosulfoniumylidového meziproduktu typu Swern.

(9) Bartoň, D.H.R.; Elliot, J.D.; Géro, S.D., J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 1982, 2085.

(10) Získáno od prof. K.L.Rineharta a PharmaMar, USA.

(11) Pokud jde o dřívější práce týkající se syntézy saframycinú viz:

(a) Eukuyama, T.; Sachleben, R.A., J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 4957.

(b) Eukuyama, T.; Yang, L.; Ajeck, K.L.; Sachleben, R.A., J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3712.

(c) Saito, N.; Yamauchi, R.; Nishioka, H.; Ida, S.; Kubo, A., J. Org. Chem., 1989, 54, 5391.

(12) Still, W.C.; Kahn, M.; Mitra, A., J. Org. Chem., 1978, 43, 2923.

(13) Kofron, W.G.; Baclawski, L.M., J. Org. Chem., 1976, 41, 1979.

• · · ··· · · · · • · · · · <

' · · · · · · · > · ·· ·····'

Tento vynález byl tímto podrobně popsán i s uvedením jeho výhodných provedení. Přihlašovatelé si však jsou vědomi toho, že odborníci na základě úvah vycházejících z těchto popisů mohou dospět k modifikacím a/nebo zlepšením tohoto vynálezu, které budou stále uvnitř nárokovaného rozsahu a ducha tohoto vynálezu, jak vyplývá z následujících nároků:

Claims (10)

1. Způsob přípravy sloučeniny typu ekteinascidinu, vyznačující se tím, že zahrnuje odštěpení methoxymethylové skupiny ze sloučeniny vzorce 49 následující struktury:

za vzniku ekteinascidinu 770 následující struktury:

a podle potřeby v náhradě skupiny CN skupinou HO za vzniku ekteinascidinu struktury:

v ekteinascidinu 770 743 následující

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně:

(a) reakce 2-benzyloxy-3-methyl-4,5methylendioxybenzaldehydu a allyl-2,2-dimethoxyethylmalonátu za vzniku a,β-nenasyceného malonylesteru vzorce 2 ve formě směsi Ε a Z izomérů následující struktury:

pnCH.O

CH,

OCH, (b) stereospecifická konverze sloučeniny formule 2 na sloučeninu formule 3 následující struktury:

PňCH,0 H 0

OCH,

OCH, ocH,m selektivním odštěpením allylesteru, Curtiovým přesmykem a reakcí meziproduktového isokyanátů s benzylalkoholem;

(c) konverze sloučeniny formule 3 na sloučeninu formule 4 následující struktury:

PUCH,O O katalytickou hydrogenací nad Rh [ (COD) Α,Ε-DIPAMP] ⁺BF₄“;

(d) konverze sloučeniny formule 4 na sloučeninu formule 5 následující struktury:

CO,CH,Ph štěpením acetalu, přičemž izolace a expozice výsledného aldehydu působení BF₃'Et₂O a molekulovým sítům 4 A poskytuje sloučeniny typu můstkového laktonu vzorce 5.

(e) konverze můstkového laktonu vzorce 5 na fenolickou » · sloučeninu s volnou aminoskupinou vzorce 6 následující struktury:

hydrogenolýzou nad 10% Pd-C;

(f) reakce 3,5-bis-terc.butyldimethylsilyloxy-4methoxybenzaldehydu a methylhydrogenmalonátu za vzniku esteru vzorce 7 s chráněnou a-aminoskupinou následující struktury:

(g) redukce esteru vzorce 7 s chráněnou alfaaminoskupinou na chirální aldehyd 8 následující struktury:

(h) Reakce sloučenin vzorců 6 a 8 za vzniku kopulovaného fenolického alfa-aminonitrilu následovaná O-allylací za vzniku allyletheru vzorce 9 následující struktury:

H • · · reakce sloučeniny vzorce 9 s diisobutylhydridoaluminiem s cílem selektivně konvertovat laktonovou funkci ve sloučenině vzorce 9 na laktol; desilylace laktolové sloučeniny; a cyklizace desilylované sloučeniny vnitřní Mannichovou bisanelací na pentacyklickou sloučeninu vzorce 10 s jedním můstkem;

(i) konverze pentacyklické sloučeniny vzorce 10 na sloučeninu vzorce 11 následující struktury:

selektivní trifluormethansulfonací nejméně bráněného fenolického hydroxylu, po níž následuje (1) selektivní silylace primárního hydroxylu; (2) chránění zbývající fenolické skupiny v podobě methoxymethyletheru; (3) dvojí deallylace; (4) redukční N-methylace; a (5) náhrada CF₃SO₃ skupinou CH₃;

(j) pozičně selektivní angulární hydroxylace oxidací fenolické sloučeniny vzorce 11 s cílem získat po desilylaci dihydroxydienonovou sloučeninu vzorce 12 následující struktury:

OH ·· • · · • ·· · • · • · · · (k) esterifikace primární hydroxylové funkce sloučeniny vzorce 12 (S)-TJ-allyl oxy kar bony 1-S- (9fluorenylmethyl)cysteinem za vzniku sloučeniny vzorce 13 následující struktury:

(1) přeměna sloučeniny vzorce 13 (1) reakcí sloučeniny vzorce 13 se Swernovým činidlem vytvořeným in šitu; (2) po níž následuje vznik exo-endo isomerního chinonmethidu; (3) rozklad nadbytečného Swernového činidla; (4) přidání nadbytku N-terc.butyl-N', NT '-tetramethylguanidinu za vzniku desetičlenného laktonového můstku; a (5) přidání nadbytku Ac₂O pro acetylaci výsledné fenoxyskupiny a vzniku můstkového laktonu vzorce 14 následující struktury:

(m) odštěpení N-allyloxykarbonylové skupiny sloučeniny vzorce 14 a oxidace výsledného α-amlnolaktonu na příslušný alfa-ketolakton transaminací, přičemž se vytvoří sloučenina vzorce 15 následující struktury:

(n) reakce sloučeniny vzorce 15 s 2-[3-hydroxy-4methoxyfenyl]ethylaminem, čímž se stereospecificky vytvoří spiro(tetrahydro)isochinolinová sloučenina 49 následující struktury:

(o) odštěpení methoxymethylové skupiny ze sloučeniny za vzniku ekteinascidinu 770 a podle přání náhrada skupiny CN v ekteinascidinu 770 skupinou HO za vzniku ekteinascidinu 743 následující struktury:

3. Ekteinascidin 743, vyznačující se tím, že se připraví způsobem podle nároku 1 nebo 2.

4. Ekteinascidin 770, vyznačující se tím, že se připraví způsobem podle nároku 1 nebo 2.

5. Meziprodukt pro použití při způsobu přípravy »· flfl • · · · · • ··· · · ··« • · · · · · • · · · · ··· flfl ♦· ··« ·· fl··· • fl ·· definovaném v nároku 2, vyznačující se tím, že tento meziprodukt je jedním z těchto:

sloučenina typu a,β-nenasyceného diesteru sloučeniny vzorce

2:

PhCH,o

OCH, sloučenina typu benzylkarbamátu vzorce 3:

PhCH,O H O

CH, sloučenina typu aminokyseliny s chráněnou aminoskupinou vzorce 4:

PhCH,O

OCH,

0 OCH, sloučenina typu laktonu vzorce 5:

CM,

Π, CHjC,H,

Rj » COjCHjCgH, sloučenina aminofenolického typu vzorce 6:

O H

R, Rj « H sloučenina typu aminonitrilu vzorce 37:

sloučenina typu allyletheru vzorce 9:

sloučenina vzorce 38:

sloučenina vzorce 39:

sloučenina typu triolu vzorce

10:

OH f

««. ·· ···· • · · · · « «· · · ·«· · * · · · · · • · · · · sloučenina typu aryltriflátu (trifluormethansulfonátu) vzorce 40:

sloučenina typu silyletheru vzorce 41:

sloučenina typu methoxymethyletheru vzorce 42:

aminofenolu sloučenina typu vzorce 43:

vzorce 44:

fenolická sloučenina ·· Φ· ······ ·· ·· a·· · · ♦ · · · « • 4·9 4 4 4·· · · · · •a ··* · · · »*···· > · · · 4 9

44·4 ·« ·· ··· · |· ··· ·· ·· fenolická sloučenina vzorce 11:

CH, sloučenina typu hydroxydienonu vzorce 45:

sloučenina typu diolu vzorce 12:

·« ·· • » · • · ·· • · · · • · · •••Φ ·· ·· ··«· • · · • 4 4··

4 4 4 4

4 9 4 • 4 444

44 ·<

• · 4

4 9 4

444 444 • · ·· ·«

CO_tAJIyÍ CH, sloučenina typu aminu vzorce 47:

CH,

I sloučenina typu ketonu vzorce 15:

CH,

I sloučenina typu tris(tetrahydro)isochinolinu vzorce 48:

nebo sloučenina typu spiro(tetrahydro)isochinolinu 49 následující struktury:

6. Farmaceutická kompozice obsahující ekteinascidin 743 podle nároku 3 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným • · • · nosičem.

7. Farmaceutická kompozice obsahující ekteinascidin 770 podle nároku 4 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem.

8. Použití ekteinascidinu 743 podle nároku 3 při • přípravě protirakovinného léku.

9. Použití ekteinascidinu 770 podle nároku 4 při přípravě protirakovinného léku.

10. Způsob přípravy meziproduktu podle definice v nároku 5, který zahrnuje provedení jednoho nebo více stupňů (a) až (n) nároku 2.